Los tumores embrionarios son un grupo de lesiones biológicamente heterogéneas que comparten la tendencia a diseminarse por el recorrido del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el sistema nervioso central (SNC). Aunque hay una variabilidad importante, estos tumores se agrupan juntos desde el punto de vista histológico porque se componen, al menos en parte, de células hipercromáticas (tumores de células azules en tinción estándar), con citoplasma escaso, concentración densa y grado alto de actividad mitótica. Para diferenciar estos tumores es posible utilizar, en cierta medida, otras características histológicas e inmunohistoquímicas, como el grado de transformación celular visible y los linajes celulares identificables (ependimarios, gliales, etc.). Sin embargo, una convención, aceptada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), también separa estos tumores según la presunta ubicación de origen dentro del SNC. Los estudios moleculares han corroborado las diferencias entre los tumores que surgen en distintas áreas del encéfalo y dan credibilidad parcial a este abordaje de clasificación.[1]
En 2016, la OMS propuso un sistema de clasificación de integración fenotípica y genotípica para los tumores del SNC en el que se usa un diagnóstico escalonado que tiene en cuenta el grado de la OMS, la clasificación histológica y la clasificación molecular.[2] El término tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP) se ha eliminado del léxico diagnóstico de la OMS, aunque se conservan algunas entidades poco frecuentes (por ejemplo, el meduloepitelioma). Además, se agregó una entidad diferente desde el punto de vista molecular, el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR) y alteración de C19MC, que abarca el tumor embrionario con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), el ependimoblastoma y el meduloepitelioma. La clasificación de la OMS se actualizará a medida que se definan otras entidades diferentes desde el punto de vista molecular.
El diagnóstico patológico de los tumores embrionarios se basa sobre todo en las características microscópicas histológicas e inmunohistológicas. No obstante, los estudios genético-moleculares se emplean cada vez más para subclasificar estos tumores. Estos hallazgos genético-moleculares también se utilizan para la estratificación del riesgo y la planificación del tratamiento.[3-6]
La clasificación de los tumores embrionarios de la OMS de 2021 es la siguiente:[7,8]
Antes, el pineoblastoma se agrupaba de manera convencional con los tumores embrionarios. Sin embargo, ahora la OMS lo clasifica como un tumor de parénquima pineal. La clasificación de la OMS de 2021 para estos tumores es la siguiente:[7,8]
Debido a que el tratamiento de los pineoblastomas es muy similar al de los tumores embrionarios, en este resumen se incluyen los pineoblastomas. También se ha identificado un tumor algo alineado, el tumor de parénquima pineal de diferenciación intermedia, pero este no se considera un tumor embrionario y surge principalmente en adultos.[2]
Los tumores embrionarios representan cerca del 20 % de los tumores primarios del SNC (neoplasias malignas del SNC y astrocitomas pilocíticos) que surgen en la niñez. Estos tumores aparecen a cualquier edad en la niñez, pero suelen agruparse en edades tempranas. La incidencia de tumores embrionarios en niños de 1 a 9 años es de 5 a 10 veces más alta que en adultos (consultar el Cuadro 1).[9,10]
Grupo etario (años) | Tasa de incidencia anual (casos por millón) |
---|---|
aFuente: National Childhood Cancer Registry.[9] | |
<5 | 10 |
5–9 | 7 |
10–19 | 2–3 |
Los meduloblastomas comprenden la gran mayoría de los tumores embrionarios en pediatría. Por definición, estos tumores surgen en la fosa posterior (consultar la Figura 1), donde constituyen cerca del 40 % de todos los tumores de fosa posterior. Cada una de las otras formas de tumores embrionarios constituyen el 2 % o menos de todos los tumores encefálicos infantiles.
Los estudios con imágenes y el análisis del LCR se incluyen en la evaluación para el diagnóstico y la estadificación.
Por lo general, el diagnóstico se establece mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC). La IRM es preferible porque la relación anatómica entre el tumor y el encéfalo circundante y la diseminación tumoral se visualizan mejor con este método.[11,12]
Después del diagnóstico, la evaluación de todos los tumores embrionarios es bastante similar; en esencia, es independiente del subtipo histológico y de la ubicación del tumor. Dada la tendencia de estos tumores a diseminarse por todo el SNC de manera temprana en el curso de la enfermedad, se indica la evaluación con IRM de todo el eje encefalomedular. Es preferible captar las imágenes antes de la cirugía para evitar artefactos posoperatorios, en especial, sangre. A veces, estas imágenes son difíciles de interpretar y se deben obtener por lo menos en dos planos, con y sin contraste (gadolinio).[13] En un estudio sobre la importancia de los hallazgos equívocos en las IRM espinales de niños con meduloblastoma, se identificaron hallazgos equívocos en 48 de 100 pacientes (48 %). En el estudio se notificaron los siguientes resultados:[14]
No obstante, en un estudio prospectivo del Children's Oncology Group (COG) se trató a 400 niños sin enfermedad metastásica con una dosis reducida (23,4 Gy) de radioterapia craneoespinal. Se encontraron indicios de posible enfermedad residual excesiva o enfermedad metastásica, o se consideró que las imágenes eran inadecuadas para la evaluación completa del sistema nervioso central, en casi el 20 % de los pacientes sometidos a revisión neurorradiográfica central. Entre los pacientes con revisión central de las imágenes, se encontró una supervivencia más precaria en los niños con enfermedad metastásica, en comparación con aquellos con enfermedad no diseminada. El subgrupo con imágenes inadecuadas, según la revisión central, tuvo una tasa de supervivencia intermedia entre la de los niños con imágenes adecuadas y la de quienes tenían enfermedad metastásica.[13] En un estudio prospectivo posterior del COG en el que se trató a más de 500 niños con dosis reducidas de radioterapia craneoespinal (23,4 Gy o 18 Gy), los pacientes con imágenes inadecuadas tuvieron una supervivencia más precaria.[15] Se han formulado directrices consensuadas que abarcan las técnicas de neuroimágenes, el momento oportuno para obtenerlas, además de los detalles que definen los estándares para la evaluación preoperatoria de todo el neuroeje y la evaluación posoperatoria de la cantidad de enfermedad residual.[16]
Después de la cirugía, se indican imágenes del sitio del tumor primario para determinar la extensión de la enfermedad residual.
Después de la cirugía, se hace un análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) lumbar, si se considera inocuo. Las neuroimágenes y la evaluación del LCR se consideran complementarias porque hasta el 10 % de los pacientes tienen indicios de células tumorales flotantes libres en el LCR en ausencia de indicios claros de enfermedad leptomeníngea en la IRM.[17]
El análisis del LCR se hace de manera convencional de 14 a 21 días después de la cirugía. Si el LCR se obtiene en el transcurso de los 14 días que siguen a la operación, es posible que la detección de células tumorales en el LCR se relacione con la intervención quirúrgica. En la mayoría de los sistemas de estadificación, si se obtiene líquido en los primeros días después de la cirugía y hay positividad, este resultado se debe confirmar con una punción lumbar posterior para que se considere de importancia diagnóstica. Por el contrario, si no se detectan células tumorales en el LCR no se necesita ninguna confirmación. Cuando la punción lumbar para obtener LCR se considera nociva entonces se puede obtener líquido ventricular. Sin embargo, es posible que este método no sea tan sensible como la evaluación del líquido lumbar.[17]
Debido a que los tumores embrionarios casi nunca presentan metástasis óseas, medulares o en otras partes del cuerpo en el momento del diagnóstico, no se indican otros estudios como aspiraciones de la médula ósea, radiografías del tórax o gammagrafías óseas, a menos que haya síntomas o signos que indiquen compromiso orgánico.
