Los tumores embrionarios son un grupo de lesiones biológicamente heterogéneas que comparten la tendencia a diseminarse por el recorrido del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el sistema nervioso central (SNC). Aunque hay una variabilidad importante, estos tumores se agrupan juntos desde el punto de vista histológico porque se componen, al menos en parte, de células hipercromáticas (tumores de células azules en tinción estándar), con citoplasma escaso, concentración densa y grado alto de actividad mitótica. En cierta medida, es posible utilizar otras características histológicas e inmunohistoquímicas, como el grado de transformación celular visible y los linajes celulares identificables (ependimarios, gliales, etc.), para diferenciar estos tumores. Sin embargo, a partir de una convención aceptada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), estos tumores también se dividen según el supuesto lugar del SNC en el que se originan. Los estudios moleculares han confirmado las diferencias entre los tumores que surgen en diferentes áreas del encéfalo y dan credibilidad parcial a este enfoque de clasificación.[1]
En 2016, la OMS propuso un sistema de clasificación de integración fenotípica y genotípica para los tumores del SNC en el que se establece un diagnóstico escalonado a partir del grado de la OMS y de las clasificaciones histológicas y moleculares.[2] El término tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP) se eliminó del vocabulario diagnóstico más reciente de la OMS, aunque se conservan algunas entidades poco comunes (por ejemplo, el meduloepitelioma). Se agregó una entidad diferente desde el punto de vista molecular, el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR) y alteración de C19MC, que abarca el tumor embrionario con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), el ependimoblastoma y el meduloepitelioma. La clasificación de la OMS se actualizará a medida que se definan otras entidades diferentes desde el punto de vista molecular.
El diagnóstico patológico de los tumores embrionarios se basa sobre todo en las características microscópicas histológicas e inmunohistológicas. No obstante, los estudios genéticos moleculares se emplean cada vez más para subclasificar los tumores embrionarios. Se están usando estos hallazgos moleculares y genéticos para estratificar el riesgo y planificar el tratamiento.[3-6]
La siguiente es la clasificación de la OMS de 2021 para los tumores embrionarios:[7,8]
La OMS clasifica el pineoblastoma como un tumor del parénquima pineal, aunque en el pasado se agrupó de forma convencional con los tumores embrionarios. La siguiente es la clasificación de la OMS de 2021 para estos tumores:[7,8]
Debido a que el tratamiento de los pineoblastomas es muy similar al de los tumores embrionarios, en este resumen se analizan los pineoblastomas. Se identificó un tumor muy similar, el tumor de parénquima pineal de diferenciación intermedia, pero no se considera un tumor embrionario y se presenta principalmente en adultos.[2]
Los tumores embrionarios comprenden entre el 20 % y el 25 % de los tumores primarios del SNC (tumores encefálicos malignos y astrocitomas pilocíticos) que surgen en niños. Estos tumores se presentan a lo largo de todo el grupo etario pediátrico, pero suelen agruparse en edades tempranas. La incidencia de tumores embrionarios en los niños de 1 a 9 años es de 5 a 10 veces más alta que en los adultos (consultar el Cuadro 1).[9,10]
Grupo etario (años) | Tasa de incidencia anual (casos por millón) |
---|---|
aFuente: Childhood cancer by the International Classification of Childhood Cancer [9] and Smoll et al.[10] | |
<5 | 11 |
5–9 | 7 |
10–19 | 3–4 |
Los meduloblastomas representan la gran mayoría de los tumores embrionarios infantiles y, por definición, se presentan en la fosa posterior (consultar la Figura 1), donde comprenden cerca del 40 % de todos los tumores de la fosa posterior. Cada una de las otras formas de tumores embrionarios constituyen el 2 % o menos de todos los tumores encefálicos infantiles.
Los estudios de imágenes y el análisis del LCR se incluyen en la evaluación para el diagnóstico y la estadificación.
Por lo general, el diagnóstico se establece mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC). Se prefieren las IRM porque es el método que permite visualizar mejor la relación anatómica entre el tumor y el encéfalo circundante, así como la diseminación tumoral.[11]
Después del diagnóstico, la evaluación de los tumores embrionarios es bastante similar; en esencia, es independiente del subtipo histológico y de la ubicación del tumor. Dada la tendencia de estos tumores a diseminarse por todo el SNC de manera temprana en el curso de la enfermedad, se indica la evaluación de imágenes del sistema nervioso central obtenidas mediante IRM de todo el encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral. Es preferible captar las imágenes antes de la cirugía para evitar artefactos posoperatorios, en especial, sangre. Estas imágenes a veces son difíciles de interpretar y se deben obtener por lo menos en dos planos: con contraste (gadolinio) y sin contraste.[12] En un estudio del significado de los hallazgos equívocos de la IRM de la médula espinal en niños con meduloblastoma se identificaron hallazgos equívocos en 48 de 100 pacientes (48 %). Los resultados del estudio fueron los siguientes:[13]
No obstante, en un estudio prospectivo del Children's Oncology Group (COG) se trató a 400 niños sin enfermedad metastásica con una dosis reducida (23,4 Gy) de radioterapia craneoespinal. En casi el 20 % de los pacientes con revisión neurorradiográfica central se encontraron indicios de posible enfermedad residual excesiva o enfermedad metastásica, o se consideró que las imágenes eran inadecuadas para evaluar de forma completa el sistema nervioso central. Para los pacientes con imágenes revisadas de manera central, los niños considerados con enfermedad metastásica tuvieron una SG precaria, en comparación con aquellos con enfermedad no diseminada. El subgrupo con imágenes inadecuadas, según la revisión central, tuvo una tasa de supervivencia intermedia entre la de los niños con imágenes adecuadas y la de los que tenían enfermedad metastásica.[12] En un estudio prospectivo posterior del COG, en el que se trató a más de 500 niños con radioterapia craneoespinal de dosis reducida (23,4 Gy o 18 Gy), los pacientes con imágenes inadecuadas tuvieron una supervivencia más precaria.[14] Se recomendaron directrices consensuadas sobre el momento oportuno y técnicas de neuroimagen apropiadas, que establecen normas para la evaluación preoperatoria de todo el sistema nervioso central y la evaluación posoperatoria de la cantidad de enfermedad residual.[15]
Después de la cirugía, se indica la obtención de imágenes del sitio del tumor primario para determinar la extensión de la enfermedad residual.
Después de la cirugía, se hace un análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) lumbar, si se considera inocuo. Las neuroimágenes y el análisis del LCR se consideran complementarios, porque hasta un 10 % de los pacientes presentarán células tumorales que flotan libremente en el LCR sin indicios evidentes de enfermedad leptomeníngea en la IRM.[16]
El análisis del LCR se hace de manera convencional de 14 a 21 días después de la cirugía. Si el LCR se obtiene en el transcurso de los 14 días que siguen a la operación, es posible que la detección de células tumorales en el LCR se relacione con la intervención quirúrgica. En la mayoría de los sistemas de estadificación, si se obtiene líquido en los primeros días después de la cirugía y hay positividad, ese resultado se debe confirmar con una punción lumbar posterior para que se considere de importancia diagnóstica. Por el contrario, si no se detectan células tumorales en el LCR no se necesita ninguna confirmación. Cuando se considera que es arriesgado obtener líquido con una punción espinal lumbar, es posible obtener líquido ventricular; sin embargo, este método a veces no es tan sensible como la evaluación del líquido lumbar.[16]
Debido a que los tumores embrionarios casi nunca son metastásicos en los huesos, la médula ósea o en otras partes del cuerpo en el momento del diagnóstico, no se indican estudios como aspiraciones de la médula ósea, radiografías del tórax o gammagrafías óseas, a menos que haya síntomas o signos que indiquen compromiso orgánico.
Hay varios parámetros clínicos y biológicos que se relacionan con la probabilidad de controlar la enfermedad de los tumores embrionarios después del tratamiento.[4] La importancia de muchos de estos factores radica en que son pronósticos para los meduloblastomas, aunque algunos se utilizan para asignar el riesgo, en cierto grado, de otros tumores embrionarios. Los siguientes son los parámetros que se utilizan con más frecuencia para pronosticar el desenlace:[17,18]
Cada vez está más claro, en especial en el caso de los meduloblastomas, que el desenlace también se relaciona con las características moleculares del tumor; sin embargo, esto no se ha demostrado de forma definitiva en el caso de otros tumores embrionarios.[1,5,6,19-21] Las tasas de SG oscilan entre el 40 % y el 90 %, según el subtipo molecular de meduloblastoma y, posiblemente, según otros factores como el grado de diseminación en el momento del diagnóstico y el alcance de la resección. Los niños con meduloblastoma que sobreviven durante 5 años se consideran curados de su tumor. Por lo general, las tasas de supervivencia para otros tumores son más precarias y oscilan entre el 5 % y el 50 %. Las tasas de supervivencia específicas se tratan en cada subgrupo en este resumen.[22-25]
En estudios anteriores, se observó que la presencia de compromiso del tronco encefálico en niños con meduloblastoma era un factor pronóstico; en estudios posteriores sobre tratamiento de pacientes con radiación y quimioterapia, no se encontró que tuviera valor predictivo.[12,17]
Para los pacientes con tumores embrionarios, es fundamental obtener un diagnóstico exacto. Por ejemplo, en el ensayo ACNS0332 (NCT00392327) se inscribieron 80 pacientes con meduloblastoma de riesgo alto, TNEP-SNC supratentorial y pineoblastoma; 60 pacientes contaban con suficiente tejido para la evaluación. De estos tumores, 31 se localizaron fuera de la región pineal, 22 (71 %) de ellos eran tumores que no se pretendían incluir en el ensayo, incluso 18 gliomas de grado alto, 2 tumores teratoides rabdoides atípicos y 2 ependimomas. Los desenlaces entre los tipos de tumores fueron muy diferentes. Los pacientes con tumores embrionarios supratentoriales o pineoblastomas exhibieron una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 62,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 43,4–82,2 %) y una tasa de SG del 78,5 % (IC 95 %, 62,2–94,8 %), mientras que los pacientes con una clasificación molecular de gliomas de grado alto exhibieron una tasa de SSC del 5,6 % (IC 95 %, 0–13 %) y una tasa de SG del 12% (IC 95 %, 0–24,7 %). Las tasas de supervivencia de los pacientes con gliomas de grado alto son similares a los de pacientes que participaron en estudios históricos en los que se evitó el uso de irradiación craneoespinal y quimioterapia intensiva. Por tanto, para los pacientes con TNEP-SNC o pineoblastoma, el pronóstico es mucho mejor que lo que se presumía una vez se eliminaron los casos de gliomas de grado alto confirmados mediante análisis molecular.[26]
El pronóstico es precario para los pacientes con meduloepitelioma y ETMR, con tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre el 0 % y el 30 %.[27-29] En un análisis multivariante retrospectivo de 38 pacientes, la resección total o casi total, el uso de radioterapia y el uso de dosis altas de quimioterapia se relacionaron con una mejora del pronóstico.[30][Nivel de evidencia C1]
Los pacientes con enfermedad diseminada por el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico tienen el riesgo más alto de recaída de la enfermedad.[16-18] Del 10 % al 40 % de los pacientes con meduloblastoma tienen diseminación por el SNC en el momento del diagnóstico; los lactantes tienen la incidencia más alta; los adolescentes y los adultos tienen la incidencia más baja.
