Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central

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Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores embrionarios del sistema nervioso central y del pineoblastoma

Los tumores embrionarios son un grupo de lesiones biológicamente heterogéneas que comparten la tendencia a diseminarse por el recorrido del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el sistema nervioso central. Aunque hay una variabilidad importante, estos tumores se agrupan juntos desde el punto de vista histológico porque se componen, al menos en parte, de células hipercromáticas (tumores de células azules en tinción estándar), con citoplasma escaso, concentración densa y grado alto de actividad mitótica. Hasta cierto punto, es posible utilizar otras características histológicas e inmunohistoquímicas, como el grado de transformación celular visible y los linajes celulares identificables (ependimarias, gliales, etc.), para separar estos tumores. Sin embargo, en una convención aceptada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), estos tumores también se dividen a partir del supuesto lugar de origen en el sistema nervioso central (SNC). Los estudios moleculares han corroborado las diferencias entre los tumores que surgen en diferentes áreas del encéfalo y dan credibilidad parcial a este enfoque de clasificación.[1]

En 2016, la OMS propuso un sistema de clasificación de integración fenotípica y genotípica para los tumores del SNC en el que se establece un diagnóstico escalonado a partir del grado de la OMS, las características histológicas y las características moleculares.[2] El término tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP) se eliminó del vocabulario diagnóstico más reciente de la OMS, aunque se conservan algunas entidades poco comunes (por ejemplo, el meduloepitelioma). Se agregó una entidad diferente desde el punto de vista molecular, el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR) y alteración de C19MC, que abarca el tumor embrionario con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), el ependimoblastoma y el meduloepitelioma. La clasificación de la OMS se actualizará a medida que se definan otras entidades diferentes desde el punto de vista molecular.

El diagnóstico patológico de los tumores embrionarios se basa de manera primaria en las características microscópicas histológicas e inmunohistológicas. No obstante, los estudios genéticos moleculares se emplean cada vez más para subclasificar los tumores embrionarios. Se están usando estos hallazgos moleculares y genéticos para estratificar el riesgo y planificar el tratamiento.[3-6]

La siguiente es la clasificación de la OMS de 2016 para los tumores embrionarios:[2]

  • Meduloblastoma definido por características genéticas.
    • Meduloblastoma con activación de WNT.
    • Meduloblastoma con activación de erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]) y mutación en TP53.
    • Meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural.
    • Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH.
      • Meduloblastoma del grupo 3.
      • Meduloblastoma del grupo 4.
  • Meduloblastoma definido por características histológicas.
    • Meduloblastoma clásico.
    • Meduloblastoma desmoplásico o nodular.
    • Meduloblastoma con nodularidad extensa (MBEN).
    • Meduloblastoma de células grandes o anaplásico.
  • Meduloblastoma, sin otra indicación (SAI).
  • Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR) con alteración de C19MC.
  • Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples, SAI.
  • Meduloepitelioma.
  • Neuroblastoma del sistema nervioso central.
  • Ganglioneuroblastoma del sistema nervioso central.
  • Tumor embrionario del sistema nervioso central, SAI.
  • Tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central. (Para obtener más información sobre los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).
  • Tumor embrionario del sistema nervioso central con características rabdoides.

La OMS clasifica el pineoblastoma como un tumor del parénquima pineal, aunque en el pasado se agrupó de forma convencional con los tumores embrionarios. Debido a que el tratamiento del pineoblastoma es muy similar al de los tumores embrionarios, este sumario incluye el pineoblastoma. Se identificó un tumor muy similar, el tumor de parénquima pineal de diferenciación intermedia, pero no se considera un tumor embrionario y se presenta principalmente en adultos.[2]

Características anatómicas

AmpliarDibujo del interior del encéfalo que muestra la región supratentorial (la porción superior del encéfalo) y la fosa posterior o región infratentorial (la porción inferior y posterior del encéfalo). La región supratentorial contiene el cerebro, un ventrículo lateral, el tercer ventrículo, el plexo coroideo, el hipotálamo, la glándula pineal, la hipófisis y un nervio óptico. La fosa posterior o región infratentorial contiene el cerebelo, la tienda del cerebelo, el cuarto ventrículo y el tronco encefálico (protuberancia y bulbo raquídeo). También se muestra el techo del mesencéfalo y la médula espinal.
Figura 1. Anatomía interna del encéfalo, se observa la glándula pineal, la hipófisis, el nervio óptico, los ventrículos (con el líquido cefalorraquídeo en azul) y otras partes del encéfalo. La fosa posterior está debajo de la tienda del cerebelo y separa la corteza del cerebelo, esta región contiene el tronco encefálico, el cerebelo y el cuarto ventrículo.

Incidencia

Los tumores embrionarios comprenden entre 20 y 25 % de los tumores primarios del SNC (tumores de encéfalo malignos y astrocitomas pilocíticos) que surgen en los niños. Estos tumores se presentan a lo largo de todo el espectro etario pediátrico, pero tienden a agruparse en edades tempranas. La incidencia de tumores embrionarios en los niños de 1 a 9 años es 5 a 10 veces más alta que en los adultos (consultar el Cuadro 1).[7,8]

Cuadro 1. Tasas de incidencia anual de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil según la edada
Grupo etario (años) Tasa de incidencia anual (casos por millón)
aFuente: Childhood cancer by the International Classification of Childhood Cancer [7] and Smoll et al.[8]
<5 11
5–9 7
10–19 3-4

Los meduloblastomas representan la vasta mayoría de los tumores embrionarios infantiles y, por definición se presentan en la fosa posterior (consultar la Figura 1), donde comprenden cerca de 40 % de todos los tumores de la fosa posterior. Cada una de las otras formas de tumores embrionarios constituyen 2 % o menos de todos los tumores de encéfalo infantiles.

Evaluación para el diagnóstico y la estadificación

Los estudios de imágenes y el análisis del LCR se incluyen en la evaluación para el diagnóstico y la estadificación.

Estudios de imágenes

Por lo general, el diagnóstico se establece pronto mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC). Se prefieren las IRM porque es el método que permite visualizar mejor la relación anatómica entre el tumor y el encéfalo circundante, así como la diseminación tumoral.[9]

Después del diagnóstico, la evaluación de los tumores embrionarios es bastante similar; en esencia, es independiente del subtipo histológico y de la ubicación del tumor. Dada la tendencia de estos tumores a diseminarse por todo el SNC de manera temprana en el curso de la enfermedad, se indica la evaluación mediante imágenes del sistema nervioso central obtenidas por IRM de todo el encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral. Es preferible captar las imágenes antes de la cirugía para evitar artefactos posoperatorios, en especial, sangre. Estas imágenes a veces son difíciles de interpretar y se deben obtener por lo menos en dos planos, con contraste (gadolinio) y sin contraste.[10] En un estudio del significado de los hallazgos equívocos de la IRM de la médula espinal y columna vertebral en niños con meduloblastoma se identificaron hallazgos equívocos en 48 de 100 pacientes (48 %). Los resultados del estudio fueron los siguientes:

  • De 48 pacientes con hallazgos equívocos, 45 contaban con IRM prequirúrgicas.
  • En los análisis por subgrupos se identificó una proporción más alta de hallazgos inequívocos en el subgrupo de SHH (P = 0,007).
  • La supervivencia general (SG) a 5 años en niños con hallazgos equívocos (80 %) no fue diferente a la SG a 5 años en pacientes con hallazgos normales en la IRM (84,8 %), mientras que la SG en los pacientes con metástasis M3 fue inferior (54,7 %) (P = 0,02).[11]

No obstante, en un artículo se describió la experiencia en pacientes sin enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico tratados con 23,4 Gy de radioterapia craneoespinal, los hallazgos equívocos se relacionaron con tasas inferiores de supervivencia sin complicaciones (SSC) y SG.[10] Se establecieron recomendaciones de consenso sobre el momento oportuno y la técnica de neuroimagen apropiada, que incluyen la evaluación preoperatoria de todo el eje encefalomedular y la evaluación posoperatoria de la cantidad de enfermedad residual.[12]

Después de la cirugía, se indica la obtención de imágenes del sitio del tumor primario para determinar la extensión de la enfermedad residual.

Análisis del líquido cefalorraquídeo

Después de la cirugía, se hace un análisis del LCR lumbar, si se considera inocuo. Las neuroimágenes y el análisis del LCR se consideran complementarias, porque hasta 10 % de los pacientes presentarán indicios de células tumorales que flotan libremente en el LCR sin indicios evidentes de enfermedad leptomeníngea en la IRM.[13]

El análisis del LCR se hace de manera convencional 14 a 21 días después de la cirugía. Si el LCR se obtiene en los 14 días que siguen a la operación, es posible que la detección de células tumorales en el LCR se relacione con la intervención quirúrgica. En la mayoría de los sistemas de estadificación, si se obtiene líquido en los primeros días después de la cirugía y hay positividad, entonces este resultado se debe confirmar con una punción lumbar posterior para que se considere de importancia diagnóstica. Cuando se considera que no es inocuo obtener líquido con una punción espinal lumbar, es posible obtener líquido ventricular; sin embargo, a veces no es tan sensible como la evaluación del líquido lumbar.[13]

Debido a que los tumores embrionarios casi nunca son metastásicos en los huesos, la médula ósea o en otras partes del cuerpo en el momento del diagnóstico, no se indican estudios como aspiraciones de la médula ósea, radiografías del tórax o gammagrafías óseas, a menos que haya síntomas o signos que indiquen compromiso orgánico.

Factores pronósticos

Se observó que varios parámetros clínicos y biológicos se relacionan con la probabilidad de controlar la enfermedad de los tumores embrionarios después del tratamiento.[4] La importancia de muchos de estos factores radica en que son pronósticos para los meduloblastomas, aunque algunos se utilizan para asignar el riesgo, en cierto grado, de otros tumores embrionarios. Los siguientes son los parámetros que se utilizan con más frecuencia para pronosticar el desenlace:[14,15]

Cada vez es más claro que el desenlace también se relaciona con las características moleculares del tumor, en especial, para los meduloblastomas; sin embargo, esto no se ha demostrado de forma definitiva con otros tumores embrionarios.[1,5,6,16-18] Las tasas de SG oscilan entre 40 y 90 %, según el subtipo molecular de meduloblastoma y, posiblemente, según otros factores como el grado de diseminación en el momento del diagnóstico y el grado de la resección. Los niños con meduloblastoma que sobreviven durante 5 años se consideran curados de su tumor. Las tasas de supervivencia de otros tumores embrionarios por lo general son más precarias y oscilan entre 5 y 50 %. Las tasas de supervivencia específicas se tratan en cada subgrupo en este sumario.[19-22]

En estudios anteriores, se encontró que la presencia de compromiso del tronco encefálico en niños con meduloblastoma era un factor pronóstico; en estudios posteriores de tratamiento con radiación y quimioterapia, no se encontró que tuviera importancia pronóstica.[10,14]

El diagnóstico exacto es fundamental para los pacientes con tumores embrionarios. Por ejemplo, en el ensayo ACNS0332 (NCT00392327) se inscribieron 80 pacientes con meduloblastoma de riesgo alto, TNEP del SNC supratentorial y pineoblastoma; 60 pacientes contaban con suficiente tejido para la evaluación. De estos tumores, 31 se localizaban fuera de la pineal, 22 (71 %) de ellos fueron tumores que no se pretendían incluir en el ensayo, incluso 18 gliomas de grado alto, 2 tumores teratoides rabdoides atípicos y 2 ependimomas. Los desenlaces entre los tipos de tumores fueron muy diferentes. Los pacientes con tumores embrionarios supratentoriales o pineoblastomas exhibieron una SSC a 5 años de 62,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 43,4–82,2 %) y una SG de 78,5 % (IC 95 %, 62,2–94,8 %), mientras que los pacientes con una clasificación molecular de gliomas de grado alto exhibió una SSC de 5,6 % (IC 95 %, 0–13 %) y una SG de 12 % (IC 95 %, 0–24,7 %). Las tasas de supervivencia de los pacientes con gliomas de grado alto son similares a los de pacientes que participaron en estudios históricos en los que se evitó el uso de irradiación craneoespinal y quimioterapia intensiva. Por tanto, para los pacientes con TNEP-SNC o pineoblastoma, el pronóstico es mucho mejor que lo que se presumía una vez se eliminaron los casos de gliomas de grado alto confirmados mediante análisis molecular.[23]

El pronóstico es precario para los pacientes con meduloepitelioma y ETMR, con tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre 0 y 30 %.[24-26] En un análisis multivariante retrospectivo de 38 pacientes, la resección total o casi total, el uso de radioterapia y el uso de dosis altas de quimioterapia se relacionó con mejora del pronóstico.[27][Grado de comprobación: 3iA]

Alcance de la enfermedad en el sistema nervioso central en el momento del diagnóstico

Los pacientes con enfermedad diseminada por el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico tienen el riesgo más alto de recaída de la enfermedad.[13-15] De 10 a 40 % de los pacientes con meduloblastoma tienen diseminación por el SNC en el momento del diagnóstico; los lactantes tienen la incidencia más alta; los adolescentes y los adultos tienen la incidencia más baja.

