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¿Prequntas sobre el cáncer?

Náuseas y vómitos (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 11 de abril de 2014

Prevención de las náuseas y los vómitos (emesis) agudos o diferidos

Fenotiazinas
        Proclorperazina
Butirofenonas
        Droperidol y haloperidol
Antagonistas de la dopamina 2
        Metoclopramida
Antagonistas del receptor 5-HT3
        Ondansetrón
        Granisetrón
        Dolasetrón
        Palonosetrón
        Comparación de fármacos
Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1)
Corticoesteroides
Cannabis
Benzodiacepinas
        Lorazepam
        Olanzapina
Otros fármacos
        Jengibre
Manejo de la náusea y vómito inducidos por la quimioterapia
Ensayos clínicos en curso

Los antieméticos son la forma más común de intervención en el manejo de náuseas y vómitos (NyV) relacionados con el tratamiento. La terapia antiemética se funda en el control neuroquímico del vómito. A pesar de que no se comprende con claridad el mecanismo exacto, se sabe que los neurorreceptores periféricos y la zona desencadenante de los quimiorreceptores (ZDQ) contienen receptores de serotonina, histamina (H1 y H2), dopamina, acetilcolina, opioides y muchos otros neurotransmisores endógenos.[1,2,2] Muchos antieméticos actúan al bloquear competitivamente los receptores de estas sustancias, inhibiendo así la estimulación de los nervios periféricos en la ZDQ y, posiblemente, en el centro del vómito. La mayoría de los fármacos que tienen una actividad antiemética comprobada pueden clasificarse en uno de los siguientes grupos:

  • Antagonistas competitivos en los receptores dopaminérgicos (del subtipo D2):
    • Fenotiazinas.
    • Benzamidas sustituidas.
    • Butirofenonas.
  • Antagonistas competitivos en receptores serotoninérgicos (del subtipo 5-HT3 o 5-hidroxitriptamina-3).
  • Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1).
  • Corticoesteroides.
  • Canabinoides.
  • Benzodiacepinas.
  • Olanzapina.

Aunque se enumeran todas las vías de administración para cada uno de los fármacos siguientes, la vía intramuscular (IM) se utiliza solamente cuando no se dispone de otra vía de acceso. La administración IM es dolorosa, se relaciona con absorción errática del fármaco y puede producir un absceso estéril o fibrosis de los tejidos. Esto adquiere una importancia particular cuando han de administrarse más de una o dos dosis de un fármaco.

Fenotiazinas

Las fenotiazinas actúan sobre los receptores dopaminérgicos en la zona desencadenante de los quimiorreceptores y, posiblemente, en otros centros del sistema nervioso central (SNC) y periféricamente. Con excepción de la tioridacina, muchas fenotiazinas poseen actividad antiemética, incluyendo la clorpromacina administrada en una dosis de 10 a 50 mg por vía oral, intramuscular, intravenosa y rectal (dosis pediátrica para pacientes >12 años: 10 mg cada 6 a 8 horas; para pacientes <12 años: 5 mg cada 6 a 8 horas); la tietilperacina administrada en una dosis de 5 a 10 mg por vía oral, intramuscular e intravenosa; y la perfenacina. La consideración principal al seleccionar de las fenotiazinas es la diferencia en sus perfiles de efectos adversos, que se correlacionan significativamente con su clase estructural. Generalmente las fenotiazinas alifáticas (por ejemplo, la clorpromacina, la metotrimeprazina) producen sedación y efectos anticolinérgicos, mientras que las piperazinas (por ejemplo, proclorperazina, tietilperacina, perfenazina flufenazina) están relacionadas con una sedación menor pero con mayor predominio de reacciones extrapiramidales (REP).

Proclorperazina

La proclorperazina es quizás el antiemético de uso más frecuente (y empírico) y, en dosis bajas, suele ser eficaz en la prevención de las náuseas relacionadas con la radioterapia y en el tratamiento de NyV atribuidos a los fármacos quimioterapéuticos que son muy pocos o moderadamente eméticos. La proclorperazina es una fenotiazina y se puede administrar por vía oral, intramuscular, intravenosa y rectal. Se administra generalmente en dosis de 10 a 50 mg (dosis pediátrica para niños que pesan >10 kg o que tienen >2 años: en forma rectal u oral, 0,4 mg/kg/dosis 3 o 4 cuatro veces por día; o IM, 0,1–0,15 mg/kg/dosis 3 o 4 veces por día, máximo de 40 mg/día). También se administran dosis más altas de proclorperazina (por ejemplo, 0,2 a 0,6 mg/kg/dosis) de forma intravenosa en los pacientes que reciben quimioterapia de alto potencial emético.[3];[4][Grado de comprobación: I] Las fenotiazinas pueden tener un valor especial en el tratamiento de pacientes que tienen NyV retrasados (síntomas posteriores a la fase aguda) en los regímenes de cisplatino.[5][Grado de comprobación: I]

Como con otros antagonistas dopaminérgicos, los efectos secundarios más comunes de la proclorperazina son las REP (distonías agudas, acatisias, síndrome neuroléptico maligno [poco común] y, raras veces, acinesias y discinesias) y sedación. Si la proclorperazina se administra rápidamente mediante IV en dosis elevadas, también puede causar una marcada hipotensión. La administración que se prolonga por lo menos 30 minutos parece adecuada para evitar episodios de hipotensión.[6-8]

Butirofenonas

Droperidol y haloperidol

Droperidol y haloperidol representan otra clase de antagonistas de los receptores dopaminérgicos (subtipo D2) que son similares a las fenotiazinas estructural y farmacológicamente. Mientras que el droperidol se usa principalmente como un adyuvante para la inducción de anestesia, el haloperidol es indicado como fármaco neuroléptico antipsicótico; sin embargo, ambos fármacos presentan alguna actividad antiemética. El droperidol se administra por vía intramuscular o intravenosa, típicamente de 1 a 2,5 mg cada 2-6 horas, aunque se han administrado dosis más elevadas (hasta 10 mg) sin complicaciones.[9,10] El haloperidol se administra por vía intramuscular, intravenosa u oral, típicamente de 1 a 4 mg cada 2 a 6 horas.[11] En un estudio abierto, no controlado y pequeño, se mostró alguna eficacia en el uso del haloperidol en el cuidado paliativo de los pacientes.[12] Ambos fármacos pueden producir REP, acatisia, hipotensión y sedación.

