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Cánceres poco comunes en la niñez: Tratamiento (PDQ®)

Otros cánceres poco frecuentes en la niñez

Otros cánceres poco frecuentes en la niñez incluyen los síndromes de neoplasia endocrina múltiple y el complejo de Carney, el cáncer de la piel, el cordoma y el cáncer de sitio primario desconocido. A continuación, se examinan el pronóstico, el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de estos otros cánceres poco frecuentes en la niñez. Debe enfatizarse que estos cánceres no se ven con frecuencia en los pacientes menores de 15 años y la mayor parte de las pruebas se derivan de series de casos.

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple y complejo de Carney

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) son trastornos familiares que se caracterizan por cambios neoplásicos que afectan múltiples órganos endocrinos.[1] Los cambios pueden incluir hiperplasia, adenomas benignos y carcinomas. Hay dos tipos principales de síndrome NEM: tipo 1 y tipo 2. El NEM tipo 2 se puede subdividir en tres subtipos: tipo 2A, tipo 2B y carcinoma medular tiroideo familiar. (Para mayor información sobre los síndromes de NEM consultar el sumario en inglés del PDQ sobre Características genéticas de las neoplasias endocrinas y neuroendocrinas).

Presentación clínica y evaluación diagnóstica de los síndromes de NEM

En el Cuadro 5 se muestran las alteraciones clínicas y genéticas más prominentes de los síndromes NEM.

Cuadro 5. Alteraciones genéticas y clínicas relacionadas con los síndromes de NEM
SíndromeCaracterísticas clínicas/tumoresAlteraciones genéticas
NEM tipo 1: síndrome de Werner [2]Paratiroideo 11q13 (gen MEN1)
Islotes pancreáticos: Gastrinoma11q13 (gen MEN1)
Insulinoma
Glucagonoma
VIPoma
Pituitaria: Prolactinoma11q13 (gen MEN1)
Somatotrofinoma
Corticotrofinoma
Otros tumores relacionados: Carcinoide: bronquial y tímico11q13 (gen MEN1)
Corteza suprarrenal
Lipoma
NEM tipo 2A: síndrome de Sipple Carcinoma medular tiroideo 10q11.2 (gen RET)
 Feocromocitoma
 Glándula paratiroidea
NEM tipo 2B Carcinoma medular tiroideo 10q11.2 (gen RET)
 Feocromocitoma
 Neuromas de la mucosa
 Ganglioneuromatosis intestinal
 Complexión marfanoide
Carcinoma medular tiroideo familiar Carcinoma medular tiroideo 10q11.2 (gen RET)
  • Síndrome de NEM 1: el síndrome de NEM 1, también llamado síndrome de Werner, es un trastorno autosómico dominante caracterizado por la presencia de tumores en la paratiroidea, las células de los islotes del páncreas y la hipófisis anterior. Se debe tomar en cuenta este diagnóstico cuando hay presencia de dos de los tres tumores endocrinos listados en el cuadro anterior. Entre los tumores menos comunes relacionados con este síndrome se incluyen tumores suprarrenales, tumores carcinoides, lipomas, angiofibromas y colagenomas. La primera manifestación de la enfermedad en 90% de los pacientes es la hipercalcemia, la causa más común de morbilidad y mortalidad entre estos pacientes es la presencia de gastrinomas que conducen al síndrome de Zollinger-Ellison.[2,3]

    Las mutaciones de la línea germinal del gen MEN1 localizado en el cromosoma 11q13 se encuentra en 70 a 90% de los pacientes; sin embargo, este gen se encuentra con frecuencia inactivado en tumores esporádicos.[4] Las pruebas de mutación deben combinarse con exámenes de detección clínicos en pacientes y miembros de su familia con riesgo probado de síndrome NEM 1.[5] Se recomienda que los exámenes selectivos de detección de los pacientes de síndrome de NEM 1 comiencen a los 5 años y continúen de por vida. El número de pruebas o exámenes de detección bioquímicos son específicos para la edad y pueden incluir calcio sérico, hormona paratiroidea, gastrina, glucagón, secretina, proinsulina, cromogranina A, prolactina e IGF-1. Los exámenes radiológicos selectivos de detección deberán incluir imágenes por resonancia magnética del cerebro y tomografía computarizada (TC) del abdomen cada 1 a 3 años.[6]