Es posible que los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y los pineoblastomas estén diseminados en el momento del diagnóstico, aunque la incidencia de diseminación es un poco más baja que para los meduloblastomas, en este caso se documentó una diseminación en 10 a 20 % de los pacientes en el momento del diagnóstico.[19,20] Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y pineoblastomas con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico tienen una SG precaria, con tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre 10 y 30 %.[19-22]

Edad en el momento del diagnóstico

Una edad menor de 3 años en el momento del diagnóstico (excepto en casos de meduloblastoma desmoplásico o MBNE) augura un desenlace desfavorable para aquellos con meduloblastoma y, posiblemente, otros tumores embrionarios.[28-32]

Cantidad de enfermedad residual después de la cirugía definitiva

Para la predicción del desenlace se ha reemplazado el uso de la extensión de la resección después de la cirugía, por la medición de la cantidad de enfermedad residual después de la cirugía mediante una IRM posoperatoria.[10]

En estudios anteriores, se encontró que la extensión de la resección de los meduloblastomas se relaciona con la supervivencia.[14,15,33,34] En el estudio Hirntumor and International Society of Paediatric Oncology (HIT-SIOP) de 340 niños, se notificó que la enfermedad residual (>1,5 cm2) acarrea una SSC a 5 años más precaria.[35] La extensión de la resección después de la cirugía todavía se usa para separar a los pacientes en grupos de riesgo, los pacientes que tienen una enfermedad residual que mide más 1,5 cm2 se clasifican en grupos de riesgo alto, y se intensifica la irradiación craneoespinal hasta una dosis de 36 Gy.

En un estudio retrospectivo colaborativo internacional participaron 787 pacientes de todas las edades con meduloblastoma tratado de varias maneras; en el análisis se incluyó la clasificación por subgrupos moleculares y factores clínicos. En el análisis multivariante se encontró que la resección subtotal (>1,5 cm2 de enfermedad residual), pero no la resección casi total (<1,5 cm2 de enfermedad residual), se relacionó con una supervivencia sin progresión inferior en comparación con la resección macroscópica total. En este estudio se indica que no se justifican los intentos por remover completamente el tumor, en especial cuando la probabilidad de morbilidad neurológica es alta, porque parece que la resección macroscópica total tiene muy pocos beneficios o no los tiene cuando se compara con la resección casi total. Este resultado otorga credibilidad al abordaje vigente según el cual los pacientes con enfermedad de más de 1,5 cm2 se consideran pacientes de riesgo alto.[36] Se necesitan estudios prospectivos para definir mejor el efecto de la extensión de la resección sobre el desenlace de los subgrupos definidos por características moleculares.

En los pacientes con otras formas de tumores embrionarios, no se ha mostrado de forma definitiva que la extensión de la resección afecte la supervivencia.[21] Sin embargo, en un estudio del Children's Oncology Group de 66 niños con tumores embrionarios supratentoriales, se encontró que la extensión de la resección fue pronóstica para aquellos con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico.[37]

Características histopatológicas del tumor

En análisis retrospectivos, se observó que las características histopatológicas de los meduloblastomas, como variante de células grandes, anaplasia y desmoplasia, se correlacionan con el desenlace.[29,38,39] En estudios prospectivos, los hallazgos inmunohistoquímicos e histopatológicos no pronosticaron el desenlace en niños mayores de 3 años en el momento del diagnóstico, a excepción de la variante de células grandes o anaplasia, que se relaciona con un pronóstico más precario.[10,18,40] En varios estudios, se observó que el hallazgo histológico de desmoplasia observado en pacientes de 3 años o menos con meduloblastoma desmoplásico, en especial, MBNE, indica un pronóstico significativamente mejor en comparación con el desenlace en lactantes y niños pequeños con meduloblastoma clásico o de células grandes o anaplásico.[18,28-30,41]; [31][Grado de comprobación: 2A]

No se ha establecido una relación de las variaciones histológicas de otros tumores embrionarios con desenlaces diferentes.

Características biológicas y moleculares de las células tumorales

El análisis genómico (como los perfiles de expresión génica de ARN y metilación de ADN, así como la secuenciación de ADN para identificar mutaciones) en secciones incluidas en parafina de muestras frescas congeladas o fijadas en formol, han permitido identificar subtipos moleculares de meduloblastoma.[3-6,16,17,42-49] Estos subtipos incluyen aquellos caracterizados por la activación de las vías WNT y SHH, así como subgrupos adicionales caracterizados por alteraciones de MYC o MYCN, y otras alteraciones genómicas.[3-6,16,17,42-48] Los niños con meduloblastomas cuyos tumores exhiben activación de la vía WNT por lo general tienen un pronóstico excelente, mientras que los pacientes con tumores con activación de la vía SHH tienen un pronóstico que depende de la presencia o ausencia de mutaciones en TP53 (pronóstico favorable vs. desfavorable, respectivamente).[50] El desenlace para el resto de los pacientes es menos favorable que el de los pacientes con activación de la vía WNT. Las mutaciones en los meduloblastoma se observan en un modo específico por subtipos: las mutaciones en CTNNB1 se encuentran en el subtipo WNT y las mutaciones en PTCH1, SMO y SUFU se encuentran en el subtipo SHH. La importancia pronóstica de las mutaciones recurrentes está estrechamente alineada con el del subtipo molecular con el que se relacionan.[4,51] En el momento de recidiva, el subtipo molecular es el mismo subtipo del momento del diagnóstico.[52]

Para obtener más información sobre los subtipos de meduloblastoma y la importancia pronóstica de las alteraciones moleculares específicas, consultar la sección de este sumario sobre Subtipos moleculares de meduloblastoma.

Para los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, también se han identificado subtipos moleculares con diferentes desenlaces mediante el análisis genómico integrado. (Para obtener información más detallada, consultar la sección de este sumario sobre Subtipos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma).

Seguimiento posterior al tratamiento

Es más probable que se presente la recaída de niños con tumores embrionarios en los primeros 18 meses posteriores al diagnóstico.[35,53] La vigilancia mediante imágenes del encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral se suele realizar en intervalos regulares durante el tratamiento y después de este (consultar el Cuadro 2). La frecuencia de estas imágenes, diseñadas para detectar la enfermedad recidivante en un estado temprano y asintomático, se ha determinado de forma arbitraria, y no se ha demostrado de manera clara que afecte la supervivencia.[54-57] La terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento no ha mostrado aumentar la probabilidad de recaída de la enfermedad.[30]

Cuadro 2. Pruebas de vigilancia durante y después del tratamiento para el meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central
Período de vigilancia Frecuencia de las consultas durante el período de vigilancia Pruebas
IRM = imágenes por resonancia magnética.
aPara el pineoblastoma, continuar con evaluaciones de la médula espinal y la columna vertebral cada 6 meses durante 5 años desde el momento del diagnóstico. Aunque estas sugerencias se basan en una muestra pequeña, hay datos probatorios que indican que se debe continuar con las pruebas de vigilancia de la médula espinal y la columna vertebral hasta 5 años después del diagnóstico.[58]
Primeros 3 años después del diagnóstico Cada 3 meses Examen físico
Imágenes del encéfalo cada 3 meses durante los 3 primeros años; luego, cada 6 meses durante los 2 años siguientes y después por elección del médico tratante o según el protocolo; IRM de la médula espinal y columna vertebral cada 3 meses durante los primeros 2 años; luego, cada 6 meses durante 1 año, y luego por elección del médico tratante o según el protocolo.a
Evaluación endocrinológica una vez por año
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años
3–5 años después del diagnóstico Cada 6 meses Examen físico
Imágenes del encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral una vez por año
Evaluación endocrinológica una vez por año
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años
Más de 5 años después del diagnóstico Una vez por año Examen físico
Imágenes del encéfalo una vez por año
Evaluación endocrinológica una vez por año
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años (opcionales)

Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

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Meduloblastoma infantil

Síndromes hereditarios de predisposición al cáncer relacionados con el meduloblastoma

Cada vez más se encuentran mutaciones de la línea germinal en subgrupos de niños con tumores de encéfalo, como el meduloblastoma, y la presencia de estas mutaciones los predispone a otros tipos de cáncer además del meduloblastoma.[1,2] Estas mutaciones tienen connotaciones obvias para el niño afectado, los hermanos y los progenitores, y tal vez para otros familiares en cuanto a la vigilancia, la prevención, el diagnóstico y el tratamiento. Es posible que las mutaciones también afecten aspectos específicos del tratamiento de los tumores.

El meduloblastoma se presenta en el entorno de síndromes de predisposición al cáncer en cerca de 5 % de los pacientes.[1,2] En un gran estudio con más de 1000 pacientes se demostró que hay mutaciones de la línea germinal en alrededor de 5 % de todos los pacientes con diagnóstico de meduloblastoma. Se identificaron mutaciones de la línea germinal en APC, BRCA2, PALB2, PTCH1, SUFU y TP53.[2]

Los síndromes que se sabe se relacionan con el meduloblastoma son los siguientes:

  • Síndrome de Turcot (relacionado con mutaciones de la línea germinal en APC),[3] que se relaciona de manera exclusiva con el subtipo con activación de WNT.[2]
  • Síndrome de Rubinstein-Taybi (relacionado con mutaciones de la línea germinal en CREBBP).[4-6]
  • Síndrome de Gorlin (también se conoce como síndrome del nevo de células basales o síndrome del carcinoma nevoide de células basales, relacionado con mutaciones de la línea germinal en PTCH1 y SUFU).[7-11] El riesgo de presentar meduloblastoma en pacientes con síndrome de Gorlin parece que es más alto en los que tienen mutaciones en SUFU que en los que tienen mutaciones de la línea germinal en PTCH1. En un estudio, 2 de 115 personas (1,7 %) con síndrome de Gorlin y una mutación en PTCH1 presentaron un meduloblastoma comprobado por análisis patológico, en comparación con 3 de 9 personas (33 %) de 3 familias con síndrome de Gorlin relacionado con alteraciones en SUFU. Todos los pacientes con alteraciones en SUFU presentaron meduloblastoma antes de los 3 años de edad.[11]
  • Síndrome de Li-Fraumeni (relacionado con mutaciones de la línea germinal en TP53).[12,13] En un análisis, todas las mutaciones de la línea germinal en TP53 se restringieron al subtipo con activación de erizo sónico (SHH).[2]
  • Anemia de Fanconi (relacionada con mutaciones en BRCA2).[14-17]

Las mutaciones de la línea germinal heterocigotas deletéreas en el receptor 161 unido a la proteína G (GPR161) se identificaron en cerca de 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[18] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos con mutaciones en GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 entre 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161). No se ha definido el riesgo de cánceres diferentes al meduloblastoma en pacientes con mutaciones en GPR161 deletéreas.

A veces, el meduloblastoma es la manifestación inicial de la presencia de mutaciones de la línea germinal en estos genes de predisposición. Las pruebas de la línea germinal se deben considerar en las siguientes circunstancias:

  • Se hace una prueba de mutación en APC en pacientes de meduloblastoma con activación de WNT cuando no hay mutación somática de la catenina β.
  • Se hacen pruebas de mutaciones en SUFU, PTCH1, TP53, PALB2 y BRCA2 en pacientes de meduloblastoma con activación de SHH. Los pacientes con tumores desmoplásicos con nodularidad extensa se deberán evaluar con cuidado para identificar estigmas del síndrome de Gorlin.[7] En un informe, se observó que el meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE) se relacionó con el síndrome de Gorlin en 5 de 12 casos.[7] El síndrome de Gorlin es un trastorno autosómico dominante que produce predisposición de los afectados a presentar carcinomas de células basales más adelante en la vida, en especial en la piel del campo de irradiación. Es posible diagnosticar el síndrome a una edad temprana mediante la identificación de características dermatológicas y esqueléticas, como queratoquistes en la mandíbula, costillas bífidas o fusionadas, macrocefalia y calcificaciones en la hoz del cerebelo.[7]
  • Pruebas de mutación en PALB2 y BRCA2, en pacientes con antecedentes familiares de cánceres relacionados con BRCA o deficiencia de reparación por recombinación homóloga.

Cuadro clínico inicial

Por definición, los meduloblastomas deben aparecer en la fosa posterior.[19,20] Los meduloblastomas surgen en la región del cuarto ventrículo en alrededor de 80 % de los niños. La mayor parte de la sintomatología temprana se relaciona con la obstrucción de la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR) que produce hidrocefalia. El diagnóstico de meduloblastoma en los niños a menudo se establece 2 o 3 meses después del inicio de los síntomas. Es común que el meduloblastoma produzca los siguientes signos y síntomas:[21]

  • Inicio relativamente súbito de cefaleas, en especial, al levantarse por la mañana.
  • Náuseas o vómitos.
  • Letargo.
  • Ataxia, incluso inestabilidad del tronco.
  • Cierto grado de nistagmo.
  • Papiledema.

