Apoyo y recursos

Propósito de este sumario del PDQ
Descripción

Introducción Clasificaciones

Neurofisiología
Factores generales de riesgo y etiologías
Náusea y vómitos anticipatorios

Incidencia Condicionamiento clásico Variables correlacionadas con la NVA Tratamiento de la NVA

Etiología de la emesis aguda o diferida

Emesis aguda Emesis diferida

Prevención de la emesis aguda o diferida

Fenotiacinas         Proclorperacina Butirofenonas         Droperidol y haloperidol Antagonistas de la dopamina 2         Metoclopramida Antagonistas de 5-HT3         Ondansetrón         Granisetrón         Dolasetrón         Palonosetrón         Comparación de fármacos Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1) Corticoesteroides Cannabinoides Benzodiacepinas         Loracepam         Olanzapina Manejo de la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia

Náusea, vómito, estreñimiento y obstrucción intestinal en el cáncer avanzado

Frecuencia Fisiopatología y orígenes Evaluación Tratamiento Obstrucción intestinal maligna

Manejo no farmacológico de náuseas y vómitos
Radioterapia

Correlaciones Incidencia Tratamiento

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Modificaciones a este sumario (04/18/2008)
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Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos sobre la fisiopatología y tratamiento de la náusea y vómito. El Consejo Editorial del PDQ sobre Cuidados Médicos de Apoyo examina regularmente este sumario y lo actualiza según sea necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Náuseas y vómitos anticipatorios.
• Náuseas y vómitos agudos y diferidos.
• Náuseas y vómitos crónicos en pacientes con cáncer avanzado.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para los médicos y otros profesionales de la salud que atienden a pacientes de cáncer durante el tratamiento y después del mismo. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionados con la atención de la salud. La información provista en este sumario no debe tomarse como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés y también en una versión para pacientes escrita en lenguaje menos técnico.

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Descripción

La prevención y el control de náuseas y vómitos son de importancia capital en el tratamiento de los pacientes con cáncer, ya que estos pueden dar lugar a serios trastornos metabólicos, disminución nutricional y anorexia, deterioro del estado mental y físico del paciente, desgarros esofágicos, fracturas, dehiscencia de alguna herida, interrupción del tratamiento antineoplásico potencialmente útil y curativo y degeneración del cuidado propio y de la capacidad funcional. A pesar de los adelantos en el manejo farmacológico y no farmacológico, la náusea y el vómito siguen siendo dos de los efectos secundarios más inquietantes y temidos para los pacientes de cáncer y sus familias, además, su incidencia puede estar subestimada por médicos y enfermeros.[1-5]

La náusea es un fenómeno subjetivo que se manifiesta como una sensación oscilatoria desagradable que se presenta en la parte posterior de la garganta o del epigastrio que puede o no culminar en el vómito. El vómito es la expulsión violenta del contenido gástrico, duodenal o yeyunal a través de la cavidad oral. Las arcadas son movimientos gástricos y esofágicos para vomitar sin que haya expulsión de vómito y se conocen también como vómito seco.

Se ha utilizado varias clasificaciones de náuseas y vómitos (NyV),[1,6] entre ellas NyV agudos, retrasados, tardíos o persistentes, crónicos, anticipatorios, intercurrente o refractario. También se ha hecho distinciones relacionadas con el tipo de tratamiento (por ejemplo, inducido por la quimioterapia o la radioterapia), o por el curso clínico (por ejemplo, enfermedad avanzada o terminal).[7,8] A pesar de esta variedad de clasificaciones, los tipos de NyV que se describen con mayor frecuencia son los agudos, retrasados y anticipatorios, inducidos por la quimioterapia y NyV crónicos en el paciente de cáncer avanzado. Aunque no hay definiciones estándar, las que aparecen a continuación son las que se usan con mayor frecuencia para clasificar los distintos tipos de náuseas y vómitos.

• Náuseas y vómitos (o emesis) agudos: las NyV que se presentan después de 24 horas de haberse administrado quimioterapia, se consideran NyV agudos.[1]



• Náuseas y vómitos (o emesis) diferidos (o tardíos): las NyV que se manifiestan 24 horas después de la administración de quimioterapia se consideran náuseas y vómitos diferidos o tardíos. Se relacionan con el cisplatino, la ciclofosfamida y otros fármacos (por ejemplo, doxorrubicina e ifosfamida) administrados en dosis altas o durante dos o más días consecutivos.



• Náuseas y vómitos anticipatorios (NVA): son náuseas o vómitos que se presentan antes del comienzo de un nuevo ciclo de quimioterapia, como respuesta a estímulos condicionados, por ejemplo, a olores, objetos y sonidos de la sala de tratamiento. Las náuseas y los vómitos anticipatorios son una respuesta condicionada clásica que ocurre característicamente después de tres o cuatro tratamientos previos de quimioterapia, después de los cuales la persona ha tenido NyV agudos o retrasados.



• Náuseas y vómitos (o emesis) crónicos en el paciente de cáncer avanzado: se relacionan con una serie de etiologías posibles. No se sabe a ciencia cierta, ni se ha investigado bien, su causa definitiva, pero entre los factores causales posibles se encuentran los gastrointestinales, craneales, metabólicos, inducidos por fármacos (por ejemplo, morfina), la quimioterapia citotóxica y los mecanismos inducidos por la radioterapia.[9]

Bibliografía

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3. Craig JB, Powell BL: The management of nausea and vomiting in clinical oncology. Am J Med Sci 293 (1): 34-44, 1987.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Passik SD, Kirsh KL, Rosenfeld B, et al.: The changeable nature of patients' fears regarding chemotherapy: implications for palliative care. J Pain Symptom Manage 21 (2): 113-20, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P, et al.: Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 100 (10): 2261-8, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Pisters KM, Kris MG: Treatment-related nausea and vomiting. In: Berger A, Portenoy RK, Weissman DE, eds.: Principles and Practice of Supportive Oncology. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1998, pp 165-199. 
   
   
7. Fallon BG: Nausea and vomiting unrelated to cancer treatment. In: Berger A, Portenoy RK, Weissman DE, eds.: Principles and Practice of Supportive Oncology. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1998, pp 179-189. 
   
   
8. Allan SG: Nausea and vomiting. In: Doyle D, Hanks GW, MacDonald N, eds.: Oxford Textbook of Palliative Medicine. 2nd ed. New York, NY: Oxford University Press, 1998, pp 282-290. 
   
   
9. Schwartzberg L: Chemotherapy-induced nausea and vomiting: state of the art in 2006. J Support Oncol 4 (2 Suppl 1): 3-8, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   

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Neurofisiología

Se ha progresado en la comprensión de los mecanismos neurofisiológicos que controlan las náuseas y los vómitos. Ambos están controlados o mediados por el sistema nervioso central pero por mecanismos diferentes. Las náuseas son mediadas a través del sistema nervioso autónomo. El vómito resulta de la estimulación de un reflejo complejo que es coordinado por lo que se cree es un verdadero centro del vómito, el cual es posible que esté ubicado en la formación reticular dorsolateral próxima a los centros respiratorios medulares. El centro del vómito presuntamente recibe estimulación convergente aferente de varias vías neurológicas centrales, entre las que figuran las siguientes:[1,2]

• Una zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ).



• La corteza cerebral y el sistema límbico, en respuesta a la estimulación sensorial (en particular el olfato y el gusto), la aflicción psicológica y el dolor.



• El aparato laberíntico vestibular del oído interno, en respuesta al movimiento del cuerpo.