  • Síndromes de NEM 2A y 2B:

    Una mutación que activa la línea germinal en el oncogén RET (un receptor de la tirosina cinasa) en el cromosoma 10q11.2 es responsable por el crecimiento descontrolado de las células en el carcinoma medular tiroideo relacionado con los síndromes NEM 2A y NEM 2B.[7-9]

    • La NEM 2A se caracteriza por la presencia de dos o más tumores endocrinos (ver el Cuadro 6) en una persona o familiares cercanos.[10] Las mutaciones de RET en estos pacientes habitualmente se confinan a los exones 10 y 11.
    • La NEM 2B se caracteriza por carcinomas medulares de la tiroides, hiperplasias paratiroideas, adenomas, feocromocitomas, neuromas mucosos y ganglioneuromas.[10-12] Los carcinomas medulares tiroideos que se presentan en estos pacientes son extremadamente dinámicos. Más de 95% de las mutaciones en estos pacientes están confinadas en el codón 918 del exón 16, lo que causa la autofosforilación y activación del receptor.[13] Los pacientes también tienen fibras nerviosas corneadas medulares, caras distintivas con labios agrandados y una complexión corporal marfanoide asténica. En estos pacientes, se puede usar una prueba de estimulación con pentagastrina para detectar la presencia de un carcinoma medular tiroideo, aunque el manejo de pacientes se conduce principalmente por los resultados de análisis genético de mutaciones RET.[13,14]

    Se publicaron directrices para las pruebas genéticas para pacientes de los que se sospecha que tienen un síndrome de NEM 2 y las correlaciones entre el tipo de mutación y los grados de riesgo por el dinamismo del cáncer medular tiroideo.[14,15]

  • Carcinoma medular tiroideo familiar: el carcinoma medular tiroideo familiar se diagnostica en familias con carcinoma medular tiroideo en ausencia de un feocromocitoma o un adenoma paratiroideo/hiperplasia. Las mutaciones RET en los exones 10, 11, 13 y 14 están presentes en la mayoría de los casos. (Ver el Cuadro 6).
Cuadro 6. Características clínicas de los síndromes de NEM 2
Subtipo NEM 2Carcinoma medular tiroideoFeocromocitomaEnfermedad paratiroidea
NEM 2A95%50%20 a 30%
NEM 2B100%50%Poco común
Carcinoma medular tiroideo familiar100%0%0%

Tratamiento de los síndromes de NEM

  • Síndrome de NEM 1: el tratamiento de los pacientes de NEM 1 se basa en el tipo de tumor. El desenlace para los pacientes del síndrome de NEM 1 es generalmente bueno si se puede obtener un tratamiento adecuado para los tumores paratiroideos, pancreáticos e hipofisarios.
  • Síndromes de NEM 2: el manejo del cáncer medular tiroideo en niños de familias que tienen síndromes NEM 2 descansa en la detección presintomática de la mutación del protooncogén RET responsable de la enfermedad.
    • Síndrome de NEM 2A: para los niños con NEM 2A, generalmente se realiza una tiroidectomía aproximadamente a los 5 años o más, si es cuando se identifica la mutación.[9,16-20] El desenlace para los pacientes de NEM 2A también es generalmente bueno, aunque existe la posibilidad de recidiva de carcinoma medular tiroideo y feocromocitoma.[21-23]

      Los familiares de los pacientes de NEM 2A deberán someterse a pruebas genéticas en la niñez temprana, antes de los 5 años. Los portadores se deberán someter a tiroidectomía total como se describe más arriba con autotrasplante de una glándula paratiroidea a cierta edad.[20,24-26]

    • Síndrome de NEM 2B: debido al aumento de virulencia del carcinoma medular tiroideo en los niños con NEM 2B y en aquellos con mutaciones en los codones 883, 918 y 922, se recomienda que esos niños se sometan a una tiroidectomía profiláctica en la infancia.[13,17,27]; [28][Grado de comprobación: 3iiiDii] Los pacientes de síndrome NEM 2B tienen un desenlace más precario por un carcinoma medular tiroideo dinámico. La tiroidectomía profiláctica ofrece la posibilidad de mejorar el desenlace del NEM 2B, pero todavía no se publicaron informes de desenlaces a largo plazo.