Es posible que los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y los pineoblastomas estén diseminados en el momento del diagnóstico, aunque la incidencia de la diseminación es un poco más baja que para los meduloblastomas. Se documentó la diseminación en el momento del diagnóstico en alrededor del 10 % al 20 %.[22,23] Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y pineoblastomas con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico tienen una SG precaria, con tasas notificadas de supervivencia a 5 años que oscilan entre el 10 % y el 30 %.[22-25]
Una edad menor de 3 años en el momento del diagnóstico (excepto en casos de meduloblastoma desmoplásico o meduloblastoma con nodularidad extensa [MBNE]) augura un desenlace desfavorable para aquellos con meduloblastoma y, posiblemente, otros tumores embrionarios.[31-36]
La extensión de la resección después de la cirugía ha dejado de usarse para la predicción del desenlace y se ha reemplazado por la cantidad de enfermedad residual después de la cirugía medida mediante una IRM posoperatoria.[12]
En estudios anteriores, se observó que la extensión de la resección de los meduloblastomas se relaciona con la supervivencia.[17,18,37,38] En un estudio de la Hirntumor y la International Society of Paediatric Oncology de 340 niños se notificó que la enfermedad residual (>1,5 cm2) acarrea una tasa de SSC a 5 años más precaria.[39] La extensión de la resección después de la cirugía todavía se usa para dividir a los pacientes en grupos de riesgo, los pacientes que tienen una enfermedad residual que mide más 1,5 cm2 se clasifican en grupos de riesgo alto, y se intensifica la irradiación craneoespinal hasta dosis de 36 Gy.
En un estudio retrospectivo colaborativo internacional participaron 787 pacientes de todas las edades con meduloblastoma tratado de varias maneras; en el análisis se incluyó la clasificación por subgrupos moleculares y factores clínicos. En el análisis multivariante se encontró que la resección subtotal (>1,5 cm2 de enfermedad residual), pero no la resección casi total (<1,5 cm2 de enfermedad residual), se relacionó con una supervivencia sin progresión inferior, en comparación con la resección macroscópica total. En el estudio se indica que no se justifican los intentos por extirpar completamente el tumor, en especial cuando la probabilidad de morbilidad neurológica es alta, porque parece que la resección macroscópica total tiene muy pocos beneficios o no los tiene cuando se compara con la resección casi total. Este resultado otorga credibilidad al abordaje vigente, según el cual los pacientes con enfermedad de más de 1,5 cm2 se consideran pacientes de riesgo alto.[40] Se necesitan estudios prospectivos para definir mejor el efecto de la extensión de la resección sobre el desenlace de los subgrupos definidos por características moleculares.
En los pacientes con otras formas de tumores embrionarios, no se ha mostrado de forma definitiva que la extensión de la resección afecte la supervivencia.[24] Sin embargo, en un estudio del COG de 66 niños con tumores embrionarios supratentoriales, se observó que la extensión de la resección fue pronóstica para aquellos con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico.[41]
En análisis retrospectivos, se observó que las características histopatológicas de los meduloblastomas, como variante de células grandes, anaplasia y desmoplasia, se correlacionan con el desenlace.[32,42,43] En estudios prospectivos, los hallazgos inmunohistoquímicos e histopatológicos no pronosticaron el desenlace en niños mayores de 3 años en el momento del diagnóstico, a excepción de la variante de células grandes o anaplásica, que se relaciona con un pronóstico más precario.[12,21,44] En varios estudios se observó que el hallazgo histológico de desmoplasia observado en pacientes de 3 años o menos con meduloblastoma desmoplásico, en especial MBNE, indica un pronóstico significativamente mejor, en comparación con el desenlace en lactantes y niños pequeños con meduloblastoma clásico o de células grandes o anaplásico.[21,31-33,45]; [34][Nivel de evidencia B4]
En el caso de otros tumores embrionarios, las variaciones histológicas no se relacionan con desenlaces diferentes.
En un estudio, las variaciones en el número de copias en el LCR, similares a las encontradas en los tumores primarios, pronosticaron la recaída cuando se presentaron después de la radioterapia, o durante o después de la quimioterapia. Si este hallazgo se reproduce en ensayos clínicos prospectivos y el método de medición está disponible, será una medida importante de la enfermedad residual mínima y con probabilidad formará parte de la evaluación de referencia, así como de las pruebas de vigilancia.[46]
El análisis genómico (como los perfiles de expresión génica de RNA y metilación de DNA, así como la secuenciación de DNA para identificar mutaciones) de secciones incluidas en parafina de muestras frescas congeladas o fijadas en formol, ha permitido identificar subtipos moleculares de meduloblastoma.[3-6,19,20,47-54] Estos subtipos incluyen aquellos caracterizados por la activación de las vías WNT y SHH, así como subgrupos adicionales caracterizados por alteraciones de MYC o MYCN, y otras alteraciones genómicas.[3-6,19,20,47-53] Los niños con meduloblastomas cuyos tumores exhiben activación de la vía WNT, por lo general, tienen un pronóstico excelente. Dentro del grupo de meduloblastomas sin WNT ni SHH, existen subconjuntos de pacientes con pronósticos diferentes; por ejemplo, los pacientes con pérdida del cromosoma 11 tienen un pronóstico excelente, similar al de aquellos con tumores WNT,[14,55,56] mientras que los pacientes con tumores con activación de la vía SHH tienen un pronóstico que depende de la presencia o ausencia de mutaciones en TP53 (pronóstico favorable vs. desfavorable, respectivamente).[56] El desenlace para el resto de los pacientes es menos favorable que el de los pacientes con activación de la vía WNT. Las mutaciones en los meduloblastoma se observan en un modo específico por subtipos: las mutaciones en CTNNB1 se encuentran en la mayoría de los tumores del subtipo WNT y las mutaciones en PTCH1, SMO y SUFU se encuentran en el subtipo SHH. La importancia pronóstica de las mutaciones recurrentes está estrechamente alineada con la importancia del subtipo molecular con el que se relacionan.[4,57] En el momento de la recidiva, el subtipo molecular es el mismo subtipo del momento del diagnóstico.[58]
Para los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, también se han identificado subtipos moleculares con diferentes desenlaces mediante el análisis genómico integrado. Para obtener información más detallada, consultar la sección Subtipos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma.