• Estímulos periféricos de los órganos viscerales y la vasculatura (por los nervios simpáticos espinal y vago) como resultado de productos químicos exógenos y sustancias endógenas que se acumulan durante la inflamación, isquemia e irritación.

La ZGQ está situada en el área postrema, una de las regiones circunventriculares del cerebro en la superficie dorsal de la médula oblonga en el extremo caudal del cuarto ventrículo. A diferencia de la vasculatura dentro de la barrera hematoencefálica de difusión, el área postrema está altamente vascularizada con vasos sanguíneos fenestrados que carecen de uniones estrechas (zona de oclusión) entre las células endoteliales capilares. La ZGQ está especializada anatómicamente para tomar fácilmente muestras de los elementos presentes en la sangre circulante y en el líquido cefalorraquídeo (LCF).[3,4]

Las pruebas con que contamos actualmente indican que la emesis aguda posterior a la quimioterapia, comienza con la liberación de neurotransmisores por células susceptibles a la presencia de substancias tóxicas en la sangre o en el CSF. Las células del área postrema en la ZGQ y las células enterocromafines en el interior de la mucosa intestinal están implicadas en el inicio y la propagación de estímulos aferentes que finalmente convergen en las estructuras centrales correspondientes al centro del vómito. La contribución relativa de estas vías múltiples que culminan en los síntomas de náuseas y vómitos es compleja y se supone que es responsable por la emeticidad variable (emeticidad intrínseca y factores mitigantes, es decir, dosificación, vía de administración, período de exposición) y las características eméticas (o sea, intervalo previo al comienzo y duración de los síntomas) de los medicamentos.

Bibliografía

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2. Berger AM, Clark-Snow RA: Nausea and vomiting. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1997, 2705-2712. 
   
   
3. Andrews PL, Hawthorn J: The neurophysiology of vomiting. Baillieres Clin Gastroenterol 2 (1): 141-68, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Miller AD, Leslie RA: The area postrema and vomiting. Front Neuroendocrinol 15 (4): 301-20, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   

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Factores generales de riesgo y etiologías

No todos los pacientes con cáncer presentan náuseas o vómitos. Las causas más comunes son los fármacos eméticos de la quimioterapia y la radioterapia aplicada a la región gastrointestinal (GI), el hígado o el cerebro. También se ha identificado varias características en los pacientes, entre las que figuran la incidencia e intensidad de náuseas y vómitos (NyV) durante cursos anteriores de quimioterapia, antecedentes de uso crónico de alcohol, la edad y el género del paciente. Los pacientes que no han controlado bien las náuseas y los vómitos durante ciclos anteriores de quimioterapia tienden a sufrir de estos en ciclos posteriores. Es menos probable que tengan náuseas y vómitos los pacientes con antecedentes de consumo elevado y crónico de alcohol,[1] y es más probable que sufran de estos síntomas las mujeres [2,3] y los pacientes más jóvenes (<50 años).[2]

Otras causas posibles incluyen el desequilibrio de líquidos y de electrólitos, como la hipercalcemia, la pérdida de volumen y la intoxicación de agua; invasión tumoral o crecimiento en la región gastrointestinal, el hígado o el sistema nervioso central, especialmente la fosa posterior; estreñimiento; ciertos fármacos como los opioides; infección o septicemia; o uremia. Las variables psicológicas del estado de ansiedad (grado de ansiedad durante las infusiones quimioterapéuticas) y las expectativas pretratamiento del paciente sobre la náusea y el vómito (autopronóstico) también han sido investigadas como indicadores que predicen la náusea postratamiento.[4-9] Al presente, los estudios han encontrado diversos resultados que varían debido al uso de diferentes métodos de investigación. Sin embargo, estudios mejores diseñados han encontrado que el estado de ansiedad así como el esperar náusea, son buenos indicadores que predicen la aparición de la náusea postratamiento, aun después de haberse controlado algunos indicadores fisiológicos conocidos como (la susceptibilidad a la náusea como consecuencia del estado de embarazo o de los mareos que se producen al estar en un vehículo en movimiento) y el potencial emético de los fármacos quimioterapéuticos.[6-8,10,11] Sin embargo, es importante hacer notar que las esperanzas y temores de los pacientes con relación a la quimioterapia pueden variar y cambiar con el tiempo.[12] En un estudio longitudinal, [12] el temor que sienten los pacientes al vómito antes del tratamiento, disminuyó de manera significativa entre el período de pretratamiento hasta 3 o 6 meses después, especialmente cuando la quimioterapia incluía medicamentos antieméticos.

Los médicos que tratan las náuseas y los vómitos deben estar alerta a todos los factores y causas posibles, especialmente en el caso de los pacientes de cáncer que pueden estar recibiendo una combinación de varios tratamientos y medicamentos. (Para mayor información sobre la náusea y vómito inducido por el opio, ver el sumario del PDQ sobre el Dolor.)

Bibliografía

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3. Roila F, Tonato M, Basurto C, et al.: Antiemetic activity of high doses of metoclopramide combined with methylprednisolone versus metoclopramide alone in cisplatin-treated cancer patients: a randomized double-blind trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research. J Clin Oncol 5 (1): 141-9, 1987.  [PUBMED Abstract]
   
   
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5. Andrykowski MA, Gregg ME: The role of psychological variables in post-chemotherapy nausea: anxiety and expectation. Psychosom Med 54 (1): 48-58, 1992 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Redd WH, et al.: Nonpharmacologic factors in the development of posttreatment nausea with adjuvant chemotherapy for breast cancer. Cancer 61 (2): 379-85, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Haut MW, Beckwith BE, Laurie JA, et al.: Postchemotherapy nausea and vomiting in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. Journal of Psychosocial Oncology 9(1): 117-130, 1991. 
   
   
8. Roscoe JA, Hickok JT, Morrow GR: Patient expectations as predictor of chemotherapy-induced nausea. Ann Behav Med 22 (2): 121-6, 2000 Spring.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR: The role of patients' expectations in the development of anticipatory nausea related to chemotherapy for cancer. J Pain Symptom Manage 22 (4): 843-50, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Roscoe JA, Bushunow P, Morrow GR, et al.: Patient expectation is a strong predictor of severe nausea after chemotherapy: a University of Rochester Community Clinical Oncology Program study of patients with breast carcinoma. Cancer 101 (11): 2701-8, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Higgins SC, Montgomery GH, Bovbjerg DH: Distress before chemotherapy predicts delayed but not acute nausea. Support Care Cancer 15 (2): 171-7, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Passik SD, Kirsh KL, Rosenfeld B, et al.: The changeable nature of patients' fears regarding chemotherapy: implications for palliative care. J Pain Symptom Manage 21 (2): 113-20, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Náusea y vómitos anticipatorios

Incidencia

La incidencia de náuseas y vómitos anticipatorios (NVA) ha variado debido a lo cambiante de las definiciones y métodos de evaluación.[1] Sin embargo, las náuseas anticipatorias (NA) parecen presentarse aproximadamente en 29% de los pacientes que reciben quimioterapia, o alrededor de 1:3, mientras que los vómitos anticipatorios (VA) parecen suceder en 11% de los pacientes, o alrededor de 1:10.[2] Con la introducción de nuevos medicamentos farmacológicos (antagonistas del receptor de 5 HT₃), se esperaba que la incidencia de NVA se reduciría; no obstante, los estudios han dado resultados contradictorios. En un ensayo se observó una incidencia menor de NVA,[3] mientras que otros tres estudios encontraron tasas de incidencia comparables.[2,4,5] Parece ser que los fármacos 5 HT₃ pueden reducir los vómitos después de la quimioterapia pero no las náuseas posquimioterapéuticas,[2,5] y su repercusión en las náuseas y los vómitos anticipatorios no se conoce a ciencia cierta.