Hay varios parámetros clínicos y biológicos que se relacionan con la probabilidad de controlar los tumores embrionarios después del tratamiento.[4] Se ha demostrado que muchos de estos factores son predictivos para los meduloblastomas, aunque algunos se usan para asignar el riesgo, en cierta medida, de otros tumores embrionarios. Los parámetros que se usan con mayor frecuencia para predecir el desenlace son los siguientes:[18,19]
Cada vez es más evidente, en especial, para los meduloblastomas, que el desenlace también se vincula con las características moleculares del tumor, pero esto no se ha demostrado de manera definitiva para otros tumores embrionarios.[1,5,6,20-23] Las tasas de SG oscilan entre el 30 % y el 90 %, según el subtipo molecular del meduloblastoma, la extensión de la diseminación en el momento del diagnóstico y, posiblemente, otros factores, como el grado de resección. Los niños con meduloblastoma que sobreviven durante 5 años se consideran curados de su tumor. Las tasas de supervivencia para otros tumores embrionarios son, por lo general, más precarias y oscilan entre el 5 % y el 50 %. En este resumen se describen las tasas de supervivencia específicas para cada subgrupo.[24-27]
En los estudios más antiguos, se observó que la presencia de compromiso del tronco encefálico en niños con meduloblastoma era un factor pronóstico. En estudios posteriores de pacientes tratados con radiación y quimioterapia, no se encontró un valor predictivo para este compromiso.[13,18]
Es fundamental obtener un diagnóstico exacto en los pacientes con tumores embrionarios. Por ejemplo, en el ensayo ACNS0332 (NCT00392327) en el que se inscribieron 80 pacientes con meduloblastoma de riesgo alto, tumores neuroectodérmico primitivos supratentoriales del sistema nervioso central (TNEP-SNC) y pineoblastoma, 60 pacientes tenían tejido suficiente para la evaluación. De estos tumores, 31 estaban fuera de la glándula pineal y 22 (71 %) eran tumores que no se pretendían incluir en el ensayo: 18 gliomas de grado alto, 2 tumores teratoides rabdoides atípicos y 2 ependimomas. Los desenlaces entre los diferentes tipos de tumores fueron muy diversos. Los pacientes con tumores embrionarios supratentoriales o pineoblastomas exhibieron una tasa de SSC a 5 años del 62,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 43,4–82,2 %) y una tasa de SG del 78,5 % (IC 95 %, 62,2–94,8 %), mientras que los pacientes con una clasificación molecular de gliomas de grado alto exhibieron una tasa de SSC del 5,6 % (IC 95 %, 0–13 %) y una tasa de SG del 12 % (IC 95 %, 0–24,7 %). Las tasas de supervivencia de los pacientes con gliomas de grado alto fueron similares a las tasas de los pacientes que participaron en estudios históricos en los que se evitó el uso de irradiación craneoespinal y quimioterapia intensiva. Por lo tanto, el pronóstico de los pacientes con TNEP-SNC o pineoblastoma es mucho más favorable que el que se suponía en pacientes sometidos a extirpación de gliomas de grado alto confirmados por análisis molecular.[28]
El pronóstico es precario para los pacientes con meduloepitelioma y ETMR, con tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre el 0 % y el 30 %.[29-31] En un análisis multivariante retrospectivo de 38 pacientes, la resección total o casi total, el uso de radioterapia y la administración de dosis altas de quimioterapia se relacionaron con un mejor pronóstico.[32][Nivel de evidencia C1] Otro análisis retrospectivo del Rare Brain Tumor Registry se hizo con datos de 159 pacientes con diagnóstico molecular confirmado de ETMR primario (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 26 meses; IIC, 18–36 meses). En este estudio se observó una tasa de SSC del 57 % (IC 95 %, 47–68 %) a los 6 meses y del 31 % (IC 95 %, 21–42 %) a los 2 años. La tasa de SG fue del 29 % (IC 95 %, 20–38 %) a los 2 años y del 27 % (IC 95 %, 18–37 %) a los 4 años. La SG se relacionó con la presencia de enfermedad no metastásica (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,48; IC 95 %, 0,28–0,80; P = 0,0057) y localización fuera del tronco encefálico (CRI, 0,42; IC 95 %, 0,22–0,81; P = 0,013) en el análisis univariante, así como con resección macroscópica total (CRI, 0,30; IC 95 %, 0,16–0,58; P = 0,0014), administración de dosis altas de quimioterapia (CRI, 0,35; IC 95 %, 0,19–0,67; P = 0,0020), y uso de radioterapia (CRI, 0,21; IC 95 %, 0,10–0,41; P < 0,0001) en el análisis multivariante.[33][Nivel de evidencia C1]
Los pacientes con enfermedad diseminada en el sistema nervioso central (SNC) tienen el mayor riesgo de recaída de la enfermedad.[17-19] Del 10 % al 40 % de los pacientes con meduloblastoma tienen diseminación por el SNC en el momento del diagnóstico. Los lactantes presentan la incidencia más alta y los adolescentes y adultos presentan la incidencia más baja de diseminación por el SNC.
Los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y los pineoblastomas también pueden estar diseminados en el momento del diagnóstico, aunque la incidencia es algo inferior a la de los meduloblastomas, de cerca del 10 % al 20 %.[24,25] Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y pineoblastomas que tienen enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico presentan una SG precaria, con tasas de supervivencia notificadas a 5 años que oscilan entre el 10 % y el 30 %.[24-27,34]
Una edad menor a 3 años en el momento del diagnóstico presagia un pronóstico desfavorable para aquellos pacientes con meduloblastoma y, tal vez, otros tumores embrionarios.[35-40] La excepción es para aquellos pacientes con diagnóstico de meduloblastoma desmoplásico o meduloblastoma con nodularidad extensa (MBEN).
La medición posoperatoria por IRM de la cantidad de enfermedad residual después de la cirugía definitiva ha reemplazado a la extensión de la resección como factor de predicción del desenlace.[13]
En los estudios más antiguos, el alcance de la resección del meduloblastoma se relacionó con la supervivencia.[18,19,41,42] En uno estudio Hirntumor (HIT) llevado a cabo con la International Society of Paediatric Oncology en 340 niños, se notificó que la enfermedad residual (>1,5 cm2) connotó una tasa de SSC a 5 años más precaria.[43] La extensión de la resección después de la cirugía todavía se usa para separar a los pacientes en grupos de riesgo; los pacientes que tienen más de 1,5 cm2 de enfermedad residual se clasifican en grupos de riesgo alto y se someten a intensificación de la irradiación craneoespinal con dosis de 36 Gy.
En un estudio internacional retrospectivo de colaboración, se incluyeron 787 pacientes de todas las edades con meduloblastoma tratados de diversas maneras. En el análisis del estudio se tuvieron en cuenta los subgrupos moleculares y los factores clínicos. En el análisis multivariante se encontró que la resección subtotal (>1,5 cm2 de enfermedad residual), pero no la resección casi total (<1,5 cm2 de enfermedad residual), se relacionó con una supervivencia sin progresión inferior, en comparación con la resección macroscópica total. En el estudio se indicó que no se justifican los intentos por extirpar el tumor completo, en especial, cuando la probabilidad de complicaciones neurológicas es alta, porque la resección macroscópica total tiene muy pocos beneficios, o no los tiene, cuando se compara con la resección casi total. Esto otorga cierta credibilidad al abordaje actual, en el que los pacientes con más de 1,5 cm2 de enfermedad residual se consideran pacientes de riesgo más alto.[44] En un análisis retrospectivo de 1100 pacientes con meduloblastoma caracterizado molecularmente, la resección subtotal se relacionó con una supervivencia más precaria en el análisis univariante (P < 0,0001). Sin embargo, la resección subtotal no fue un factor de pronóstico independiente en los análisis multivariantes ni fue un factor de pronóstico en los pacientes que no tenían enfermedad metastásica y que recibieron irradiación craneoespinal inicial.[45] Se necesitan estudios prospectivos para definir mejor el efecto de la extensión de la resección en el desenlace dentro de los subgrupos definidos molecularmente.
En los pacientes con otras formas de tumores embrionarios, no se ha mostrado de forma definitiva que la extensión de la resección afecte la supervivencia.[26] Sin embargo, en un estudio del COG de 66 niños con tumores embrionarios supratentoriales, se encontró que la extensión de la resección era pronóstica para aquellos pacientes con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico.[46]
Meduloblastoma. En análisis retrospectivos de este tipo de tumor se observó que las características histopatológicas, como la variante de células grandes, la anaplasia y la desmoplasia, se correlacionan con el desenlace.[36,47,48] En estudios prospectivos, los hallazgos inmunohistoquímicos e histopatológicos no predijeron el desenlace en niños mayores de 3 años en el momento del diagnóstico, a excepción de la variante anaplásica o de células grandes, que se relacionó con un pronóstico más precario.[13,22,49] En varios estudios se observó que el hallazgo histológico de desmoplasia, observado en pacientes de 3 años o menos con meduloblastoma desmoplásico, en especial MBEN, connota un pronóstico significativamente mejor, en comparación con los desenlaces de lactantes y niños pequeños con meduloblastoma clásico anaplásico o de células grandes.[22,35-37,50]; [38][Nivel de evidencia B4] En el grupo de tumores SHH con variantes de TP53 se observan variante somáticas y constitucionales de TP53. Ambos tipos de variantes connotan un pronóstico precario, en comparación con otros tumores con activación de la vía de SHH.[23]
Otros tumores embrionarios. En otros tipos de tumores embrionarios, las variaciones histológicas no se relacionan con desenlaces diferentes.
En un estudio, las variaciones en el número de copias en el LCR, similares a las medidas en los tumores primarios, pronosticaron la recaída cuando estaban presentes después de la radioterapia, durante la quimioterapia o después de esta. Si este hallazgo se reproduce en ensayos clínicos prospectivos y la técnica se hace disponible en el ámbito clínico, será una medida importante de la enfermedad residual mínima y es probable que forme parte de la evaluación inicial, así como de las pruebas de vigilancia.[51]
Meduloblastoma. Los análisis genómicos (como los perfiles de expresión génica de ARN y metilación del DNA, así como la secuenciación del DNA para identificar variantes) permitieron identificar subtipos moleculares en secciones congeladas en fresco, incluidas en parafina y fijadas con formol.[3-6,20,21,52-59] Estos subtipos incluyen aquellos caracterizados por activación de la vía WNT y activación de la vía SHH, así como otros subgrupos caracterizados por alteraciones en los genes MYC o MYCN y otras alteraciones genómicas.[3-6,20,21,52-58] Los niños con meduloblastomas cuyos tumores exhiben activación de la vía WNT, por lo general, tienen un pronóstico excelente. Dentro del grupo de meduloblastomas sin activación de WNT ni SHH, existen subconjuntos de pacientes con pronósticos diferentes. Por ejemplo, los pacientes con pérdida del cromosoma 11 tienen un pronóstico excelente, similar al de aquellos con tumores WNT.[15,60,61] Los pacientes con tumores con activación de la vía SHH tienen un pronóstico que depende de la presencia o ausencia de variantes de TP53 (pronóstico favorable vs. desfavorable, respectivamente).[61] El desenlace para el resto de los pacientes es menos favorable que para los pacientes con activación de la vía WNT. En el meduloblastoma, las variantes se observan en un modo específico por subtipos. Las variantes de CTNNB1 se encuentran en la mayoría de los tumores del subtipo WNT. Las variantes de PTCH1, SMO y SUFU se encuentran en los tumores del subtipo SHH. La importancia pronóstica de las variantes recurrentes se alinea de cerca con la importancia del subtipo molecular con el que se relacionan.[4,62] En el momento de la recidiva, el subtipo permanece sin cambios respecto al subtipo molecular original en el momento del diagnóstico.[63]
Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma. El análisis genómico integrado también ha permitido identificar subtipos moleculares de estos tumores con desenlaces diferentes. Para obtener información más detallada, consultar la sección Subtipos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma.