De los pacientes con meduloblastoma, 20 % no presentarán hidrocefalia en el momento del diagnóstico y en este caso es más probable que exhiban deficiencias cerebelosas. Por ejemplo, es posible que los meduloblastomas de las partes más laterales del cerebelo no causen hidrocefalia y, debido a su ubicación, es más probable que produzcan disfunción cerebelosa lateralizante (ataxia apendicular), que se manifiesta por dismetría unilateral, inestabilidad y debilidad de los pares craneales VI y VII en el mismo lado del tumor. Luego, cuando el tumor crece hacia la línea media y bloquea el LCR, se hacen evidentes los síntomas más clásicos relacionados con la hidrocefalia.

Las manifestaciones en los pares craneales son menos frecuentes, salvo por parálisis unilateral o bilateral del sexto par craneal que, por lo general, se relaciona con la hidrocefalia.[21] A veces, los meduloblastomas se presentan de forma explosiva con inicio agudo de letargo y pérdida del conocimiento debido a una hemorragia intratumoral.

En los lactantes, el cuadro clínico inicial del meduloblastoma es más variable y a veces incluye los siguientes signos y síntomas:

  • Letargo inespecífico.
  • Retrasos psicomotores.
  • Pérdida de los hitos del desarrollo.
  • Dificultades de alimentación.

En el examen clínico, a veces se observa un abultamiento de la fontanela anterior por aumento de la presión intracraneal y movimientos oculares anormales, incluso desviación de la mirada hacia abajo (el llamado signo del sol poniente) debido a la pérdida de la mirada hacia arriba secundaria a la compresión del techo del mesencéfalo.

Clasificación celular y molecular

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce los siguientes cuatro tipos histológicos de meduloblastoma:[20]

  • Meduloblastoma clásico.
  • Meduloblastoma desmoplásico o nodular.
  • Meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE).
  • Meduloblastoma de células grandes o anaplásico.

Se ha prestado especial atención a los meduloblastomas que exhiben características anaplásicas, como aumento del tamaño nuclear, marcado pleomorfismo citológico, mitosis numerosas y cuerpos apoptóticos.[22,23] El uso de los criterios de anaplasia es subjetivo porque la mayoría de los meduloblastomas presentan algún grado de anaplasia. Es posible que aparezcan focos de anaplasia en tumores con características histológicas de meduloblastoma clásico y meduloblastoma de células grandes, y hay una superposición significativa entre las variantes anaplásica y de células grandes, que a menudo se llama meduloblastoma de células grandes o anaplásico.[22,23] Se ha convenido en declarar los meduloblastomas como anaplásicos cuando la anaplasia es difusa (definida de manera variable como anaplasia que se presenta en 50 a 80 % del tumor).

La incidencia de meduloblastoma con la variante histológica desmoplásica o nodular, que por lo común surge en un hemisferio cerebeloso, es más alta en los lactantes, es menos común en los niños, y vuelve a aumentar en los adolescentes y adultos. La variante histológica desmoplásica o nodular es diferente del MBNE; la variante nodular tiene una arquitectura lobulillar expandida. El subtipo MBNE se presenta de manera casi exclusiva en lactantes y tiene un pronóstico excelente.[7,24]

Subtipos moleculares del meduloblastoma

Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[25-42] Desde 2012, el consenso general es que el meduloblastoma se puede separar desde el punto de vista molecular en por lo menos 4 subtipos principales: meduloblastoma con activación de WNT, meduloblastoma con activación del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]), meduloblastoma del grupo 3 y meduloblastoma del grupo 4. Sin embargo, es probable que diferentes áreas del mismo tumor presenten otras mutaciones genéticas diferentes, lo que aumenta la complejidad para formular terapias dirigidas moleculares eficaces.[43] Los componentes primarios y metastásicos de estos subtipos permanecen estables.[44,45]

La clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) avaló este acuerdo al añadir las siguientes categorías de meduloblastoma definido a partir de las características moleculares:[20]

  • Meduloblastoma con activación de WNT.
  • Meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53.
  • Meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural.
  • Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH.

Es posible establecer nuevas divisiones dentro de estos subgrupos, lo que proporcionará aún más información pronóstica útil.[45-47]

Meduloblastoma con activación de WNT

Los tumores WNT son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización WNT que representan alrededor del 10 % de todos los meduloblastomas.[46] Los meduloblastomas WNT exhiben una firma de expresión génica de señalización de WNT y tinción nuclear de catenina β en el análisis inmunohistoquímico.[48] Por lo general, su clasificación histológica es como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, su aspecto es de células grandes o anaplásico. Los meduloblastomas WNT por lo general se presentan en pacientes de más edad (mediana de edad, 10 años) y es infrecuente que tengan metástasis en el momento del diagnóstico. En estudios recientes se demostró el valor del perfil de metilación para la identificación de los meduloblastomas con activación de WNT. Estos estudios incluyeron casos que no se hubiesen detectado mediante otros métodos vigentes (por ejemplo, prueba inmunohistoquímica de betacatenina, análisis de mutaciones en CTNNB1 y evaluación de monosomía 6).[49]

Se observan mutaciones en CTNNB1 en el 85 % al 90 % de los casos de meduloblastoma WNT, y se detectan mutaciones en APC en muchos de los casos que no tienen mutaciones en CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que tienen mutaciones en APC a menudo presentan el síndrome de Turcot (es decir, mutaciones de la línea germinal en APC).[47] Además de las mutaciones en CTNNB1, los tumores de meduloblastoma WNT exhiben pérdida de 6q (monosomía 6) en el 80 % al 90 % de los casos. Si bien la monosomía 6 se observa en la mayoría de los pacientes con meduloblastoma menores de 18 años en el momento del diagnóstico, es mucho menos común (alrededor del 25 % de los casos) en pacientes mayores de 18 años.[46,48]

El subconjunto WNT se observa de manera primaria en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio por el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario.[50] Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno en niños, en especial, en personas cuyos tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o mutaciones en CTNNB1.[40,51,52]

Meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53, y meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural

Los tumores SHH son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización SHH y representan alrededor del 25 % de todos los casos de meduloblastomas.[46] Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q, características histológicas desmoplásicas o nodulares, y mutaciones en genes de la vía SHH, como PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.[48]

Las mutaciones germinales heterocigotas deletéreas en el gen GPR161 se identificaron en cerca del 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[18] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos con mutaciones en GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 entre 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161).

Las mutaciones en el tercer nucleótido (r.3A>G) de los RNA nucleares pequeños (snRNA) U1 de los empalmosomas son muy específicas del meduloblastoma SHH.[53,54] Las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 se observan prácticamente en todos los casos de meduloblastoma SHH en adultos, en cerca de un tercio de los casos en niños y adolescentes, pero no se observan en lactantes.[54] Las mutaciones en los snRNA U1 alteran el empalme del RNA, lo que produce inactivación de genes supresores de tumores (por ejemplo, PTCH1) y activación de oncogenes (por ejemplo, GLI2). A continuación, se describe la importancia de las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 de subtipos específicos de meduloblastoma SHH.

Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan más a menudo en niños menores de 3 años, al final de la adolescencia y en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen en la capa granular externa del cerebelo. La heterogeneidad en la edad de presentación esquematiza diferentes subgrupos identificados mediante caracterización molecular adicional, como se describe a continuación:

  • El subgrupo de meduloblastoma más común en niños de 3 a 16 años, que se llama SHH-α, exhibe enriquecimiento de amplificaciones de MYCN y GLI2, y es frecuente que exhiba mutaciones en TP53 de manera simultánea con una de las amplificaciones.[45,46] Las mutaciones en PTCH1 se presentan en este subtipo y son mutuamente excluyentes de las mutaciones en TP53 (a menudo de la línea germinal), mientras que las mutaciones en SMO y SUFU son infrecuentes.[45,55] Las mutaciones en los snRNA U1 se presentan en cerca del 25 % de los casos de meduloblastoma SSH-α e indican un pronóstico muy precario.[54]
  • Se han descrito dos subtipos de meduloblastomas SHH que se presentan de manera primaria en niños menores de 3 años.[46] Uno de estos subtipos, que se llama SHH-β, es metastásico con mayor frecuencia, y a menudo tiene amplificaciones focales.[56] El segundo de estos subtipos, que se llama SSH-γ, exhibe enriquecimiento del tipo histológico del meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE). Las mutaciones de la vía SHH en niños menores de 3 años con meduloblastoma incluyen las mutaciones en PTCH1 y en SUFU.[45] Las mutaciones en SUFU casi no se ven en niños más grandes ni en adultos; en ellos, son comunes las alteraciones de la línea germinal.[55]

    En un segundo informe en el que se usaron matrices de metilación del DNA también se identificaron dos subtipos de meduloblastoma SHH en niños jóvenes.[56] Uno de estos subtipos abarcó todos los casos con mutaciones en SMO y se relacionó con un pronóstico favorable. El otro subtipo exhibió la mayoría de las mutaciones en SUFU y se relacionó con una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) mucho más baja. Ambos subtipos exhibieron mutaciones en PTCH1.

  • Un cuarto subtipo de SHH, que se llama SHH-δ, incluye la mayoría de los casos de meduloblastomas SHH en adultos.[46] Prácticamente todos los casos de meduloblastoma SHH-δ tienen la mutación r.A>3 en los snRNA U1 [54] y cerca del 90 % de los casos exhiben una mutación en el promotor de TERT.[46] También se observan mutaciones en PTCH1 y SMO en adultos con meduloblastoma SHH.

El desenlace de los pacientes con meduloblastoma SHH no metastásico es relativamente favorable para niños menores de 3 años y adultos.[46] Los niños pequeños con un tipo histológico MBNE tienen un pronóstico particularmente favorable.[7,24,57-59] Los pacientes con meduloblastoma SHH tienen un riesgo más alto de fracaso terapéutico que los niños mayores de 3 años cuyos tumores tienen mutaciones en TP53, que a menudo presentan de manera simultánea amplificaciones en GLI2 o MYCN y un tipo histológico de células grandes o anaplásico.[46,55,60]

Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico desfavorable, menos del 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[41,55,60-62]

En la clasificación de 2016 de la OMS, el meduloblastoma SHH con mutación en TP53 se considera una entidad diferenciada (meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53).[20] Alrededor de un 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH exhiben mutaciones en TP53 y un gran porcentaje de estos casos también exhiben una mutación germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años y su pronóstico es más precario (supervivencia general a 5 años, <50 %).[62] Los tumores a menudo exhiben un tipo histológico de células grandes anaplásicas.[62]

Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH

En la clasificación de la OMS se combinan los casos de meduloblastomas de los grupos 3 y 4 en una sola entidad, en parte por la ausencia de efecto clínico inmediato de esta diferenciación. Los meduloblastomas del grupo 3 representan cerca de un 25 % de los casos de meduloblastoma, mientras que los meduloblastoma del grupo 4 representan cerca de un 40 % de los casos de meduloblastoma.[46,48] La mayoría de los pacientes de los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 son varones.[34,45] Los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 se pueden subdividir a partir de características como los perfiles de expresión génica y de metilación del DNA, pero no se ha establecido el abordaje óptimo para esta subdivisión.[46,47]

Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y 4; no obstante, ninguna alteración única se presenta en más de un 10 % a un 20 % de los casos. Las alteraciones genómicas son las siguientes:

  • La amplificación de MYC fue la alteración diferenciada más común notificada para los meduloblastomas del grupo 3, que se presenta en alrededor del 15 % de los casos.[39,47]
  • La alteración genómica diferenciada más común descrita para el meduloblastoma del grupo 4 (alrededor de un 15 % de los casos) fue la activación de PRDM6 por secuestro del activador de transcripción como consecuencia de duplicación en tándem del gen adyacente SNCAIP.[47]
  • Otras alteraciones genómicas que se observaron en casos de los grupos 3 y 4 fueron amplificación de MYCN y variantes estructurales que llevan a la sobreexpresión de GFI1 o GFI1B mediante secuestro del activador de transcripción.
  • El isocromosoma 17q (i17q) es la anormalidad citogenética más común y se observa en un porcentaje alto de los casos del grupo 4, así como en los casos del grupo 3, pero pocas veces se observa en los meduloblastomas WNT y SHH.[39,47] La presencia de i17q no parece afectar el pronóstico de los pacientes de los grupos 3 y 4.[63]

Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobreexpresión de MYC tienen un pronóstico precario;[45] menos de un 50 % de estos pacientes sobreviven 5 después del diagnóstico.[46] Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[41] No obstante, los pacientes con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC mayores de 3 años tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma sin activación de WWT, con una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior al 70 %.[61,63]

Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, así como en la edad adulta. El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT y es posible que se vea afectado por factores adicionales como la presencia de enfermedad metastásica, pérdida del cromosoma 11q y pérdida del cromosoma 17p.[38,39,46,60] En un estudio, se encontró que los pacientes del grupo 4 con pérdida del cromosoma 11 o ganancia del cromosoma 17 exhibieron un riesgo bajo, con independencia de las metástasis. En casos que no tienen ninguna de estas características citogenéticas, las metástasis en el cuadro clínico inicial permiten diferenciar entre el riesgo intermedio y el riesgo alto.[60]

Para los pacientes de riesgo estándar del grupo 3 y 4 (es decir, sin amplificación de MYC ni enfermedad metastásica), la ganancia o pérdida de cromosomas enteros acarrea un pronóstico favorable. Estos hallazgos se obtuvieron de datos de 91 pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH que participaron en el ensayo clínico SIOP-PNET-4 (NCT01351870) y se confirmaron en un grupo independiente de 70 niños con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH tratados entre 1990 y 2014.[63] Las anormalidades cromosómicas son las siguientes:

  • La ganancia o pérdida de uno o más cromosomas enteros se relacionó con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 93 % en comparación con una SSC del 64 % para la ausencia de ganancia o pérdida de cromosomas enteros.
  • Las ganancias o pérdidas de cromosomas enteros más comunes son la ganancia del cromosoma 7 y la pérdida de los cromosomas 8 y 11.
  • El discriminador pronóstico con desempeño óptimo es la presentación simultánea de dos o más de las siguientes alteraciones: ganancia del cromosoma 7, pérdida del cromosoma 8 y pérdida del cromosoma 11. Alrededor del 40 % de los pacientes de riesgo estándar de los grupos 3 y 4 tuvieron 2 o más de estas alteraciones cromosómicas; la SSC a 5 años fue del 100 % en comparación con una SSC del 68 % para los pacientes con menos de 2 de estas alteraciones.
  • En una cohorte independiente, se confirmó la importancia pronóstica de 2 o más ganancias o pérdidas versus 0 o 1 ganancias o pérdidas de los cromosomas 7, 8 y 11 (SSC a 5 años, el 95 % de los pacientes con 2 o más vs. el 59 % de los pacientes con 1 o menos).

Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en el futuro.[46,47,64-66] Es posible que se establezcan nuevas subdivisiones en subgrupos a partir de las características moleculares porque se hacen más análisis moleculares por subgrupo; los estudios se acercan a un consenso a medida que surge información de múltiples estudios independientes. Por ejemplo, mediante abordajes bioinformáticos complementarios, se analizó la concordancia de varias cohortes grandes publicadas y se describió una subdivisión más unificada. En los niños con meduloblastomas de grupo 3 y 4, se determinaron 8 subgrupos diferentes mediante agrupamiento de perfiles de metilación del DNA. Los subgrupos específicos tienen pronósticos diferentes.[38,48,55,67]

No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[39,41] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción de 6q y activación de WNT (identificados mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles; sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[39,41]

Evaluación para la estadificación

Tradicionalmente, la estadificación se basó en una evaluación intraoperatoria del tamaño y la extensión del tumor, junto con neuroimágenes posoperatorias del sistema nervioso central y la columna vertebral, así como evaluación citológica del líquido cefalorraquídeo (LCR) (sistema Chang). La evaluación intraoperatoria de la extensión del tumor se reemplazó y ahora se usan imágenes del eje encefalomedular antes del diagnóstico e imágenes posoperatorias para determinar la cantidad de enfermedad residual en el sitio primario. Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para la estadificación:

  • Imágenes por resonancia magnética (IRM) del sistema nervioso central y la columna vertebral (a menudo preoperatorias).
  • IRM posoperatorias del encéfalo para determinar la cantidad de enfermedad residual.
  • Análisis del LCR lumbar.[68-70]

La extensión del tumor se define como sigue:

  • M0: sin diseminación.
  • M1: solo prueba citológica positiva en el LCR.
  • M2: diseminación nodular macroscópica en el espacio subaracnoideo cerebeloso o cerebral; en un ventrículo lateral o en el tercer ventrículo.
  • M3: diseminación nodular macroscópica en el espacio subaracnoideo de la médula espinal.
  • M4: metástasis extraneural.

El grado de enfermedad residual posoperatorio se designa como sigue:

  • Resección macroscópica total o resección casi total: sin indicios de enfermedad residual mínima (≤1,5 cm2) después de la resección.
  • Resección subtotal: enfermedad residual después del diagnóstico (>1,5 cm2 de enfermedad residual cuantificable).
  • Biopsia: sin resección tumoral; solo se extrae una muestra de tejido del tumor.

Desde la década de 1990, se han realizado estudios prospectivos con este sistema de estadificación para separar a los pacientes en subgrupos de meduloblastoma de riesgo promedio y de riesgo alto.[69-71]

Se ha incorporado la presencia de anaplasia histológica difusa (>50 % de la pieza de patología) como un complemento en los sistemas de estadificación. Si se encuentra anaplasia difusa, en los pacientes que por lo demás tienen enfermedad de riesgo promedio, se aumenta el estadio para reflejar una enfermedad de riesgo alto.

Estratificación del riesgo

La estratificación del riesgo se basa en la evaluación neurorradiográfica de la enfermedad diseminada, el examen citológico del LCR, la evaluación posoperatoria mediante neuroimágenes para determinar la cantidad de enfermedad residual y la edad del paciente. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación para la estadificación). Los pacientes mayores de 3 años con meduloblastoma se estratificaron en los 2 grupos de riesgo siguientes:

  • Riesgo promedio: niños mayores de 3 años con tumores total o casi totalmente resecados (≤1,5 cm2 de enfermedad residual), sin enfermedad metastásica.[69]
  • Riesgo alto: niños mayores de 3 años con enfermedad metastásica o resección subtotal (>1,5 cm2 de enfermedad residual).[69] La enfermedad metastásica incluye indicios neurorradiográficos de enfermedad diseminada, resultado positivo en el estudio citológico del LCR lumbar o ventricular obtenido más de 14 días después de la cirugía o enfermedad extraneural.[69] Los niños con tumores que exhiben anaplasia difusa, que de otro modo se hubieran clasificado como de riesgo promedio, se asignan al grupo de riesgo alto.[23,33]

Para los niños más pequeños, en algunos estudios con niños menores de 3 años y menores de 4 o 5 años, se empleó una asignación similar a un grupo de riesgo promedio (sin diseminación y ≤1,5 cm2 de enfermedad residual) y un grupo de riesgo alto (enfermedad diseminada o >1,5 cm2 de enfermedad residual). Las característica histológicas de desmoplasia también se han utilizado para indicar subgrupos de riesgo más bajo, en especial, el subgrupo de MBNE.[72,73]

Es posible que la asignación a un grupo de riesgo en función de la extensión de la resección de la enfermedad en el momento del diagnóstico no pronostique el resultado del tratamiento. Los factores genético moleculares e histológicos quizás sean más informativos, aunque se deben evaluar en el entorno de la edad del paciente, la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico y el tratamiento.[38,74] La clasificación de riesgo de las subdivisiones moleculares está cambiando y cada vez se integra más en el modelo de estratificación del riesgo para asignar el tratamiento en los estudios prospectivos en América del Norte (por ejemplo, NCT01878617 y NCT02724579).[64]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del meduloblastoma infantil

En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento estándar del meduloblastoma infantil recién diagnosticado y recidivante.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento estándar del meduloblastoma infantil
Grupo de tratamiento Opciones de tratamiento estándar
Meduloblastoma infantil recién diagnosticado Niños pequeños con meduloblastoma Cirugía
Quimioterapia adyuvante
Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio Cirugía
Radioterapia adyuvante
Quimioterapia adyuvante
Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto Cirugía
Radioterapia adyuvante
Quimioterapia adyuvante
Meduloblastoma infantil recidivante   No hay opciones de tratamiento estándar. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes).

Cirugía

La cirugía se considera una parte del tratamiento estándar para la confirmación histológica del tipo de tumor y una forma de mejorar el desenlace. La resección total o casi total se considera óptima, si se puede llevar a cabo de forma inocua.[75,76]

Después de la cirugía, a veces los niños presentan deficiencias neurológicas importantes causadas por una lesión encefálica preoperatoria relacionada con el tumor, hidrocefalia o lesión encefálica relacionada con la operación.[77][Grado de comprobación: 3iC] Un número significativo de pacientes con meduloblastoma presentará el síndrome de mutismo cerebeloso (también conocido como síndrome de la fosa posterior). Los siguientes son los síntomas del síndrome de mutismo cerebeloso:

  • Retraso en el inicio del habla.
  • Parálisis suprabulbar.
  • Ataxia.
  • Hipotonía.
  • Labilidad emocional.

La causa del síndrome de mutismo cerebeloso no está clara, aunque se postularon como posibles causas las lesiones del vermis cerebeloso y la interrupción de las vías corticocerebelosas.[78,79]; [80][Grado de comprobación: 3iC] En dos estudios del Children’s Cancer Group en los que se evaluaron niños con meduloblastoma de riesgo promedio y de riesgo alto, se identificó este síndrome en casi 25 % de los pacientes.[79-81]; [82][Grado de comprobación: 3iiiC] Alrededor de 50 % de los pacientes con este síndrome exhiben secuelas neurológicas y neurocognitivas permanentes a largo plazo.[80,82]

Radioterapia

La dosis de radioterapia dirigida al sitio del tumor primario por lo general oscila entre 54 y 55,8 Gy.[83] En la mayoría de los casos, se administra con un margen de 1 a 2 cm alrededor del sitio del tumor primario, preferiblemente con técnicas de conformación.[83] La disminución de los volúmenes dirigidos a la fosa posterior, el lecho del tumor y los márgenes no afectó los desenlaces de los pacientes de riesgo promedio en el estudio del Children's Oncology Group (COG) ACNS0331 (NCT00085735).[84][Grado de comprobación: 1iiA] Para todos los meduloblastomas en niños mayores de 3 o 4 años en el momento del diagnóstico, se administra radioterapia craneoespinal en dosis que oscilan entre 23,4 y 36 Gy, según los factores de riesgo, como la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. En un estudio prospectivo de fase II sobre la toxicidad de la radioterapia de protones [85] y en un informe retrospectivo de la eficacia de los protones versus los fotones para el meduloblastoma [86] se demostraron desenlaces equivalentes de la supervivencia sin progresión (SSP), la supervivencia general (SG), el comportamiento de las recaídas y los efectos tóxicos tardíos. En un estudio retrospectivo con 84 niños que recibieron radioterapia de protones (n = 38) o fotones (n = 46) se observaron tasas similares de ototoxicidades de grado 3 y 4 a pesar del uso de una mediana baja de dosis coclear en los niños que recibieron radioterapia de protones, lo que indica que otros factores (por ejemplo, cisplatino, ubicación inicial del tumor en relación con el nervio vestibulococlear [octavo par craneal]) contribuyen a la ototoxicidad.[87] Se estudian desenlaces comparables para estas técnicas de tratamiento.

Por lo general, la quimioterapia se administra durante la radioterapia y después de esta.

Se intenta evitar o posponer la radiación para los niños menores de 3 años por su profundo efecto en esta edad. Los niños de todas las edades son susceptibles a los efectos adversos de la radiación en el desarrollo encefálico. Con frecuencia, se han observado efectos debilitantes del desarrollo neurocognitivo, el crecimiento y el funcionamiento endocrino, en especial en los niños pequeños.[88-92]

Quimioterapia

La quimioterapia, que por lo habitual se administra durante la radioterapia y después de esta, es un componente estándar del tratamiento para los niños mayores con meduloblastoma y otros tumores embrionarios. Se puede utilizar quimioterapia para posponer y, algunas veces, evitar la necesidad de radioterapia en 20 a 40 % de los niños menores de 3 a 4 años con meduloblastoma no diseminado.[93,94]; [92][Grado de comprobación: 3iiiC]

Tratamiento del meduloblastoma infantil

Tratamiento de niños pequeños con meduloblastoma

En el pasado, las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años en niños pequeños con meduloblastoma, que se describieron de modo arbitrario como pertenecientes a niños de 3 años y menos en el momento del diagnóstico, oscilaron entre 30 y 70 %. No hay acuerdo sobre la edad que corresponde a una población más joven de niños con meduloblastoma que se tratan mejor con quimioterapia inmediatamente posterior a la cirugía y radioterapia diferida u omisión de la radioterapia. En la mayoría de los estudios se observa una coincidencia sobre la necesidad de considerar seriamente la quimioterapia inicial para pacientes de 3 años o menos. Algunos investigadores recomendaron posponer la radioterapia u omitirla por completo en pacientes de 3 a 4 años, y posiblemente de hasta 5 años. Tales decisiones se basan en múltiples factores, como el subtipo histológico, el subtipo molecular, el grado de diseminación de la enfermedad en el momento del diagnóstico, el estado neurológico y del neurodesarrollo preexistentes, y las preferencias familiares. La mayoría de los sobrevivientes a largo plazo que se trataron satisfactoriamente con quimioterapia sola tenían tumores completamente resecados que no se habían diseminado.[72,93,95]; [96][Grado de comprobación: 2A] En varios estudios en los que se utilizó quimioterapia sola para los pacientes más jóvenes, se observó que el hallazgo de una desmoplasia (en pacientes con meduloblastoma desmoplásico o MBEN) o pruebas moleculares de señalización de SHH, connota un pronóstico significativamente más favorable que el hallazgo de un meduloblastoma anaplásico clásico o de células grandes.[7,24,57-59]; [73][Grado de comprobación: 2A]

El tratamiento de los niños pequeños con meduloblastoma recién diagnosticado continúa evolucionando. Los resultados fueron variables, la comparación entre estudios fue difícil por las diferencias en los regímenes farmacológicos, el uso de radioterapia craneoespinal y de radiación con refuerzo local al final de la quimioterapia, o cuando los niños alcanzaron la edad de 3 años.