Aunque se han propuesto otros mecanismos teóricos,[6] las náuseas y los vómitos anticipatorios parecen explicarse mejor por medio del condicionamiento clásico (conocido también como pavloviano o respuesta condicionada).[7] En el condicionamiento clásico, un estímulo que antes era neutral (por ejemplo, olores del ámbito de la quimioterapia) produce una respuesta condicionada (o sea, NVA) después de una serie de apareamientos previos o intentos de aprendizaje. En la quimioterapia oncológica, las primeras infusiones de quimioterapia son los intentos de aprendizaje. Los fármacos de la quimioterapia son el estímulo no condicionado que provoca las náuseas y los vómitos después de la quimioterapia (en algunos pacientes). Estos se asocian con una serie de otros estímulos ambientales neutrales (como por ejemplo, los olores del medio ambiente, la enfermera(o) de oncología, la sala de quimioterapia). Estos estímulos que anteriormente eran neutrales se convierten entonces en estímulos condicionados que provocan NVA en los ciclos quimioterapéuticos posteriores. La NVA no es una indicación de psicopatología, sino más bien una respuesta aprendida que, en otras situaciones de la vida (como en la intoxicación con alimentos) resulta ser una evitación adaptativa. Varios estudios correlacionales ofrecen apoyo empírico para el condicionamiento clásico. Por ejemplo, la incidencia de NVA antes de cualquier quimioterapia es muy rara y muy pocos pacientes sufren de NVA sin antes haber padecido de náuseas posquimioterapéuticas.[8] Además, en la mayoría de los estudios se ha observado una probabilidad más elevada de NVA con el aumento de infusiones quimioterapéuticas y la NVA se intensifica según se acerca el momento de la infusión del paciente.[9] En un ensayo experimental se mostró que una bebida novedosa podía convertirse en un estímulo condicionado a las náuseas cuando se asociaba con varios tratamientos de quimioterapia.[10]

Se han investigado muchas variables como posibles factores que se correlacionan con la incidencia de NVA con el fin de crear una lista de factores de riesgo, pero aun no hay consenso en cuanto a los factores que predicen la NVA. Sin embargo, un paciente que presenta menos de tres de las primeras ocho características mencionadas abajo, rara vez padece de NVA y un examen de detección, realizado después de la primera infusión de quimioterapia, puede identificar a los pacientes con mayor riesgo de padecer de estos síntomas.[11]

Variables relacionadas con NVA

1. Menor de 50 años de edad.



2. Náuseas y vómitos después de la última sesión de quimioterapia.



3. Náuseas postratamiento calificadas como moderada, intensa o intolerable.



4. Vómitos postratamiento calificados como moderados, intensos o intolerables.



5. Sensación de calor por todo el cuerpo después de la última sesión de quimioterapia.



6. Susceptibilidad a sufrir de la enfermedad del movimiento (cinetosis).



7. Sudación después de la última sesión de quimioterapia.



8. Debilidad generalizada después de la última sesión de quimioterapia.



9. Sexo femenino.



10. Estado de ansiedad alto (ansiedad reactiva a situaciones específicas).[12,13]



11. Mayor reactividad del sistema nervioso autónomo y tiempo de reacción más lento.[14]



12. Expectativas del paciente antes de comenzar el tratamiento de que habrá náuseas relacionadas con la quimioterapia.[15]



13. Porcentaje de infusiones de quimioterapia seguidos por náuseas.[16]



14. Mareo después de la quimioterapia.



15. Vahído.



16. Mayor período latente antes de que se manifiesten las náuseas y los vómitos después del tratamiento.[17]



17. Potencial emético de varios fármacos quimioterapéuticos. No es sorprendente que los pacientes que reciben fármacos cuyo potencial para causar náuseas y vómitos después del tratamiento es moderado o intenso tienen mayores probabilidades de tener náuseas y vómitos anticipatorios.[12]



18. Malestares y náuseas durante el embarazo.

Las drogas antieméticas no parecen controlar las náuseas y los vómitos anticipatorios una vez que estos se han manifestado;[2] no obstante, se ha estudiado una serie de intervenciones de la conducta,[18] entre las que figuran relajamiento muscular progresivo con imaginería guiada,[19] hipnosis,[20] desensibilización sistemática,[21] electromiografía (EMG, por sus siglas en inglés), retroalimentación biológica térmica,[22] y distracción por medio del uso de juegos de video.[23,24] El relajamiento muscular progresivo con imaginería guiada, la hipnosis y la desensibilización sistemática han sido los más investigados y constituyen el tratamiento recomendado. Cuando se identifica la náusea y el vómito anticipatorio, se recomienda enviar al paciente a un sicólogo u otro profesional especializado en salud mental con experiencia en trabajar con pacientes de oncología. Mientras más pronto se identifique las náuseas y los vómitos anticipatorios, más probabilidad hay que el tratamiento sea eficaz y por lo tanto, es imprescindible realizar un examen sistemático temprano y enviar el paciente a los especialistas. Además, los médicos y enfermeras subestiman la frecuencia de la náusea y vómito provocado por la quimioterapia.[25]

Bibliografía

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Etiología de la emesis aguda o diferida

Emesis aguda

• Incidencia
  • La incidencia de la náusea y la emesis aguda y diferida, fue investigada en regímenes de tratamiento quimioterapéuticos altos y moderadamente eméticos. Se llevó a cabo una captación de pacientes provenientes de 14 consultorios oncológicos en 6 países. En general, más de 35% de los pacientes presentaron náusea aguda y 13% presentaron emesis aguda. En aquellos pacientes que recibieron quimioterapia altamente emética, 60% presentaron náusea diferida y 50% presentaron emesis diferida. En aquellos pacientes que recibieron quimioterapia moderadamente emética, 52% presentaron náusea diferida y 28% presentaron emesis diferida.[1] En 10 clínicas comunitarias de oncología, la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia (CINV, por sus siglas en inglés) fueron un problema importante para los pacientes que recibieron quimioterapia moderadamente emética.[2] Treinta y seis por ciento de los pacientes presentaron CINV aguda y 59% las padecieron en forma diferida.



• Etiologías:
  • La quimioterapia es la causa de náuseas y vómitos más común relacionada con el tratamiento. La incidencia e intensidad de la emesis aguda en las personas que reciben quimioterapia varía de acuerdo a muchos factores, entre los que figuran el fármaco en particular, la dosis, el horario de administración, la vía de administración y otras variables particulares a cada paciente. En la gran mayoría de los pacientes de oncología, estos síntomas pueden evitarse o controlarse.



• Entre los factores de riesgo de la emesis aguda se incluyen los siguientes:[3]
  • Control precario de los síntomas en la quimioterapia anterior.
  • Sexo femenino.
  • Tener menos edad.