Antagonistas de la dopamina 2

Metoclopramida

La metoclopramida es una benzamida de sustitución que, antes de la introducción de los antagonistas de los receptores de serotonina (5-HT3), se consideraba el fármaco antiemético más eficaz por sí solo ante la quimioterapia altamente emetogénica como el cisplatino. Aunque la metoclopramida es un antagonista competitivo en receptores dopaminérgicos (D2), es más eficaz contra los vómitos agudos cuando se administra por vía intravenosa en dosis elevadas (por ejemplo, de 0,5 a 3 mg/kg/dosis), probablemente porque es un antagonista competitivo débil (con relación a otros antagonistas de la serotonina) en los receptores de 5-HT3. Puede que actúe sobre la ZDQ y la periferia. La metoclopramida también aumenta la presión inferior del esfínter esofágico y mejoría la tasa del vaciado gástrico, lo cual puede contribuir a su efecto antiemético global. Se puede administrar por vía intravenosa en la dosis aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) de 1 a 2 mg/kg cada 2 horas (o con menor frecuencia) por tres a cinco dosis. La metoclopramida ha sido administrada de forma inocua por inyección de bolo endovenoso en mayores dosis únicas (hasta 6 mg/kg) y por infusión endovenosa continua, con una dosis de bolo de carga y sin este, con una eficacia comparable a los horarios de múltiples dosis intermitentes.[13-15]

La metoclopramida está relacionada con la acatisia y con efectos distónicos extrapiramidales; viéndose la acatisia con mayor frecuencia en personas mayores de 30 años, apareciendo los efectos distónicos extrapiramidales con mayor frecuencia en pacientes menores de 30 años. La difenhidramina, el mesilato de benzotropina y el trihexilfenidilo se suelen usar profiláctica o terapéuticamente para contrarrestar por medios farmacológicos las reacciones extrapiramidales REP.[7,16] Mientras que la rigidez de rueda dentada, la distonía aguda y el temblor responden a medicamentos anticolinérgicos, la acatisia, la sensación subjetiva de desasosiego o la incapacidad para permanecer sentado, se tratan mejor mediante:

  • Cambiando, si es posible, a un neuroléptico de menor potencia emética.
  • Bajando la dosis.
  • Añadiendo una benzodiacepina (o sea, lorazepam) o un bloqueador beta (como el propanolol).
Antagonistas del receptor 5-HT3

Cuatro antagonistas de los receptores de serotonina, ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y la palonosetrón están a la venta en los Estados Unidos. Si bien el tropisetrón no está aprobado por la FDA, está disponible internacionalmente. Se cree que los fármacos de esta clase previenen las NyV al impedir que serotonina, liberada por las células enterocromafinas en la mucosa gastrointestinal (GI), inicie la transmisión aferente al SNC a través de los nervios simpáticos vago y espinal.[17] Es posible que los antagonistas del receptor 5-HT3 también bloqueen la estimulación de la serotonina en la ZDQ y otras estructuras del SNC.

Ondansetrón

En varios estudios se ha mostrado que el ondansetrón produce una respuesta antiemética que es igual o superior a las dosis elevadas de metoclopramida, pero el ondansetrón tiene un perfil superior de toxicidad comparada con los antagonistas dopaminérgicos.[18-22][Grado de comprobación: I][23,24] El ondansetrón (0,15 mg/kg) se administra por vía intravenosa 15 a 30 minutos antes de la quimioterapia y se repite cada 4 horas por dos dosis adicionales. Alternativamente, para los pacientes mayores de 18 años, en un amplio estudio multicéntrico, se determinó que una sola dosis de 32 mg de ondansetrón es más eficaz para tratar las NyV inducidos por el cisplatino que una sola dosis de 8-mg y es tan eficaz como el régimen estándar de tres dosis de 0,15 mg/kg administradas cada 4 horas empezando 30 minutos antes de la quimioterapia.[25][Grado de comprobación: I] Un análisis retrospectivo de una gráfica proveniente de un solo centro ha informado que la carga de dosis de ondansetrón de 16 mg/m² (máximo, 24 mg) IV resulta inocua en lactantes, niños y adolescentes.[26] Sin embargo, la información suministrada a la FDA, genera preocupación sobre la prolongación del intervalo QT y las arritmias potencialmente mortales con una IV de una sola dosis de 32 mg. En el etiquetado actual de los fármacos se indica una sola dósis máxima de 16 mg vía IV.[27]

Actualmente, las preparaciones orales e inyectables de ondansetrón están aprobadas para utilizarse sin modificar la dosis en los pacientes mayores de 4 años, incluso los pacientes ancianos y los pacientes con insuficiencia renal. El ondansetrón oral se administra tres veces al día empezando 30 minutos antes de la quimioterapia y continuando durante dos días después de terminar la quimioterapia. Los pacientes mayores de 12 años reciben 4 mg por dosis. El uso de ondansetrón no está aprobado en niños menores de 4 años. La depuración del cuerpo del ondansetrón disminuye en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, tales pacientes reciben una sola dosis oral o inyectable no mayor de 8 mg. Actualmente no se cuenta con ninguna información que evalúe la inocuidad de dosis repetidas diarias de ondansetrón en los pacientes con insuficiencia hepática. También se han evaluado otros programas de dosificación como la infusión continua con IV (por ejemplo, 1 mg/h por 24 h) o por administración oral.[25]

Los efectos adversos principales son los siguientes:[28]

  • Dolor de cabeza (que se puede tratar con analgésicos suaves).
  • Estreñimiento o diarrea.
  • Fatiga.
  • Sequedad bucal.
  • Elevación transitoria asintomática en las pruebas de función hepática (transaminasas de alanina y de aspartato), que se pueden relacionar con la administración simultánea de cisplatino.