Las opciones de tratamiento estándar para los niños pequeños con meduloblastoma recién diagnosticado son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia adyuvante.
Cirugía

Si es viable, la resección quirúrgica completa del tumor es el tratamiento óptimo. La resecabilidad quirúrgica se relaciona con el tipo histológico porque los pacientes con meduloblastoma desmoplásico o MBNE exhiben una tasa más alta de resección completa que los pacientes con meduloblastoma clásico.[58,59]

Quimioterapia adyuvante

Las opciones de tratamiento para los niños más pequeños con meduloblastoma han incluido el uso de abordajes quimioterapéuticos multifarmacológicos, con fármacos como ciclofosfamida, etopósido, cisplatino y vincristina, con dosis altas de metotrexato intravenoso simultáneo o metotrexato intraventricular.[59,72,93,95,97,98]; [99][Grado de comprobación: 2A]; [100][Grado de comprobación: 2B] La eficacia de la quimioterapia fue variable según el subtipo histológico o molecular del tumor.

Meduloblastoma desmoplásico, meduloblastoma con nodularidad extensa o tumores con señalización de SHH

En una serie de estudios, se demostró que la quimioterapia intensiva, incluso el uso de dosis altas de metotrexato sistémico e intraventricular o de quimioterapia con apoyo de rescate de células madre, sin radioterapia, es un tratamiento eficaz para la mayoría de los lactantes y niños muy pequeños con meduloblastoma.

Datos probatorios (quimioterapia):

  1. En el ensayo alemán multicéntrico Hirntumor (HIT) 2000, se utilizó un régimen de quimioterapia multifarmacológica que incluyó dosis altas de metotrexato intravenoso e intraventricular. Este régimen de medicamentos no incluyó la quimioterapia de dosis alta con apoyo de rescate de médula ósea o células madre periféricas.[72]
    • Diecinueve pacientes con meduloblastoma desmoplásico o MBEN tuvieron una tasa de SSC a 5 años fue de 90 % (±7 %) y una tasa de SG de 100 % (±0 %).
    • Todos los pacientes se trataron con quimioterapia posoperatoria sola y no se administró radiación antes de la progresión.
  2. Una cohorte ampliada del ensayo alemán HIT 2000 incluyó la adición de 23 niños con desmoplasia nodular o MBEN que se trataron con el mismo régimen. Se notificaron los siguientes resultados:[56,101]
    • Los resultados combinados confirmaron la excelente supervivencia, con una tasa de SSC a 5 años superior a 90 %.
    • En esta cohorte ampliada, se realizó la caracterización molecular y se identificó un subconjunto de tumores con señalización de SHH; estos pacientes con los tumores que exhibían la señalización de SHH tuvieron un similar pronóstico excelente.
    • La caracterización adicional del subtipo molecular de señalización de SHH por anomalías cromosómicas no identificó diferencias en la SSC o la SG.
    • En otros estudios se indicó que la subdivisión por anomalías cromosómicas en niños pequeños que presentan meduloblastoma con activación de SHH pronosticó el desenlace.
  3. En un ensayo clínico del COG (CCG-9921), también se observó un desenlace favorable en niños con meduloblastoma desmoplásico (incluso con MBEN). En este estudio, los pacientes con tumores desmoplásicos no recibieron radioterapia antes de la progresión.[93]
    • Los pacientes en el grupo desmoplásico alcanzaron una tasa de SSP de 77 % (±9 %) y una tasa de SG de 85 % (±8 %), en comparación con una tasa de SSP de 17 % (±5%) y una tasa de SG de 29 % (±6 %) en los pacientes del grupo no desmoplásico (P < 0,0001 para las comparaciones con SSC y SG).
  4. En el estudio COG-ACNS1221 (NCT02017964) se probó una quimioterapia sistémica idéntica a la que se usó en el ensayo alemán HIT 2000, excepto por la omisión de metotrexato intraventricular.[102]
    • El estudio se interrumpió temprano debido a una tasa de recaída más alta que la esperada, con una tasa de SSP a 2 años de 52 % en los 25 pacientes estudiados.
  5. Otra opción de tratamiento para niños menores de 3 años en el momento del diagnóstico es la de usar dosis altas de quimioterapia. Los resultados de ensayos en los que se utilizaron regímenes quimioterapéuticos de dosis altas con ablación de la médula ósea y apoyo con rescate de células madre también demostraron que un subgrupo de pacientes con meduloblastoma menores de 3 años y, en algunos estudios, menores de 5 años en el momento del diagnóstico se pueden tratar de manera eficaz con quimioterapia sola.[94,96,103][Grado de comprobación: 2A]; [104]
    1. Las mejores tasas de supervivencia usando este abordaje de dosis altas de quimioterapia se observaron en pacientes con meduloblastoma desmoplásico y MBEN.[104]
      • Después del tratamiento con quimioterapia sin radioterapia simultánea, los pacientes con enfermedad no diseminada lograron tasas de supervivencia de casi 90 % y los pacientes con enfermedad diseminada alcanzaron tasas de supervivencia de 80 %.
Meduloblastoma no desmoplásico, meduloblastoma sin nodularidad extensa y sin señalización de SHH

En comparación con los niños que tienen meduloblastoma desmoplásico o MBEN tratados con los actuales regímenes de quimioterapia intensiva, a los niños con otros subtipos histológicos o moleculares no evolucionan tan bien. En un estudio reciente, se indicó que los pacientes con tumores del grupo 4 identificados mediante análisis molecular evolucionaron bien con quimioterapia sola.[101]

Datos probatorios (quimioterapia):

  1. En niños con tumores no desmoplásicos, no MBEN y sin señalización de SHH, las tasas de SSC son inferiores a 40 % pese al uso de quimioterapia intensiva suplementada con metotrexato (intravenoso e intraventricular) o el uso de regímenes de quimioterapia con apoyo de rescate de células madre.[59,93,101,104,105]
    • El desenlace es particularmente precario cuando estos pacientes tiene enfermedad diseminada.
  2. En algunos estudios, se agregó radioterapia dirigida al sitio del tumor primario o al eje encefalomedular después de la quimioterapia; esto hace más difícil la evaluación de la eficacia de la quimioterapia.[101,104,105]
  3. No hay acuerdo sobre la cantidad de radioterapia (dosis y alcance) que se debe administrar y a qué edad se debería instituir la radioterapia para pacientes jóvenes con enfermedad localizada o diseminada.
    • En el estudio HIT 2000 ampliado, la adición de radioterapia dirigida al sitio del tumor primario en pacientes con enfermedad localizada administrada después de la quimioterapia no mejoró la SSC ni la SG.[101]

Tratamiento de los niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio

Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con meduloblastoma recién diagnosticado de riesgo promedio son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Radioterapia adyuvante.
  3. Quimioterapia adyuvante.
Cirugía

Si se considera viable, la extirpación total o casi total del tumor se considera óptima.[75]

Radioterapia adyuvante

Por lo general, la radioterapia se inicia después de la cirugía, con quimioterapia simultánea o sin esta.[106-108] Los mejores resultados de supervivencia para los niños con meduloblastoma se han obtenido cuando se inicia la radioterapia en las 4 a 6 semanas posteriores a la cirugía.[107-109]; [83,110][Grado de comprobación: 1iA]

La dosis de radiación para los pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio es de 54 Gy dirigidos a la fosa posterior o el lecho del tumor local, y de 23,4 Gy dirigidos a todo el eje encefalomedular (es decir, todo el encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral), que se conoce como irradiación craneoespinal.[106-108,111]

Datos probatorios (radioterapia adyuvante):

  1. Cuando se usa radioterapia sola con dosis de radiación craneoespinal de 35 Gy y un refuerzo dirigido a la fosa posterior de 55 Gy, las tasas de SSC a 5 años oscilan entre 50 y 65 % en quienes exhiben enfermedad sin diseminación.[71,107]
  2. No se conoce la dosis mínima de radiación craneoespinal necesaria para el control de la enfermedad. Los intentos de disminuir la dosis de radioterapia craneoespinal a 23,4 Gy sin quimioterapia han dado lugar a un aumento de la incidencia de recaídas leptomeníngeas aisladas.[111]

    Se evaluaron dosis de radiación craneoespinal más bajas en un estudio del COG (NCT00085735). Los niños de 3 a 7 años se asignaron al azar a recibir dosis de radiación craneoespinal de 18 Gy o 23,4 Gy, así como un refuerzo de volumen diana limitado al lecho del tumor.[84][Grado de comprobación: 1iiA]

    • En los resultados preliminares se reveló que la dosis de 18 Gy de irradiación craneoespinal fue menos eficaz que la dosis de 23,4 Gy de irradiación craneoespinal (SSC a 5 años de 82,6 ± 4,2 % y SG de 85,8 % en los pacientes que recibieron 23,4 Gy vs. SSC de 71,9 ± 4,9 % y SG de 77,9 ± 4,9 % para los pacientes que recibieron 18 Gy).

    Está pendiente el análisis por subgrupos moleculares. Se está investigando la reducción de la dosis de irradiación craneoespinal a 18 Gy en pacientes con meduloblastoma WNT (NCT02724579), el subgrupo molecular de mejor pronóstico.

  3. En el estudio SIOP-PNET-4 (NCT01351870) se comparó la radioterapia diaria (fracciones de 1,8 Gy, con 23,4 Gy dirigidos al eje encefalomedular y un refuerzo de 30 Gy a la fosa posterior) con radiación 2 veces al día (fracciones de 1 Gy, con 36 Gy y un refuerzo de 24-Gy dirigidos a la fosa posterior).[112]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,8 años, la SG a 10 años no fue significativamente diferente entre los dos grupos de radiación.
    • No se notificaron efectos secundarios a largo plazo en este estudio.
  4. Si se añade quimioterapia después de la radioterapia, la radioterapia craneoespinal de 23,4 Gy ha mostrado ser una dosis eficaz.[83,112-114] Se están evaluando dosis más bajas.
  5. Aunque el refuerzo estándar para el meduloblastoma se dirige a toda la fosa posterior, la disposición de los datos de fracaso indica que la radioterapia dirigida al lecho tumoral, en lugar de toda la fosa posterior, es igualmente eficaz y quizás se relacione con reducción de la toxicidad.[115,116]; [84][Grado de comprobación: 1iiA]
Quimioterapia adyuvante

En la actualidad, la quimioterapia es un componente estándar del tratamiento de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):

  1. En estudios aleatorizados prospectivos y en ensayos de un solo grupo, se indica que la quimioterapia adyuvante administrada durante la radioterapia y después de esta mejora la supervivencia general (SG) de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.[82,106-110]
    • La administración de la radioterapia y la quimioterapia durante la cirugía y después de esta, mostró tasas de SSC a 5 años de 70 a 85 %.[106-108]; [117][Grado de comprobación: 2A]
  2. Se observó que si se usa una dosis más baja de radiación de 23,4 Gy dirigida al eje encefalomedular y se combina con quimioterapia, se logra el control de la enfermedad en hasta 85 % de los pacientes y se puede disminuir la gravedad de las secuelas neurocognitivas a largo plazo.[83,113,114,118]
  3. Se ha utilizado con éxito una variedad de regímenes quimioterapéuticos, incluso la combinación de cisplatino, lomustina y vincristina, o la combinación de cisplatino, ciclofosfamida y vincristina.[106,107,118,119] Estas terapias aumentaron las tasas de SSC y SG a los 5 y 10 años, y es posible que redujeran la incidencia de la recaída tardía. No obstante, los sobrevivientes a largo plazo tratados con terapia multimodal presentan un riesgo alto de efectos tardíos como hipoacusia, complicaciones cardíacas y neoplasias secundarias.[120]

    Además, después de la radioterapia, el uso de dosis altas de ciclofosfamida con apoyo de rescate de células madre periféricas, pero con reducción de las dosis acumuladas de vincristina y cisplatino, se ha traducido en tasas de supervivencia similares.[52]

  4. Aunque el meduloblastoma a menudo es sensible a la quimioterapia, la quimioterapia preirradiación no ha mostrado mejorar la supervivencia en comparación con el tratamiento con radioterapia y quimioterapia posterior en pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio. En algunos estudios prospectivos, la quimioterapia preirradiación, se relacionó con una tasa de supervivencia más precaria.[107-110]

Tratamiento de los niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto

Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con diagnóstico reciente de meduloblastoma y que tienen enfermedad metastásica o se sometieron a una resección subtotal incluyen los siguientes procedimientos:

  1. Cirugía.
  2. Radioterapia adyuvante.
  3. Quimioterapia adyuvante.

Para los pacientes de riesgo alto, en numerosos estudios se mostró que la terapia multimodal mejora la duración del control de la enfermedad y la supervivencia sin enfermedad general.[52,121] En los estudios se observa que de 50 a 70 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, incluso con enfermedad metastásica, presentarán control de la enfermedad a largo plazo.[52,106,121-123]; [124][Grado de comprobación: 1iiA]; [125][Grado de comprobación: 2A]; [126][Grado de comprobación: 1iiA]

Cirugía

Del mismo modo que para aquellos con enfermedad de riesgo promedio, la resección macroscópica total se considera óptima si es viable.[71,75]

Radioterapia adyuvante

A diferencia del tratamiento de riesgo promedio, la dosis de radiación craneoespinal por lo general es de 36 Gy.