    La cirugía para extirpar completamente la tiroides es el procedimiento quirúrgico recomendado para el manejo del cáncer medular tiroideo en los niños, dado que hay una incidencia alta de enfermedad bilateral.

    En pequeño porcentaje de casos, la enfermedad de Hirschsprung se relacionó con la aparición de tumores neuroendocrinos como el carcinoma medular tiroideo. Se detectaron mutaciones inactivantes de la línea germinal RET en hasta 50% de los pacientes de enfermedad de Hirschsprung familiar y menos a menudo en pacientes de la forma esporádica.[29-31] Se notifica con poca frecuencia la cosegregación de la enfermedad de Hirschsprung y el fenotipo del carcinoma medular tiroideo, pero estos individuos tienen generalmente una mutación en RET exón 10. Se recomendó que los pacientes de la enfermedad de Hirschsprung se sometieran a exámenes selectivos de detección para mutaciones en RET exón 10 y se consideró una tiroidectomía profiláctica si se descubre la mutación.[31-33]

    (Para mayor información en inglés sobre NEM 2A y NEM 2B, consultar el sumario del PDQ sobre Características genéticas de las neoplasias endocrinas y neuroendocrinas).

En un ensayo aleatorizado de fase III para pacientes adultos con carcinoma medular tiroideo irresecable localmente avanzado, hereditario metastásico o esporádico tratados con vandetanib, un inhibidor selectivo de RET, RFCEV y RFCE, en comparación con la administración de un placebo, la administración de vandetanib se relacionó con mejoras significativas en la supervivencia sin evolución, tasa de respuesta, tasas de control de la enfermedad y respuesta bioquímica.[34]

Complejo de Carney

El complejo de Carney es un síndrome dominante autosómico ocasionado por mutaciones en el gen PPKAR1A, localizado en el cromosoma 17.[35] El síndrome se caracteriza por mixomas cardiacos y cutáneos, lentigos que van de marrón pálido a marrón, nevos azules, enfermedad corticosuprarrenal ganglionar pigmentada que ocasiona el síndrome de Cushing y una variedad de tumores endocrinos y no endocrinos, que incluyen adenomas hipofisarios, tumores tiroideos, y tumor calcificante de células grandes de Sertoli en los testículos.[35-37] Hay directrices en inglés que se pueden seguir para la detección sistemática del complejo de Carney en los pacientes.

Para los pacientes del complejo de Carney, el diagnóstico depende de la frecuencia de las recidivas de mixomas cardíacos y cutáneos, y otros tumores.

Feocromocitoma y paraganglioma

El feocromocitoma y el paraganglioma son tumores poco frecuentes productores de catecolamina con una incidencia anual combinada de tres casos por un millón de individuos. Los tumores que surgen dentro de la glándula suprarrenal se conocen como feocromocitomas, mientras que los tumores morfológicamente idénticos que surgen en otros sitios se conocen como paragangliomas. Estos últimos se dividen en: 1) paragangliomas simpáticos que surgen de forma predominante del tronco abdominal simpático y a menudo producen catecolaminas y 2) paragangliomas parasimpáticos que se distribuyen a lo largo de los nervios parasimpáticos de la cabeza, el cuello, el mediastino y en pocas ocasiones son funcionales.[38,39]

Predisposición genética

En la actualidad se estima que más de 30% de todos los feocromocitomas y paragangliomas son familiares; se describieron muchos genes susceptibles (ver Cuadro 7). La mediana de edad en el momento de presentación en la mayoría de los síndromes familiares es 30 a 35 años, y hasta 50% de los sujetos presentan enfermedad a los 26 años.[40-43]