El ondansetrón se vinculó etiológicamente en algunos estudios de casos relacionados con trombocitopenia, insuficiencia renal y episodios trombóticos.[29] Además, algunos informes de casos vincularon el ondansetrón como causante de REP. Sin embargo, no resulta claro en algunos casos si los episodios descritos fueron de hecho REP; en otros informes, los datos probatorios se confunden por el uso simultáneo de otros fármacos que se sabe que producen REP. De todos modos, la mayor ventaja de los antagonistas de los receptores de serotonina sobre los antagonistas de los receptores dopaminérgicos es que tienen menos efectos adversos. A pesar del tratamiento profiláctico con ondansetrón, muchos de los pacientes que reciben doxorrubicina, cisplatino o carboplatino presentarán NyV diferidos o agudos.[30][Grado de comprobación: II] En un ensayo, controlado mediante placebo, doble ciego, aleatorizado, se indica que la adición de aprepitant, un antagonista del receptor neuroquinina-1 (NK-1), puede mitigar las NyV.[31][Grado de comprobación: I] La dosis óptima de aprepitant puede ser de 125 mg el día 1, seguida de 80 mg los días 2 a 5.[32][Grado de comprobación: I]

Granisetrón

El granisetrón ha mostrado eficacia para prevenir y controlar las NyV en una amplia gama de dosis (por ejemplo, 10 a 80 μg/kg y, empíricamente, 3 mg/dosis). En los Estados Unidos, la inyección, parches trascutáneos y las tabletas orales de granisetrón están aprobadas para la profilaxis inicial y de repetición para pacientes que reciben quimioterapia emetogénica, incluso dosis elevadas de cisplatino. El granisetrón es distinto del ondansetrón desde el punto de vista farmacológico y farmacocinético; sin embargo, clínicamente parece ofrecer igual eficacia e inocuidad.[33-36][Grado de comprobación: I] Ambas preparaciones de granisetrón se administran antes de la quimioterapia, ya sea como una sola dosis intravenosa de 10 microgramos por kilogramo (0,01 μg/kg) o 1 mg oralmente (tabletas de 1 mg) cada 12 horas.

Las preparaciones de granisetrón y la inyección de ondansetrón comparten la misma indicación contra la quimioterapia altamente emetogénica. En contraste, la preparación oral de ondansetrón está aprobada solo para usar contra las NyV relacionados con la quimioterapia moderadamente emetogénica.

Actualmente, la inyección de granisetrón está aprobada para usarse sin modificar la dosificación en pacientes mayores de 2 años, incluso los pacientes ancianos y los pacientes con insuficiencia hepática y renal. El granisetrón oral no ha sido aprobado todavía para usarse en los pacientes pediátricos.

Dolasetrón

Las preparaciones orales e inyectables de dolasetrón se indican para la prevención de las NyV relacionados con la quimioterapia anticancerosa moderadamente emetogénica, incluso los cursos iniciales y repetidos. El dolasetrón oral se puede administrar en dosis de 100 mg dentro de 1 hora antes de la quimioterapia. El dolasetrón debe administrarse de forma oral o IV, en forma de una dosis única de 1,8 mg/kg aproximadamente 30 minutos antes de la quimioterapia.

La eficacia del dolasetrón oral en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ) se ha comprobado en un gran ensayo comparativo aleatorio doblemente anónimo que abarcó 399 pacientes.[37][Grado de comprobación: I] Se administró entre 25 y 200 mg de dolasetrón oral una hora antes de la quimioterapia. El otro grupo de la investigación consistió en la administración de ondansetrón oral (8 mg) 1,5 horas antes de la quimioterapia y cada 8 horas después de la quimioterapia hasta un total de tres dosis. Las tasas de respuesta completa (RC) mejoraron según se aumentó la dosis de dolasetrón. Tanto los 200 mg de dolasetrón como el ondansetrón produjeron tasas de RC significativamente más elevadas en comparación con el dolasetrón en dosis de 25 o 50 mg (se definió la RC como la ausencia de episodios eméticos, sin usar medicamentos antieméticos de escape). La inyección de dolasetrón también se ha comprobado eficaz en la prevención de (NVIQ).[38][Grado de comprobación: I]

Palonosetrón

El palonosetrón es un antagonista (segunda generación) del receptor de 5-HT3 que tiene actividad antiemética tanto en el lugar central como en el GI. En comparación con el anterior antagonista del receptor de 5-HT3, este tiene una mayor afinidad en la capacidad de unirse a los receptores de 5-HT3, una mayor potencia, una vida media significativamente mayor (aproximadamente 40 horas, cuatro a cinco veces mayor que las del dolasetrón, granisetrón u ondansetrón) y un perfil de inocuidad excelente.[39][Grado de comprobación: I] En un estudio de dosificación, se mostró que una dosis eficaz consistía de 0,25 mg o más.[39] En dos estudios numerosos de pacientes que recibían quimioterapia emética moderada, la RC (no emesis, no rescate) mejoró de forma significativa tanto en el período agudo como en el diferido, en aquellos pacientes que recibieron 0,25 mg de palonosetrón solo en comparación con ya sea el ondansetrón o el dolasetrón solo.[40]; [41][Grado de comprobación: I] No se administró dexametasona con el antagonista del receptor 5-HT3 en estos estudios y aún no se sabe si las diferencias en cuanto a la RC persistirían si se hubiese utilizado la dexametasona. En otro estudio,[42] [Grado de comprobación: I] con 650 pacientes que recibían quimioterapia altamente emética (cisplatino ≥60 mg/m2) también recibieron ya sea dexametasona y una de dos dosis de palonosetrón (0,25 mg o 0,75 mg) o dexametasona y ondansetrón (32 mg). El palonosetrón de dosis única fue tan eficaz como el ondansetrón en la prevención de la (NVIQ) agudos cuando se administró tratamiento previo con dexametasona; fue significativamente mucho más eficaz que el ondansetrón durante los cinco días posteriores a la quimioterapia. En un análisis de los pacientes en los estudios mencionados anteriormente que recibieron ciclos repetidos de quimioterapia, un autor [43] informó que las tasas de RC, tanto para (NVIQ) (agudo o diferido), se mantuvieron con dosis únicas mediante IV de palonosetrón sin corticoesteroides concomitantes. Estos datos requieren de una mayor revisión.