Es más probable que se presente la recaída de niños con tumores embrionarios en los primeros 18 meses posteriores al diagnóstico.[39,59] La vigilancia mediante imágenes del encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral se suele realizar en intervalos regulares durante el tratamiento y después de este (consultar el Cuadro 2). La frecuencia de estas imágenes, diseñadas para detectar la enfermedad recidivante en un estado temprano y asintomático, se ha determinado de forma arbitraria, y no se ha demostrado de manera clara que afecte la supervivencia.[60-63] No se ha observado que la terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento aumente la probabilidad de recaída de la enfermedad y no debería influir en la frecuencia de las pruebas de vigilancia.[33]
Período de vigilancia | Frecuencia de las consultas durante el período de vigilancia | Pruebas |
---|---|---|
IRM = imágenes por resonancia magnética. | ||
aPara el pineoblastoma, continuar con evaluaciones de la médula espinal cada 6 meses durante 5 años desde el momento del diagnóstico. Aunque estas indicaciones se basan en una muestra pequeña, hay evidencia científica que indica que se debe continuar con las pruebas de vigilancia de la médula espinal y la columna vertebral hasta 5 años después del diagnóstico.[64] | ||
Primeros 3 años después del diagnóstico | Cada 3 meses | Examen físico |
Imágenes del encéfalo cada 3 meses durante los 3 primeros años; luego, cada 6 meses durante los 2 años siguientes y después por elección del médico tratante o según el protocolo; IRM de la médula espinal y la columna vertebral cada 3 meses durante los primeros 2 años; luego, cada 6 meses durante 1 año, y luego por elección del médico tratante o según el protocoloa | ||
Evaluación endocrinológica 1 vez por año | ||
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años | ||
3–5 años después del diagnóstico | Cada 6 meses | Examen físico |
Imágenes del encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral 1 vez por año | ||
Evaluación endocrinológica 1 vez por año | ||
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años | ||
Más de 5 años después del diagnóstico | Una vez por año | Examen físico |
Imágenes del encéfalo 1 vez por año | ||
Evaluación endocrinológica 1 vez por año | ||
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años (opcionales) |
En la actualidad se investiga la elaboración de estrategias de vigilancia distintas a pruebas por imágenes para pacientes con meduloblastoma. En un estudio de 134 niños con meduloblastoma recién diagnosticado se detectaron variaciones en el número de copias al inicio en 123 pacientes (92 %) mediante la evaluación del tumor primario, y en 65 pacientes (49 %) mediante análisis del LCR. Las variaciones en el número de copias se detectaron con más frecuencia en el LCR de los pacientes con enfermedad diseminada y en aquellos con progresión posterior. Se necesitan estudios prospectivos para evaluar la posibilidad de que el análisis del número de copias en el LCR sea un elemento de las pruebas de vigilancia, como medida de la enfermedad residual mínima y de la recaída temprana del meduloblastoma.[46]
Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Cada vez más se encuentran mutaciones de la línea germinal en subgrupos de niños con tumores de encéfalo, como el meduloblastoma, y la presencia de estas mutaciones los predispone a padecer otros tipos de cáncer además del meduloblastoma.[1,2] Estas mutaciones tienen connotaciones obvias para el niño afectado, los hermanos de ambos sexos, los progenitores, y tal vez para otros familiares, en cuanto a la vigilancia, la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Es posible que las mutaciones también afecten aspectos específicos del tratamiento de los tumores.
El meduloblastoma se presenta en el entorno de síndromes hereditarios de predisposición al cáncer en cerca del 5 % de los pacientes.[1,2] En un estudio grande de más de 1000 pacientes se demostró que hay mutaciones de la línea germinal en alrededor del 5 % de todos los pacientes con diagnóstico de meduloblastoma. Se identificaron mutaciones de la línea germinal en APC, BRCA2, PALB2, PTCH1, SUFU y TP53.[2]
Entre los síndromes que se sabe que están relacionados con el meduloblastoma están los siguientes:
Las mutaciones germinales heterocigotas deletéreas en GPR161 se identificaron en cerca del 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[18] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los pacientes con mutaciones en GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 de 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161). No se ha definido el riesgo de cánceres distintos del meduloblastoma en pacientes con mutaciones deletéreas en GPR161.
En el 14 % de los pacientes pediátricos con meduloblastoma SHH se identificaron nuevas variantes germinales de pérdida de función en la subunidad mayor del complejo Elongator, ELP1, conservado evolutivamente. El ELP1 fue el gen de predisposición al meduloblastoma más común, y aumentó la prevalencia de la predisposición genética hasta el 40 % entre los pacientes pediátricos con meduloblastoma SHH.[19]
A veces, el meduloblastoma es la manifestación inicial de la presencia de mutaciones de la línea germinal en estos genes de predisposición. Las pruebas de la línea germinal se deben considerar en las siguientes circunstancias:
Por definición, los meduloblastomas aparecen en la fosa posterior.[20,21] Los meduloblastomas surgen en la región del cuarto ventrículo en alrededor de un 80 % de los niños. La mayor parte de la sintomatología temprana se relaciona con la obstrucción de la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR), que produce hidrocefalia por acumulación del líquido. El diagnóstico de meduloblastoma en los niños a menudo se establece en el transcurso de 2 o 3 meses después del inicio de los síntomas. Es común que el meduloblastoma produzca los siguientes signos y síntomas:[22]
De los pacientes con meduloblastoma, el 20 % no presentará hidrocefalia en el momento del diagnóstico y, en este caso, es más probable que exhiban deficiencias cerebelosas. Por ejemplo, es posible que los meduloblastomas de las partes más laterales del cerebelo no causen hidrocefalia y, debido a su ubicación, es más probable que produzcan disfunción cerebelosa lateralizante (ataxia apendicular), que se manifiesta por dismetría unilateral, inestabilidad y debilidad de los pares craneales VI y VII en el mismo lado del tumor. Luego, cuando el tumor crece hacia la línea media y bloquea el LCR, se hacen evidentes los síntomas más clásicos relacionados con la hidrocefalia.
Las manifestaciones en los pares craneales son menos frecuentes, salvo por parálisis unilateral o bilateral del par craneal VI que, por lo general, se relaciona con la hidrocefalia.[22] A veces, los meduloblastomas se presentan de forma explosiva, con inicio agudo de letargo y pérdida del conocimiento debido a una hemorragia intratumoral.
En los lactantes, el cuadro clínico inicial del meduloblastoma es más variable y a veces incluye los siguientes signos y síntomas:
En el examen clínico, a veces se observa un abultamiento de la fontanela anterior por aumento de la presión intracraneal y movimientos oculares anormales, incluso desviación de la mirada hacia abajo (el llamado signo del sol poniente) debido a la pérdida de la mirada hacia arriba secundaria a la compresión del techo del mesencéfalo.
En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021 el meduloblastoma se clasifica según sus características histológicas y moleculares. El tumor se clasifica como meduloblastoma definido por características histológicas si no se han realizado pruebas de biomarcadores.[21,23]
Se ha prestado especial atención a los meduloblastomas que exhiben características anaplásicas, como aumento del tamaño nuclear, marcado pleomorfismo citológico, mitosis numerosas y cuerpos apoptóticos.[24,25] El uso de los criterios de anaplasia es subjetivo porque la mayoría de los meduloblastomas presentan algún grado de anaplasia. Es posible que aparezcan focos de anaplasia en tumores con características histológicas de meduloblastoma clásico y meduloblastoma de células grandes, y hay una superposición significativa entre las variantes anaplásica y de células grandes que, a menudo, se llama meduloblastoma de células grandes o anaplásico.[24,25] Se ha acordado declarar a los meduloblastomas como anaplásicos cuando la anaplasia es difusa (definida de manera variable como anaplasia que se presenta en entre el 50 % al 80 % del tumor).
La incidencia de meduloblastoma con la variante histológica desmoplásica o nodular, que por lo común surge en un hemisferio cerebeloso, es más alta en los lactantes, menos común en los niños y vuelve a aumentar en los adolescentes y adultos. La variante histológica desmoplásica o nodular es diferente del MBNE; la variante nodular tiene una arquitectura lobulillar expandida. El subtipo MBNE se presenta de manera casi exclusiva en lactantes y tiene un pronóstico excelente.[7,26,27] Sin embargo, en un informe reciente se usó la secuenciación del transcriptoma para identificar un subconjunto de pacientes con MBNE que presentaban una frecuencia alta de alteraciones de la línea germinal en PTCH1 o SUFU. Estos pacientes tuvieron desenlaces menos favorables.[28]
Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[29-52] Desde 2012, el consenso general es que el meduloblastoma se puede separar desde el punto de vista molecular en por lo menos 4 subtipos principales: meduloblastoma con activación de WNT, meduloblastoma con activación del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]), meduloblastoma del grupo 3 y meduloblastoma del grupo 4. En la clasificación de 2021 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el subgrupo SHH se dividió en 2 grupos en función del estado de TP53. El grupo 3 y el grupo 4, que requieren un análisis de metilación para una separación fiable, se combinaron en meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH. Debido a que en los estudios realizados la terminología de los grupos 3 y 4 se utilizó de manera amplia y se sigue usando en los estudios en curso y planificados, esta nomenclatura se mantendrá a lo largo del análisis clínico en este resumen.[21,23]
Es probable que diferentes áreas del mismo tumor presenten mutaciones genéticas dispares, lo que aumenta la complejidad al elaborar un tratamiento eficaz dirigido al nivel molecular.[47] Sin embargo, los principales subtipos señalados antes se mantienen estables en los componentes primarios y metastásicos.[48,51]
Es posible establecer nuevas divisiones dentro de estos subgrupos, lo que proporcionará aún más información pronóstica útil.[49-51]
Los tumores WNT son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización WNT que representan alrededor del 10 % de todos los meduloblastomas.[49] Los meduloblastomas WNT exhiben una firma de expresión génica de señalización de WNT y tinción nuclear de catenina β en el análisis inmunohistoquímico.[53] Por lo general, su clasificación histológica es como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, su aspecto es de células grandes o anaplásico. Los meduloblastomas WNT por lo general se presentan en pacientes de más edad (mediana de edad, 10 años) y es infrecuente que tengan metástasis en el momento del diagnóstico. En estudios recientes se demostró el valor del perfil de metilación para la identificación de los meduloblastomas con activación de WNT. Estos estudios incluyeron casos que no se hubiesen detectado mediante otros métodos vigentes (por ejemplo, prueba inmunohistoquímica de betacatenina β, análisis de mutaciones en CTNNB1 y evaluación de monosomía 6).[54]
Se observan mutaciones en CTNNB1 en el 85 % al 90 % de los casos de meduloblastoma WNT, y se detectan mutaciones en APC en muchos de los casos que no tienen mutaciones en CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que tienen mutaciones en APC a menudo presentan el síndrome de Turcot (es decir, mutaciones de la línea germinal en APC).[50] Además de las mutaciones en CTNNB1, los tumores de meduloblastoma WNT exhiben pérdida de 6q (monosomía 6) en el 80 % al 90 % de los casos. Si bien la monosomía 6 se observa en la mayoría de los pacientes con meduloblastoma menores de 18 años en el momento del diagnóstico, es mucho menos común (alrededor del 25 % de los casos) en pacientes mayores de 18 años.[49,53]
El subconjunto WNT se observa de manera primaria en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio por el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario.[55] Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno en niños, en especial, en personas cuyos tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o mutaciones en CTNNB1.[44,56-58] En estudios retrospectivos se indicó que es posible que otras mutaciones en TP53 y ganancias en el número de copias de OTX2 se vinculen con un pronóstico más precario en los pacientes con meduloblastoma WNT.[59]
Los tumores SHH son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización SHH y representan alrededor del 25 % de todos los casos de meduloblastomas.[49] Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q, características histológicas desmoplásicas o nodulares, y mutaciones en genes de la vía SHH, como PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.[53]
Las mutaciones germinales heterocigotas deletéreas en el gen GPR161 se identificaron en cerca del 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[18] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos con mutaciones en GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 entre 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161).