Cuadro 7. Características del paraganglioma (PGL) y el feocromocitoma (FCC) relacionadas con los genes susceptiblesa
Mutación de la línea germinalSíndromeProporción de todos los PGL/FCC (%)Mediana de edad en el momento de la presentación (años)Penetrancia de PGL/FCC (%)
NEM1 = neoplasia endocrina múltiple tipo 1; NEM2 = neoplasia endocrina múltiple tipo 2; NF1 = neurofibromatosis tipo 1; VHL = von Hippel-Lindau.
aAdaptado de Welander et al.[40]
RET NEM25,335,650
VHL VHL9,028,610–26
NF1 NF12,941,60,1–5,7
SDHD PGL17,135,086
SDHFA2 PGL2<132,2100
SDHC PGL3<142,7Desconocida
SDHB PGL45,532,777
SDHA -<340,0Desconocida
KIF1B-beta -<146,0Desconocida
EGLN1 -<143,0Desconocida
TMEM127 -<242,8Desconocida
MAX[43]-<234Desconocida
DesconocidaTríada de Carney<127,5-
SDHB, C, D Carney-Stratakis<133Desconocida
MEN1 NEM1<130,5Desconocida
No hay mutaciónEnfermedad esporádica7048,3-
  1. Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL)—el feocromocitoma y el paraganglioma se presentan en 10 a 20% de los pacientes con VHL.
  2. Síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo 2—las mutaciones de un codón específico del gen RET se relacionan con un 50% de riesgo de formación de feocromocitoma en NEM 2A y NEM 2B. Las mutaciones de RET somáticas también se encuentran en los feocromocitomas y paragangliomas esporádicos.
  3. Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)—el feocromocitoma y paraganglioma se presentan de forma poco frecuente en pacientes con NF1, y típicamente presentan características similares a aquellas de los tumores esporádicos, con una mediana de edad de inicio relativamente avanzada y algo poco común en pediatría.
  4. Síndromes de feocromocitoma o paraganglioma familiares que se relacionan con mutaciones de la línea germinal de los genes complejos de la deshidrogenasa succínica mitocóndrica (DHS) (ver Cuadro 7). Todos estos se heredan de forma dominante autosómica, pero con penetrancia variada.
    • PGL1—se relacionan con mutaciones de SDHD, se manifiesta de forma más común como paraganglioma de la cabeza y el cuello y tiene una penetrancia muy alta, con más de 80% de portadores que presentan la enfermedad a los 50 años.
    • PGL2—se relaciona con mutaciones de SDHAF2, es muy poco frecuente, y por lo general se manifiesta como paraganglioma parasimpáticos.
    • PGL3—se relaciona con mutaciones de SDHC, son muy poco frecuentes, y por a menudo se presenta con paragangliomas parasimpáticos, con frecuencia unifocal, benigno y se ubica en la cabeza y el cuello.
    • PGL4—se relaciona con mutaciones de SDHB y por lo general se manifiesta como paraganglioma simpático intrabdominal. Las neoplasias relacionadas con esta mutación tienen un riesgo más alto de comportamiento maligno, con más de 50% de pacientes que presentan enfermedad metastásica. También aumenta el riesgo de carcinoma de células renales y tumor del estroma gastrointestinal (TEGI).
  5. Otros genes susceptibles que se descubrieron de forma reciente incluyen KIF1B-beta, EGLN1/PHD2, TMEM127, SDHA y MAX.[43]
  6. Otros síndromes:
    • El síndrome de la tríada de Carney es una afección que incluye tres tumores: paraganglioma, TEGI y condromas pulmonares. También se describieron los feocromocitomas y otras lesiones como los leiomiomas esofágicos y los adenomas suprarrenales. El síndrome afecta principalmente a mujeres jóvenes, con una mediana de edad de 21 años al momento de la presentación. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan paraganglioma o feocromocitoma, aunque se encuentran lesiones múltiples en aproximadamente 20% de los casos. Alrededor de 20% de los pacientes presentan los tres tipos de tumor, el resto presentan dos de los tres; los más comunes son los TEGI y los condromas pulmonares. Esta tríada no parece ser hereditaria y no se ha descubierto un gen responsable.[44]
    • El síndrome de Carney-Stratakis (síndrome de la díada de Carney) es una afección que incluye a los paragangliomas y los TEGI, pero no los condromas pulmonares. Este es hereditario de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta. Es igual de común en mujeres y en hombres, con una edad promedio de 23 años en el momento de la presentación. A la mayoría de pacientes con este síndrome se les encontró que portaban mutaciones de la línea germinal en los genes SDHB, SDHC o SDHD.[44]

La tinción inmunohistoquímica de SDHB puede ayudar a clasificar por orden de prioridad las pruebas genéticas. Los tumores de pacientes con mutaciones de SDHB, SDHC y SDHD presentan tinciones débiles o ausentes, mientras que los tumores esporádicos y aquellos que se relacionan con otros síndromes constitucionales presentan tinción positiva.[45,46] Por lo tanto, la tinción inmunohistoquímica de SDHB puede ayudar a identificar de manera temprana a los posibles portadores de una mutación de SDH, eliminando de este modo la necesidad de pruebas extensivas y costosas de otros genes.