Con base en los estudios antes mencionados, el palonosetrón fue aprobado por la FDA en julio de 2003 para prevenir la NyV agudo relacionado con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer, moderada o altamente emético, y para prevenir la NyV diferido relacionado con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer moderadamente emético. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, en fase III comparó el palonosetrón más dexametasona con el granisetrón más dexametasona para la prevención de la NVIQ en pacientes que reciben quimioterapia altamente emetogénica. Palonosetrón fue equivalente al granisetrón en la fase aguda (primeras 24 horas) y mejor que el granisetrón en la fase diferida (24–120 horas), con un perfil de inocuidad comparable en ambos tratamientos.[44][Grado de comprobación: I] Se completó un estudio o ensayo abierto en una cohorte de pacientes que habían participado en este ensayo controlado, aleatorizado de fase III que comparó el palonosetrón al granisetrón, con aquellos pacientes que originalmente respondieron al palonosetrón y continuaron el tratamiento con cursos repetidos de quimioterapia. Con el tiempo, los investigadores informaron sobre un perfil de inocuidad bueno pero proporcionaron datos limitados sobre los efectos adversos. Otra limitación del estudio fue que no más de 25% de los pacientes estaban recibiendo palonosetrón al momento del curso 4; no se comunicaron las razones que motivaron los retiros del ensayo (fueran estas por la falta de efecto, efectos adversos u otras razones).[45]

Comparación de fármacos

En los estudios se indica que no hay grandes diferencias en la eficacia y toxicidad de los tres antagonistas de los receptores de 5 HT3 (dolasetrón, granisetrón y ondansetrón) de primera generación para el tratamiento de (NVIQ) agudo. Estos tres fármacos son equivalentes en eficacia y toxicidad cuando se utilizan en dosis apropiadas.[46]; [47-49][Grado de comprobación: I] A pesar de que estos fármacos han mostrado ser eficaces en las primeras 24 horas posteriores a la quimioterapia (fase aguda), no mostraron ser eficaces entre el segundo y el quinto día después de la quimioterapia (fase diferida).[30,50,51]

El palonosetrón, un antagonista de segunda generación del receptor de 5-HT3, ha sido aprobado para el control de la emesis diferida en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emética.[40]; [41][Grado de comprobación: I]

A pesar de que el uso de ambos antagonistas de los receptores de 5-HT3, tanto los de primera generación como los de segunda generación, el control de las (NVIQ) agudas y, sobre todo, las NyV diferidos, es subóptimo y se presenta una considerable oportunidad para introducir mejoría ya sea añadiendo o sustituyendo nuevos fármacos en los regímenes actuales.[30][Grado de comprobación: II];[52][Grado de comprobación: I][50,51]

Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1)

En los estudios clínicos iniciales en los que se utilizan antagonistas de receptores de NK-1, [53-55][Grado de comprobación: I][56] se mostró que el añadir un antagonista del receptor de NK-1 (CP-122,721, CJ-11,794, MK-0869 [aprepitant]) a un antagonista del receptor de 5-HT3 más dexametasona antes de la quimioterapia con cisplatino, mejoró el control de la emesis aguda en comparación con un receptor antagonista 5-HT3 más dexametasona y mejoró el control de la emesis diferida en comparación con el placebo. Además, como fármaco único, el aprepitant (MK-0869) tuvo un efecto similar al ondansetrón en la emesis aguda inducida por cisplatino, pero fue superior en el control de la emesis diferida.

En estudios subsiguientes,[57,58][Grado de comprobación: I] se observó que la combinación de aprepitant y dexametasona fue similar a un antagonista del receptor de 5-HT3 más dexametasona en el control de la emesis aguda, pero fue inferior para controlar la emesis aguda, en comparación con la terapia triple (aprepitant, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona). Estos estudios también confirmaron la mejoría de la emesis diferida con el uso de aprepitant en comparación con un placebo. En dos estudios,[32,59][Grado de comprobación: I] también se observó una mejoría en la emesis diferida inducida por cisplatino con la combinación de aprepitant y dexametasona comparada con dexametasona sola, con mejoría sostenida durante ciclos repetidos de quimioterapia con cisplatino.

En dos estudios controlados, aleatorizados, doble ciegos, paralelos, multicéntricos (con 520 pacientes en cada estudio), los pacientes recibieron cisplatino (≥70 mg/m2) y fueron asignados de forma aleatorizada para recibir ya sea terapia estándar con un antagonista del receptor de 5-HT3 (ondansetrón) y dexametasona antes de la quimioterapia, más dexametasona después de la quimioterapia (días 2–4), o terapia estándar más aprepitant antes de la quimioterapia y en los días 2 y 3 posteriores a la quimioterapia.[31,60][Grado de comprobación: I] La respuesta completa (no emesis, no rescate) en el grupo de aprepitant en ambos estudios fue significativamente más alto en ambos, el período agudo (83–89%) y el período diferido (68–75%), en comparación con la RC del grupo bajo terapia estándar en el período agudo (68–78%) y el período diferido (47–56%). Las náuseas mejoraron en el grupo bajo aprepitant en algunas, pero no todas la medidas específicas de la náusea.[31] La FDA se basó en los estudios mencionados anteriormente para aprobar aprepitant en marzo de 2003. En combinación con otros antieméticos, aprepitant es indicado en la prevención de la NyV agudo o diferido, relacionada con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer altamente emética, incluyendo alta dosis de cisplatino. En un estudio adicional, se confirmó la eficacia de aprepitant en el período diferido cuando se comparó con ondansetrón.[61][Grado de comprobación: I]

Todos los estudios iniciales que utilizaron aprepitant se realizaron en pacientes que recibieron quimioterapia altamente emética como los regímenes quimioterapéuticos con base en el cisplatino. De forma subsiguiente, un grupo [62][Grado de comprobación: I] presentó un estudio sobre el uso de aprepitant en 862 pacientes de cáncer del seno que recibieron quimioterapia moderadamente emética (por ejemplo ciclofosfamida, doxorrubicina). Se compararon dos regímenes. Dado que la quimioterapia era moderadamente emética, se omitieron los esteroides en ambas grupos, como lo ilustra el Cuadro 2.