Las mutaciones en el tercer nucleótido (r.3A>G) de los RNA nucleares pequeños (snRNA) U1 de los empalmosomas son muy específicas del meduloblastoma SHH.[60,61] Las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 se observan prácticamente en todos los casos de meduloblastoma SHH en adultos, en cerca de un tercio de los casos en niños y adolescentes, pero no se observan en lactantes.[61] Las mutaciones en los snRNA U1 alteran el empalme del RNA, lo que produce inactivación de genes supresores de tumores (por ejemplo, PTCH1) y activación de oncogenes (por ejemplo, GLI2). A continuación, se describe la importancia de las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 de subtipos específicos de meduloblastoma SHH.
Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan más a menudo en niños menores de 3 años, al final de la adolescencia y en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen en la capa granular externa del cerebelo. La heterogeneidad en la edad de presentación esquematiza diferentes subgrupos identificados mediante caracterización molecular adicional, como se describe a continuación:
En informes en los que se usaron matrices de metilación del DNA también se identificaron 2 subtipos de meduloblastoma SHH en niños jóvenes.[27,63] Uno de estos subtipos abarcó todos los casos con mutaciones en SMO y se relacionó con un pronóstico favorable. El otro subtipo exhibió la mayoría de las mutaciones en SUFU y se relacionó con una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) mucho más baja. Ambos subtipos exhibieron mutaciones en PTCH1.
El desenlace de los pacientes con meduloblastoma SHH no metastásico es relativamente favorable para niños menores de 3 años y adultos.[49] Los niños pequeños con un tipo histológico MBNE tienen un pronóstico particularmente favorable.[7,26,64-66] Los pacientes con meduloblastoma SHH tienen un riesgo más alto de fracaso terapéutico que los niños mayores de 3 años cuyos tumores tienen mutaciones en TP53, que a menudo presentan de manera simultánea amplificaciones en GLI2 o MYCN y un tipo histológico de células grandes o anaplásico.[49,62,67]
Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico desfavorable, menos del 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[45,62,67-70]
En la clasificación de 2021 de la OMS, el meduloblastoma SHH con mutación en TP53 se considera una entidad diferenciada (meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53).[21,23] Alrededor de un 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH exhiben mutaciones en TP53 y un gran porcentaje de estos casos también exhiben una mutación germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años y su pronóstico es más precario (supervivencia general a 5 años, <50 %).[69] Los tumores a menudo exhiben un tipo histológico de células grandes anaplásicas.[69]
En la clasificación de la OMS se combinan los casos de meduloblastomas de los grupos 3 y 4 en una sola entidad, en parte por la ausencia de efecto clínico inmediato de esta diferenciación. Los meduloblastomas del grupo 3 representan cerca de un 25 % de los casos de meduloblastoma, mientras que los meduloblastoma del grupo 4 representan cerca de un 40 % de los casos de meduloblastoma.[49,53] La mayoría de los pacientes de los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 son varones.[38,51] Los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 se pueden subdividir a partir de características como los perfiles de expresión génica y de metilación del DNA, pero no se ha establecido el abordaje óptimo para esta subdivisión.[49,50]
Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y 4; no obstante, ninguna alteración única se presenta en más de un 10 % a un 20 % de los casos. Las alteraciones genómicas son las siguientes:
Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobreexpresión de MYC tienen un pronóstico precario.[51] Menos de un 50 % de estos pacientes sobreviven 5 años después del diagnóstico.[49] Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[45] No obstante, los pacientes con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC mayores de 3 años tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma sin activación de WWT, con una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior al 70 %.[68,71]
Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, así como en la edad adulta. El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT y es posible que se vea afectado por factores adicionales como la presencia de enfermedad metastásica, pérdida del cromosoma 11q y pérdida del cromosoma 17p.[42,43,49,67] En un estudio, se observó que los pacientes del grupo 4 con pérdida del cromosoma 11 o ganancia del cromosoma 17 exhibieron un riesgo bajo, con independencia de las metástasis. En casos que no tienen ninguna de estas características citogenéticas, las metástasis en el cuadro clínico inicial permiten diferenciar entre el riesgo intermedio y el riesgo alto.[67]
Para los pacientes de riesgo estándar del grupo 3 y 4 (es decir, sin amplificación de MYC ni enfermedad metastásica), la ganancia o pérdida de cromosomas enteros acarrea un pronóstico favorable. Estos hallazgos se obtuvieron de datos de 91 pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH que participaron en el ensayo clínico SIOP-PNET-4 (NCT01351870) y se confirmaron en un grupo independiente de 70 niños con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH tratados entre 1990 y 2014.[71] Las anormalidades cromosómicas son las siguientes:
Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en el futuro.[49,50,70,72,73] Es posible que se establezcan nuevas subdivisiones en subgrupos a partir de las características moleculares porque se hacen más análisis moleculares por subgrupo; los estudios se acercan a un consenso a medida que surge información de múltiples estudios independientes. Por ejemplo, mediante abordajes bioinformáticos complementarios, se analizó la concordancia de varias cohortes grandes publicadas y se describió una subdivisión más unificada. En los niños con meduloblastomas de grupo 3 y 4, se determinaron 8 subgrupos diferentes mediante agrupamiento de perfiles de metilación del DNA. Los subgrupos específicos tienen pronósticos diferentes.[42,53,62,74]
No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[43,45] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción de 6q y activación de WNT (identificados mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles; sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[43,45]
Tradicionalmente, la estadificación se basó en una evaluación intraoperatoria del tamaño y la extensión del tumor, junto con neuroimágenes posoperatorias del encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral, así como evaluación citológica del líquido cefalorraquídeo (LCR) (sistema Chang). La evaluación intraoperatoria de la extensión del tumor se reemplazó y ahora se usan imágenes del eje encefalomedular antes del diagnóstico e imágenes posoperatorias para determinar la cantidad de enfermedad residual en el sitio primario. Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para la estadificación:
La extensión del tumor se define como sigue:
El grado de enfermedad residual posoperatorio se designa como sigue:
Desde la década de 1990, se han realizado estudios prospectivos con este sistema de estadificación para dividir a los pacientes en subgrupos de meduloblastoma de riesgo promedio y de riesgo alto.[76-78]
Se ha incorporado la presencia de anaplasia histológica difusa (>50 % de la pieza de patología) como un complemento en los sistemas de estadificación. Si se encuentra anaplasia difusa, se aumenta el estadio para los pacientes que tienen enfermedad de riesgo promedio con el fin de reflejar una enfermedad de riesgo alto.
La estratificación del riesgo se basa en la evaluación neurorradiográfica de la enfermedad diseminada, el examen citológico del LCR, la evaluación posoperatoria mediante neuroimágenes para determinar la cantidad de enfermedad residual y la edad del paciente. Para obtener más información, consultar la sección Evaluación para la estadificación. Los pacientes mayores de 3 años con meduloblastoma se estratificaron en los 2 grupos de riesgo siguientes:
Para los niños más pequeños (en algunos estudios, niños menores de 3 años y en otros estudios menores de 4 o 5 años), se usó una asignación similar a un grupo de riesgo promedio (sin diseminación y ≤1,5 cm2 de enfermedad residual) y un grupo de riesgo alto (enfermedad diseminada o >1,5 cm2 de enfermedad residual). Las característica histológicas de desmoplasia también se han utilizado para indicar subgrupos de riesgo más bajo, en especial, el subgrupo de MBNE.[79,80]
Es posible que la asignación a un grupo de riesgo en función de la extensión de la resección de la enfermedad en el momento del diagnóstico no pronostique el resultado del tratamiento. Los factores genético moleculares e histológicos quizás proporcionen más información, aunque se deben evaluar en el entorno de la edad del paciente, la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico y el tratamiento.[42,70,81] La clasificación de riesgo de las subdivisiones moleculares está cambiando y cada vez se integra más en el modelo de estratificación del riesgo para asignar el tratamiento en los estudios prospectivos en América del Norte (por ejemplo, NCT01878617 y NCT02724579).[72]
En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento estándar del meduloblastoma infantil recién diagnosticado y recidivante.