• Clasificaciones emetógenas. La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés) ha creado un sistema de clasificación de los fármacos quimioterapéuticos y sus respectivos riesgos de emesis aguda y diferida.[3]
  • Riesgo alto: se ha documentado la aparición de emesis en más del 90% de los pacientes.
    • cisplatino (Platinol)
    • mecloretamina (Mustargen)
    • estreptozotocina (Zanosar)
    • ciclofosfamida (Citoxan), 1,500 mg/m² o más
    • carmustina (BiCNU)
    • dacarbazina (DTIC-Dome)
    • dactinomicina
  
  
  
  • Riesgo moderado: se ha documentado la presentación de emesis en 30% y hasta 90% de los pacientes.
    • carboplatino (Paraplatin)
    • ciclofosfamida (Cytoxan), menos de 1,500 mg/m²
    • daunorubicina (DaunoXome)
    • doxorrubicina (Adriamycin)
    • epirrubicina (Pharmorubicin)
    • idarrubicina (Idamycin)
    • oxaliplatino (Eloxatina)
    • citarabina (Citosar), más de 1 g/m²
    • ifosfamida (Ifex)
    • irinotecan (Camptosar)
  
  
  
  • Riesgo bajo: se ha documentado la presentación de emesis en aproximadamente 10% a 30% de los pacientes.
    • mitoxantrona (Novantrone)
    • paclitaxel (Taxol)
    • docetaxel (Taxotere)
    • mitomicina (Mutamycin)
    • topotecán (Hycamtin)
    • gemcitabina (Gemzar)
    • etopósido (Vepesid)
    • pemetrexed (Alimta)
    • metotrexato (Rheumatrex)
    • citarabina (Cytosar), menos de 1.000 mg/m²
    • fluorouracilo (Efudex)
    • bortezomib (Velcade)
    • cetuximab (Erbitux)
    • trastuzumab (Herceptin)
  
  
  
  • Riesgo mínimo: se ha documentado la presentación de emesis en menos de 10% de los pacientes.
    • vinorelbina (Navelbine)
    • bevacizumab (Avastin)
    • rituximab (Rituxan)
    • bleomicina (Blenoxane)
    • vinblastina (Velban)
    • vincristina (Oncovin)
    • busulfán (Myleran)
    • fludarabina (Fludara)
    • 2-clorodeoxiadenosina (Leustatin)
  
  
  

Además del potencial emético, la dosis y el horario utilizados son también factores extremadamente importantes. Por ejemplo, un fármaco con potencial emético bajo administrado en dosis elevadas puede causar un aumento impresionante en el potencial para inducir náuseas y vómitos. Las dosis normales de citarabina rara vez producen náuseas y vómitos, pero estos síntomas a menudo se presentan con el uso de dosis elevadas de este fármaco. Otro factor que debe tomarse en cuenta es la combinación de fármacos. Como la mayoría de los pacientes recibe quimioterapia combinada, debe tomarse en cuenta el potencial emético de todos los fármacos combinados y las dosis individuales de cada fármaco.

Náusea y vómito diferidos (o tardíos) (emesis). La náusea y el vómito que se presentan más de 24 horas de haberse administrado la quimioterapia se le consideran como náusea y vómitos retrasados. La náusea y el vómito retrasados están relacionados con la administración de cisplatino, ciclofosfamida y otros medicamentos (por ejemplo, doxorrubicina e ifosfamida) administradas en altas dosis o por dos o más días consecutivos.

• Etiología:
  • Hay mucha más probabilidad de que los pacientes que sufren de emesis aguda con la quimioterapia tengan emesis diferida.



• Factores de riesgo:
  • Todas las características que predicen una emesis aguda deben considerarse como factores de riesgo para la emesis diferida.



• Clasificaciones eméticas:
  • Consultar la sección sobre Emesis aguda más arriba.

Bibliografía

1. Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P, et al.: Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 100 (10): 2261-8, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Cohen L, de Moor CA, Eisenberg P, et al.: Chemotherapy-induced nausea and vomiting: incidence and impact on patient quality of life at community oncology settings. Support Care Cancer 15 (5): 497-503, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, et al.: American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 24 (18): 2932-47, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   

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Prevención de la emesis aguda o diferida

Los antieméticos son la forma más común de intervención en el manejo de náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento. La terapia antiemética se funda en el control neuroquímico del vómito. A pesar de que no se comprende con claridad el mecanismo exacto, se sabe que los neurorreceptores periféricos y la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ) contienen receptores de serotonina, histamina (H1 y H2), dopamina, acetilcolina, opioides y muchos otros neurotransmisores endógenos.[1,2] Muchos antieméticos actúan al bloquear competitivamente los receptores de estas sustancias, inhibiendo así la estimulación de los nervios periféricos en la ZGQ y, quizás, en el centro del vómito. La mayoría de los fármacos que tienen una actividad antiemética comprobada pueden clasificarse en uno de los siguientes grupos:

• Antagonistas competitivos en los receptores dopaminérgicos (del subtipo D2):
  • Fenotiazinas.
  • Benzamidas sustituidas.
  • Butirofenonas.
• Antagonistas competitivos en receptores serotoninérgicos (del subtipo 5-HT₃ o 5-hidroxitriptamina-3).
• Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1).
• Corticoesteroides.
• Cannabinoides.
• Benzodiacepinas.
• Olanzapina.

Aunque se enumeran todas las vías de administración para cada uno de los fármacos siguientes, la vía intramuscular (IM) debe utilizarse solamente cuando no sea posible otra vía de acceso. La administración intramuscular es dolorosa, se relaciona con absorción errática del fármaco y puede producir un absceso estéril o fibrosis de los tejidos. Esto adquiere una importancia particular cuando han de administrarse más de 1 o 2 dosis de un fármaco.

Las fenotiacinas actúan sobre los receptores dopaminérgicos en la zona desencadenante quimiorreceptora y, quizás, en otros centros del sistema nervioso central (SNC) y periféricamente. Con excepción de la tioridacina, muchas fenotiacinas poseen actividad antiemética, incluyendo la clorpromacina administrada en una dosis de 10 a 50 mg por vía oral, intramuscular, intravenosa y rectal (dosis pediátrica para mayores de 12 años: 10 mg cada 6 a 8 horas; para menores de 12 años: 5 mg cada 6 a 8 horas); la tietilperacina administrada en una dosis de 5 a 10 mg por vía oral, intramuscular e intravenosa; y la perfenacina. La consideración primaria en la selección de las fenotiacinas son las diferencias de sus características referentes a efectos adversos, que substancialmente se correlacionan con sus clases estructurales. Generalmente las fenotiacinas alifáticas (por ejemplo, la clorpromacina, la metotrimepracina) producen sedación y efectos anticolinérgicos, mientras que las piperacinas (por ejemplo, proclorperacina, tietilperacina, perfenacina y flufenacina) están relacionadas con una sedación menor pero con mayor incidencia de reacciones extrapiramidales (EPR, por sus siglas en inglés).

La proclorperacina es quizás el antiemético de uso más frecuente (y empírico) y, en dosis bajas, suele ser eficaz en la prevención de las náuseas relacionadas con la radioterapia y en el tratamiento de náuseas y vómitos atribuidos a los fármacos quimioterapéuticos que son muy poco o moderadamente eméticos. La proclorperacina es una fenotiacina y se puede administrar por vía oral, intramuscular, intravenosa y rectal. Se administra generalmente en dosis de 10 a 50 mg (dosis pediátrica para niños que pesan más de 10 kg o que tienen más de 2 años: en forma rectal u oral, 0,4 mg/kg/d 3 o 4 cuatro veces por día; o IM, 0,1–0,15 mg/kg/dosis 3 o 4 veces por día, máximo de 40 mg/día). También se usan dosis más altas (por ejemplo, 0,2 a 0,6 mg/kg/dosis) de forma intravenosa para la quimioterapia de alto potencial emético.[3,4] Las fenotiacinas pueden tener un valor especial en el tratamiento de pacientes que tienen náuseas y vómitos retrasados (síntomas posteriores a la fase aguda) en los regímenes de cisplatino.[5]

Como con otros antagonistas dopaminérgicos, los efectos secundarios más comunes de la proclorperacina son las EPR (distonías agudas, acatisias, síndrome neuroléptico maligno [poco común] y, raras veces, acinesias y discinesias) y sedación. Si la proclorperacina se administra rápidamente mediante IV en dosis elevadas, también puede causar una marcada hipotensión. La administración que se prolonga por lo menos 30 minutos parece adecuada para evitar episodios de hipotensión.[6-8]

Estos dos fármacos representan otra clase de antagonistas de los receptores dopaminérgicos (subtipo D2) que son similares a las fenotiacinas estructural y farmacológicamente. Mientras que el droperidol se usa principalmente como un adyuvante para la inducción de anestesia, el haloperidol es indicado como fármaco neuroléptico antipsicótico; sin embargo, ambos fármacos presentan una potente actividad antiemética. El droperidol se administra por vía intramuscular o intravenosa, típicamente de 1 a 2,5 mg cada 2-6 horas, aunque se han administrado dosis más elevadas (hasta 10 mg) sin complicaciones.[9,10] El haloperidol se administra por vía intramuscular, intravenosa u oral, típicamente de 1 a 4 mg cada 2 a 6 horas.[11] Ambos fármacos pueden producir EPR, acatisia, hipotensión y sedación.