Cuadro 2. Comparación de los regímenes de aprepitant y estándar
Régimen Día 1 Días 2 y 3 
aprepitantAntes de la quimioterapia: aprepitant (125 mg), ondansetrón (8 mg), dexametasona (12 mg)aprepitant (80 mg/d)
Después de 8 h: ondansetrón (8 mg)
EstándarAntes de la quimioterapia: ondansetrón (8 mg), dexametasona (20 mg)Ondansetrón (8 mg, dos veces al día)
Después de 8 h: ondansetrón (8 mg)

Se notó una mejoría significativa en cuanto a la RC (no emesis, no rescate) en las 24 horas luego de la quimioterapia en los pacientes que recibieron aprepitant; sin embargo, no hubo mejoría significativa en la RC durante los días 2 a 5 posteriores a la quimioterapia cuando se comparó el aprepitant solo con el ondansetrón solo. La RC en general (del 1er al 5to día) mejoró de forma significativa en el régimen que contenía aprepitant, probablemente debido a la mejoría en las primeras 24 horas. El control de las náuseas durante la quimioterapia moderadamente emética no mejoró con el uso de aprepitant sin esteroides durante la posquimioterapia en los días segundo y tercero. Estos resultados permanecieron congruentes durante ciclos múltiples de quimioterapia.[63] La función del aprepitant durante la quimioterapia moderadamente emética, no ha sido determinada.

En un estudio sin anonimato se demostró que en los 5 días posteriores a la quimioterapia, el aprepitant en combinación con palonosetrón y dexametasona resulta inocuo y altamente eficaz para prevenir la NVIQ en pacientes que reciben quimioterapia emetogénica en forma moderada.[64][Grado de comprobación: II] En otro estudio, se notificó que el aprepitant combinado con el ondansetrón y dexametasona proporcionó una eficacia superior para prevenir las NVIQ agudas y diferidas en una amplia gama de pacientes que recibieron quimioterapia moderadamente emetogénica (tanto regímenes de antraciclina-ciclofosfamida como regímenes sin antraciclina-ciclofosfamida).[65] Se desconoce si el aprepitant es necesario en todos los regímenes moderadamente emetogénicos.

En un ensayo aleatorizado de fase III se evaluó el uso del aprepitant en combinación con el antagonista del receptor 5-HT3 y la dexametasona en pacientes con tumores de células germinativas, quienes recibían quimioterapia combinada con cisplatino por cinco días.[66] Hubo una reducción significativa en la cantidad de emesis y en el uso de medicamentos de rescate, con el uso del aprepitant. Este estudio indica que el aprepitant puede ser útil en la prevención de la NVIQ en los regímenes quimioterapéuticos de varios días.

El fosaprepitant dimeglumina, un análogo fosforilado del aprepitant, es soluble en agua y se convierte rápidamente en aprepitant luego de una administración IV.[67] Fosaprepitant (115 mg) fue aprobado por la FDA como una alternativa a la dosis de aprepitant oral de 125 mg en el primer día de un régimen de tres días. Según se observó en un estudio doble ciego, aleatorizado, con pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino, una sola dosis de aprepitant IV (150 mg) administrado con ondansetrón y dexametasona no mostró inferioridad ante el régimen de dosificación estándar de tres días con aprepitant oral, en la prevención de NVIQ.[68]

Corticoesteroides

A veces se usan esteroides como fármacos únicos contra la quimioterapia emetogénica leve y moderada, pero se utilizan más a menudo en combinaciones de fármacos antieméticos.[69][Grado de comprobación: II];[70,71][Grado de comprobación: I] Su mecanismo de acción antiemética no se comprende cabalmente, pero puede ser que afecten la actividad prostaglandina en el cerebro. Clínicamente, los esteroides disminuyen cuantitativamente o eliminan los episodios de NyV y pueden mejorar el humor de los pacientes, produciendo de esta forma una sensación subjetiva de bienestar o euforia (aunque también pueden causar depresión y ansiedad). En combinación con la metoclopramida en dosis elevadas, los esteroides pueden mitigar los efectos adversos, tales como la frecuencia de episodios de diarrea.

Los esteroides se administran con frecuencia por vía intravenosa antes de la quimioterapia y pueden ser repetidos o no. La dosificación y los horarios de administración se seleccionan de forma empírica. La dexametasona es a menudo el tratamiento de elección para NyV en los pacientes que reciben radiación al cerebro, ya que también reduce el edema cerebral. Se administra por vía oral, intramuscular o intravenosa en dosis de 8 mg a 40 mg (dosis pediátrica: 0,25 a 0,5 mg/kg).[72-76] La metilprednisolona también se administra de forma oral, intramuscular o intravenosa en dosis y horarios que varían de 40 mg a 500 mg cada 6 a 12 horas y hasta 20 dosis.[71,77]

La dexametasona también se usa oralmente para las NyV diferidos. Sin embargo, el uso prolongado de corticoesteroides es improcedente y puede causar morbilidad substancial, incluso lo siguiente:

  • Inmunodepresión.
  • Debilidad muscular proximal (especialmente implicando los muslos y antebrazos).
  • Necrosis aséptica de los huesos largos.
  • Formación de cataratas.
  • Hiperglucemia y exacerbación de la diabetes preexistente o escalamiento de la diabetes subclínica a patología clínica.
  • Supresión suprarrenal con hipocortisolismo.
  • Letargo.
  • Aumento de peso.
  • Irritación GI.
  • Insomnio.
  • Ansiedad.
  • Cambios de humor.
  • Psicosis.