Grupo de tratamiento | Opciones de tratamiento estándar | |
---|---|---|
Meduloblastoma infantil recién diagnosticado | Niños pequeños con meduloblastoma | Cirugía |
Quimioterapia adyuvante | ||
Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio | Cirugía | |
Radioterapia adyuvante | ||
Quimioterapia adyuvante | ||
Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto | Cirugía | |
Radioterapia adyuvante | ||
Quimioterapia adyuvante | ||
Meduloblastoma infantil recidivante | No hay opciones de tratamiento estándar. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes. |
La cirugía se considera una parte del tratamiento estándar para la confirmación histológica del tipo de tumor y una forma de mejorar el desenlace. La resección total o casi total se considera óptima, si se lleva a cabo de forma inocua.[82,83]
Después de la cirugía, a veces los niños presentan deficiencias neurológicas importantes causadas por una lesión encefálica preoperatoria relacionada con el tumor, hidrocefalia o lesión encefálica relacionada con la operación.[84][Nivel de evidencia C1] Un número significativo de pacientes con meduloblastoma presentará el síndrome de mutismo cerebeloso (también conocido como síndrome de la fosa posterior). Los siguientes son los síntomas del síndrome de mutismo cerebeloso:
La causa del síndrome de mutismo cerebeloso (también conocido como síndrome de fosa posterior) no está clara, aunque se han postulado como posibles causas las lesiones del vermis cerebeloso y la interrupción de las vías corticocerebelosas.[85,86]; [87][Nivel de evidencia C1] En dos estudios del Children’s Cancer Group en los que se evaluaron niños con meduloblastoma de riesgo promedio y de riesgo alto, se identificó este síndrome en casi el 25 % de los pacientes.[86-88]; [89][Nivel de evidencia C1] En un análisis retrospectivo de 370 pacientes con meduloblastoma se identificó que la menor edad, un tamaño tumoral grande y la ubicación en la línea media eran factores de riesgo para presentar mutismo. Este hallazgo fue congruente con observaciones anteriores. Los investigadores también observaron una correlación entre el subtipo de meduloblastoma y el riesgo de mutismo; el mutismo fue más común en los pacientes con meduloblastomas de los grupos 3 y 4 (30–35 % de los pacientes) y menos frecuente en los niños con tumores con activación de SHH (7 % de los pacientes).[90] En un estudio prospectivo, que incluyó el examen neurológico longitudinal de 178 pacientes con meduloblastoma, se identificaron factores de riesgo similares para el mutismo (mayor riesgo con una edad más temprana; menor riesgo con el subtipo SHH), muy probablemente porque los tumores con activación de SHH suelen localizarse en los hemisferios y no en la línea media. En el estudio también se notificó un mayor riesgo de desarrollar mutismo en pacientes sometidos a resecciones tumorales en centros quirúrgicos con bajo volumen de pacientes.[91] ] Alrededor del 50 % de los pacientes con este síndrome exhiben secuelas neurológicas y neurocognitivas permanentes a largo plazo.[87,89]
La dosis de radioterapia dirigida al sitio del tumor primario, por lo general, oscila entre 54 y 55,8 Gy.[92] En la mayoría de los casos, se administra con un margen de 1 a 2 cm alrededor del sitio del tumor primario, preferiblemente con técnicas de conformación.[92] La disminución de los volúmenes de refuerzo dirigidos a toda la fosa posterior, el lecho del tumor y los márgenes no afectó los desenlaces de los pacientes de riesgo promedio en el estudio del Children's Oncology Group (COG) ACNS0331 (NCT00085735).[58][Nivel de evidencia A1] Para todos los meduloblastomas en niños mayores de 3 años en el momento del diagnóstico, se administra radioterapia craneoespinal en dosis que oscilan entre 23,4 y 36 Gy, según los factores de riesgo, como la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. En un estudio prospectivo de fase II sobre la toxicidad de la radioterapia de protones [93] y en un informe retrospectivo de la eficacia de los protones versus los fotones para el meduloblastoma [94] se demostraron desenlaces equivalentes de la supervivencia sin progresión (SSP), la supervivencia general (SG), el comportamiento de las recaídas y los efectos tóxicos tardíos. En un estudio retrospectivo de 84 niños que recibieron radioterapia de protones (n = 38) o de fotones (n = 46) se observaron tasas similares de ototoxicidad de grado 3 y 4, a pesar de las dosis cocleares medias bajas en los niños que recibieron radioterapia de protones, lo que indica que otros factores (por ejemplo, el cisplatino, la ubicación inicial del tumor en relación con el nervio vestibulococlear [VII par craneal]) contribuyen a la ototoxicidad.[95] Se estudian desenlaces comparables para estas técnicas de tratamiento.
Por lo general, la quimioterapia se administra durante la radioterapia y después de esta.
Se intenta evitar o posponer la radiación para los niños menores de 3 años por su intenso efecto en esta edad. Los niños de todas las edades son susceptibles a los efectos adversos de la radiación en el desarrollo encefálico. Con frecuencia, se han observado efectos debilitantes del desarrollo neurocognitivo, el crecimiento y el funcionamiento endocrino, en especial en los niños pequeños.[96-100]
La quimioterapia, que por lo habitual se administra durante la radioterapia y después de esta, es un componente estándar del tratamiento para los niños mayores con meduloblastoma y otros tumores embrionarios. Es posible usar quimioterapia para posponer y, algunas veces, evitar la necesidad de radioterapia en el 20 % al 40 % de los niños menores de 3 a 4 años con meduloblastoma que no se ha diseminado.[101,102]; [100][Nivel de evidencia C1]
Las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años para niños pequeños con meduloblastoma, descritos de manera arbitraria en el pasado como niños de 3 años o menos en el momento del diagnóstico, han oscilado entre el 30 % y el 70 %. No hay consenso sobre qué edad constituye una población de niños pequeños con meduloblastoma que se tratan mejor con quimioterapia postoperatoria inmediata y radioterapia diferida o sin radioterapia. La mayoría de los estudios coinciden en que, en los pacientes de 3 años o menos, debe considerarse seriamente la quimioterapia inicial. En pacientes de 3 a 4 años, y tal vez de hasta 5 años, algunos investigadores han recomendado retrasar la radioterapia o evitarla por completo. Estas decisiones se basan en múltiples factores, como el subtipo histológico, el subtipo molecular, la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico, el estado neurológico y del neurodesarrollo preexistente y las preferencias de la familia. La mayoría de los supervivientes a largo plazo que han sido tratados con éxito solo con quimioterapia han tenido tumores no diseminados completamente resecados.[79,101,103]; [104][Nivel de evidencia B4] En varios estudios, en los que se ha utilizado quimioterapia sola para pacientes más jóvenes, se encontró que el hallazgo de desmoplasia (observada en pacientes con meduloblastoma desmoplásico o MBNE) o evidencia molecular de señalización de SHH implica un pronóstico bastante mejor que el hallazgo de meduloblastoma clásico o de células grandes o anaplásico.[7,26,64-66]; [80][Nivel de evidencia B4]
El tratamiento de los niños pequeños con meduloblastoma recién diagnosticado continúa evolucionando. Los resultados son contradictorios, la comparación entre estudios es difícil por las diferencias en los regímenes farmacológicos, el uso de radioterapia craneoespinal y de refuerzo local al final de la quimioterapia, o cuando los niños alcanzan la edad de 3 años.
Las opciones de tratamiento estándar para niños pequeños con meduloblastoma recién diagnosticado son las siguientes:
Si es viable, la resección quirúrgica completa del tumor es el tratamiento óptimo. La resecabilidad quirúrgica se relaciona con el tipo histológico, porque los pacientes con meduloblastoma desmoplásico o meduloblastoma de nodularidad extensa (MBNE) exhiben una tasa más alta de resección completa que los pacientes con meduloblastoma clásico.[65,66]
Los tratamientos para los niños pequeños con meduloblastoma han incluido el uso de abordajes quimioterapéuticos multifarmacológicos, con fármacos como ciclofosfamida, etopósido, cisplatino y vincristina, con dosis altas de metotrexato intravenoso simultáneo o metotrexato intraventricular, o sin ellas.[66,79,101,103,105,106]; [107,108][Nivel de evidencia B4] La eficacia de la quimioterapia ha variado en función de la histología o el subtipo molecular del tumor.
En una serie de estudios se ha demostrado que la quimioterapia intensiva, que incluye dosis altas de metotrexato sistémico y metotrexato intraventricular o dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre, sin radioterapia, es un tratamiento eficaz para la mayoría de los lactantes y niños muy pequeños con meduloblastoma.
Evidencia (quimioterapia):
En comparación con los niños que tienen meduloblastoma desmoplásico o MBNE tratados con los actuales regímenes de quimioterapia intensiva, los niños con otros subtipos histológicos o moleculares no evolucionan tan bien. En un estudio reciente se indicó que los pacientes con tumores del grupo 4 identificados mediante análisis molecular evolucionaron bien con quimioterapia sola.[109]
Evidencia (quimioterapia):
No hay acuerdo sobre cuánta radioterapia (dosis y alcance) se debe administrar, y a qué edad se debe comenzar la radioterapia para los pacientes jóvenes con enfermedad localizada o diseminada.
Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con meduloblastoma recién diagnosticado de riesgo promedio son las siguientes:
Si es viable, la extirpación total o casi total del tumor se considera óptima.[82]
Por lo general, la radioterapia se inicia después de la cirugía, con quimioterapia simultánea o sin esta.[115-117] Los mejores resultados de supervivencia para los niños con meduloblastoma se han obtenido cuando se inicia la radioterapia entre las 4 y 6 semanas posteriores a la cirugía.[116-118]; [92,119][Nivel de evidencia A1]
La dosis de radiación para los pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio es de 54 Gy dirigidos a la fosa posterior o el lecho del tumor local, y de 23,4 Gy dirigidos a todo el eje encefalomedular (es decir, todo el encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral), que se conoce como irradiación craneoespinal.[115-117,120]
Evidencia (radioterapia adyuvante):
Se evaluaron dosis y volúmenes de refuerzo de radiación craneoespinal más bajos en un estudio del COG (NCT00085735). Se asignaron al azar a niños de 3 a 7 años para recibir dosis de radiación craneoespinal de 18 Gy o 23,4 Gy, así como un refuerzo volumen dirigido a toda la fosa posterior versus refuerzo de volumen diana limitado al lecho tumoral.[58][Nivel de evidencia A1]
El análisis según subgrupos moleculares demostró que los niños con meduloblastoma del grupo 4 que recibieron 18 Gy de radioterapia craneoespinal tuvieron una SSC más precaria que los que recibieron 23,4 Gy. Esto no se demostró en los otros subgrupos moleculares, aunque el estudio no tenía la dimensión necesaria para el análisis de subgrupos moleculares.[58] Se está investigando la reducción de la dosis de irradiación craneoespinal a 18 Gy en pacientes con meduloblastoma WNT (NCT02724579), el subgrupo molecular de mejor pronóstico.