En los niños con tumores embrionarios lo más probable es que la recaída se presente dentro de los primeros 18 meses del diagnóstico.[43,64] La vigilancia mediante imágenes del encéfalo y la médula espinal suele hacerse a intervalos regulares durante el tratamiento y después de este (consultar el Cuadro 2). La frecuencia de estas imágenes, diseñadas para detectar la enfermedad recidivante en un estado asintomático temprano, se ha determinado de manera arbitraria y no se ha demostrado que influya de manera clara en la supervivencia.[65-68] La terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento tampoco ha demostrado aumentar la probabilidad de recaída de la enfermedad y no debe afectar la frecuencia de las pruebas de vigilancia.[37]
Período de vigilancia | Frecuencia de las consultas durante el período de vigilancia | Pruebas |
---|---|---|
IRM = Imagen por resonancia magnética. | ||
aPara el pineoblastoma, continuar con evaluaciones de la médula espinal cada 6 meses durante 5 años desde el momento del diagnóstico. Aunque estas sugerencias se basan en una muestra pequeña, hay evidencia para continuar las pruebas de vigilancia en la médula espinal hasta 5 años después del diagnóstico.[69] | ||
Primeros 3 años después del diagnóstico | Cada 3 meses | Examen físico |
Imágenes del encéfalo cada 3 meses durante los 3 primeros años; luego, cada 6 meses durante los 2 años siguientes y después por elección del médico de cabecera o según el protocolo; IRM de la médula espinal cada 3 meses durante los primeros 2 años; luego, cada 6 meses durante 1 año, y luego por elección del médico tratante o según el protocolo.a | ||
Evaluación endocrinológica anual | ||
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años | ||
3–5 años después del diagnóstico | Cada 6 meses | Examen físico |
Imágenes del encéfalo y la médula espinal anuales | ||
Evaluación endocrinológica anual | ||
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años | ||
Más de 5 años después del diagnóstico | Una vez por año | Examen físico |
Imágenes del encéfalo anuales | ||
Evaluación endocrinológica anual | ||
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años (opcionales) |
La formulación de otras estrategias de vigilancia diferentes a las pruebas con imágenes para pacientes con meduloblastoma es objeto de investigación en curso. En un estudio de 134 niños con meduloblastoma recién diagnosticado, se detectaron variantes del número de copias al inicio en 123 pacientes (92 %) mediante pruebas de tumor primario y en 65 pacientes (49 %) mediante pruebas de LCR. Las variantes en el número de copias se detectaron con mayor frecuencia en el LCR de pacientes con enfermedad diseminada y en aquellos con progresión posterior. Se necesitarán estudios prospectivos para evaluar la posibilidad de que el análisis del número de copias en el LCR se convierta en un componente de las pruebas de vigilancia como medida de la enfermedad residual mínima y la recaída temprana en el meduloblastoma.[51]
Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Cada vez más se han encontrado subgrupos de niños con tumores de encéfalo, incluso meduloblastoma, que tienen variantes germinales patogénicas o probablemente patogénicas, lo que los predispone al meduloblastoma y otros cánceres.[1,2] Estas variantes tienen connotaciones obvias para el niño afectado, los hermanos de ambos sexos, los progenitores, y tal vez para otros familiares, en cuanto a la vigilancia, la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Es posible que las variantes también afecten aspectos específicos del tratamiento de los tumores.
El meduloblastoma surge en el entorno de síndromes hereditarios de predisposición al cáncer en cerca del 5 % de los pacientes.[1,2] En un estudio grande con más de 1000 pacientes se demostró que hay variantes patogénicas germinales en alrededor del 5 % de todos los pacientes con diagnóstico de meduloblastoma. Se han identificado variantes patogénicas germinales de los genes APC, BRCA2, PALB2, PTCH1, SUFU y TP53.[2]
Entre los síndromes que se sabe que están relacionados con el meduloblastoma están los siguientes:
Se identificaron variantes patogénicas germinales deletéreas heterocigotas en GPR161 en cerca del 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[19] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los pacientes con variantes de GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosidad (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 de 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161). No se ha definido el riesgo de cánceres distintos del meduloblastoma en pacientes con variantes deletéreas de GPR161.
En el 14 % de los pacientes pediátricos con meduloblastoma SHH se identificaron nuevas variantes patogénicas germinales de pérdida de función en la subunidad mayor del complejo elongador en el gen ELP1, conservado evolutivamente. El gen de predisposición al meduloblastoma más común fue ELP1, que aumentó la prevalencia de predisposición genética hasta el 40 % en los pacientes pediátricos con meduloblastoma SHH.[20]
A veces, el meduloblastoma es la manifestación inicial de las variantes patogénicas germinales de estos genes de predisposición. Las pruebas de la línea germinal se deben considerar en las siguientes circunstancias:
Dada la alta frecuencia de variantes patogénicas germinales subyacentes o probablemente patogénicas relacionadas con el meduloblastoma SHH, todos los pacientes con esta enfermedad se deben derivar para recibir asesoramiento genético.
Los meduloblastomas, por definición, surgen en la fosa posterior.[21,22] Alrededor del 80 % de los casos en la niñez surgen en la región del cuarto ventrículo. La mayor parte de la sintomatología temprana se relaciona con obstrucción de la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR) que produce hidrocefalia por acumulación de líquido en el encéfalo. El diagnóstico de meduloblastoma en la niñez a menudo se establece en el transcurso de 2 o 3 meses después del inicio de los síntomas. El meduloblastoma presenta con frecuencia los siguientes signos y síntomas:[23]
El 20 % de los pacientes con meduloblastoma no tiene hidrocefalia en el momento del diagnóstico y es más probable que exhiban al inicio deficiencias cerebelosas. Por ejemplo, es posible que los meduloblastomas ubicados en porciones más laterales del cerebelo no causen hidrocefalia y, que debido a su ubicación, produzcan disfunción cerebelosa lateralizante (ataxia apendicular), que se manifiesta por dismetría unilateral, inestabilidad y debilidad de los pares craneales VI y VII en el mismo lado del tumor. Luego, cuando el tumor crece hacia la línea media y bloquea el LCR, se hacen evidentes los síntomas más clásicos relacionados con la hidrocefalia.
Las manifestaciones en los pares craneales son menos frecuentes, salvo por parálisis unilateral o bilateral del par craneal VI que, por lo general, se relaciona con la hidrocefalia.[23] A veces, los meduloblastomas se presentan de manera explosiva, con inicio agudo de letargo y pérdida de conciencia como resultado de una hemorragia dentro del tumor.
En los lactantes, el cuadro clínico inicial del meduloblastoma es más variable y a veces incluye los siguientes signos y síntomas:
En el examen clínico, a veces se observa un abultamiento de la fontanela anterior por aumento de la presión intracraneal y movimientos oculares anormales, como desviación de la mirada hacia abajo (el llamado signo del sol poniente) debido a la pérdida de la mirada hacia arriba secundaria a la compresión del techo del mesencéfalo.
En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021, el meduloblastoma se clasifica según las características histológicas y moleculares. El tumor se clasifica como meduloblastoma definido por características histológicas si no se han realizado pruebas moleculares.[22,24]
Se ha prestado gran atención a los meduloblastomas que exhiben características anaplásicas, como aumento del tamaño nuclear, pleomorfismo citológico marcado, numerosas mitosis y cuerpos apoptóticos.[25,26] El uso de los criterios de anaplasia es subjetivo porque la mayoría de los meduloblastomas presentan algún grado de anaplasia. Es posible que los focos de anaplasia aparezcan en tumores con características histológicas tanto de meduloblastomas de células grandes como clásicos, y hay una superposición significativa entre las variantes anaplásicas y de células grandes, está variante a menudo se denomina meduloblastoma anaplásico de células grandes o anaplásico.[25,26] Se ha acordado declarar a los meduloblastomas como anaplásicos cuando la anaplasia es difusa (definida de manera variable como anaplasia que se presenta en entre el 50 % al 80 % del tumor).