La metoclopramida es una benzamida de sustitución que, antes de la introducción de los antagonistas de los receptores de serotonina (5-HT₃), se consideraba el fármaco antiemético más eficaz por sí solo ante la quimioterapia altamente emetógena como el cisplatino. Aunque la metoclopramida es un antagonista competitivo en receptores dopaminérgicos (D2), es más eficaz contra los vómitos agudos cuando se administra por vía intravenosa en dosis elevadas (por ejemplo, de 0,5 a 3 mg/kg/dosis), probablemente porque es un antagonista competitivo débil (con relación a otros antagonistas de la serotonina) en los receptores de 5-HT₃. Puede que actúe sobre la ZGQ y la periferia. La metoclopramida también aumenta la presión inferior del esfínter esofágico y mejora la tasa del vaciado gástrico, lo cual puede contribuir a su efecto antiemético global. Se puede administrar por vía intravenosa en la dosis aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) de 1-2 mg/kg cada 2 horas (o con menor frecuencia) por tres a cinco dosis. La metoclopramida ha sido administrada de forma inocua por inyección de bolo endovenoso en mayores dosis únicas (hasta 6 mg/kg) y por infusión endovenosa continua, con una dosis de bolo de carga y sin este, con una eficacia comparable a los horarios de múltiples dosis intermitentes.[12-14] La metoclopramida está relacionada con la acatisia y con efectos distónicos extrapiramidales, viéndose estos últimos con mayor frecuencia en personas menores de 30 años, con los primeros apareciendo con mayor frecuencia en pacientes mayores de 30 años. La difenhidramina, el mesilato de benzotropina y el trihexilfenidil se suelen usar profiláctica o terapéuticamente para contrarrestar por medios farmacológicos las reacciones extrapiramidales (EPR, por sus siglas en inglés).[6,15] Mientras que la rigidez de rueda dentada, la distonía aguda y el temblor responden a medicamentos anticolinérgicos, la acatisia, la sensación subjetiva de desasosiego o la incapacidad para permanecer sentado, se tratan mejor: 1) cambiando, si es posible, a un neuroléptico de menor potencia emética; 2) bajando la dosis, o 3) añadiendo una benzodiacepina (o sea, lorazepam) o un bloqueador beta (como el propranolol).

Cuatro antagonistas de los receptores de serotonina, ondansetrón, granisetrón, dolastrón y la palonosetrón están a la venta en los Estados Unidos. Si bien el tropisetrón no está aprobado por la FDA, está disponible internacionalmente. Se cree que los fármacos de esta clase previenen las náuseas y los vómitos al impedir que serotonina, liberada por las células enterocromafines en la mucosa gastrointestinal, inicie la transmisión aferente al SNC a través de los nervios simpáticos vago y espinal.[16] Es posible que los antagonistas de 5-HT₃ también bloqueen la estimulación de la serotonina en la ZGQ y otras estructuras del SNC.

Varios estudios han mostrado que el ondansetrón produce una respuesta antiemética que es igual o superior a las dosis elevadas de metoclopramida, pero el ondansetrón tiene un perfil superior de toxicidad comparada con los antagonistas dopaminérgicos.[17-23] El ondansetrón (0,15 mg/kg) se administra por vía intravenosa 15 a 30 minutos antes de la quimioterapia y se repite cada 4 horas por dos dosis adicionales. Alternativamente, para los pacientes mayores de 18 años, un amplio estudio conformado por varios centros determinó que una sola dosis de 32 mg de ondansetrón es más eficaz para tratar las náuseas y el vómito inducidos por el cisplatino que una sola dosis de 8 mg y es tan eficaz como el régimen estándar de tres dosis de 0,15 mg/kg administradas cada 4 horas empezando 30 minutos antes de la quimioterapia.[24]

Actualmente, las preparaciones orales e inyectables de ondansetrón están aprobadas para utilizarse sin modificar la dosis en los pacientes mayores de 4 años, incluso los ancianos y los pacientes con insuficiencia renal. El ondansetrón oral se administra 3 veces al día empezando 30 minutos antes de la quimioterapia y continuando durante 2 días después de terminar la quimioterapia. Los pacientes mayores de 12 años deben recibir 4 mg por dosis. El uso de ondansetrón no está aprobado en niños menores de 4 años. La depuración del cuerpo del ondansetrón disminuye en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, tales pacientes deben recibir una sola dosis oral o inyectable no mayor de 8 mg. Actualmente no se cuenta con ninguna información que evalúe la inocuidad de dosis repetidas diarias de ondansetrón en los pacientes con insuficiencia hepática.

Otros horarios eficaces de dosificación, tales como la infusión intravenosa continua (por ejemplo, 1 mg/h por 24 horas) o la administración oral también se han evaluado.[24] Entre los efectos adversos principales tenemos dolor de cabeza (el cual se puede tratar con analgésicos leves), estreñimiento o diarrea, fatiga, sequedad de la boca y elevación transitoria asintomática en los análisis de las funciones del hígado (transminasas de alanina [ALT] y de aspartato [AST]), las cuales pueden estar relacionadas con la administración simultánea de cisplatino.[25] El ondansetrón ha estado implicado etiológicamente en algunos estudios de casos prácticos que conciernen la trombocitopenia, la insuficiencia renal y episodios trombóticos.[26] Además, algunos informes de casos han implicado al ondansetrón como causante de reacciones extrapiramidales. Sin embargo, no resulta claro en algunos casos si los episodios descritos fueron de hecho reacciones extrapiramidales; en otros informes las pruebas se confunden por el uso simultáneo de otros fármacos que se sabe que producen reacciones extrapiramidales. No obstante, la mayor ventaja de los antagonistas de los receptores de serotonina sobre los antagonistas de los receptores dopaminérgicos es que tienen menos efectos adversos. A pesar del tratamiento profiláctico con ondansetrón, muchos de los pacientes que reciben doxorrubicina, cisplatino o carboplatino presentarán náusea y vómito en etapa diferida o aguda.[27] Un ensayo controlado mediante placebo, doble ciego, aleatorio indica que la adición de aprepitant, un antagonista de neurokinina-1 (NK1), puede mitigar la náusea y el vómito.[28] La dosis óptima de aprepitant puede ser 125 mg en el primer día, seguida de 80 mg desde el segundo día hasta el quinto día.[29]

El granisetrón ha mostrado eficacia para prevenir y controlar las náuseas y los vómitos en una amplia gama de dosis (por ejemplo, 10 a 80 μg/kg y, empíricamente, 3 mg por dosis). En los Estados Unidos, la inyección y las tabletas orales de granisetrón están aprobadas para la profilaxis inicial y de repetición para pacientes que reciben quimioterapia emetógena, incluso dosis elevadas de cisplatino. El granisetrón es farmacológica y farmacocinéticamente distinto del ondansetrón; sin embargo, clínicamente parece ofrecer igual eficacia e inocuidad.[30-32] Ambas preparaciones de granisetrón se administran antes de la quimioterapia, ya sea como una sola dosis intravenosa de 10 microgramos por kilogramo (0,01 μg/kg) o 1 mg oralmente (tabletas de 1 mg) cada 12 horas.