En la actualidad, la quimioterapia es un componente estándar del tratamiento de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.
Evidencia (quimioterapia adyuvante):
Además, después de la radioterapia, el uso de dosis altas de ciclofosfamida con apoyo de rescate de células madre periféricas, pero con reducción de las dosis acumuladas de vincristina y cisplatino, se ha traducido en tasas de supervivencia similares.[57]
Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con diagnóstico reciente de meduloblastoma y que tienen enfermedad metastásica o se sometieron a una resección subtotal incluyen los siguientes procedimientos:
En numerosos estudios se mostró que el tratamiento multimodal mejora la duración del control de la enfermedad y la supervivencia sin enfermedad (SSE) general en los pacientes de riesgo alto.[57,130] En los estudios se observa que en alrededor del 50 % al 70 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, incluso con enfermedad metastásica, presentarán control de la enfermedad a largo plazo.[57,115,130-134]; [135,136][Nivel de evidencia A1]; [137][Nivel de evidencia B4] En un estudio del COG, que ya se completó, se demostró que los niños con tumores del grupo 3 con amplificación de MYC que fueron asignados al azar para recibir carboplatino durante la radioterapia tuvieron mejores tasas de SSC y SG a 5 años, en comparación con los que no recibieron carboplatino a la vez que la radioterapia.[131]
El tratamiento para los pacientes de riesgo alto es el mismo que para los de riesgo promedio. Si es viable, un intento de resección macroscópica total se considera óptimo.[78,82]
A diferencia del tratamiento de riesgo estándar, la dosis de radiación craneoespinal, por lo general, es de 36 Gy.
Evidencia (quimioterapia adyuvante):
Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021 de los tumores del sistema nervioso central (SNC) se, enumera en la sección Clasificación celular y molecular. Todos los tumores de origen ectodérmico que no se clasifican como meduloblastoma y que carecen de las características histopatológicas específicas o de las alteraciones moleculares que definen otros tumores del SNC se clasifican como tumores embrionarios del SNC.[1,2] Estos tumores se analizarán en esta sección, excepto los tumores teratoides rabdoides atípicos (TTRA). Para obtener más información, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil. El pineoblastoma se abordará en este resumen porque comparte características histológicas con los tumores embrionarios y, por lo general, se trata de la misma forma. Para obtener más información, consultar la sección Pineoblastoma infantil.
En los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, el cuadro clínico inicial también es relativamente rápido y depende de la ubicación del tumor en el sistema nervioso. Los tumores embrionarios suelen crecer rápido y, por lo común, se diagnostican durante los primeros 3 meses a partir de la aparición de los síntomas.
Los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma surgen en cualquier lugar del SNC y su presentación clínica es variable. Por lo general, producen disfunción neurológica importante relacionada con letargo y vómitos. Los tumores embrionarios supratentoriales (consultar la Figura 1) producen deficiencias neurológicas focales, como hemiparesia y pérdida del campo visual, según la parte de la corteza cerebral comprometida. A veces también producen convulsiones y obnubilación.
En la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021 se incluyen los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, a partir de sus características histológicas e inmunohistológicas y, en algunos casos, por hallazgos moleculares. Esta clasificación incluye los siguientes tumores:[1,2]
SC se define como un tumor no clasificado en otro lugar. La nomenclatura SAI se usa para los tumores que no pueden clasificarse de otro modo. Para muchas lesiones, existen características histológicas superpuestas, y la agrupación basada en la metilación es fundamental para lograr un diagnóstico específico.[1,2] La contribución del perfil de metilación del DNA para diagnosticar de manera correcta los tumores embrionarios supratentoriales se demostró en un ensayo clínico de pacientes con tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales del SNC (TNEP-SNC) y pineoblastoma.[3] Para los casos de pineoblastoma, hubo una concordancia alta entre el diagnóstico realizado mediante perfiles de metilación y el diagnóstico mediante revisión central de patología (26 de 29). Sin embargo, en los 31 pacientes restantes del estudio que no presentaban pineoblastoma, el diagnóstico realizado mediante perfiles de metilación fue glioma de grado alto en 18 pacientes, TTRA en 2 pacientes y ependimoma positivo para una fusión de RELA en 2 pacientes. La adjudicación de las discrepancias entre el diagnóstico realizado mediante revisión central por patología y el diagnóstico mediante perfil de metilación fue favorable al perfil de metilación en los 10 casos que se volvieron a examinar.
En los estudios en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del DNA a tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se observó que cerca de la mitad de los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores de encéfalo (cerebrales) infantiles conocidos (por ejemplo, glioma de grado alto).[4,5] Esta observación destaca la utilidad de la caracterización molecular para asignar el diagnóstico molecular apropiado para esta clase de tumores de acuerdo con las características biológicas.
Entre los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:
A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo de microRNA C19MC y por una fusión génica entre TTYH1 y C19MC.[7,12,13] Esta fusión génica pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor de TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión anormal de los microRNA dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR, sin otra indicación (SAI), los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC. Es posible que esta subclase de tumores sin alteraciones de C19MC albergue mutaciones bialélicas en DICER1.
Aunque no figuran como entidades separadas en la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021, también se han descrito otros tumores embrionarios distintos del meduloblastoma como entidades separadas, entre ellos los siguientes:
Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma se estadifican de forma similar a la utilizada para los niños con meduloblastoma; sin embargo, los pacientes no se asignan a subgrupos de riesgo promedio y de riesgo alto para fines de tratamiento porque todos los pacientes se consideran de riesgo alto. Para obtener más información, consultar la sección Evaluación para la estadificación del meduloblastoma.
Para obtener más información sobre el tratamiento de los tumores teratoides rabdoides atípicos del sistema nervioso central, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.
Para obtener más información sobre el tratamiento del meduloepitelioma, consultar la sección Tratamiento de los tumores embrionarios con rosetas de capas múltiples o meduloepitelioma infantiles.
El tratamiento óptimo de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma infantil sigue sin estar claro y está en estudio. En estudios retrospectivos de un número bastante grande de pacientes se han indicado abordajes de tratamiento para los subgrupos más comunes, como los TTRA, los ETMR y los tumores con activación de FOXR2. Para obtener más información sobre el tratamiento del TTRA, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.
Las opciones de tratamiento estándar para los niños de 3 años o menos con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, excepto TTRA, ETMR y tumores con activación de FOXR2 , recién diagnosticados son las siguientes:
El tratamiento de los niños de 3 años o menos con tumores embrionarios es similar al indicado para niños de 3 años o menos con meduloblastoma. La resección quirúrgica radical es razonable, dada la mejor tasa de supervivencia de los pacientes con meduloblastomas y otros ETMR tras la resección total o casi total.[11] Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de niños pequeños con meduloblastoma.
Cuando se usa quimioterapia sola, el desenlace ha resultado variable, con tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre el 0 % y el 50 %.[24-26]; [27][Nivel de evidencia B4] La adición de irradiación craneoespinal a los regímenes a base de quimioterapia permite tratar con éxito a algunos niños, pero con deterioro previsto del desarrollo neurológico.[28][Nivel de evidencia B4] Se ha administrado radioterapia localizada en el lugar del tumor, antes o después de la quimioterapia, aunque los datos que apoyan su eficacia no están claros.
Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, excepto TTRA, ETMR y tumores con activación de FOXR2, recién diagnosticados son las siguientes:
Evidencia (cirugía):
Después de la cirugía, los niños con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma suelen recibir un tratamiento similar al de los niños con meduloblastoma de riesgo alto.