La incidencia de meduloblastoma con la variante histológica desmoplásica o nodular, que por lo común surge en un hemisferio cerebeloso, es más alta durante la lactancia, menos común durante la niñez y vuelve a aumentar en la adolescencia y adultez. La variante histológica desmoplásica o nodular es diferente al MBEN. La variante nodular tiene una arquitectura lobulillar expandida. El subtipo MBEN se presenta casi exclusivamente en lactantes y, por lo general, acarrea excelente pronóstico.[7,27,28] Sin embargo, en un informe reciente se usó la secuenciación del transcriptoma para identificar un subconjunto de pacientes con MBNE que presentaban una frecuencia alta de alteraciones de la línea germinal en PTCH1 o SUFU. Estos pacientes tuvieron desenlaces menos favorables.[29]
Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[30-53] Desde 2012, el consenso general es que el meduloblastoma se puede separar desde el punto de vista molecular en por lo menos 4 subtipos principales: meduloblastoma con activación de WNT, meduloblastoma con activación del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]), meduloblastoma del grupo 3 y meduloblastoma del grupo 4. En la clasificación de 2021 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el subgrupo SHH se dividió en 2 grupos en función del estado de TP53. El grupo 3 y el grupo 4, que requieren un análisis de metilación para una separación fiable, se combinaron en meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH. Debido a que en los estudios realizados la terminología de los grupos 3 y 4 se utilizó de manera amplia y se sigue usando en los estudios en curso y planificados, esta nomenclatura se mantendrá a lo largo del análisis clínico en este resumen.[22,24]
Es probable que diferentes áreas del mismo tumor presenten variantes genéticas dispares, lo que aumenta la complejidad al elaborar un tratamiento eficaz dirigido al nivel molecular.[48] Sin embargo, los principales subtipos señalados antes se mantienen estables en los componentes primarios y metastásicos.[49,52]
Es posible establecer nuevas divisiones dentro de estos subgrupos, lo que proporcionará aún más información pronóstica útil.[50-52]
Los tumores WNT son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización WNT que representan alrededor del 10 % de todos los meduloblastomas.[50] Los meduloblastomas WNT exhiben una firma de expresión génica de señalización de WNT y tinción nuclear de catenina β en el análisis inmunohistoquímico.[54] Por lo general, su clasificación histológica es como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, su aspecto es de células grandes o anaplásico. Los meduloblastomas WNT por lo general se presentan en pacientes de más edad (mediana de edad, 10 años) y es infrecuente que tengan metástasis en el momento del diagnóstico. En estudios recientes se demostró el valor del perfil de metilación para la identificación de los meduloblastomas con activación de WNT. Estos estudios incluyeron casos que no se hubiesen detectado mediante otros métodos vigentes (por ejemplo, prueba inmunohistoquímica de betacatenina β, análisis de variantes de CTNNB1 y evaluación de monosomía 6).[55]
Se observan variantes de CTNNB1 en el 85 % al 90 % de los casos de meduloblastoma WNT, y se detectan variantes de APC en muchos de los casos que no tienen variantes de CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que tienen variantes de APC a menudo presentan el síndrome de Turcot (es decir, variantes patogénicas de la línea germinal en APC).[51] Además de las variantes de CTNNB1, los tumores de meduloblastoma WNT exhiben pérdida de 6q (monosomía 6) en el 80 % al 90 % de los casos. Si bien la monosomía 6 se observa en la mayoría de los pacientes con meduloblastoma menores de 18 años en el momento del diagnóstico, es mucho menos común (alrededor del 25 % de los casos) en pacientes mayores de 18 años.[50,54]
El subconjunto WNT se observa de manera primaria en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio por el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario.[56] Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno en niños, en especial, en personas cuyos tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o variantes de CTNNB1.[45,57-59] En estudios retrospectivos se indicó que es posible que otras variantes de TP53 y ganancias en el número de copias de OTX2 se vinculen con un pronóstico más precario en los pacientes con meduloblastoma WNT.[60] Estas últimas asociaciones deben verificarse en estudios prospectivos.[61]
Los tumores SHH son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización SHH y representan alrededor del 25 % de todos los casos de meduloblastomas.[50] Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q, características histológicas desmoplásicas o nodulares, y variantes de genes de la vía SHH, como PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.[54]
Las variantes patogénicas germinales heterocigotas deletéreas en el gen GPR161 se identificaron en cerca del 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[19] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos con alteraciones de GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 entre 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161).
Las variantes del tercer nucleótido (r.3A>G) de los RNA nucleares pequeños (snRNA) U1 de los empalmosomas son muy específicas del meduloblastoma SHH.[62,63] Las variantes r.3A>G en los snRNA U1 se observan prácticamente en todos los casos de meduloblastoma SHH en adultos, en cerca de un tercio de los casos en niños y adolescentes, pero no se observan en casos de lactantes.[63] Las variantes de los snRNA U1 alteran el empalme del RNA, lo que produce inactivación de genes supresores de tumores (por ejemplo, PTCH1) y activación de oncogenes (por ejemplo, GLI2). A continuación, se describe la importancia de las variantes r.3A>G en los snRNA U1 de subtipos específicos de meduloblastoma SHH.
Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan más a menudo en niños menores de 3 años, al final de la adolescencia y en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen en la capa granular externa del cerebelo. La heterogeneidad en la edad de presentación esquematiza diferentes subgrupos identificados mediante caracterización molecular adicional, como se describe a continuación:
En informes en los que se usaron matrices de metilación del DNA también se identificaron 2 subtipos de meduloblastoma SHH en niños jóvenes.[28,65] Uno de estos subtipos abarcó todos los casos con variantes de SMO y se relacionó con un pronóstico favorable. El otro subtipo exhibió la mayoría de las variantes de SUFU y se relacionó con una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) mucho más baja. Ambos subtipos exhibieron variantes de PTCH1.
El desenlace de los pacientes con meduloblastoma SHH no metastásico es relativamente favorable para niños menores de 3 años y adultos.[50] Los niños pequeños con un tipo histológico MBNE tienen un pronóstico particularmente favorable.[7,27,66-68] Los pacientes con meduloblastoma SHH tienen un riesgo más alto de fracaso terapéutico que los niños mayores de 3 años cuyos tumores tienen variantes de TP53, que a menudo presentan de manera simultánea amplificaciones en GLI2 o MYCN y un tipo histológico de células grandes o anaplásico.[50,64,69]
Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico desfavorable, menos del 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[46,64,69-72]
En la clasificación de 2021 de la OMS, el meduloblastoma SHH con variante de TP53 se considera una entidad diferenciada (meduloblastoma con activación de SHH y alteración de TP53).[22,24] Alrededor de un 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH exhiben variantes de TP53 y un gran porcentaje de estos casos también exhiben una variante patogénica germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años y su pronóstico es más precario (tasa de supervivencia general a 5 años, <30 %).[71] Los tumores a menudo exhiben un tipo histológico de células grandes anaplásicas.[71] En un estudio retrospectivo más grande se confirmó el pronóstico precario de estos pacientes.[14]
En la clasificación de la OMS se combinan los casos de meduloblastomas de los grupos 3 y 4 en una sola entidad, en parte por la ausencia de efecto clínico inmediato de esta diferenciación. El grupo 3 representa cerca de un 25 % de los casos de meduloblastoma, mientras que el grupo 4 representa cerca de un 40 % de los casos de meduloblastoma.[50,54] La mayoría de los pacientes de los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 son varones.[39,52] Los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 se pueden subdividir a partir de características como los perfiles de expresión génica y de metilación del DNA, pero no se ha establecido el abordaje óptimo para esta subdivisión.[50,51]
Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y 4. No obstante, ninguna alteración única se presenta en más de un 10 % a un 20 % de los casos. Las alteraciones genómicas son las siguientes:
Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobreexpresión de MYC tienen un pronóstico precario.[52] Menos de un 50 % de estos pacientes sobreviven 5 años después del diagnóstico.[50] Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[46] No obstante, los pacientes con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC mayores de 3 años tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma sin activación de WWT, con una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior al 70 %.[70,73]
Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, así como en la edad adulta. El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT. Es posible que el pronóstico se vea afectado por otros factores como la presencia de enfermedad metastásica, pérdida del cromosoma 11q y pérdida del cromosoma 17p.[43,44,50,69] En un estudio, se observó que los pacientes del grupo 4 con pérdida del cromosoma 11 o ganancia del cromosoma 17 exhibieron un riesgo bajo, con independencia de las metástasis. En casos que no tienen ninguna de estas características citogenéticas, las metástasis en el cuadro clínico inicial permiten diferenciar entre el riesgo intermedio y el riesgo alto.[69]
Para los pacientes de riesgo estándar del grupo 3 y 4 (es decir, sin amplificación de MYC ni enfermedad metastásica), la ganancia o pérdida de cromosomas enteros acarrea un pronóstico favorable. Estos hallazgos se obtuvieron de datos de 91 pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH que participaron en el ensayo clínico SIOP-PNET-4 (NCT01351870) y se confirmaron en un grupo independiente de 70 niños con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH tratados entre 1990 y 2014.[73] Las anormalidades cromosómicas son las siguientes:
Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en el futuro.[50,51,72,74,75] Es posible que se establezcan nuevas subdivisiones en subgrupos a partir de las características moleculares porque se hacen más análisis moleculares por subgrupo; los estudios se acercan a un consenso a medida que surge información de múltiples estudios independientes. Por ejemplo, mediante abordajes bioinformáticos complementarios, se analizó la concordancia de varias cohortes grandes publicadas y se describió una subdivisión más unificada. En los niños con meduloblastomas de grupo 3 y 4, se determinaron 8 subgrupos diferentes mediante agrupamiento de perfiles de metilación del DNA. Los subgrupos específicos tienen pronósticos diferentes.[43,54,64,76]
No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[44,46] En un estudio de meduloblastoma en pacientes adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción de 6q y activación de WNT (identificados mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles. Sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[44,46]
Tradicionalmente, la estadificación se basó en una evaluación intraoperatoria del tamaño y la extensión del tumor, junto con neuroimágenes posoperatorias del encéfalo y la médula espinal, así como evaluación citológica del líquido cefalorraquídeo (LCR) (sistema Chang). La evaluación intraoperatoria de la extensión del tumor se reemplazó; ahora se usan imágenes del eje encefalomedular antes del diagnóstico e imágenes posoperatorias para determinar la cantidad de enfermedad residual en el sitio primario. Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para la estadificación:
La extensión del tumor se define como sigue:
El grado de enfermedad residual posoperatorio se designa como sigue:
Desde la década de 1990, se han realizado estudios prospectivos con este sistema de estadificación para separar a los pacientes en subgrupos de meduloblastoma de riesgo promedio y riesgo alto.[78-80]
La presencia de anaplasia histológica difusa (>50 % de la muestra patológica) se ha añadido a los sistemas de estadificación. Si se encuentra anaplasia difusa, se aumenta el estadio para los pacientes que tienen enfermedad de riesgo promedio con el fin de reflejar una enfermedad de riesgo alto.