En un estudio en el que se examinó la quimioterapia en un grupo de pacientes con cáncer de ovario, se encontró que usar glucocorticoides como antieméticos por corto tiempo, no conlleva efectos negativos en los resultados (por ejemplo, supervivencia general o eficacia de la quimioterapia).[78] Como se mostró anteriormente con la metoclopramida, varios ensayos han mostrado que la dexametasona puede potenciar las propiedades antieméticas de los fármacos bloqueadores del 5-HT3.[79-83] Si se administra de forma IV, la dexametasona se puede administrar por 10 a 15 minutos, ya que una administración rápida, podría causar sensación de calor generalizado, sensación de hormigueo o ardor faríngeo, o dolor agudo perineal o rectal transitorio.[75,84-86]

La prednisona y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) administradas simultáneamente con otros fármacos activos antieméticos también han mostrado eficacia contra la quimioterapia con base en el cisplatino durante el estadio agudo (dentro de las 24 horas después de recibir la quimioterapia).[87,88] En un estudio aleatorizado doble ciego de la metoclopramida y la dexametasona con 1 mg de ACTH o sin este, los pacientes que recibieron profilaxis de ACTH para la quimioterapia que contenía cisplatino presentaron una disminución considerable en la incidencia y la gravedad de la emesis diferida hasta 72 horas después del tratamiento.[89]

Cannabis

La planta Cannabis contiene más de 60 tipos diferentes de canabinoides o componentes psicoactivos. El más popular, y quizás el más psicoactivo, es δ-9-tetrahydrocannabinol (δ(9)-THC).[90] Hay dos productos aprobados por el FDA para las NVIQ:

  • Dronabinol (un δ(9)-THC sintético), como profiláctico para las NVIQ, 5 mg/m2 orales 1 a 3 horas antes de la quimioterapia y cada 2 a 4 horas después de la quimioterapia, para un total de no más de seis dosis por día.

  • Nabilona, 1 a 2 mg orales dos veces por día, para NVIQ que no respondieron a otros antieméticos.

Con respecto a las NVIQ, los productos de Cannabis probablemente se enfocan en los receptores canabinoide-1 (CB-1) y CB-2, ubicados en el SNC.[91] Otro producto, Sativex, es un canabidiol en forma de aerosol que está bajo investigación.[92,93]

Gran parte de la investigación de esta clase de sustancia se realizó a fines de la década de 1970 y 1980, cuando se comparó Cannabis con sustancias antieméticas más antiguas dirigidas al receptor de la dopamina, como la proclorperazina (Compazine) y la metoclopramida (Reglan).[90,94-101] Este grupo de estudios demostró que Cannabis era tan eficaz para la quimioterapia emetogénica moderada como los antieméticos dopaminérgicos o que era más eficaz que un placebo.[90] Los efectos secundarios de los productos de Cannabis incluyeron euforia, mareos, disforia, alucinaciones e hipotensión.[90] A pesar de informes anteriores sobre la eficacia en por lo menos un estudio, los pacientes no prefirieron sustancias con Cannabis en forma significativa debido a los efectos secundarios.[94]

Desde la década de 1990, la investigación sobre náuseas y vómitos dilucidó objetivos más nuevos y fisiológicos, como los receptores 5-HT3 y NK-1. Posteriormente, los antagonistas de los receptores 5-HT3 y NK-1 pasaron a ser el tratamiento profiláctico estándar de las NVIQ. Los estudios que investigan la función de Cannabis con estas sustancias nuevas son escasos; en consecuencia, son pocas las conclusiones que se pueden sacar. No obstante, en los ensayos publicados, Cannabis no demostró más eficacia que los antagonistas de los receptores 5-HT3; además, los efectos sinérgicos y aditivos no se investigaron plenamente.[91,102,103]

En resumen, no se conoce el lugar que ocupa actualmente Cannabis en el arsenal de antieméticos para la prevención y el tratamiento de las NVIQ. Las consultas con los pacientes acerca de su uso pueden incluir respuestas a las sustancias disponibles, los efectos secundarios comprobados de Cannabis y una evaluación de los riesgos frente a los beneficios de esta terapia.[104]

Para una exposición más amplia de los temas relacionados con el uso de Cannabis, consultar el sumario del PDQ en inglés sobre Cannabis y canabinoides.

Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas, tales como el lorazepam, el midazolam y el alprazolam, han llegado a reconocerse como valiosos adyuvantes en la prevención y el tratamiento de la ansiedad y de l los síntomas anticipatorios de NVA que están relacionados con la quimioterapia, especialmente con los regímenes altamente eméticos dados a los niños.[105-107] Las benzodiacepinas no han mostrado una actividad antiemética intrínseca como fármacos individuales. Por lo tanto, su lugar en la profilaxis y el tratamiento antieméticos es complementario a otros antieméticos.[108] Las benzodiacepinas actúan supuestamente en las estructuras superiores del SNC, en el tronco cerebral y la médula espinal y producen efectos ansiolíticos, sedantes y amnésicos anterógrados. Además, disminuyen significativamente la intensidad de las reacciones extrapiramidales, especialmente la acatisia, relacionadas con los antieméticos antagonistas de los receptores dopaminérgicos.

Lorazepam

El lorazepam se puede administrar por vía oral, intramuscular, intravenosa y sublingual. Las dosificaciones oscilan de 0,5 a 3 mg (alternativamente, 0,025 a 0,05 mg/kg, o 1,5 mg/m2, pero ≤4 mg por dosis) en adultos y 0,03 a 0,05 mg/kg en niños cada 6 a12 horas.[109][Grado de comprobación: I][105,110,111] El midazolam produce una sedación que puede ir de leve a marcada durante 1 a 4,5 horas en dosis equivalentes a 0,04 mg/kg administradas por vía intravenosa en 3 a 5 minutos.[112,113] Se ha mostrado que el alprazolam es eficaz cuando se administra en combinación con metoclopramida y metilprednisolona.[114]

Entre los efectos adversos del lorazepam se incluyen:[115]

  • Sedación.
  • Trastornos de la percepción.
  • Trastornos de micción o defecación.
  • Trastornos visuales.
  • Hipotensión.
  • Amnesia anterógrada.
  • Dependencia psicológica.
  • Confusión.
  • Ataxia.
  • Disminución de la agudeza mental.
Olanzapina

La olanzapina es un antipsicótico en la clase de fármacos de tienobenzodiazepina que bloquea múltiples neurotransmisores: dopamina en D1, D2, D3 y receptores cerebrales D4; serotonina en 5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT3 y receptores de 5-HT6; catecolaminas en los receptores androgénicos alfa-1; acetilcolina en los receptores muscarínicos, e histamina en los receptores de H1.[116] Entre los efectos secundarios comunes están los siguientes:[117-119]

  • Sedación.
  • Boca reseca.
  • Aumento de apetito.
  • Aumento de peso.
  • Hipotensión por postura.
  • Mareos.