Las preparaciones de granisetrón y la inyección de ondansetrón comparten la misma indicación contra la quimioterapia altamente emetógena. En contraste, la preparación oral de ondansetrón ha sido aprobada solo para usarse contra las náuseas y los vómitos relacionados con la quimioterapia moderadamente emetógena.

Actualmente, la inyección de granisetrón está aprobada para usarse sin modificar la dosificación en pacientes mayores de 2 años, incluso los ancianos y los pacientes con insuficiencia hepática y renal. El granisetrón oral no ha sido aprobado todavía para usarse en los pacientes pediátricos.

Las preparaciones orales e inyectables se indican para la prevención de náuseas y vómitos relacionados con la quimioterapia anticáncer moderadamente emetógena, incluso los cursos iniciales y repetidos. El dolasetrón oral debe dosificarse como 100 mg dentro de 1 hora antes de la quimioterapia. El dolasetrón debe administrarse de forma oral o IV, en forma de una dosis única de 1,8 mg/kg aproximadamente 30 minutos antes de la quimioterapia.

La eficacia del dolasetrón oral en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia se ha comprobado en un gran ensayo comparativo aleatorio doblemente anónimo que abarcó 399 pacientes.[33] Se administró entre 25 y 200 mg de dolasetrón oral 1 hora antes de la quimioterapia. El otro grupo de la investigación consistió en la administración de ondansetrón oral (8 mg) 1,5 horas antes de la quimioterapia y cada 8 horas después, hasta un total de 3 dosis. Las tasas de respuesta completa (RC) mejoraron según se aumentó la dosis de dolasetrón. Tanto los 200 mg de dolasetrón como el ondansetrón produjeron tasas de RC significativamente más elevadas en comparación con el dolasetrón en dosis de 25 mg o 50 mg (se definió la RC como la ausencia de episodios eméticos, sin usar medicamentos antieméticos de escape). La inyección de dolasetrón también se ha comprobado eficaz en la prevención de náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia.[34]

El palonosetrón es un nuevo antagonista (segunda generación) del receptor de 5-HT₃ que tiene actividad antiemética tanto en el lugar central como en el gastrointestinal. En comparación con el anterior antagonista del receptor de 5-HT₃, este tiene una mayor afinidad en la capacidad de unirse a los receptores de 5-HT₃, una mayor potencia, una vida media significativamente mayor (aproximadamente 40 horas, cuatro a cinco veces mayor que las del dolasetrón, granisetrón u ondansetrón) y un perfil de inocuidad excelente.[35] Un estudio de dosificación mostró que una dosis eficaz consistía de 0,25 mg o más.[35] En dos estudios numerosos de pacientes que recibían quimioterapia emética moderada, la RC (no emesis, no rescate) mejoró de forma significativa tanto en el período agudo como en el diferido, en aquellos pacientes que recibieron 0,25 mg de palonosetrón solo en comparación con ya sea el ondansetrón o el dolasetrón solo.[36,37] No se administró dexametasona con el antagonista del receptor 5-HT₃ en estos estudios y aún no se sabe si las diferencias en cuanto a la RC persistirían si se hubiese utilizado la dexametasona. En otro estudio,[38]con 650 pacientes que recibían quimioterapia altamente emética (cisplatino ≥60 mg/m²) también recibieron ya sea dexametasona y una de dos dosis de palonosetrón (0,25 mg o 0,75 mg) o dexametasona y ondansetrón (32 mg). El palonosetrón de dosis única fue tan eficaz como el ondansetrón en la prevención de la náusea y el vómito agudos inducidos por la quimioterapia cuando se administró tratamiento previo con dexametasona; fue significativamente mucho más eficaz que el ondansetrón durante el período posquimioterapéutico de cinco días. En un análisis de los pacientes en los estudios mencionados anteriormente que recibieron ciclos repetidos de quimioterapia, un autor [39] informó que las tasas de RC, tanto para la náusea y el vómito (agudo o diferido) inducido por la quimioterapia, se mantuvieron con dosis mediante IV únicas de palonosetrón sin corticoesteroides concomitantes. Estos datos han sido presentados únicamente en forma abstracta y por tanto requieren de una mayor revisión. Con base en los estudios antes mencionados, el palonosetrón fue aprobado por la FDA en julio de 2003 para prevenir la náusea y el vómito agudo relacionado con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer, moderada o altamente emética, y para prevenir la náusea y el vómito diferido relacionado con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer moderadamente emética.

Los médicos deben tener en cuenta que los estudios indican que no hay grandes diferencias en la eficacia y toxicidad de los tres antagonistas de los receptores de 5 HT₃ (dolasentrón, granisetrón, ondansetrón ) de primera generación para el tratamiento de náuseas y vómitos agudos inducidos por la quimioterapia. Estos tres son equivalentes en eficacia y toxicidad cuando se utilizan en dosis apropiadas.[40-43] A pesar de que estos fármacos han mostrado ser eficaces en las primeras 24 horas posquimioterapéuticas (fase aguda), no han mostrado ser eficaces entre el segundo y el quinto día pasada la quimioterapia (fase diferida).[27,44,45]

El palonosetrón, un antagonista de segunda generación del receptor de 5-HT₃, ha sido aprobado para el control de la emesis diferida en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emética.[36,37]

A pesar de que el uso de ambos antagonistas de los receptores de 5-HT₃, tanto los de primera generación como los de segunda generación, el control de la náusea y vómito agudo inducidos por la quimioterapia y, sobre todo, la náusea y el vómito diferidos, es subóptimo y se presenta una considerable oportunidad para introducir mejoras ya sea añadiendo o sustituyendo nuevos fármacos en los regímenes actuales.[27,44-46]

Los estudios clínicos iniciales que utilizan antagonistas de receptores de NK-1 [47-50] mostraron que el añadir un antagonista del receptor de NK-1 (CP-122,721, CJ-11,794, MK-0869 [aprepitant]) a un antagonista del receptor de 5-HT₃ más dexametasona antes de la quimioterapia con cisplatino, mejoró el control de la emesis aguda en comparación con 5-HT₃ más dexametasona y mejoró el control de la emesis diferida en comparación con el placebo. Además, como fármaco único, el MK-0869 (aprepitant) tuvo un efecto similar en la emesis aguda inducida por cisplatino como el ondansetrón pero fue superior en el control de la emesis diferida. Estudios subsiguientes [51,52] mostraron que la combinación de aprepitant y dexametasona fue similar a un antagonista del receptor de 5-HT₃ más dexametasona en el control de la emesis aguda pero fue inferior en el control de la emesis aguda, en comparación con la terapia triple (aprepitant, antagonista del receptor de 5-HT₃ y dexametasona). Estos estudios también confirmaron la mejoría de la emesis diferida con el uso de aprepitant en comparación con placebo. Dos estudios [29,53] han mostrado también una mejora en cuanto a la emesis diferida inducida por cisplatino con la combinación de aprepitant y dexametasona comparado con dexametasona sola, con mejora sostenida a través de repetidos ciclos de quimioterapia con cisplatino.