La estratificación del riesgo se basa en la evaluación neurorradiográfica de la enfermedad diseminada, el examen citológico del LCR, la evaluación posoperatoria mediante neuroimágenes para determinar la cantidad de enfermedad residual y la edad del paciente. Para obtener más información, consultar la sección Evaluación para la estadificación. Los pacientes mayores de 3 años con meduloblastoma se estratificaron en los siguientes dos grupos de riesgo:
En los niños más pequeños (menores de 3 años en algunos estudios y menores de 4 o 5 años en otros), se ha utilizado una separación similar en grupos de riesgo promedio (sin diseminación y ≤1,5 cm2 de enfermedad residual) o de riesgo alto (enfermedad diseminada o >1,5 cm2 de enfermedad residual). Los hallazgos histológicos de desmoplasia también se han utilizado para connotar una subagrupación de riesgo más favorable, en especial para el subgrupo con MBEN.[81,82]
Es posible que la asignación a un grupo de riesgo en función de la extensión de la resección de la enfermedad en el momento del diagnóstico no pronostique el resultado del tratamiento. Los factores genéticos, histológico y moleculares tal vez sean más informativos, aunque se deben evaluar en el contexto de la edad del paciente, la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico y el tratamiento recibido.[43,72,83] Las caracterizaciones de riesgo de las subdivisiones moleculares está cambiando y se están integrando en el esquema de estratificación del riesgo para asignación del tratamiento en los estudios prospectivos de América del Norte (por ejemplo, NCT01878617 y NCT02724579).[74]
En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento del meduloblastoma infantil recién diagnosticado y recidivante.
Grupo de tratamiento | Opciones de tratamiento estándar | |
---|---|---|
Meduloblastoma infantil recién diagnosticado | Niños más pequeños con meduloblastoma | Cirugía |
Quimioterapia adyuvante | ||
Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio | Cirugía | |
Radioterapia adyuvante | ||
Quimioterapia adyuvante | ||
Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto | Cirugía | |
Radioterapia adyuvante | ||
Quimioterapia adyuvante | ||
Meduloblastoma infantil recidivante | No hay opciones de tratamiento estándar. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes. |
La cirugía se considera una parte del tratamiento estándar para la confirmación histológica del tipo de tumor y como mecanismo para mejorar el desenlace. Las resecciones totales o casi totales se consideran óptimas si se pueden realizar de manera inocua.[84,85]
En el período posoperatorio, es posible que los niños tengan deficiencias neurológicas significativas causadas por lesión encefálica preoperatoria relacionada con el tumor, hidrocefalia o lesión encefálica causada por la cirugía.[86][Nivel de evidencia C1] Un número significativo de pacientes con meduloblastoma presentan síndrome de mutismo cerebeloso (también conocido como síndrome de la fosa posterior). Los síntomas del síndrome de mutismo cerebeloso, que por lo general aparecen 1 o 2 días después de la cirugía, son los siguientes:
La causa del síndrome de mutismo cerebeloso sigue sin estar clara, aunque se ha postulado que el daño al vermis cerebeloso o la alteración de las vías cortico-cerebelosas son la posible causa del mutismo.[87,88]; [89][Nivel de evidencia C1] En dos estudios del Children’s Cancer Group en los que se evaluó a niños con meduloblastoma de riesgo promedio y de riesgo alto, se identificó el síndrome en casi el 25 % de los pacientes.[88-90]; [91][Nivel de evidencia C1] En Un análisis retrospectivo de 370 pacientes con meduloblastoma, se identificó una edad más temprana, un tamaño tumoral más grande y la localización del tumor en la línea media como factores de riesgo de presentar mutismo. Estos hallazgos fueron congruentes con observaciones anteriores. Los investigadores también observaron una correlación entre el subtipo de meduloblastoma y el riesgo de mutismo. El mutismo fue más común en los pacientes con meduloblastomas de los grupos 3 y 4 (30–35 % de los pacientes) y menos frecuente en los niños que tenían tumores con activación de SHH (7 % de los pacientes).[92] En un estudio prospectivo de exploración neurológica longitudinal en 178 pacientes con meduloblastoma, se identificaron similares factores de riesgo de mutismo (riesgo más alto con una edad más temprana; riesgo más bajo con el subtipo de SHH), probablemente porque los tumores con activación de SHH tienden a presentarse en los hemisferios y no en la línea media. En el estudio también se notificó un mayor riesgo de desarrollar mutismo en pacientes sometidos a resecciones tumorales en centros quirúrgicos con bajo volumen de pacientes.[93] Cerca del 50 % de los pacientes con este síndrome manifiestan secuelas neurológicas y neurocognitivas permanentes a largo plazo.[89,91]
La dosis de radioterapia dirigida al sitio del tumor primario, por lo general, oscila entre 54 Gy y 55,8 Gy.[94] En la mayoría de los casos, esta terapia se administra con un margen de 1 cm a 2 cm alrededor del sitio del tumor primario, preferiblemente mediante técnicas conformadas.[94] La reducción de los volúmenes de refuerzo para toda la fosa posterior y para el lecho tumoral y los márgenes no afectó el desenlace de los pacientes de riesgo promedio del estudio ACNS0331 (NCT00085735) del Children's Oncology Group (COG).[59][Nivel de evidencia A1] Para todos los meduloblastomas en niños mayores de 3 o 4 años en el momento del diagnóstico, se administra radioterapia craneoespinal en dosis que oscilan entre 23,4 Gy y 36 Gy, según los factores de riesgo, como la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. En un estudio prospectivo de fase II sobre la toxicidad de la radioterapia de protones[95] y en un informe retrospectivo de eficacia de la radioterapia de protones versus la radioterapia de fotones para el meduloblastoma [96] se demostraron desenlaces equivalentes en cuanto a la SSP, la supervivencia general (SG), los patrones de recaída y los efectos tóxicos diferidos. En un estudio retrospectivo de 84 niños que recibieron radioterapia de protones (n = 38) o de fotones (n = 46) se observaron tasas similares de ototoxicidad de grado 3 y 4, a pesar de las dosis cocleares medias bajas en los niños que recibieron radioterapia de protones, lo que indica que otros factores (por ejemplo, el cisplatino, la ubicación inicial del tumor en relación con el nervio vestibulococlear [VII par craneal]) contribuyen a la ototoxicidad.[97] Se están investigando los desenlaces comparativos de estos métodos de tratamiento.
La quimioterapia, por lo general, se administra durante la radioterapia y después de esta.
En los niños menores de 3 años, se intenta evitar o posponer la radioterapia por el gran efecto que tiene en esta edad. Los niños de todas las edades son susceptibles a los efectos adversos de la radiación en el desarrollo encefálico. Con frecuencia se observan efectos debilitantes en el desarrollo neurocognitivo, el crecimiento y el funcionamiento endocrino, en especial, en los niños más pequeños.[98-102]
La quimioterapia, que suele administrase durante la radioterapia y después de esta, es un componente estándar del tratamiento para los niños mayores con meduloblastoma y otros tumores embrionarios. La quimioterapia se puede usar para retrasar y, a veces, evitar la necesidad de radioterapia en el 20 % al 40 % de los niños menores de 3 a 4 años con meduloblastoma no diseminado.[103,104]; [102][Nivel de evidencia C1]
Las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años para niños pequeños con meduloblastoma, descritos de manera arbitraria en el pasado como niños de 3 años o menos en el momento del diagnóstico, han oscilado entre el 30 % y el 70 %. No hay consenso sobre qué edad constituye la población de niños más pequeños con meduloblastoma cuyo tratamiento óptimo es quimioterapia postoperatoria inmediata y radioterapia diferida o sin radioterapia. La mayoría de los estudios coinciden en que, en los pacientes de 3 años o menos, se debe considerar seriamente la quimioterapia inicial. Algunos investigadores han recomendado retrasar la radioterapia o evitarla por completo en pacientes de 3 a 4 años, y tal vez de hasta 5 años. Estas decisiones se basan en múltiples factores, como el subtipo histológico, el subtipo molecular, la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico, el estado neurológico y del neurodesarrollo preexistente y las preferencias de la familia. La mayoría de los sobrevivientes a largo plazo tratados de manera exitosa con quimioterapia sola tenían tumores no diseminados completamente resecados.[81,103,105]; [106][Nivel de evidencia B4] En varios estudios en los que se usó quimioterapia sola para los pacientes más jóvenes se observó que el hallazgo de desmoplasia (en pacientes con meduloblastoma desmoplásico o MBEN) o indicios moleculares de señalización SHH indica un pronóstico significativamente mejor que el hallazgo de meduloblastoma clásico o meduloblastoma anaplásico o células grandes.[7,27,66-68]; [82][Nivel de evidencia B4]
El tratamiento de los niños más pequeños con meduloblastoma recién diagnosticado continúa evolucionando. Los resultados son contradictorios y la comparación entre estudios es difícil por las diferencias en los regímenes farmacológicos, el uso de radioterapia craneoespinal y de refuerzo local de radioterapia al final de la quimioterapia, o cuando los niños alcanzan la edad de 3 años.
Las opciones de tratamiento estándar para los niños más pequeños con meduloblastoma recién diagnosticado son las siguientes:
Si es viable, la resección quirúrgica completa del tumor es el tratamiento óptimo. La resecabilidad quirúrgica se relaciona con el tipo histológico, ya que los pacientes con meduloblastoma desmoplásico o nodular o MBEN tienen una tasa más alta de resección completa que los pacientes con meduloblastoma clásico.[67,68]
El tratamiento para los niños más pequeños con meduloblastoma ha incluido opciones como abordajes quimioterapéuticos multifarmacológicos, con fármacos como ciclofosfamida, etopósido, cisplatino y vincristina, acompañados de dosis altas de metotrexato intravenoso o intraventricular o sin estas.[68,81,103,105,107,108]; [109,110][Nivel de evidencia B4] La eficacia de la quimioterapia varió según el tipo histológico o el subtipo molecular del tumor.
En una serie de estudios se ha demostró que la quimioterapia intensiva, que incluye dosis altas de metotrexato sistémico y metotrexato intraventricular o dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre, sin radioterapia, es un tratamiento eficaz para la mayoría de los lactantes y niños muy pequeños con meduloblastoma.
Evidencia (quimioterapia):
En comparación con los niños que tienen meduloblastoma desmoplásico o MBNE tratados con los regímenes de quimioterapia intensiva vigentes en la actualidad, los niños con otros subtipos histológicos o moleculares no evolucionan tan bien. En un estudio se indicó que los pacientes con tumores clasificados en el grupo 4 según sus características moleculares presentaron buenos resultados con quimioterapia sola.[111]
Evidencia (quimioterapia):
No hay acuerdo sobre cuánta radioterapia (dosis y alcance) se debe administrar, y a qué edad se debe comenzar la radioterapia para los pacientes jóvenes con enfermedad localizada o diseminada.
Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con meduloblastoma recién diagnosticado de riesgo promedio son las siguientes:
Si es posible, la extirpación total o casi total del tumor se considera óptima.[84]
La radioterapia, por lo general, se inicia después de la cirugía con quimioterapia simultánea o sin esta.[117-119] Los mejores resultados de supervivencia para los niños con meduloblastoma se obtuvieron cuando la radioterapia se inició dentro de las 4 a 6 semanas posteriores a la cirugía.[118-120]; [94,121][Nivel de evidencia A1] En un estudio piloto en niños con meduloblastoma con activación de WNT se intentó omitir la radioterapia craneoespinal (y tratar a los pacientes con quimioterapia posquirúrgica sola). El estudio se suspendió después de que los primeros dos pacientes presentaran recidivas tumorales tempranas.[122]
La dosis de radiación para los pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio es de 54 Gy dirigidos a la fosa posterior o al lecho tumoral local y de 23,4 Gy dirigidos a todo el eje encefalomedular (es decir, todo el encéfalo y la médula espinal), denominado ICE.[117-119,123]
Evidencia (radioterapia adyuvante):
Se evaluaron dosis y volúmenes de refuerzo de radiación craneoespinal más bajas en un estudio del COG (NCT00085735). Los niños de 3 a 7 años se asignaron al azar para recibir una dosis de radiación craneoespinal de 18 Gy o 23,4 Gy, así como radiación dirigida a toda fosa posterior versus un refuerzo de volumen objetivo limitado al lecho tumoral.[59][Nivel de evidencia A1]
El análisis por subgrupos moleculares demostró que los niños con meduloblastoma del grupo 4 que recibieron 18 Gy de radioterapia craneoespinal tuvieron una SSC más precaria que los que recibieron 23,4 Gy. Esto no se observó en los otros subgrupos moleculares, aunque el estudio no tenía el tamaño necesario para el análisis por subgrupos moleculares.[59] Actualmente se está investigando la reducción de la dosis de radiación craneoespinal hasta 18 Gy en pacientes con meduloblastoma WNT (NCT02724579), el subgrupo molecular con mejor pronóstico.
En la actualidad, la quimioterapia es un componente estándar del tratamiento de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.
Evidencia (quimioterapia adyuvante):
Además, la administración de dosis altas de ciclofosfamida después de la radiación con apoyo de rescate de células madre periféricas, pero con dosis acumuladas reducidas de vincristina y cisplatino, ha producido tasas de supervivencia similares.[58]
Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con diagnóstico reciente de meduloblastoma y que tienen enfermedad metastásica o que se sometieron a una resección subtotal incluyen los siguientes procedimientos:
En varios estudios con pacientes de riesgo alto, se demostró que la terapia multimodal mejora la duración del control de la enfermedad y la supervivencia sin enfermedad general.[58,134] En los estudios se observó que entre el 50 % y el 70 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, incluso aquellos con enfermedad metastásica, presentarán control de la enfermedad a largo plazo.[58,117,134-138]; [139,140][Nivel de evidencia A1]; [141][Nivel de evidencia B4] En un estudio del COG completado se demostró que los niños con tumores amplificados con MYC del grupo 3 que se asignaron al azar para recibir carboplatino durante la radioterapia mejoraron las tasas de SSC y SG a 5 años, en comparación con aquellos que no recibieron carboplatino simultáneamente con la radioterapia.[135] No se ha determinado el tratamiento óptimo para los niños con meduloblastoma con activación de SHH o meduloblastoma con alteración de TP53, ya que se espera que menos del 30 % de los pacientes sobrevivan 5 años después del diagnóstico cuando reciben el tratamiento vigente en la actualidad.[14]
El tratamiento de los pacientes de riesgo alto es el mismo que para los pacientes de riesgo promedio. Si es posible, se considera óptimo intentar una resección macroscópica total.[80,84]
A diferencia del tratamiento de los pacientes de riesgo estándar, la dosis de radiación craneoespinal, por lo general, es de 36 Gy.
Evidencia (quimioterapia adyuvante):
Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial disponibles para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021 de los tumores del sistema nervioso central (SNC) se, enumera en la sección Clasificación celular y molecular. Todos los tumores de origen neuroectodérmico distintos del meduloblastoma y que carecen de las características histopatológicas específicas o alteraciones moleculares que definen a otros tumores del SNC se clasifican como tumores embrionarios del SNC.[1,2] Estos tumores se analizarán en esta sección, excepto los tumores teratoides rabdoides atípicos (TTRA). Para obtener más información, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil. El pineoblastoma también se aborda en este resumen porque comparte características histológicas con los tumores embrionarios y, por lo general, se trata de la misma forma. Para obtener más información, consultar la sección Pineoblastoma infantil.
Los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma presentan un cuadro clínico inicial que también es relativamente rápido y depende de la ubicación del tumor en el sistema nervioso. Los tumores embrionarios suelen crecer rápido y, por lo común, se diagnostican durante los primeros 3 meses a partir de la aparición de los síntomas.
Los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma surgen en cualquier lugar del SNC y su presentación clínica es variable. Por lo general, producen disfunción neurológica importante acompañada de letargo y vómitos. Los tumores embrionarios supratentoriales (consultar la Figura 1) producen deficiencias neurológicas focales, como hemiparesia y pérdida del campo visual, según la porción de la corteza cerebral comprometida. A veces también causan convulsiones y obnubilación.
En la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021 se incluyen los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, a partir de sus características histológicas e inmunohistológicas y, en algunos casos, por hallazgos moleculares. La clasificación incluye los siguientes tumores:[1,2]
El tumor sin clasificar se define como un tumor no clasificado en otro lugar. La nomenclatura sin otra indicación se usa para los tumores que no pueden clasificarse más. En muchas lesiones, hay características histológicas superpuestas y la agrupación a base del estado de metilación es fundamental para el diagnóstico específico.[1,2] La contribución del perfil de metilación del DNA para diagnosticar de manera correcta los tumores embrionarios supratentoriales se demostró en un ensayo clínico de pacientes con tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales del sistema nervioso central (TNEP-SNC) y pineoblastoma.[3] En los casos de pineoblastoma, hubo una concordancia alta entre el diagnóstico por perfil de metilación y el diagnóstico por revisión patológica central (26 de 29). Sin embargo, en los 31 pacientes restantes del estudio que no presentaban pineoblastoma, el diagnóstico mediante perfiles de metilación fue glioma de grado alto en 18 pacientes, TTRA en 2 pacientes y ependimoma positivo para una fusión de RELA en 2 pacientes. La adjudicación de las discrepancias entre el diagnóstico por revisión patológica central o perfil de metilación fue favorable para el perfil de metilación en los 10 casos que se volvieron a examinar.
En los estudios en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del DNA a tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se observó que cerca de la mitad de los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores de encéfalo (cerebrales) infantiles conocidos (por ejemplo, gliomas de grado alto).[4,5] Esta observación destaca la utilidad de la caracterización molecular para asignar el diagnóstico molecular apropiado para esta clase de tumores de acuerdo con las características biológicas.
Entre los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:
En la caracterización genómica de 10 casos de tumores neuroepiteliales cribiformes se observaron deleciones grandes heterocigóticas de 22q en 9 de 10 casos con variantes de SMARCB1 en el otro alelo.[6] Se observaron perfiles de metilación de DNA en el tumor neuroepitelial cribiforme que son compatibles con el subtipo tirosinasa (TYR) de tumor teratoide rabdoide atípico (TRTA), un tumor que también surge en niños pequeños y exhibe pérdida de la expresión de SMARCB1. Los pacientes con tumores neuroepiteliales cribiformes tienen pronóstico relativamente favorable, en contraste con los pacientes que tienen TRTA de subtipo TYR.[6]
A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo de microRNA C19MC y por una fusión génica entre TTYH1 y C19MC.[7,12,13] Esta fusión génica pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor de TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión anormal de los microRNA dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR, sin otra indicación (SAI), los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC. Es posible que esta subclase de tumores sin alteraciones de C19MC albergue variantes bialélicas de DICER1.
Aunque no figuran como entidades separadas en la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021, también se han descrito otros tumores embrionarios distintos del meduloblastoma como entidades separadas, entre ellos los siguientes:
Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma se estadifican de forma similar a la utilizada para los niños con meduloblastoma. Sin embargo, los pacientes no se asignan a subgrupos de riesgo promedio y de riesgo alto para fines de tratamiento porque todos los pacientes se consideran de riesgo alto. Para obtener más información, consultar la sección Evaluación para la estadificación del meduloblastoma.
Para obtener más información sobre el tratamiento de los tumores teratoides rabdoides atípicos del sistema nervioso central, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.
Para obtener más información sobre el tratamiento del meduloepitelioma, consultar la sección Tratamiento de los tumores embrionarios con rosetas de capas múltiples o meduloepitelioma infantiles.
El tratamiento óptimo de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma infantil sigue sin estar claro y está en estudio. En estudios retrospectivos de un número bastante grande de pacientes se han indicado abordajes de tratamiento para los subgrupos más comunes, como los TTRA, los ETMR y los tumores con activación de FOXR2. Para obtener más información sobre el tratamiento del TTRA, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.
Las opciones de tratamiento estándar para los niños de 3 años o menos con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma recién diagnosticados (excepto TTRA, ETMR y tumores con activación de FOXR2 ) son las siguientes:
El tratamiento de los niños de 3 años o menos con tumores embrionarios es similar al indicado para niños de 3 años o menos con meduloblastoma. La resección quirúrgica radical es razonable, dada la mejor tasa de supervivencia de los pacientes con meduloblastomas y otros ETMR tras la resección total o casi total.[11] Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de los niños más pequeños con meduloblastoma.