La olanzapina también ha sido relacionada con un aumento en la hiperlipidemia, hiperglicemia, aparición nueva de diabetes y en casos raros, cetoacidosis diabética.[117,119,120] La olanzapina se utiliza con precaución en los pacientes de edad avanzada: se la relacionó con un aumento de la mortalidad y de la incidencia de accidentes cerebrovasculares adversos en pacientes psicóticos a causa de la demencia y, por tanto, contiene un recuadro de alerta en el envase sobre dicho efecto.[117] La actividad de la olanzapina en múltiples receptores, particularmente en el D2 y los receptores de 5-HT3 que parecen tener una complicación en la NyV, indica que pueden tener propiedades antieméticas significativas.

Hay informes de casos clínicos sobre el uso de la olanzapina como antiemético.[121][Grado de comprobación: II];[122-125] Estos informes de casos conllevaron a que se realizara un estudio de fase I en el cual se utilizó olanzapina para la prevención de la emesis diferida en los pacientes con cáncer que recibían su primer ciclo de quimioterapia el cual consistía de ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino o irinotecán.[126] Quince pacientes terminaron el protocolo y no se observó efectos tóxicos de grado 4. La dosis máxima tolerada fue de 5 mg/día por dos días antes de la quimioterapia y 10 mg/por siete días posquimioterapia. Sobre la base de estos datos, la olanzapina parece ser un fármaco inocuo y eficaz para la prevención de la emesis diferida en pacientes de cáncer que no reciben tratamiento quimioterapéutico y que reciben ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino o irinotecán.

Se llevó a cabo un estudio o ensayo clínico de fase II en el cual se usó la dosis máxima de tolerancia a la olanzapina en el ensayo de fase I, para la prevención de la NVIQ en pacientes que recibían el primer curso de ya sea una quimioterapia alta o moderadamente emética. Se añadió olanzapina al granisetrón y la dexametasona prequimioteraupéuticas, y a la dexametasona posterior a la quimioterapia. RC (no emesis, no rescate) fue de 100% para el periodo agudo (24 horas posquimioterapia), 80% para el periodo diferido (días 2–5 posquimioterapia) y 80% para el periodo completo (0–120 horas posquimioterapia) en 10 pacientes que recibían quimioterapia altamente emética (cisplatino, ≥70 mg/m2). RC también resultó ser 100% para el período agudo, 85% para el período diferido y 85% para el período completo en 20 pacientes que recibían quimioterapia moderadamente emética (doxorrubicina, ≥50 mg/m2). Las náuseas se controlaron muy bien en aquellos pacientes que recibían quimioterapia altamente emética y ningún paciente presentó náuseas (0 en una escala de 0–10, M. D. Anderson Symptom Inventory ) durante los períodos agudos o diferidos. Las náuseas también fueron bien controladas en aquellos pacientes que recibían quimioterapia moderadamente emética, sin ningún caso de náuseas en 85% de los pacientes en el período agudo y en 65% en los períodos diferidos y los completos. No se presentó efecto tóxico de grado 3 o 4. Sobre la base de estos datos, la olanzapina muestra ser inocua (la sedación fue el único efecto secundario que impuso límite a la dosis) y a la vez eficaz para el control de la NVIQ agudo y diferido en pacientes que recibían quimioterapia alta o moderadamente emética.[127][Grado de comprobación: II]

Hay estudios posteriores en los que se ha mostrado la eficacia de la olanzapina como antiemético. La olanzapina combinada con una sola dosis de dexametasona y una sola dosis de palonosetrón resultaron muy eficaces en el control de la NVIQ diferida en pacientes que reciben ya sea quimioterapia moderadamente emetogénica o quimioterapia altamente emetogénica.[128] En un estudio numeroso, [129][Grado de comprobación: I] se mostró que los pacientes que recibieron ya fuera quimioterapia alta o moderadamente emetogénica, la adición de olanzapina al azasetrón y dexametasona mejoró la tasa de RC de la NVIQ diferida.

Otros fármacos

Jengibre

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se estudió el efecto antiemético del jengibre en polvo (Zingiber officinale) entre 32 niños y adultos jóvenes, en edades entre 8 y 21 años, con sarcomas óseos recién diagnosticados.[130] Los ciclos de quimioterapia fueron asignados de forma aleatoria al jengibre en polvo (1.000 a 2.000 mg al día) o placebo en los días 1 a 3 del tratamiento. A los pacientes se les permitió recibir los antieméticos estándar ondansetrón y dexametasona. Los criterios de valoración fueron la incidencia y gravedad de NyV agudos (que se presentan ≤24 horas del inicio de la quimioterapia) y NyV diferidos (que se presentan >24 horas después de terminar la quimioterapia).

Los autores notificaron una reducción en la incidencia de las náuseas agudas de moderadas a graves en el grupo experimental (55,6% de los ciclos), comparada con el grupo placebo (93,3% de los ciclos) (P = 0,003). Se observó una reducción en la incidencia de vómito de moderado a grave en el grupo experimental (33,3%), comparado con el grupo placebo (76,7%) (P = 0,002). Los autores también notificaron de una reducción en la incidencia de náuseas diferidas de moderadas a graves (P < 0,001) y vómito (P = 0,022) en el grupo experimental comparado con placebo. No se reportaron efectos secundarios.[130]

Aunque estos resultados son alentadores, el estudio tuvo algunas limitaciones, como el tamaño de muestra pequeño, ausencia de estratificación de acuerdo al régimen antiemético y carencia de informes intra o interindividuales.