En dos estudios controlados, aleatorios, doble ciegos, paralelos, multicéntricos (con 520 pacientes en cada estudio), los pacientes recibieron cisplatino (≥70 mg/m²) y fueron agrupados de forma aleatoria para recibir ya sea terapia estándar con un antagonista del receptor de 5-HT₃ (ondansetrón) y dexametasona prequimioterapia, más dexamentasona posquimioterapia (días 2-4), o terapia estándar más prequimioterapia aprepitant y en los días 2 y 3 posteriores a la quimioterapia.[28,54] La respuesta completa (no emesis, no rescate) en el grupo de aprepitant en ambos estudios fue significativamente más alto en ambos, el período agudo (83%-89%) y el período diferido (68%-75%), en comparación con la RC del grupo bajo terapia estándar en el período agudo (68%-78%) y el período diferido (47%-56%). La náusea mejoró en el grupo bajo aprepitant en algunas, pero no todas la medidas específicas de la náusea.[28] Los estudios más arriba mencionados, conforman la base sobre la que se apoyó la FDA en marzo de 2003 para aprobar aprepitant. En combinación con otros antieméticos, aprepitant es indicado en la prevención de la náusea y vomito agudo o diferido, relacionada con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer altamente emética, incluyendo alta dosis de cisplatino. Un estudio adicional confirmó la eficacia de aprepitant en el período diferido, cuando se le comparó con ondansetrón.[55]

Todos los estudios iniciales que utilizaron aprepitant fueron conducidos en pacientes que recibieron quimioterapia altamente emética como los regímenes quimioterapéuticos con base en el cisplatino. De forma subsiguiente, un grupo [56] presentó un estudio sobre el uso de aprepitant en 862 pacientes de cáncer del seno que recibieron quimioterapia moderadamente emética (como ciclosfamida, doxorrubicina). Se compararon dos regímenes. Dado que la quimioterapia era moderadamente emética, se omitieron los esteroides en ambas grupos, como lo ilustra el cuadro siguiente.

Se notó una mejoría significativa en cuanto a la respuesta completa (no emesis, no rescate) en las 24 horas luego de la quimioterapia en los pacientes que recibieron aprepitant; sin embargo, no hubo mejoría significativa en la respuesta completa durante los días 2 al 5 durante el período posquimioterapéutico cuando se comparó el aprepitant solo con el ondansetrón solo. La respuesta completa en general (del 1er al 5to día) mejoró de forma significativa en el régimen que contenía aprepitant, probablemente debido a la mejoría en las primeras 24 horas. El control de la náusea durante la quimioterapia moderadamente emética no mejoró con el uso de aprepitant sin esteroides durante la posquimioterapia en los días segundo y tercero. La función del aprepitant durante la quimioterapia moderadamente emética, no está clara. Estos resultados permanecieron congruentes durante ciclos múltiples de quimioterapia.[57] Un estudio abierto mostró que durante los 5 años después de la quimioterapia, aprepitant en combinación con palonosetrón y dexametasona resulta inocua y altamente eficaz en la prevención de la náusea y vómito inducidos por la quimioterapia en pacientes que reciben quimioterapia emética en forma moderada.[58]

A veces se usan esteroides como fármacos únicos contra la quimioterapia emetógena leve y moderada, pero se utilizan más a menudo en combinaciones de fármacos antieméticos.[59-61] Su mecanismo de acción antiemética no se comprende cabalmente, pero puede ser que afecten la actividad prostaglandina en el cerebro. Clínicamente, los esteroides disminuyen cuantitativamente o eliminan los episodios de náuseas y vómitos y pueden mejorar el humor de los pacientes, produciendo de esta forma una sensación subjetiva de bienestar o euforia (aunque también pueden causar depresión y ansiedad). En combinación con la metoclopramida en dosis elevadas, los esteroides pueden mitigar los efectos adversos, tales como la frecuencia de episodios de diarrea.

Los esteroides se administran frecuentemente por vía intravenosa antes de la quimioterapia y pueden ser repetidos o no. La dosificación y los horarios de administración se seleccionan empíricamente. La dexametasona es a menudo el tratamiento de elección para náuseas y vómitos en los pacientes que reciben radiación al cerebro, ya que también reduce el edema cerebral. Se administra por vía oral, intramuscular o intravenosa en dosis de 8 a 40 mg (dosis pediátrica: 0,25 a 0,5 mg/kg).[62-66] La metilprednisolona también se administra de forma oral, intramuscular o intravenosa en dosis y horarios que varían de 40 a 500 mg cada 6 a 12 horas y hasta 20 dosis.[61,67]

La dexametasona también se usa oralmente para las náuseas y los vómitos retrasados. Sin embargo, el uso prolongado de corticoesteroides es improcedente y puede causar morbilidad substancial, inclusive inmunosupresión, debilidad muscular proximal (especialmente implicando los muslos y antebrazos), necrosis aséptica de los huesos largos, formación de cataratas, hiperglicemia y exacerbación de la diabetes preexistente o incremento de la diabetes subclínica a patología clínica, supresión suprarrenal con hipocortisolismo, letargo, aumento de peso, irritación de la región gastrointestinal, insomnio, ansiedad, cambios de humor y psicosis. Un estudio, el cual examinó la quimioterapia en un grupo de pacientes con cáncer del ovario, encontró que el uso a corto plazo de glucocorticoides como antieméticos, no tuvo efectos negativos sobre los resultados (por ejemplo, supervivencia general, eficacia de la quimioterapia).[68] Como se había mostrado anteriormente con la metoclopramida, numerosos estudios han comprobado que la dexametasona potencializa las propiedades antieméticas de los fármacos que bloquean el 5-HT₃.[69-73] Si se administra de forma intravenosa, la dexametasona se debe dar en 10 o 15 minutos, pues la administración rápida puede causar sensaciones de calor generalizado, comezón o ardor en la faringe, dolor perineal agudo o rectal transitorio.[65,74-76]

La prednisona y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) administradas simultáneamente con otros fármacos activos antieméticos también han mostrado eficacia contra la quimioterapia con base en el cisplatino durante el estadio agudo (dentro de las 24 horas después de recibir la quimioterapia).[77-79] En un estudio aleatorio doblemente ciego de la metoclopramida y la dexametasona con 1 mg de ACTH o sin él, los pacientes que recibieron profilaxis de ACTH para la quimioterapia que contenía cisplatino experimentaron una disminución considerable en la incidencia y la intensidad de la emesis retardada hasta 72 horas después del tratamiento.[79]

Los cannabinoides también afectan supuestamente las estructuras superiores del SNC para evitar las náuseas y los vómitos.[80] El dronabinol (delta-9-tetrahidrocannabinol) es una de las substancias psicoactivas presentes en la planta de marihuana. A causa de las limitaciones sociales y culturales y del bajo índice terapéutico en dosificaciones de utilidad clínica, los cannabinoides no se encuentran con frecuencia entre los fármacos que primero se seleccionan para uso clínico, pero pueden ser útiles y aceptados en ciertos pacientes.[81] El dronabinol se administra oralmente en dosis de 5 a 15mg/m², 1 a 3 horas antes de la quimioterapia, luego cada 2 a 4 horas hasta un total de 6 dosis al día.[82-84]

Los efectos adversos experimentados junto con los efectos farmacológicos y psicogénicos de los cannabinoides incluyen los siguientes trastornos:

• Síndrome agudo de supresión.
• Sedación.
• Resequedad de la boca.
• Hipotensión ortostática.
• Mareos.
• Ataxia.