El desenlace ha sido variable cuando se administra quimioterapia sola; las tasas de supervivencia a 5 años oscilaron entre el 0 % y el 50 %.[24-26]; [27][Nivel de evidencia B4] La adición de irradiación craneoespinal a los regímenes basados en quimioterapia es exitosa para algunos niños, pero se anticipa deterioro del desarrollo neurológico.[28][Nivel de evidencia B4] Aunque no hay datos que respalden su eficacia, también se ha administrado radioterapia localizada dirigida al sitio del tumor, antes o después de la quimioterapia.
Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma (excepto TTRA, ETMR y tumores con activación de FOXR2), recién diagnosticados son las siguientes:
Evidencia (cirugía):
Después de la cirugía, los niños con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma suelen recibir un tratamiento similar al de los niños con meduloblastoma de riesgo alto.
Convencionalmente, los pacientes se tratan con radiación dirigida a todo el eje encefalomedular, con refuerzo de radioterapia local, como se administra para el meduloblastoma.[31] El refuerzo de radioterapia local puede ser problemático debido al tamaño del tumor y su ubicación en la corteza cerebral. Además, no hay evidencia definitiva de que la radioterapia craneoespinal sea superior a la radiación dirigida al sitio del tumor primario sola en niños con lesiones no diseminadas.[29-31]
Los abordajes quimioterapéuticos durante la radioterapia y después de esta son similares a los utilizados para los niños con meduloblastoma de riesgo alto. Las tasas de SG a 3 y 5 años oscilan entre el 25 % y el 50 %.[29-31]; [32,33][Nivel de evidencia B4]; [34][Nivel de evidencia C1]
En un estudio publicado de pacientes con tumores fuera de la glándula pineal diagnosticados como tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del SNC mediante estudio patológico tradicional, se descubrió que el 71 % de los casos eran glioblastomas u otro tipo de diagnóstico mediante estudios de metilación del DNA. Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma (n = 36) (incluso pineoblastomas, n = 26) tuvieron una SG a 5 años del 78,5 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 62,2–94,8 %). Por el contrario, los pacientes con glioblastoma tuvieron una tasa de SG a 5 años del 12 % (IC 95 %, 0–24,7 %). En el estudio no se observó ningún beneficio para los niños que recibieron carboplatino o isotretinoína.[3][Nivel de evidencia A1] En este estudio se destaca la importancia de la clasificación molecular de los tumores tradicionalmente denominados como TNEP-SNC.[4]
En una revisión basada en un registro, se notificaron los resultados de supervivencia de 159 pacientes con diagnóstico molecular confirmado de ETMR que recibieron diferentes tratamientos.[11]
En una revisión retrospectiva internacional separada, pero posiblemente solapada, 49 pacientes con ETMR confirmados mediante análisis histológico (por la institución tratante) fueron tratados entre 1988 y 2017 de diversas maneras.[35] La tasa de supervivencia sin progresión a 5 años fue del 18 % (± 6 %) y la tasa de SG fue del 24 % (± 6 %). La mayoría de los sobrevivientes recibieron radioterapia, incluso tratamiento local y craneoespinal, y no hubo ninguna diferencia clara en los desenlaces entre los tipos y el alcance de la radioterapia. No se pudieron evaluar los beneficios relativos de la quimioterapia convencional en comparación con la quimioterapia de dosis altas.[5]
En una publicación posterior, en la que probablemente se incluyeron algunos de los pacientes del estudio retrospectivo, el tratamiento se limitó solo a los pacientes que recibieron quimioterapia y radioterapia en un estudio prospectivo P-HIT o según el protocolo del estudio. En el estudio P-HIT el tratamiento incluyó quimioterapia postoperatoria, quimioterapia con dosis altas y radioterapia para algunos pacientes. Entre 35 pacientes con ETMR, se identificaron 8 supervivientes a largo plazo, 6 de los cuales habían recibido radioterapia craneoespinal o local, además de quimioterapia de inducción y de dosis altas. Ninguno de los pacientes que tenía enfermedad en el tronco encefálico sobrevivió. La supervivencia a 5 años fue mejor para los pacientes con enfermedad localizada, posiblemente para aquellos tratados tanto con quimioterapia de inducción como con quimioterapia de dosis altas. No se pudo determinar la función de la radioterapia o el volumen óptimo de la radioterapia (local versus craneoespinal).[10]
En estos estudios se indica que el pronóstico de los niños con ETMR tal vez no sea tan nefasto como se observó en los estudios iniciales, en los que la tasa de supervivencia a 5 años fue del 25 % o inferior. El desenlace es más favorable en los niños con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico y en los que recibieron tratamiento con quimioterapia posquirúrgica intensiva, incluso de inducción y de consolidación con dosis altas. La función de la radioterapia todavía no se ha demostrado, y no hay evidencia de que la radiación craneoespinal en pacientes con enfermedad localizada sea superior a la radioterapia focal.[5,10,11]
El tratamiento óptimo de los pacientes con neuroblastoma del SNC con activación de FOXR2 no ha sido confirmado en estudios prospectivos. En una revisión retrospectiva de pacientes diagnosticados entre 1988 y 2007, las tasas más altas de supervivencia se observaron tras resecciones completas o casi completas en pacientes con tumores no metastásicos que también recibieron radioterapia craneoespinal y, tal vez, quimioterapia. Con este tipo de abordaje, hasta el 75 % de los niños (35 de 42) estaban vivos 5 años después del diagnóstico y el tratamiento. Este tumor tiende a presentarse en pacientes de mayor edad que algunos de los otros tumores embrionarios distintos del meduloblastoma.[5]
La Organización Mundial de la Salud clasifica los pineoblastomas dentro del grupo de tumores de la región pineal. Sin embargo, se analizan en este resumen porque comparten características histológicas con otros tumores embrionarios y, de manera convencional, se tratan igual que otros tumores embrionarios.[1-3]
Los pineoblastomas a menudo producen hidrocefalia debido a la obstrucción de la circulación del líquido cefalorraquídeo a la altura del tercer ventrículo, y también causan otros síntomas relacionados con la presión en la parte posterior del tronco encefálico en la región tectal. Es posible que los síntomas incluyan muchas alteraciones de los movimientos oculares (síndrome de Parinaud) que se manifiestan con pupilas que reaccionan mal a la luz, pero reaccionan mejor a la acomodación; pérdida de la mirada hacia arriba; nistagmo de retracción o convergencia; y retracción palpebral. A medida que crecen, estos tumores también pueden llegar a causar hemiparesia y ataxia.[4]
El pineoblastoma tiene características histológicas similares al meduloblastoma y comparte características histológicas con los tumores embrionarios. El pineoblastoma se clasifica como un subgrupo dentro de los tumores de parénquima pineal.[5,6]
El pineoblastoma se subdivide en 4 subtipos diferentes con características clínicas y moleculares únicas:[7]
A continuación, se proporciona más información sobre cada uno de los subtipos.
El pineoblastoma, que convencionalmente se agrupaba con los tumores embrionarios, ahora se clasifica como un tumor de parénquima pineal según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Debido a que las opciones de tratamiento para el pineoblastoma son muy similares al tratamiento de otros tumores embrionarios, en este documento se usa la convención anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios del sistema nervioso central. El pineoblastoma se ha vinculado con variantes patogénicas germinales, tanto en el gen RB1 como en el gen DICER1, como se describe a continuación:
Se han aplicado métodos genómicos para estudiar el pineoblastoma con el fin de obtener más información sobre las características biológicas del tumor y guiar la clasificación molecular en el futuro. En un metanálisis internacional retrospectivo, se incluyeron 221 niños y adultos con pineoblastoma (n = 178) y tumores de parénquima pineal de diferenciación intermedia (n = 43).[7] En la evaluación se identificaron 4 grupos moleculares de pineoblastoma según la metilación del DNA, el perfil del transcriptoma y la secuenciación génica, como se describe a continuación.
El 10 % al 30 % de los pacientes con pineoblastoma tiene diseminación en el momento del diagnóstico.[13] Debido a la ubicación del tumor, las resecciones totales son infrecuentes y la mayoría de los pacientes solo se someten a una biopsia o una resección subtotal antes del tratamiento posquirúrgico.[13,14] La estadificación para los niños con pineoblastomas es la misma que para los niños con meduloblastoma. Sin embargo, los pacientes no se asignan a los subgrupos de riesgo promedio y riesgo alto para fines de tratamiento[13] Para obtener más información, consultar la sección Evaluación para la estadificación.
En el Cuadro 4 se describen las opciones de tratamiento para el pineoblastoma infantil recién diagnosticado o recidivante
Grupo de tratamiento | Opciones de tratamiento | |
---|---|---|
Pineoblastoma infantil recién diagnosticado | Niños de 3 años o menos | Biopsia (para el diagnóstico) o resección total, si es posible |
Quimioterapia adyuvante | ||
Dosis altas de quimioterapia mielosupresora con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas | ||
Niños mayores de 3 años | Cirugía | |
Radioterapia adyuvante | ||
Quimioterapia adyuvante | ||
Pineoblastoma infantil recidivante | No hay opciones de tratamiento estándar. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes. |
En la actualidad, no hay opciones de tratamiento estándar para los niños de 3 años o menos con pineoblastoma.[15] Se dispone de los siguientes abordajes de tratamiento:
Por lo general, se realiza una biopsia y, si es posible, una resección total para diagnosticar el pineoblastoma.