En un estudio aleatorizado de fase III con 576 pacientes de cáncer para determinar la dosis, se evaluó 0,5 g, 1 g, y 1,5 g de jengibre versus placebo en una dosificación de dos veces al día para la prevención de la náusea aguda (definida como el día 1 posquimioterapia) en pacientes que presentaban cierto grado de náusea (según se midió en una escala de 11 puntos) ocasionada por el régimen quimioterapéutico en uso, a pesar de la profilaxis estándar con un receptor antagonista 5-HT3 . Los pacientes empezaron a tomar tabletas de jengibre o placebo 3 días antes de cada tratamiento de quimioterapia y las continuaron por 6 días. Para la náusea promedio, 0,5 g de jengibre resultó significativamente mejor que el placebo; ambas dosis, 0,5 g y 1 g fueron significativamente mejor que el placebo para el "peor tipo de náusea". Los efectos en cuanto a la náusea y vómito demorados no resultaron significativos. No hubo controles de emetogenicidad para el régimen quimioterapéutico. Los efectos secundarios fueros poco frecuentes y no resultaron graves.[131]

Manejo de la náusea y vómito inducidos por la quimioterapia

Las pautas actuales [132,133] recomiendan que el manejo prequimioterápico de NVIQ se base en el potencial emético de los medicamentos seleccionados para la quimioterapia. Para los pacientes que reciben regímenes con potencial emético alto, se recomienda la combinación del antagonista del receptor de 5-HT3, aprepitant y dexametasona antes de la quimioterapia; también se puede utilizar lorazepam. El aprepitant y la dexametasona se recomiendan después de la quimioterapia para prevenir la emesis demorada.

Para los pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emética, se utiliza la combinación de un antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona para la prequimioterapia, con lorazepam o sin este. Los pacientes que reciben la combinación de una antraciclina y ciclofosfamida y para pacientes seleccionados que reciben ciertos otros fármacos eméticos de riesgo moderado, como cisplatino (<50 mg/m2) o doxorrubicina, también pueden recibir aprepitant. Para la posquimioterapia, se recomienda un antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona o ambos para prevenir la emesis diferida.

Para los regímenes con bajo potencial emético, se recomienda la dexametasona con lorazepam o sin este. Para los regímenes con riesgo emético mínimo, no se recomienda profilaxis.[132,133]

Las pautas antieméticas [132,133] incluyen los antagonistas del receptor de 5-HT3 oral disponibles como terapia opcional para prevenir la emesis diferida, pero el grado de comprobación científica que respalda esta práctica es bajo.[50]

Los estudios indican de manera contundente que los pacientes padecen más NVIQ agudos y diferidos, que los que el personal sanitario percibe.[50,134,135] En un estudio se encontró que los pacientes que tienen mayores expectativas de presentar náuseas, manifiestan más náuseas después de la quimioterapia.[136] Además, tanto los fármacos actuales como los nuevos se han utilizado como profilácticos para las NVIQ, y no se han estudiado para utilizarse en NVIQ causados por la quimioterapia.[50,51] En un estudio se informó sobre el uso eficaz de palonosetrón IV y dexametasona para prevenir NVIQ en los pacientes que recibían quimioterapia en múltiples días.[137]

Las recomendaciones para la pre y la posquimioterapia por capacidad emética se resumen a continuación en el Cuadro 3.

Cuadro 3. Recomendaciones de antieméticos por categorías de riesgo eméticoa
Categoría de riesgo emético Pautas de ASCO Pautas de NCCN 
Riesgo alto (90%)La prequimioterapia recomendada incluye una combinación de tres medicamentos: antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona y aprepitant.Se recomienda prequimioterapia con un antagonista del receptor de 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón o palonosetrónb), dexametasona (12 mg) y aprepitant (125 mg), con lorazepam o sin este.
Para los pacientes que reciben cisplatino y todos los otros medicamentos de riesgo emético alto, se recomienda la combinación de dos fármacos: dexametasona y aprepitant para prevenir la emesis diferida.Para prevenir la emesis diferida, dexametasona (8 mg) los días 2–4 más aprepitant (80 mg) los días 2 y 3, con lorazepam o sin este los días 2–4.
Riesgo moderado (30–90%)Para pacientes que reciben una antraciclina y ciclofosfamida, se recomienda la prequimioterapia con la combinación de tres fármacos: un antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona y aprepitant; para la prevención de la emesis diferida se recomienda aprepitant solo los días 2 y 3.Para los pacientes que reciben una antraciclina y ciclofosfamida, y para pacientes que reciben otros tipos de quimioterapia de riesgo emético moderado (por ejemplo, carboplatino, cisplatino, doxorrubicina, epirrubicina, ifosfamida, irinotecán o metotrexato), se recomienda un antagonista del receptor de 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón o palonosetrónb), dexametasona (12 mg) y aprepitant (125 mg), con lorazepam o sin este; para otros pacientes no se recomienda aprepitant.
Para pacientes que reciben otros tipos de quimioterapia de riesgo emético moderado, se recomienda prequimioterapia con la combinación de dos fármacos de un antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona; para prevenir la emesis diferida se recomienda un régimen con un solo fármaco: dexametasona o un antagonista del receptor de 5-HT3 los días 2 y 4.Para la prevención de la emesis diferida, se recomienda dexametasona (8 mg) o un antagonista del receptor de 5-HT3 los días 2–4 o, si se usa en el día 1, aprepitant (80 mg) los días 2 y 3, con dexametasona o sin esta (8 mg) los días 2–4, con lorazepam o sin este los días 2–4.
Riesgo bajo (10–30%)Se recomienda dexametasona (8 mg); no se recomienda el uso preventivo de antieméticos para la emesis diferida.Se recomienda metoclopramida, con difenhidramina o sin esta; dexametasona (12 mg) o proclorperazina, con lorazepam o sin este.
Riesgo mínimo (10%)No se administran antieméticos en forma rutinaria ni antes ni después de la quimioterapia.No se brinda profilaxis de rutina. Considerar el uso de los antieméticos listados bajo profilaxis primaria como tratamiento.

ASCO = American Society of Clinical Oncology; NCCN = National Comprehensive Cancer Network.
aAdaptado de Navari.[138]
bEl orden de los antieméticos listados no indica preferencia.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de estudios o ensayos clínicos sobre cuidados médicos de apoyo y paliativos que se realizan en los Estados Unidos y que actualmente aceptan participantes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés nausea and vomiting therapy. La lista de ensayos se puede reducir aun más por lugar, medicamento, intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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