Convencionalmente, los pacientes se tratan con radiación dirigida a todo el eje encefalomedular, con refuerzo de radioterapia local, como se administra para el meduloblastoma.[31] Sin embargo, el refuerzo de radioterapia local a veces es complicado debido al tamaño del tumor y su ubicación en la corteza cerebral. Además, no hay evidencia definitiva de que la radioterapia craneoespinal sea superior a la radiación dirigida al sitio del tumor primario sola en niños con lesiones no diseminadas.[29-31]
Los abordajes quimioterapéuticos durante la radioterapia y después de esta son similares a los utilizados para los niños con meduloblastoma de riesgo alto. Se han observado tasas de SG a 3 y 5 años del 25 % al 50 %.[29-31]; [32,33][Nivel de evidencia B4]; [34][Nivel de evidencia C1]
En un estudio publicado de pacientes con tumores no pineales diagnosticados como tumores neuroectodérmicos primitivos del SNC (TNEP) mediante patología tradicional, se descubrió que el 71 % de los casos eran glioblastomas u otro tipo de diagnóstico mediante estudios de metilación del DNA. Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma (n = 36) (incluso pineoblastomas, n = 26) tuvieron una SG a 5 años del 78,5 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 62,2–94,8 %). Por el contrario, los pacientes con glioblastoma tuvieron una tasa de SG a 5 años del 12 % (IC 95 %, 0–24,7 %). En el estudio no se observó ningún beneficio para los niños que recibieron carboplatino o isotretinoína.[3][Nivel de evidencia A1] En este estudio se resalta la importancia de la clasificación molecular para los tumores que tradicionalmente se llamaban TNEP-SNC.[4]
En una revisión basada en un registro de 159 pacientes con un diagnóstico molecular confirmado de ETMR se notificó los resultados de supervivencia de los distintos tratamientos.[11]
En una revisión retrospectiva internacional separada, pero posiblemente solapada, 49 pacientes con ETMR confirmados (por la institución tratante) mediante análisis histológico fueron tratados entre 1988 y 2017 de diversas maneras.[35] La tasa de SSP a 5 años fue del 18 % (± 6 %) y la tasa de SG fue del 24 % (± 6 %). La mayoría de los supervivientes recibieron radioterapia, incluso tratamiento local y craneoespinal, y no hubo ninguna diferencia clara en los desenlaces entre los tipos y el alcance de la radioterapia. No se pudieron evaluar los beneficios relativos de la quimioterapia convencional, en comparación con la quimioterapia de dosis altas.[5]
En una publicación posterior, en la que probablemente se incluyeron algunos de los pacientes del estudio retrospectivo, el tratamiento se limitó solo a los pacientes que recibieron quimioterapia y radioterapia en un estudio prospectivo P-HIT o según el protocolo del estudio. En el estudio P-HIT el tratamiento incluyó quimioterapia postoperatoria, quimioterapia con dosis altas y radioterapia para algunos pacientes. Entre 35 pacientes con ETMR, se identificaron 8 supervivientes a largo plazo, 6 de los cuales habían recibido radioterapia craneoespinal o local, además de quimioterapia de inducción y de dosis altas. Ninguno de los pacientes que presentaron enfermedad del tronco encefálico sobrevivió. La supervivencia a 5 años fue mejor para los pacientes con enfermedad localizada, tal vez para los tratados tanto con quimioterapia de inducción como con quimioterapia con dosis altas. No se pudo determinar la función de la radioterapia ni el volumen óptimo de radioterapia (local versus craneoespinal).[10]
En estos estudios se indica que el pronóstico de los niños con ETMR tal vez no sea tan grave como mostraron los estudios iniciales, en los que se observó una tasa de supervivencia a 5 años del 25 % o inferior. El desenlace es más favorable en los niños con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico y en los que recibieron tratamiento con quimioterapia posquirúrgica intensiva, incluido el tratamiento de inducción y de consolidación con dosis altas. La función de la radioterapia aún no se ha demostrado y no hay evidencia de que la radiación craneoespinal en pacientes con enfermedad localizada sea superior a la radioterapia focal.[5,10,11]
El tratamiento óptimo de los pacientes con neuroblastoma del SNC, tumores con activación de FOXR2, no ha sido confirmado por estudios prospectivos. En una revisión retrospectiva de pacientes diagnosticados entre 1988 y 2007, las tasas más altas de supervivencia se observaron tras resecciones completas o casi completas en pacientes con tumores no metastásicos que también recibieron radioterapia craneoespinal y tal vez quimioterapia. Con este tipo de abordaje, hasta el 75 % de los niños (35 de 42) estaban vivos 5 años después del diagnóstico y el tratamiento. Este tumor suele presentarse en una población algo mayor que la de algunos de los otros tumores embrionarios distintos del meduloblastoma.[5]
La Organización Mundial de la Salud clasifica los pineoblastomas dentro del grupo de tumores de la región pineal. Sin embargo, se abordan en este resumen porque comparten características histológicas con otros tumores embrionarios y, de manera convencional, se tratan de la misma forma.[1-3]
Los pineoblastomas a menudo producen hidrocefalia debido a la obstrucción de la circulación del líquido cefalorraquídeo a la altura del tercer ventrículo, y también producen otros síntomas relacionados con la presión en la parte posterior del tronco encefálico en la región tectal. Es posible que los síntomas incluyan multitud de anomalías en los movimientos oculares (síndrome de Parinaud) que se manifiestan en pupilas que reaccionan mal a la luz, pero mejor a la acomodación; pérdida de la mirada hacia arriba; nistagmo de retracción o convergencia; y retracción palpebral. A medida que crecen, estos tumores a veces causan hemiparesia y ataxia.[4]
El pineoblastoma tiene características histológicas similares al meduloblastoma, comparte esas características con los tumores embrionarios y se clasifica como un subgrupo de tumores de parénquima pineal.[5,6]
En un estudio de 58 niños con pineoblastoma, se formuló un modelo de subclasificación y se dividió a los pacientes en 4 subgrupos. El subgrupo PB-A incluyó solo a 2 pacientes, ambos menores de 2 años, con tumores que tal vez exhibían una alteración en RB1, y que fallecieron por la enfermedad. El subgrupo PB-B y el subgrupo similar a PB-B, los más numerosos, incluyeron a los pacientes con pérdida de DICER1 o de DROSHA, que tenían más edad, y presentaban el mejor pronóstico después del tratamiento inicial con radioterapia craneoespinal. El 4.° subgrupo, PB-FOXR2, incluyó a 5 pacientes, lactantes o niños pequeños, con tasas de supervivencia muy precarias. De los 58 pacientes evaluados en el estudio, 9 no se asignaron a ninguno de los subgrupos. Los tumores de estos 9 pacientes, en conjunto, se parecían más a otros tipos de tumores embrionarios. Estos resultados demuestran la heterogeneidad de los tumores embrionarios de glándula pineal.[7]
En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el pineoblastoma como un tumor de parénquima pineal, aunque antes era tradicional agruparlo con los tumores embrionarios. Debido a que el tratamiento del pineoblastoma es muy similar al de los tumores embrionarios, aquí se usa la tradición anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC). El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal en el gen RB1 y en el gen DICER1, como se describe a continuación:
Se han aplicado métodos genómicos al estudio del pineoblastoma en un intento por conocer mejor las características biológicas de dicho tumor y orientar la futura clasificación molecular. En un metanálisis internacional retrospectivo se analizaron 221 niños y adultos diagnosticados con pineoblastoma y tumores de parénquima pineal de diferenciación intermedia.[13] En la evaluación se identificaron 4 grupos moleculares de pineoblastoma con base en la metilación del DNA y el perfil del transcriptoma. Estos grupos se denominaron PB-miRNA1 y PB-miRNA2 (con alteraciones recurrentes en los genes procesadores de microRNA), PB-MYC/FOXR2 (con amplificación de MYC y sobreexpresión de FOXR2) y PB-RB1 (con alteraciones en RB1). Un quinto grupo de tumores evidentes (compuesto por tumores con características histológicas de pineoblastoma y del parénquima pineal de diferenciación intermedia) presentó mutaciones en KBTBD4 y se designó como grupo de tumores de parénquima pineal de diferenciación intermedia. Se necesitan más estudios para perfeccionar estos grupos moleculares y sus implicaciones clínicas.
En el 10 % al 30 % de los pacientes con pineoblastoma hay diseminación en el momento del diagnóstico.[14] Debido a la ubicación del tumor, las resecciones totales son infrecuentes, y la mayoría de los pacientes se someten solo a una biopsia o una resección subtotal antes del tratamiento posquirúrgico.[14,15] La estadificación para los niños con pineoblastomas es la misma que para los niños con meduloblastoma; sin embargo, los pacientes no se asignan a los subgrupos de riesgo promedio y riesgo alto para fines de tratamiento[14] Para obtener más información, consultar la sección Evaluación para la estadificación del meduloblastoma.
En el Cuadro 4 se describen las opciones de tratamiento estándar del pineoblastoma infantil recién diagnosticado y recidivante
Grupo de tratamiento | Opciones de tratamiento estándar | |
---|---|---|
Pineoblastoma infantil recién diagnosticado | Niños de 3 años o menos | Biopsia (para el diagnóstico) o resección total, si es posible |
Quimioterapia adyuvante | ||
Dosis altas de quimioterapia mielosupresora con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas | ||
Niños mayores de 3 años | Cirugía | |
Radioterapia adyuvante | ||
Quimioterapia adyuvante | ||
Pineoblastoma infantil recidivante | No hay opciones de tratamiento estándar. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes. |
Las opciones de tratamiento estándar para los niños de 3 años o menos con pineoblastoma son las siguientes:
Por lo general, se realiza una biopsia y, si es posible, una resección total para diagnosticar el pineoblastoma.
Los niños de 3 años o menos con pineoblastoma se suelen tratar al inicio con quimioterapia con el objetivo de retrasar, o evitar, la necesidad de radioterapia.[16] El pronóstico general para este grupo sigue siendo muy precario.[7] En dos ensayos clínicos prospectivos multicéntricos secuenciales, 5 niños menores de 3 años tratados con quimioterapia murieron.[17][Nivel de evidencia B4] En los niños que responden a la quimioterapia, no está claro el momento oportuno ni la cantidad de radioterapia necesarios después de la quimioterapia. La adición de irradiación craneoespinal a los regímenes a base de quimioterapia permite tratar con éxito a algunos niños, pero con deterioro previsto del desarrollo neurológico.[18][Nivel de evidencia B4]
En niños pequeños se ha utilizado con cierto éxito dosis altas de quimioterapia mielosupresora con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas.[19][Nivel de evidencia B4]
Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con pineoblastoma recién diagnosticado son las siguientes:
Por lo general, la cirugía es el tratamiento inicial de los pacientes con pineoblastoma y sirve para diagnosticar el tipo de tumor.[20] Las resecciones totales se han relacionado con mejores desenlaces.