Quimioterapia adyuvante

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):

  1. Los fármacos útiles para niños con enfermedad de riesgo promedio son los mismos que se han utilizado ampliamente en los niños con enfermedad de riesgo alto, como cisplatino, lomustina, ciclofosfamida, etopósido y vincristina.[124] Estas terapias aumentaron las tasas de SSC y SG a los 5 y 10 años, y es posible que redujeran la incidencia de la recaída tardía. No obstante, los sobrevivientes a largo plazo tratados con terapia multimodal presentan un riesgo alto de efectos tardíos como hipoacusia, complicaciones cardíacas y neoplasias secundarias.[120]
  2. También se han usado dosis altas de quimioterapia mieloablativa después de la radiación con apoyo de rescate de células madre periféricas y reducción de las dosis acumuladas de vincristina y cisplatino, esto se tradujo en tasas de SSP a 5 años de alrededor de 60 %.[52]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el meduloblastoma infantil

Quizás haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para determinados pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • COG-ACNS1422 (NCT02724579) (Reduced Craniospinal Radiation Therapy and Chemotherapy in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed WNT-Driven Medulloblastoma): en este ensayo de fase II se estudia la eficacia de disminuir las dosis de radioterapia dirigida al encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral (craneoespinal) y quimioterapia para los pacientes con diagnóstico de un nuevo tipo tumor de encéfalo llamado meduloblastoma activado por WNT o Wingless (WNT). En estudios se ha demostrado que el tratamiento con quimioterapia y radioterapia es eficaz en pacientes con meduloblastoma activado por WNT.
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Tumores embrionarios infantiles distintos del meduloblastoma

En la clasificación más reciente de tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), todos los tumores de origen neuroectodérmico distintos del meduloblastoma y que carecen de las características histopatológicas o las alteraciones moleculares específicas que definen otros tumores del SNC se clasifican como tumores embrionarios del SNC. Los tumores embrionarios del SNC incluyen: el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR) y alteración de C19MC; el meduloepitelioma; el tumor embrionario del SNC, sin otra indicación (SAI) ; los tumores teratoides rabdoides atípicos (TTRA); y el tumor embrionario del SNC con características rabdoides.[1] Estos tumores se analizarán en esta sección, excepto el TTRA (para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil). El pineoblastoma se abordará en este sumario porque comparte características histológicas con los tumores embrionarios y habitualmente se trata de la misma forma (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Pineoblastoma infantil).

Cuadro clínico inicial

En los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, el cuadro clínico inicial también es relativamente rápido y depende de la ubicación del tumor en el sistema nervioso. Los tumores embrionarios tienden a crecer rápido y, por lo común, se diagnostican durante los primeros tres meses a partir de la aparición de los síntomas.

Los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma surgen en cualquier lugar del SNC y su presentación clínica es variable. Por lo general, presentan disfunción neurológica significativa relacionada con letargo y vómitos. Los tumores embrionarios supratentoriales (consultar la Figura 1) producirán deficiencias neurológicas focales, como hemiparesia y pérdida del campo visual, según la parte de la corteza cerebral comprometida. A veces también producen convulsiones y obnubilación.

Clasificación celular y molecular

La clasificación de tumores del SNC de la OMS clasifica los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma ante todo por las características histológicas e inmunohistológicas, excepto el ETMR y el tumor teratoide atípico con características rabdoides.[1] Por definición, estos tumores surgen en los hemisferios cerebrales, el tronco encefálico o la médula espinal, y se componen de células neuroepiteliales indiferenciadas o poco diferenciadas que a veces exhiben una diferenciación divergente. Esta clasificación, que se basa en las características histopatológicas y ubicación del tumor, se describe a continuación:

  • Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples con alteración de C19MC.
  • Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples, SAI.
  • Meduloepitelioma.
  • Neuroblastoma del sistema nervioso central.
  • Ganglioneuroblastoma del sistema nervioso central.
  • Tumor embrionario del sistema nervioso central, SAI.
  • Tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA).
  • Tumor embrionario del sistema nervioso central con características rabdoides.

Los tumores embrionarios del SNC que exhiben diferentes áreas de diferenciación neuronal se llaman neuroblastomas de encéfalo y, si hay células ganglionares, ganglioneuroblastomas. Asimismo, los meduloepiteliomas exhiben una estructura histológica específica y todavía se consideran una entidad separada.[1,2]

Se encontró bastante heterogeneidad tumoral en la tipificación genético molecular de los tumores embrionarios y de los pineoblastomas. Estos tumores también difieren de los meduloblastomas desde el punto de vista molecular.[3,4]

Aunque el sistema de clasificación de la OMS todavía no incorpora los hallazgos moleculares para clasificar los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma (excepto para el ETMR, con alteración de C19MC y TTRA con pérdida de SMARCB1), lo más probable es que en las clasificaciones futuras se usen los hallazgos histológicos y moleculares y, posiblemente, el sitio de origen en el sistema nervioso.

Subtipos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

Subtipos moleculares de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

En un estudio en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del DNA a 323 casos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se encontró que cerca de la mitad de estos tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores de encéfalo infantiles conocidos (por ejemplo, glioma de grado alto y tumor teratoide rabdoide atípico [TTRA]).[4] Esta observación pone de relieve la utilidad de la caracterización molecular para asignar el diagnóstico molecular apropiado para esta clase de tumores.

Entre la misma colección de 323 tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:

  • Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR). Este subtipo representa 11 % de los 323 casos y combina los tumores neuroepiteliales embrionarios de encéfalo que forman rosetas, que antes se clasificaban como tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), ependimoblastoma o meduloepitelioma.[4,5] Los ETMR se presentan en niños pequeños (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 2 a 3 años) y tienen una evolución clínica muy agresiva, con una mediana de supervivencia sin progresión (SSP) de menos de un año, y pocos sobrevivientes a largo plazo.[5-7]

    A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo de microRNA C19MC y por una fusión génica entre TTYH1 y C19MC.[5,8,9] Esta fusión génica pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor de TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión anormal de los microRNA dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR, sin otra indicación (SAI) los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC.

  • Neuroblastoma del sistema nervioso central (SNC) con activación de FOXR2 (NB-FOXR2 del SNC). Este subtipo representa 14 % de los 323 casos y se caracteriza por alteraciones genómicas que conducen a una mayor expresión del factor de transcripción FOXR2.[4] El NB-FOXR2 del SNC se observa principalmente en niños menores de 10 años; las características histológicas de estos tumores suelen ser las del neuroblastoma del SNC o el ganglioneuroblastoma del SNC.[4] No hay una alteración genómica única en los tumores NB-FOXR2 del SNC que conduzca a la sobreexpresión de FOXR2; se han identificado fusiones génicas en las que participan múltiples genes recíprocos de FOXR2.[4] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor del grupo de sarcomas de Ewing del SNC con alteración de CIC (EFT-CIC del SNC). Este subtipo de tumor representa 4 % de los 323 casos; se caracteriza por alteraciones genómicas que afectan CIC (localizado en el cromosoma 19q13.2); y se ha identificado una fusión con NUTM1 en varios casos evaluados.[4] Las fusiones del gen CIC también se identificaron en sarcomas similares al de Ewing fuera del SNC; además, el patrón de expresión génica de los tumores EFT-CIC del SNC es similar al de estos sarcomas.[4] Los tumores EFT-CIC del SNC por lo general se presentan en niños menores de 10 años y se caracterizan por un fenotipo de células pequeñas, pero con características histológicas variables.[4] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (TNEGA-MN1 del SNC). Este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por fusiones génicas en las que participa MN1 (localizado en el cromosoma 22q12.3) con genes recíprocos de fusión como BEND2 y CXXC5.[4] El subtipo HGNET-MN1 del SNC muestra un llamativo predominio en el sexo femenino y tiende a presentarse en la segunda década de vida.[4] Este subtipo representaba la mayoría de los casos diagnosticados como astroblastoma según el esquema de clasificación de la OMS de 2007.[4] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS. En otros dos informes de 35 casos de astroblastomas definidos mediante análisis histológico se observó que 14 exhibían perfiles de metilación compatibles con TNEGA-MN1 del SNC o alteraciones de MN1 identificadas por hibridación fluorescente in situ.[10,11]
  • Tumor neuroepitelial de grado alto con alteración en BCOR (TNEGA-BCOR del SNC). Este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por duplicaciones en tándem internas en BCOR,[4] una alteración genómica que también se encuentra en el sarcoma de células claras de riñón.[12,13] A pesar de que la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de menos de 10 años, se presentan casos en la segunda década de la vida y más tarde.[4] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.

La contribución del perfil de metilación del DNA para establecer el diagnóstico correcto de los tumores embrionarios supratentoriales se demostró en un ensayo clínico de pacientes con tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales del SNC (TNEP-SNC) y pineoblastomas.[14] En los casos de pineoblastoma, la concordancia fue alta entre el diagnóstico establecido mediante perfil de metilación y el diagnóstico establecido mediante revisión patológica central (26 de 29). No obstante, en los 31 pacientes restantes, el diagnóstico establecido mediante perfil de metilación fue de glioma de grado alto en 18 pacientes, TTRA en 2 pacientes y ependimoma positivo para una fusión de RELA en 2 pacientes. La adjudicación de las discrepancias entre el diagnóstico establecido mediante revisión patológica central y el diagnóstico establecido mediante perfil de metilación favoreció el uso de este último en 10 casos que se volvieron a evaluar.

Meduloepitelioma

El meduloblastoma con la clásica amplificación de C19MC se considera un ETMR con alteración de C19MC (consultar la información anterior sobre ETMR). No obstante, cuando un tumor tiene características histológicas de meduloblastoma, pero carece de la amplificación de C19MC, se identifica como un tumor histológicamente distinto en el sistema de clasificación de la OMS y se llama meduloepitelioma.[15,16] Los tumores de meduloepitelioma son poco frecuentes y tienden a surgir con mayor frecuencia en lactantes y niños pequeños. Los meduloepiteliomas, que en el análisis histológico se asemejan al tubo neural embrionario, tienden a surgir a nivel supratentorial, principalmente dentro de los ventrículos, pero también pueden aparecer a nivel infratentorial, en la cola de caballo e incluso en una ubicación extraneural, junto a las raíces de los nervios.[15,16]

El meduloepitelioma intraocular es biológicamente diferente del meduloepitelioma intraaxial.[17,18]

Evaluación para la estadificación

Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y meduloepitelioma se estadifican de una manera similar a los niños con meduloblastoma; sin embargo, los pacientes no se asignan a subgrupos de riesgo promedio y riesgo alto para fines de tratamiento (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación para la estadificación).

Los meduloepiteliomas a menudo se diseminan por el eje encefalomedular.[19] El meduloepitelioma se estadifica de la misma manera que el meduloblastoma; no obstante, los pacientes no se asignan a los subgrupos de riesgo promedio y riesgo alto para fines de tratamiento (para obtener más información, consultar la sección de esta sumario sobre Evaluación para la estadificación).

Aspectos generales de las opciones de tratamiento para los tumores embrionarios infantiles distintos del meduloblastoma

En el Cuadro 4 se describen las opciones de tratamiento estándar para los tumores embrionarios infantiles distintos del meduloblastoma y meduloepitelioma de diagnóstico reciente, y para los meduloepiteliomas de diagnóstico reciente.