El dronabinol produce los siguientes efectos sobre el SNC en dosificaciones de eficacia mínima:[85-88]

• Euforia o disforia.
• Sentimientos de indiferencia, depresión, ansiedad, paranoia y pánico.
• Disminución de la función cognitiva.
• Pérdida de la memoria.
• Aumento de tendencias hacia conductas impulsivas y compulsivas.
• Alteración de la percepción, tales como un sentido distorsionado del tiempo.
• Otras alteraciones sensoriales.
• Alucinaciones.
• Síndrome cerebral orgánico psicótico (raras veces).

Los efectos cardiovasculares adversos se manifiestan típicamente en las dosis algo mayores que las recomendadas para el efecto antiemético e incluyen taquicardia, vasodilatación con efectos variables sobre la presión sanguínea, síntomas ortostáticos y disminución de la temperatura corporal. Con la administración crónica, la tolerancia a los efectos cardiovasculares y subjetivos pueden presentarse de unos días a unas semanas después del inicio del tratamiento.[80]

Las benzodiacepinas, tales como el lorazepam, el midazolam y el alprazolam, han llegado a reconocerse como valiosos adyuvantes en la prevención y el tratamiento de la ansiedad y de los síntomas anticipatorios de náuseas y vómitos que están relacionados con la quimioterapia, especialmente con los regímenes altamente eméticos dados a los niños.[89-91] Las benzodiacepinas no han mostrado una actividad antiemética intrínseca como fármacos individuales. Por lo tanto, su lugar en la profilaxis y el tratamiento antieméticos es complementario a otros antieméticos.[92] Las benzodiacepinas actúan supuestamente en las estructuras superiores del SNC, en el tronco cerebral y la médula espinal y producen efectos ansiolíticos, sedantes y amnésicos anterógrados. Además, disminuyen significativamente la intensidad de las reacciones extrapiramidales, especialmente la acatisia, relacionadas con los antieméticos antagonistas de los receptores dopaminérgicos.

El loracepam puede administrarse por vía oral, intramuscular, intravenosa y sublingual. Las dosificaciones oscilan de 0,5 a 3 mg (alternativamente, 0,025 a 0,05 mg/kg, o 1,5 mg/m², pero ≤4 mg por dosis) en adultos y 0,03 a 0,05 mg/kg en niños cada 6 a12 horas.[89,93-95] El midazolam produce una sedación que puede de leve hasta marcada durante 1 a 4,5 horas en dosis equivalentes a 0,04 mg/kg administradas por vía intravenosa en 3 a 5 minutos.[96,97] Se ha mostrado que el alprazolam es eficaz cuando se administra en combinación con metoclopramida y metilprednisolona.[98]

Entre los efectos adversos de la benzodiacepina tenemos la sedación, trastornos de la percepción, trastornos de micción o defecación, trastornos visuales, hipotensión, amnesia anterógrada, dependencia psicológica, confusión, ataxia y disminución de la agudeza mental con intoxicación.[99]

La olanzapina es un antipsicótico en la clase de fármacos de dienobenzodiazepina, la cual bloquea múltiples neurotransmisores: dopamina en D₁, D₂, D₃ y receptores cerebrales D₄; serotonina en 5-HT_2a, 5-HT_2c, 5-HT₃ y receptores de 5-HT₆; catecolaminas en los receptores androgénicos alfa-1; acetilcolina en los receptores muscarínicos, e histamina en los receptores de H₁.[100] Entre los efectos secundarios comunes están la sedación y el aumento de peso corporal,[101,102] así como también una relación con el comienzo de la diabetes mellitus.[103] La actividad de la olanzapina en múltiples receptores, particularmente en el D₂ y los receptores de 5-HT₃ que parecen tener una complicación en la náusea y la emesis, indica que puede tener propiedades antieméticas significativas.

Hay informes de casos clínicos sobre el uso de la olazapina como antiemético.[104-108] Estos informes de casos conllevaron a que se realizara un estudio de fase I en el cual se utilizó olanzapina para la prevención de la emesis diferida en los pacientes con cáncer que recibían su primer ciclo de quimioterapia el cual consistía de ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino o irinotecán.[109] Quince pacientes terminaron el protocolo y no se observó efectos tóxicos de grado 4. La dosis máxima tolerada fue de 5 mg por día por 2 días antes de la quimioterapia y 10 mg por día por 7 días posquimioterapia. Según esta información, la olanzapina parece ser un fármaco inocuo y eficaz para la prevención de la emesis diferida en pacientes de cáncer que no reciben tratamiento quimioterapéutico y que reciben ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino o irinotecán.

Se llevó acabo un ensayo en fase II en el cual se usó la dosis máxima de tolerancia a la olanzapina en el ensayo de fase I, para la prevención de la náusea y vómito provocado por la quimioterapia en pacientes que recibían el primer curso de ya sea una quimioterapia alta o moderadamente emética. Se añadió olanzapina al granisetrón y la dexametasona prequimioteraupéuticas, y a la dexametasona posquimioterapéutica. RC (no emesis, no rescate) fue de 100% para el periodo agudo (24 horas posquimioterapia), 80% para el periodo diferido (días 2-5 posquimioterapia) y 80% para el periodo completo (0-120 horas posquimioterapia) en 10 pacientes que recibían quimioterapia altamente emética (cisplatino, ≥70 mg/m²). RC también resultó ser 100% para el período agudo, 85% para el período diferido y 85% para el período completo en 20 pacientes que recibían quimioterapia moderadamente emética (doxorrubicina, ≥50 mg/m²). La náusea se controló muy bien en aquellos pacientes que recibían quimioterapia altamente emética y ningún paciente presentó náusea (0 en una escala de 0-10, M. D. Anderson Symptom Inventory [MDASI, por sus siglas en inglés]) durante los períodos agudos o diferidos. La náusea también fue bien controlada en aquellos pacientes que recibían quimioterapia moderadamente emética, sin ningún caso de náusea en 85% de los pacientes en el período agudo y en 65% en los períodos diferidos y los completos. No se presentó efecto tóxico de grado 3 o 4. Según esta información, la olanzapina muestra ser inocua (la sedación fue el único efecto secundario que impuso límite a la dosis) y a la vez eficaz para el control de la náusea y vómito provocado con la quimioterapia aguda y diferida en pacientes que recibían quimioterapia alta o moderadamente emética.[110]

Las pautas actuales [111,112] recomiendan que el manejo prequimioterápico de la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia (CINV, por sus siglas en inglés) se basen en el potencial emético de los medicamentos seleccionados para la quimioterapia. Para los pacientes que reciben regímenes con potencial emético alto, se recomienda una prequimioterapia con la combinación del antagonista del receptor de 5-HT₃, aprepitant y dexametasona; también puede utilizarse el lorazepam. El aprepitant y la dexametasona se recomiendan como posquimioterapia para prevenir la emesis retrasada.

Para los pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emética, se debe usar la combinación de un antagonista del receptor de 5-HT₃ y dexametasona para la prequimioterapia, con lorazepam o sin este. Los pacientes que reciben la combinación de una antraciclina y ciclofosfamida y para pacientes seleccionados que reciben ciertos otros fármacos eméticos de riesgo moderado, como cisplatino (<50 mg/m²) o doxorrubicina, también deben recibir aprepitant. Para la posquimioterapia, se recomienda un antagonista del receptor de 5-HT₃, dexametasona o ambos para prevenir la emesis diferida.

Para los regímenes con bajo potencial emético, se recomienda la dexametasona con lorazepam o sin este. Para los regímenes con riesgo emético mínimo, no se indica profilaxis.[111,112]