El tratamiento posquirúrgico habitual para los pacientes con pineoblastomas empieza con radioterapia, aunque en algunos ensayos se ha utilizado quimioterapia antes de la radiación. La dosis total de radioterapia dirigida al sitio del tumor es de 54 a 55,8 Gy en fracciones convencionales.[14,15]
También se recomienda la irradiación craneoespinal con dosis que oscilan entre 23,4 y 36 Gy debido a la propensión de este tumor a diseminarse por todo el espacio subaracnoideo.[7,14,15]
Por lo general, la quimioterapia se utiliza de la misma manera que se describió para los meduloblastomas de riesgo alto en niños con enfermedad no diseminada en el momento del diagnóstico. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de los niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto.
La tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años supera el 50 % en los niños con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico que se someten a una resección radical.[14,15,21,22][Nivel de evidencia A1] En el estudio del Children's Oncology Group (COG) COG-ACNS0332 (NCT00392327) participaron 36 pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma (entre ellos, 26 pineoblastomas) y se notificó una supervivencia general (SG) a 5 años del 78,5 % (intervalo de confianza 95 %, 62,2–94,8 %).[22][Nivel de evidencia A1]
Para los pacientes con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico, la supervivencia es mucho más precaria.[14,15] En el estudio COG-ACNS0332 (NCT00392327) no se encontraron diferencias significativas en la supervivencia sin complicaciones o la SG de acuerdo con el estado metastásico.
Está en evaluación una variedad de métodos de tratamiento para los pacientes de pineoblastoma, como el uso de dosis más altas de quimioterapia después de la radioterapia con apoyo de rescate de células madre periféricas, así como la administración de quimioterapia durante la radioterapia.
Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
No es raro observar la recidiva de todas las formas de tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC) que se suele presentar en el transcurso de los primeros 36 meses posteriores al tratamiento. Sin embargo, es posible que se presenten tumores recidivantes muchos años después del tratamiento inicial.[1-3] Cuando las recidivas son tardías, en especial, al cabo de 5 años o más desde el diagnóstico, es difícil diferenciarlas de los tumores secundarios, como los gliomas de grado alto, y es recomendable, y a menudo necesaria, una confirmación histológica. En un informe de 2021, se reunió una cohorte molecular emparejada, compuesta por 127 pacientes con muestras de tejidos disponibles de meduloblastoma primario y de tumores subsiguientes relacionados con una recaída. Se usaron las muestras de tumor emparejadas de cada paciente para los análisis moleculares comparativos. Se identificaron 9 casos de recaídas (7 %) con características histológicas diferentes a las del meduloblastoma mediante la clasificación que tiene en cuenta la metilación del DNA.[4] La enfermedad puede recidivar en el sitio primario o estar diseminada en el momento de la recaída. Los sitios de recaída no adyacentes incluyen las leptomeninges en la médula espinal, sitios intracraneales y el líquido cefalorraquídeo, que se presentan de manera aislada en un solo sitio o en cualquier combinación y, a veces, se relacionan con recaída del tumor primario.[1,2,5] Es posible que ocurra recaída de la enfermedad a nivel extraneural, pero es infrecuente y se observa sobre todo en los pacientes tratados con radioterapia sola.[6][Nivel de evidencia C1]
En algunos estudios se encontró que, incluso en pacientes con enfermedad sin diseminación en el momento del diagnóstico e independientemente de la dosis de radioterapia o el tipo de quimioterapia, cerca de un tercio de los pacientes presentará una recaída solo en el sitio del tumor primario; un tercio, en el sitio del tumor primario y en otros sitios distantes, y un tercio, en sitios distantes sin recaída en el sitio primario.[1,2,5]
No hay opciones de tratamiento estándar para los tumores embrionarios del SNC infantil recidivantes. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante en Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.
Para la mayoría de los niños, el tratamiento es paliativo y el control de la enfermedad es transitorio en pacientes tratados previamente con radioterapia y quimioterapia: más del 80 % de los casos progresan en el transcurso de 2 años.[3]; [7][Nivel de evidencia C1] Para los niños pequeños, en especial, los menores de 3 años en el momento del diagnóstico que nunca se trataron con radioterapia, es posible el control a largo plazo con una nueva cirugía, radioterapia y quimioterapia.[5,8-11]
Los abordajes de tratamiento son los siguientes:
En el momento de la recaída, se indica una evaluación completa de la extensión de la recidiva para todos los tumores embrionarios. Es posible que sea necesaria una biopsia o una resección quirúrgica para confirmar la recaída porque otras entidades, como los tumores secundarios y la necrosis cerebral causada por el tratamiento, a veces son clínicamente indistinguibles de la recidiva tumoral. La necesidad de intervención quirúrgica se debe individualizar de acuerdo con el tipo de tumor inicial, el tiempo entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión, y la sintomatología clínica.
Los pacientes con tumores embrionarios recidivantes que ya recibieron radioterapia y quimioterapia quizás sean aptos para recibir radioterapia adicional, según el sitio y la dosis de la radiación previa, incluso reirradiación al sitio del tumor primario, áreas focales de radioterapia dirigida a sitios de enfermedad diseminada y radioterapia craneoespinal.[12,13] Sin embargo, se observó supervivencia a largo plazo en un subconjunto de pacientes que recibieron quimioterapia sola en el momento del diagnóstico y que presentaron recaída local. Este hallazgo se identificó sobre todo en niños jóvenes con enfermedad con activación de erizo sónico (sonic hedgehog, SHH).[14] En la mayoría de los casos, este tratamiento es paliativo. También es posible usar radioterapia estereotáctica y quimioterapia de rescate.[15] Para obtener más información, consultar la sección Quimioterapia.
Los tumores embrionarios del SNC recidivantes a veces responden a monoquimioterapia, usada sola o en combinación, incluso ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, lomustina, etopósido, topotecán, temozolomida, la combinación de irinotecán y temozolomida (con o sin bevacizumab) y terapia metronómica antiangiogénica.[8,16-26]; [27-29][Nivel de evidencia B4] Alrededor del 30 % al 50 % de estos pacientes exhibirá respuestas objetivas a la quimioterapia convencional, pero el control de la enfermedad a largo plazo es infrecuente.
En ciertos pacientes con meduloblastoma recidivante, sobre todo lactantes y niños pequeños tratados con quimioterapia sola en el momento del diagnóstico y que presentan recidiva local, es posible lograr el control de la enfermedad a largo plazo luego de someterlos a más tratamiento con quimioterapia y radioterapia local; la posibilidad de control es más alta en los pacientes aptos para una resección completa de la enfermedad recidivante.[30][Nivel de evidencia B4]; [31][Nivel de evidencia C1]
En un estudio del St. Jude Children’s Research Hospital (SJYC07 [NCT00602667]), 29 pacientes con enfermedad progresiva recibieron irradiación craneoespinal (mediana de dosis, 36 Gy; intervalo intercuartílico, 36–36). De esos 29 pacientes, 18 (62 %) estaban vivos en el momento de la publicación, en comparación con 6 de 25 pacientes (24 %) que no recibieron irradiación craneoespinal.[11][Nivel de evidencia B4]
En los pacientes que recibieron radioterapia, se han obtenido resultados dispares con regímenes quimioterapéuticos de dosis más altas con apoyo de rescate autógeno de médula ósea o de células madre periféricas.[9,10,32-35][Nivel de evidencia B4]; [36-38][Nivel de evidencia C1]
Con el aumento del conocimiento de los cambios moleculares y genéticos relacionados con diferentes subtipos de meduloblastoma, la terapia molecular dirigida, también llamada terapia de precisión, se está explorando de manera activa para usarla en los niños con enfermedad recidivante.
En los pacientes con meduloblastomas recidivantes con activación de SHH, el vismodegib (un inhibidor de SHH PTCH1) demostró respuestas radiográficas en 3 de 12 pacientes pediátricos; 2 respuestas se mantuvieron durante menos de 2 meses y 1 respuesta durante más de 6 meses. Solo respondieron los pacientes con mutaciones ubicadas secuencia arriba de la vía de SHH, a nivel de PTCH1 o SMO.[41] Sin embargo, debido a que se presenta fusión irreversible de las placas de crecimiento, el uso de vismodegib se restringe solo a los niños que ya alcanzaron la maduración esquelética.[42]
Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
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Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.
Se añadió texto para indicar que en la actualidad se investiga la elaboración de estrategias de vigilancia para pacientes con meduloblastoma distintas al diagnóstico por imagen. En un estudio de 134 niños con meduloblastoma recién diagnosticado se detectaron variaciones en el número de copias al inicio en 123 pacientes mediante la evaluación del tumor primario, y en 65 pacientes mediante análisis del LCR.
Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma infantil
Se añadió texto sobre los resultados de un análisis retrospectivo de más de 90 000 tumores encefálicos en niños y adultos se identificó un pequeño subconjunto de tumores embrionarios con perfiles de metilación característicos, con amplificación de grado alto y sobreexpresión de PLAGL1 o PLAGL2 (se citó a Keck et al. como referencia 23).
Se añadió texto para indicar que se han aplicado métodos genómicos al estudio del pineoblastoma en un intento por conocer mejor las características biológicas de dicho tumor y orientar la futura clasificación molecular. También se añadió texto sobre los resultados de un metanálisis internacional retrospectivo en el que se analizaron 221 niños y adultos diagnosticados de pineoblastoma y tumores de parénquima pineal de diferenciación intermedia. En la evaluación se identificaron 4 grupos moleculares de pineoblastoma (se citó a Liu et al. como referencia 13).
Se añadió Peyrl et al. como referencia 29.
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