Los niños de 3 años o menos con pineoblastoma se suelen tratar al inicio con quimioterapia con el objetivo de retrasar, o evitar, la necesidad de radioterapia.[16] El pronóstico para este grupo continúa siendo muy precario.[17-19] En 2 ensayos clínicos prospectivos multicéntricos secuenciales murieron los 5 niños menores de 3 años tratados con quimioterapia.[20][Nivel de evidencia B4] En los niños que responden a la quimioterapia, no está claro el momento ni la cantidad de radioterapia necesaria después de la quimioterapia. Es posible que la adición de irradiación craneoespinal a los regímenes basados en quimioterapia sea exitosa para algunos niños, pero con deterioro del desarrollo neurológico.[21][Nivel de evidencia B4] En 2 grandes análisis agrupados se observó una supervivencia precaria en niños menores de 3 o 4 años con pineoblastoma.[18,19]
La quimioterapia ablativa de la médula ósea de dosis altas con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas se ha utilizado con cierto éxito en niños pequeños.[22][Nivel de evidencia B4] En dos análisis agrupados también se reveló que esta modalidad quizás tenga cierta eficacia.[18,19]
Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con pineoblastoma recién diagnosticado son las siguientes:
Por lo general, la cirugía es el tratamiento inicial de los pacientes con pineoblastoma y sirve para diagnosticar el tipo de tumor.[23] Las resecciones totales se relacionaron con mejores desenlaces.
El tratamiento posquirúrgico habitual para los pacientes con pineoblastomas empieza con radioterapia, aunque en algunos ensayos se ha utilizado quimioterapia antes de la radiación. La dosis total de radioterapia dirigida al sitio del tumor es de 54 Gy a 55,8 Gy con fraccionamiento convencional.[13,14]
También se recomienda la irradiación craneoespinal con dosis de 23,4 Gy a 36 Gy debido a la propensión de este tumor a diseminarse por todo el espacio subaracnoideo.[13,14,17]
La quimioterapia, por lo general, se utiliza de la misma manera que se describió para los meduloblastomas de riesgo alto en niños con enfermedad no diseminada en el momento del diagnóstico.[15] Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de los niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto.
La tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años supera el 50 % en los niños con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico que se someten a resección radical.[13,14,24,25][Nivel de evidencia A1] En el estudio del Children's Oncology Group (COG) COG-ACNS0332 (NCT00392327) de 36 pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma (que incluyeron 26 pineoblastomas), se notificó una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años del 78,5 % (intervalo de confianza 95 %, 62,2–94,8 %).[25][Nivel de evidencia A1]
En los pacientes con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico, la supervivencia es considerablemente más precaria.[13,14] En el estudio COG-ACNS0332 (NCT00392327) no hubo diferencia significativa en la supervivencia sin complicaciones ni en la SG según el estado metastásico.
Está en evaluación una variedad de métodos de tratamiento para los pacientes de pineoblastoma, como el uso de dosis más altas de quimioterapia después de la radioterapia con apoyo de rescate de células madre periféricas, así como la administración de quimioterapia durante la radioterapia.
Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial disponibles para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
No es raro observar la recidiva de todas las formas de tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC) que se suele presentar en el transcurso de los primeros 36 meses posteriores al tratamiento. No obstante, también se pueden presentar tumores recidivantes muchos años después del tratamiento inicial.[1-3] En estas recaídas tardías, en especial las que se presentan 5 o más años después del diagnóstico, puede ser difícil la diferenciación de los tumores secundarios, como los gliomas de grado alto. Se recomienda, y por lo general se requiere, la confirmación histológica. En un informe de 2021, se estudio una cohorte molecular emparejada compuesta por 127 pacientes con muestras de tejidos disponibles de un meduloblastoma primario y de tumores subsiguientes relacionados con una recaída. Se usaron las muestras de tumor emparejadas de cada paciente para los análisis moleculares comparativos. Se identificaron 9 casos de recaídas (7 %), con características histológicas diferentes a las del meduloblastoma, mediante la clasificación a partir de la metilación del DNA.[4] La enfermedad puede recidivar en el sitio primario o estar diseminada en el momento de la recaída. Los sitios de recaída no adyacente a veces incluyen las leptomenínges medulares, sitios intracraneales y líquido cefalorraquídeo, ya sea como presentación aislada o en cualquier combinación, y es posible que estas lesiones se presenten al mismo tiempo que una recaída del tumor primario.[1,2,5] La recaída extraneural de la enfermedad es infrecuente y se observa principalmente en pacientes tratados con radioterapia sola.[6][Nivel de evidencia C1]
En los estudios se ha observado que incluso en pacientes con enfermedad no diseminada en el momento del diagnóstico, y con independencia de la dosis de radioterapia o del tipo de quimioterapia, cerca de un tercio de los pacientes presentarán una recaída en el sitio del tumor primario solo, un tercio la presentará en el sitio del tumor primario y en sitios distantes y otro tercio la presentará en sitios distantes sin recaída en el sitio primario.[1,2,5]
No hay opciones de tratamiento estándar para los tumores embrionarios del SNC infantil recidivantes. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante en Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.
En la mayoría de los niños, el tratamiento es paliativo y el control de la enfermedad es transitorio en los pacientes tratados previamente con radioterapia y quimioterapia; más del 80 % de los pacientes progresan en el transcurso de 2 años.[3]; [7][Nivel de evidencia C1] Los patrones temporales y espaciales de recaída difieren entre los subgrupos moleculares. Los pacientes con meduloblastomas del grupo 4 presentan recaída diferida, en comparación con los pacientes de otros subgrupos. En los niños que presentan recaída de la enfermedad después de estrategias de conservación de la radiación, los pacientes con meduloblastomas del grupo 4 y SHH tienen tasas más altas de recaída local (42 % y 39 %, respectivamente), en comparación con los pacientes con enfermedad del grupo 3 (17 %).[8] Es posible lograr un control a más largo plazo con los niños pequeños, en su mayoría aquellos menores de 3 años en el momento del diagnóstico que nunca recibieron radioterapia, cuando se someten a una nueva cirugía, radioterapia y quimioterapia.[5,8-12]
Los abordajes de tratamiento son los siguientes:
En el momento de la recaída, se indica una evaluación completa de la extensión de la recidiva para todos los tumores embrionarios. Es posible que sea necesaria una biopsia o una resección quirúrgica para confirmar la recaída porque otras entidades, como los tumores secundarios y la necrosis cerebral causada por el tratamiento, a veces son clínicamente indistinguibles de la recidiva tumoral. La necesidad de intervención quirúrgica se debe individualizar de acuerdo con el tipo de tumor inicial, el tiempo entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión, y la sintomatología clínica.
Los pacientes con tumores embrionarios recidivantes que ya recibieron radioterapia y quimioterapia quizás sean aptos para recibir más radioterapia, según el sitio y la dosis de la radiación previa. El tratamiento puede incluir reirradiación en el sitio del tumor primario, radioterapia dirigida de áreas focales en sitios de enfermedad diseminada e irradiación craneoespinal (ICE).[13,14] Sin embargo, se observó supervivencia a largo plazo en un subconjunto de pacientes que recibieron quimioterapia sola en el momento del diagnóstico y que presentaron recaída local. Este hallazgo se observó principalmente en niños pequeños que tenían enfermedad con activación de SHH.[8,15] En la mayoría de los casos, este tratamiento es paliativo. También es posible usar radioterapia estereotáctica y quimioterapia de rescate.[16] Para obtener más información, consultar la sección Quimioterapia.
Los tumores embrionarios del SNC recidivantes responden a los fármacos quimioterapéuticos que se usan de manera individual o combinada, como ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, lomustina, etopósido, topotecán y temozolomida, así como la combinación de irinotecán y temozolomida con bevacizumab o sin este, y terapia metronómica antiangiogénica.[9,17-27]; [28-30][Nivel de evidencia B4] Cerca del 30 % al 50 % de estos pacientes tienen respuestas objetivas a la quimioterapia convencional, pero el control de la enfermedad a largo plazo es poco frecuente.
En ciertos pacientes con meduloblastoma recidivante, sobre todo lactantes y niños pequeños tratados con quimioterapia sola en el momento del diagnóstico y que presentan recidiva local, es posible lograr el control de la enfermedad a largo plazo luego de someterlos a más tratamiento con quimioterapia y radioterapia local. Este potencial es mayor en los pacientes que pueden someterse a resección completa de la enfermedad recidivante.[31][Nivel de evidencia B4]; [32][Nivel de evidencia C1]
En un estudio del St. Jude Children’s Research Hospital (SJYC07 [NCT00602667]), 29 pacientes con enfermedad progresiva recibieron ICE (mediana de dosis, 36 Gy; intervalo intercuartílico, 36–36). De estos 29 pacientes, 18 (62 %) estaban vivos en el momento de la publicación, en comparación con 6 de 25 pacientes (24 %) que no recibieron ICE.[12][Nivel de evidencia B4]
En los pacientes que recibieron radioterapia previa, se han utilizado regímenes quimioterapéuticos de dosis más altas, con apoyo de rescate autógeno de médula ósea o de células madre periféricas, con resultados variables.[10,11,33-36][Nivel de evidencia B4]; [37-39][Nivel de evidencia C1]
Con el aumento del conocimiento de los cambios moleculares y genéticos relacionados con diferentes subtipos de meduloblastoma, la terapia molecular dirigida, también llamada terapia de precisión, se está explorando de manera activa para usarla en los niños con enfermedad recidivante.
En pacientes con meduloblastomas con activación de SHH recidivantes, el inhibidor de SHH PTCH1 vismodegib demostró respuestas radiográficas en 3 de 12 pacientes pediátricos. De las respuestas, 2 se mantuvieron durante menos de 2 meses y 1 se mantuvo durante más de 6 meses. Solo se observaron respuestas en pacientes con variantes ubicadas secuencia arriba de la vía SHH, a nivel de PTCH1 o SMO.[42] Sin embargo, debido a la aparición de la fusión irreversible del cartílago de crecimiento, el uso de vismodegib se limita a los niños que ya alcanzaron la maduración esquelética.[43]
Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial disponibles para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
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