Cuadro 4. Opciones de tratamiento estándar para niños con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y meduloepitelioma, y para niños con meduloepitelioma
Grupo de tratamiento Opciones de tratamiento estándar
Tumores embrionarios infantiles distintos del meduloblastoma y meduloepitelioma recién diagnosticados Niños de 3 años o menos Cirugía
Quimioterapia adyuvante
Niños mayores de 3 años Cirugía
Radioterapia adyuvante
Quimioterapia adyuvante
Tumores embrionarios infantiles con rosetas de capas múltiples o meduloepitelioma recién diagnosticados Cirugía y terapia adyuvante
Tumores embrionarios infantiles distintos del meduloblastoma recidivantes No hay opciones de tratamiento estándar. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes).

Tratamiento de los tumores embrionarios infantiles distintos del meduloblastoma

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, consultar el sumario Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).

(Para obtener más información sobre el tratamiento del meduloepitelioma, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de los tumores embrionarios infantiles con rosetas de capas múltiples o meduloepitelioma).

Tratamiento de los niños de 3 años y menos

Las opciones de tratamiento estándar para los niños de 3 años o menos con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y meduloepitelioma recién diagnosticados son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia adyuvante.

El tratamiento de los niños de 3 años y menos con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y meduloepitelioma es similar al indicado para niños de 3 años o menos con meduloblastoma. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de los niños de 3 años y menos).

Cuando se usa quimioterapia sola, el desenlace ha resultado variable, con tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre 0 y 50 %.[20-22]; [23][Grado de comprobación: 2Di] La adición de irradiación craneoespinal a los regímenes a base de quimioterapia permite tratar con éxito a algunos niños, pero con deterioro previsto del desarrollo neurológico.[24][Grado de comprobación: 2A]

Tratamiento de los niños mayores de 3 años

Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y meduloepitelioma recién diagnosticados son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Radioterapia adyuvante.
  3. Quimioterapia adyuvante.
Cirugía

Datos probatorios (cirugía):

  1. El primer paso del tratamiento de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma recién diagnosticados es intentar una resección quirúrgica radical. Aunque en estudios anteriores no se demostró que el grado de la resección pronostique el desenlace,[25-27] en un estudio se demostró una mejora de la supervivencia cuando se extirpó todo el tumor.[28][Grado de comprobación: 2A] En un estudio publicado (COG-ACNS0332 (NCT00392327)) de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma clasificados por análisis molecular se reveló una mejora de la supervivencia general (SG) para los pacientes con menos de 1,5 cm2 de enfermedad residual en comparación con los pacientes con más de 1,5 cm2 de enfermedad residual).[14][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. Los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma a menudo se pueden extirpar; en series de casos notificadas, de 50 a 75 % de los pacientes se sometieron a resecciones tumorales totales o casi totales.[25,26]; [14][Grado de comprobación: 1iiA]
Radioterapia adyuvante

Después de la cirugía, los niños con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma suelen recibir un tratamiento similar al de los niños con meduloblastoma de riesgo alto.

Convencionalmente, los pacientes se tratan con radiación dirigida a todo el eje encefalomedular, con refuerzo de radioterapia local, como se administra para el meduloblastoma.[27] Sin embargo, el refuerzo con radioterapia local a veces es difícil debido al tamaño del tumor y su ubicación en la corteza cerebral. Además, no hay pruebas definitivas de que la radioterapia craneoespinal sea superior a la radiación dirigida al sitio del tumor primario sola en niños con lesiones no diseminadas.[25-27]

Quimioterapia adyuvante

Los abordajes quimioterapéuticos durante la radioterapia y después de esta son similares a los utilizados para los niños con meduloblastoma de riesgo alto. Se han observado tasas de SG a 3 y 5 años de 25 a 50 %.[25-27]; [28,29][Grado de comprobación: 2A]; [30][Grado de comprobación: 3iiiB]

En un estudio publicado de tumores no pineales diagnosticados como tumores neuroectodérmicos primitivos del SNC (TNEP), en los análisis de metilación de ADN se descubrió que 71 % de los casos eran glioblastomas u otro tipo de tumor. Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma (n = 36) (incluso pineoblastomas, n = 26) tuvieron una SG a 5 años de 78,5 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 62,2–94,8 %). Por el contrario, los pacientes con glioblastoma tuvieron una SG a 5 años de 12 % (IC 95 %, 0–24,7 %). En el estudio no se observó beneficio para los niños que recibieron carboplatino o isotretinoína.[14][Grado de comprobación: 1iiA] Este estudio resalta la importancia de la clasificación molecular para los tumores que tradicionalmente se llamaban TNEP-SNC.[4]

Tratamiento de los tumores embrionarios infantiles con rosetas de capas múltiples o meduloepitelioma

Hay pocos datos para fundamentar el tratamiento de los tumores embrionarios con rosetas de capas múltiples (ETMR) y los meduloepiteliomas recién diagnosticados. Las consideraciones de tratamiento suelen ser las mismas que para los niños con meduloblastoma de riesgo alto y para los niños de 3 años o menos en el momento del diagnóstico de otros tumores embrionarios. (Para obtener más información, consultar las secciones de este sumario sobre Tratamiento de los niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto y Tratamiento de los niños de 3 años o menos).

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Pineoblastoma infantil

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica los pineoblastomas dentro del grupo de tumores de la región pineal. Sin embargo, se abordan en este sumario porque comparten características histológicas con otros tumores embrionarios y de manera convencional se tratan de la misma forma que otros tumores embrionarios.[1]

Cuadro clínico inicial

Los pineoblastomas a menudo producen hidrocefalia debido a la obstrucción de la circulación del líquido cefalorraquídeo a la altura del tercer ventrículo, y otros síntomas relacionados con la presión en la parte posterior del tronco encefálico en la región tectal. Los síntomas pueden incluir una constelación de anomalías en los movimientos oculares (síndrome de Parinaud) caracterizada por pupilas que reaccionan mal a la luz, pero mejor a la acomodación, pérdida de la mirada hacia arriba, retracción o nistagmo de convergencia, y retracción palpebral. A medida en que crecen, estos tumores a veces causan hemiparesia y ataxia.[2]

Clasificación celular y molecular

El pineoblastoma tiene características histológicas similares al meduloblastoma y comparte esas características con los tumores embrionarios; no obstante, debido a la clasificación de la OMS, su histiogénesis se vincula al pineocito (un tipo de célula pineal) y se clasifica por separado.[1] Esta clasificación no incorpora la composición genético molecular de estos tumores.[1]

Se encontró bastante heterogeneidad tumoral en la tipificación genético molecular de los tumores embrionarios y de los pineoblastomas. Estos tumores también difieren de los meduloblastomas desde el punto de vista molecular.[3,4]

Aunque el sistema de clasificación de la OMS todavía no usa los hallazgos moleculares para clasificar los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, lo más probable es que en las clasificaciones futuras se usen los hallazgos histológicos y moleculares y, posiblemente, el sitio de origen en el sistema nervioso.

En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el pineoblastoma como un tumor de parénquima pineal, aunque antes era tradicional agruparlo con los tumores embrionarios. Debido a que el tratamiento del pineoblastoma es muy similar al de los tumores embrionarios, aquí se usa la tradición anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC). El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal en el gen RB1 y en el gen DICER1, como se describe a continuación:

  • El pineoblastoma se vincula con mutaciones de la línea germinan en RB1; el término retinoblastoma trilateral se usa para el retinoblastoma ocular que se presenta de manera simultánea con un tumor de encéfalo con características histológicas similares que, por lo general, surge en la glándula pineal o en otras estructuras de la línea media. Tradicionalmente, se han notificado tumores intracraneales en 5 a 15 % de los niños con retinoblastoma hereditario.[5] Las tasas de pineoblastoma en los niños con retinoblastoma hereditario que se someten a los programas de tratamiento vigentes quizás sean más bajas que los cálculos históricos.[6-8]
  • También se han notificado mutaciones de la línea germina en DICER1 en pacientes con pineoblastoma.[9] Entre 18 pacientes con pineoblastoma, se identificaron 3 pacientes con mutaciones de la línea germinal en DICER1, y otros 3 pacientes de pineoblastoma se sabía que eran portadores de mutaciones de la línea germinal en DICER1.[9] En pacientes de pineoblastoma, las mutaciones en DICER1 son mutaciones de pérdida de función; estas son diferentes a las mutaciones que se observan en los tumores relacionados con el síndrome de DICER1, como el blastoma pleuropulmonar.[9]

Evaluación para la estadificación

Hay diseminación en el momento del diagnóstico en 10 a 30 % de los pacientes con pineoblastoma.[10] Debido a la ubicación del tumor, las resecciones totales son infrecuentes, y la mayoría de los pacientes se someten solo a una biopsia o una resección subtotal antes del tratamiento posquirúrgico.[10,11] La estadificación para los niños con pineoblastomas es la misma que para los niños con meduloblastoma; sin embargo, los pacientes no se asignan a los subgrupos de riesgo promedio y riesgo alto para fines de tratamiento (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación para la estadificación).[10]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del pineoblastoma infantil

En el Cuadro 5 se describen las opciones de tratamiento estándar del pineoblastoma recién diagnosticado y recidivante

Cuadro 5. Opciones de tratamiento estándar del pineoblastoma infantil
Grupo de tratamiento Opciones de tratamiento estándar
Pineoblastoma infantil recién diagnosticado Niños de 3 años o menos Biopsia (para el diagnóstico) o resección subtotal
Quimioterapia adyuvante
Dosis altas de quimioterapia mielosupresora con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas
Niños mayores de 3 años Cirugía
Radioterapia adyuvante
Quimioterapia adyuvante
Pineoblastoma infantil recién diagnosticado No hay opciones de tratamiento estándar. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes).

Tratamiento del pineoblastoma infantil

Tratamiento de los niños de 3 años y menos

Las opciones de tratamiento estándar para los niños de 3 años o menos con pineoblastoma son las siguientes:

  1. Biopsia (para el diagnóstico) o resección subtotal.
  2. Quimioterapia adyuvante.
  3. Dosis altas de quimioterapia mielosupresora de con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas.
Biopsia

Por lo general se obtiene una biopsia para diagnosticar el pineoblastoma.

Quimioterapia adyuvante

Los niños de 3 años o menos con pineoblastoma se suelen tratar al inicio con quimioterapia con la esperanza de retrasar, o evitar, la necesidad de radioterapia.[12] El pronóstico general para este grupo de niños sigue siendo muy precario. En dos ensayos clínicos prospectivos multicéntricos secuenciales, 5 niños menores de 3 años tratados con quimioterapia murieron.[13][Grado de comprobación: 2A] En los niños que responden a la quimioterapia, no está claro el momento oportuno ni la cantidad de radioterapia necesarios después de la quimioterapia. La adición de irradiación craneoespinal a los regímenes a base de quimioterapia permite tratar con éxito a algunos niños, pero con deterioro previsto del desarrollo neurológico.[14][Grado de comprobación: 2A]

Dosis altas de quimioterapia mielosupresora con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas

En niños pequeños se ha utilizado con cierto éxito dosis altas de quimioterapia mielosupresora con rescate autógeno de médula ósea o de células madre periféricas.[15][Grado de comprobación: 2Di]

Tratamiento de los niños mayores de 3 años

Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con pineoblastoma recién diagnosticado son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Radioterapia adyuvante.
  3. Quimioterapia adyuvante.
Cirugía

Por lo general, la cirugía es el tratamiento inicial de los pacientes con pineoblastoma y sirve para diagnosticar el tipo tumor.[16] En los pacientes con pineoblastoma es infrecuente que se logre una resección total o casi total y no se conoce el efecto del grado de resección en el desenlace.[10,11]

Radioterapia adyuvante

El tratamiento posquirúrgico habitual para los pacientes con pineoblastomas empieza con radioterapia, aunque en algunos ensayos se ha utilizado quimioterapia antes de la radiación. La dosis total de radioterapia dirigida al sitio del tumor es de 54 a 55,8 Gy en fracciones convencionales.[10,11]

También se recomienda la irradiación craneoespinal con dosis que oscilan entre 23,4 y 36 Gy debido a la propensión de este tumor a diseminarse por todo el espacio subaracnoideo.[10,11]

Quimioterapia adyuvante

La quimioterapia por lo general se utiliza de la misma manera que se describió para los meduloblastomas de riesgo alto en niños con enfermedad no diseminada en el momento del diagnóstico. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de los niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto).

La tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años supera un 50 % en los niños con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico que se someten a una resección radical.[10,11,17,18][Grado de comprobación: 1iiA] En el estudio del Children's Oncology Group (COG) COG-ACNS0332 (NCT00392327) con 36 pacientes de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma (entre ellos, 26 pineoblastomas) se notificó una supervivencia general (SG) a 5 años de 78,5 % (Intervalo de confianza 95 %, 62,2–94,8 %).[18][Grado de comprobación: 1iiA]

Para los pacientes con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico, la supervivencia es mucho más precaria.[10,11] En el estudio COG-ACNS0332 (NCT00392327), no se encontraron diferencias significativas en la supervivencia sin complicaciones o la SG de acuerdo con el estado metastásico.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el pineoblastoma infantil

Está en evaluación una variedad de métodos de tratamiento para los pacientes de pineoblastoma, como el uso de dosis más altas de quimioterapia después de la radiación con apoyo de rescate de células madre periféricas, así como la administración de quimioterapia durante la radioterapia.

Quizás haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para determinados pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

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  8. Turaka K, Shields CL, Meadows AT, et al.: Second malignant neoplasms following chemoreduction with carboplatin, etoposide, and vincristine in 245 patients with intraocular retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 121-5, 2012. [PUBMED Abstract]
  9. de Kock L, Sabbaghian N, Druker H, et al.: Germ-line and somatic DICER1 mutations in pineoblastoma. Acta Neuropathol 128 (4): 583-95, 2014. [PUBMED Abstract]
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  13. Hinkes BG, von Hoff K, Deinlein F, et al.: Childhood pineoblastoma: experiences from the prospective multicenter trials HIT-SKK87, HIT-SKK92 and HIT91. J Neurooncol 81 (2): 217-23, 2007. [PUBMED Abstract]
  14. Friedrich C, von Bueren AO, von Hoff K, et al.: Treatment of young children with CNS-primitive neuroectodermal tumors/pineoblastomas in the prospective multicenter trial HIT 2000 using different chemotherapy regimens and radiotherapy. Neuro Oncol 15 (2): 224-34, 2013. [PUBMED Abstract]
  15. Fangusaro J, Finlay J, Sposto R, et al.: Intensive chemotherapy followed by consolidative myeloablative chemotherapy with autologous hematopoietic cell rescue (AuHCR) in young children with newly diagnosed supratentorial primitive neuroectodermal tumors (sPNETs): report of the Head Start I and II experience. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 312-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  16. Jakacki RI, Burger PC, Kocak M, et al.: Outcome and prognostic factors for children with supratentorial primitive neuroectodermal tumors treated with carboplatin during radiotherapy: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 62 (5): 776-83, 2015. [PUBMED Abstract]
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  18. Hwang EI, Kool M, Burger PC, et al.: Extensive Molecular and Clinical Heterogeneity in Patients With Histologically Diagnosed CNS-PNET Treated as a Single Entity: A Report From the Children's Oncology Group Randomized ACNS0332 Trial. J Clin Oncol : JCO2017764720, 2018. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes

No es raro observar la recidiva de todas las formas de tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC), esta recidiva se suele presentar en los 36 meses posteriores al tratamiento. Sin embargo, los tumores recidivantes se pueden presentar muchos años después del tratamiento inicial.[1-3] Cuando las recidivas son tardías, en especial, al cabo de 5 años o más desde el diagnóstico, es difícil diferenciarlas de los tumores secundarios como los gliomas de grado alto, y es recomendable una confirmación histológica, y a menudo es necesaria. La enfermedad puede recidivar en el sitio primario o estar diseminada en el momento de la recaída. Los sitios de recaída no contigua incluyen las leptomeninges en la médula espinal, sitios intracraneales y el líquido cefalorraquídeo, estas recaídas se presentan de manera aislada o en cualquier combinación, y a veces se relacionan con recaída del tumor primario.[1,2,4] Es posible que ocurra recaída de la enfermedad a nivel extraneural, pero es infrecuente y se observa sobre todo en los pacientes tratados con radioterapia sola.[5][Grado de comprobación: 3iiiA]

En algunos estudios se encontró que, incluso en pacientes con enfermedad sin diseminación en el momento del diagnóstico e independientemente de la dosis de radioterapia o el tipo de quimioterapia, cerca de un tercio de los pacientes recaerá solo en el sitio del tumor primario; un tercio recaerá en el sitio del tumor primario y en otros sitios distantes, y un tercio recaerá en sitios distantes sin recaída en el sitio primario.[1,2,4]

Opciones de tratamiento

No hay opciones de tratamiento estándar para los tumores embrionarios del SNC infantil recidivantes. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante en el sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).

Para la mayoría de los niños, el tratamiento es paliativo y el control de la enfermedad es transitorio en pacientes tratados previamente con radioterapia y quimioterapia: más de 80 % de los casos progresan en el transcurso de 2 años.[3]; [6][Grado de comprobación: 3iB] Para los niños pequeños, en especial, los menores de 3 años en el momento del diagnóstico que nunca se trataron con radioterapia, es posible el control a largo plazo con una nueva cirugía, radioterapia y quimioterapia.[4,7-9]

Los abordajes de tratamiento son los siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Radioterapia.
  3. Quimioterapia.
  4. Dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre.
  5. Terapia molecular dirigida.

Cirugía

En el momento de la recaída, se indica una evaluación completa de la extensión de la recidiva para todos los tumores embrionarios. A veces se necesita una biopsia o resección quirúrgica para confirmar la recaída porque otras entidades, como tumores secundarios y necrosis encefálica relacionada con el tratamiento, pueden ser clínicamente indistinguibles de la recidiva tumoral. La necesidad de intervención quirúrgica se debe individualizar de acuerdo con el tipo de tumor inicial, el tiempo entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión, y la sintomatología clínica.

Radioterapia

Los pacientes con tumores embrionarios recidivantes que ya recibieron radioterapia y quimioterapia quizás sean aptos para recibir más radioterapia según el sitio y la dosis de la radiación previa, incluso reirradiación al sitio del tumor primario, áreas focales de radioterapia a sitios de enfermedad diseminada y, con muy poca frecuencia, radioterapia craneoespinal.[10] En la mayoría de los casos, este tratamiento es paliativo. También se puede usar radioterapia estereotáctica y quimioterapia de rescate (para obtener más información consultar la subsección de este sumario sobre Quimioterapia).[11]

Quimioterapia

Los tumores embrionarios del SNC recidivantes a veces responden a monoquimioterapia o poliquimioterapia, con ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, lomustina, etopósido, topotecán, temozolomida y terapia metronómica antiangiogénica.[7,12-21]; [22,23][Grado de comprobación: 2A] De 30 a 50 % de estos pacientes exhibirá respuestas objetivas a la quimioterapia convencional, pero el control de la enfermedad a largo plazo es infrecuente.

En ciertos pacientes con meduloblastoma recidivante, sobre todo lactantes y niños pequeños tratados con quimioterapia sola en el momento del diagnóstico y que presentan recidiva local, se logra el control de la enfermedad a largo plazo luego de someterlos a más tratamiento con quimioterapia y radioterapia local; la posibilidad de control es más alta en los pacientes aptos para una resección completa de la enfermedad recidivante.[24][Grado de comprobación: 2A]; [25][Grado de comprobación: 3iiiA]

En un estudio del St. Jude Children’s Research Hospital (SJYC07 [NCT00602667]), 29 pacientes con enfermedad progresiva recibieron irradiación craneoespinal (mediana de dosis, 36 Gy; intervalo intercuartílico, 36–36). De los 29 pacientes que recibieron irradiación craneoespinal, 18 pacientes (62 %) estaban vivos en el momento de la publicación en comparación con 6 de 25 pacientes (24 %) que no recibieron irradiación craneoespinal.[26][Grado de comprobación: 2Di]

Dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre

En los pacientes que recibieron radioterapia, se han obtenido resultados dispares con regímenes quimioterapéuticos de dosis más altas con apoyo de rescate autógeno de médula ósea o de células madre periféricas.[8,9,27-30][Grado de comprobación: 2A]; [31][Grado de comprobación: 3iiB]; [32,33][Grado de comprobación: 3iiiA]

  1. El uso de estos regímenes se traduce en respuestas objetivas frecuentes en 50 a 75 % de los pacientes; sin embargo, el control de la enfermedad a largo plazo se obtiene en menos de 30 % de los pacientes y se observa sobre todo en pacientes en su primera recaída y en quienes solo tienen enfermedad localizada en el momento de la recaída.[9]; [30][Grado de comprobación: 2A]; [31][Grado de comprobación: 3iiB]
  2. Asimismo, los resultados de ensayos nacionales de meduloblastoma recidivante que especificaron la intención de trasplante como parte de su plan de tratamiento mostraron que solo alrededor de 5 % de los pacientes que iniciaron un tratamiento de recuperación lograron una supervivencia sin enfermedad a largo plazo con esta estrategia.[30,34] Por lo tanto, los estudios que notifican desde el momento del trasplante sobrestiman el beneficio de abordajes basados en trasplante para toda la población de pacientes que recaen.
  3. El control de la enfermedad diseminada a largo plazo es poco frecuente.[35][Grado de comprobación: 3iA]

Terapia molecular dirigida

Con el aumento del conocimiento de los cambios moleculares y genéticos relacionados con diferentes subtipos de meduloblastoma, la terapia molecular dirigida, o terapia de precisión, se está explorando de manera activa para usarla en los niños con enfermedad recidivante.

En los pacientes con meduloblastomas recidivantes del subtipo de erizo sónico (SHH), el vismodegib (un inhibidor de SHH PTCH1) demostró respuestas radiográficas en 3 de 12 pacientes pediátricos; 2 respuestas se mantuvieron durante menos de 2 meses y 1 respuesta durante más de 6 meses. Solo respondieron los pacientes con mutaciones ubicadas secuencia arriba de la vía de SHH, a nivel de PTCH1 o SMO.[36] Sin embargo, debido a que se presenta fusión irreversible de las placas de crecimiento, el uso de vismodegib se restringe solo a los niños que ya alcanzaron la maduración esquelética.[37]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del meduloblastoma y otros tumores del sistema nervioso central infantil recidivantes

Quizás haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para determinados pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI-COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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  27. Dunkel IJ, Boyett JM, Yates A, et al.: High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem-cell rescue for patients with recurrent medulloblastoma. Children's Cancer Group. J Clin Oncol 16 (1): 222-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  28. Park JE, Kang J, Yoo KH, et al.: Efficacy of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with relapsed medulloblastoma: a report on the Korean Society for Pediatric Neuro-Oncology (KSPNO)-S-053 study. J Korean Med Sci 25 (8): 1160-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  29. Gilman AL, Jacobsen C, Bunin N, et al.: Phase I study of tandem high-dose chemotherapy with autologous peripheral blood stem cell rescue for children with recurrent brain tumors: a Pediatric Blood and MarrowTransplant Consortium study. Pediatr Blood Cancer 57 (3): 506-13, 2011. [PUBMED Abstract]
  30. Pizer B, Donachie PH, Robinson K, et al.: Treatment of recurrent central nervous system primitive neuroectodermal tumours in children and adolescents: results of a Children's Cancer and Leukaemia Group study. Eur J Cancer 47 (9): 1389-97, 2011. [PUBMED Abstract]
  31. Massimino M, Gandola L, Spreafico F, et al.: No salvage using high-dose chemotherapy plus/minus reirradiation for relapsing previously irradiated medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 73 (5): 1358-63, 2009. [PUBMED Abstract]
  32. Gururangan S, Krauser J, Watral MA, et al.: Efficacy of high-dose chemotherapy or standard salvage therapy in patients with recurrent medulloblastoma. Neuro Oncol 10 (5): 745-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  33. Dunkel IJ, Gardner SL, Garvin JH, et al.: High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem cell rescue for patients with previously irradiated recurrent medulloblastoma. Neuro Oncol 12 (3): 297-303, 2010. [PUBMED Abstract]
  34. Gajjar A, Pizer B: Role of high-dose chemotherapy for recurrent medulloblastoma and other CNS primitive neuroectodermal tumors. Pediatr Blood Cancer 54 (4): 649-51, 2010. [PUBMED Abstract]
  35. Bowers DC, Gargan L, Weprin BE, et al.: Impact of site of tumor recurrence upon survival for children with recurrent or progressive medulloblastoma. J Neurosurg 107 (1 Suppl): 5-10, 2007. [PUBMED Abstract]
  36. Robinson GW, Orr BA, Wu G, et al.: Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against Recurrent Sonic Hedgehog-Subgroup Medulloblastoma: Results From Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032. J Clin Oncol 33 (24): 2646-54, 2015. [PUBMED Abstract]
  37. Robinson GW, Kaste SC, Chemaitilly W, et al.: Irreversible growth plate fusions in children with medulloblastoma treated with a targeted hedgehog pathway inhibitor. Oncotarget 8 (41): 69295-69302, 2017. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (10/15/2020)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Meduloblastoma infantil

Se cambió el nombre de la subsección sobre Tratamiento de los niños de 3 años y menos a Tratamiento de niños pequeños con meduloblastoma y fue objeto de amplia revisión.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil son:

  • Kenneth J. Cohen, MD, MBA (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Roger J. Packer, MD (Children's National Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cerebro/pro/tratamiento-embrionarios-snc-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.