Presentación clínica

Los pacientes con feocromocitoma y paraganglioma extrasuprarrenal simpático a menudo presentan síntomas de exceso de elaboración de catecolamina, incluso hipertensión, dolor de cabeza, traspiración, palpitaciones, temblores y palidez facial. Estos síntomas son con frecuencia paroxísticos, aunque la hipertensión sostenida entre episodios paroxísticos se presenta en más de la mitad de los pacientes. Estos síntomas también pueden ser producto de esfuerzo, trauma, parto, inducción de anestesia, cirugía del tumor, alimentos ricos en tiramina (por ejemplo, vino tinto, chocolate, queso), u orina (en caso de tumores primarios de vejiga). Los paragangliomas extrasuprarrenales parasimpáticos no segregan catecolaminas y a menudo se manifiestan como una masa en el cuello con síntomas relacionados con compresión, pero también pueden ser asintomáticos y se diagnostican por casualidad.[38]

Paraganglioma y feocromocitoma en niños y adolescentes

El paraganglioma y el feocromocitoma son extremadamente poco frecuentes en la población pediátrica y adolescente, y representan alrededor de 20% de todos los casos.[47,48]

Los pacientes más jóvenes tienen una incidencia más alta de feocromocitoma suprarrenal bilateral y paraganglioma extrasuprarrenal y una mutación de la línea germinal se puede identificar en cerca de 60% de los pacientes.[48] Por lo tanto, siempre se recomienda orientación y pruebas genéticas en los pacientes jóvenes. El paciente pediátrico y adolescente parece presentar síntomas similares a aquellos del paciente adulto, aunque con presencia más frecuente de hipertensión sostenida.[49] El comportamiento clínico del paraganglioma y el feocromocitoma parece ser más dinámico en niños y adolescentes y se informó sobre tasas de metástasis de hasta 50%.[39,48,49]

En un estudio de 49 pacientes menores de 20 años con paraganglioma o feocromocitoma, 39 (79%) presentaron una mutación subyacente de la línea germinal que comprometía a los genes SDHB (n = 27; 55%), SDHD (n = 4; 8%), VHL (n = 6; 12%), o NF1 (n = 2; 4%).[48] Las tasas de mutación de la línea germinal de pacientes con enfermedad no metastásica fueron más bajas que aquellas observadas en pacientes que presentaban signos de metástasis (64 contra 87,5%). Más aún, entre los pacientes con enfermedad metastásica, la incidencia de mutaciones de SDHB era muy elevada (72%) y la mayoría presentaron enfermedad en el retroperitoneo; cinco murieron a causa de la enfermedad. Todos los pacientes con mutaciones SDHD presentaron tumores primarios de cabeza y cuello. En otro estudio, la incidencia de mutaciones de la línea germinal que comprometían a RET, VHL, SDHD y SDHB en pacientes con paraganglioma no sindrómico fue 70% para pacientes menores de 10 años, y 51% en aquellos entre 10 y 20 años.[50] Por el contrario, solo 16% de los pacientes mayores de 20 años tenían una mutación identificable.[50] Es importante recordar que estos dos estudios no incluyeron exámenes de detección sistemática para otros genes que se describieron de manera reciente en los síndromes de paraganglioma y feocromocitoma, tales como KIF1B-beta, EGLN1/PHD2, TMEM127, SDHA y MAX (ver el Cuadro 7).

Estos hallazgos indican que los pacientes más jóvenes con feocromocitoma y paraganglioma extrasuprarrenales no sindrómicos presentan un riesgo elevado de albergar mutaciones SDHB y que este fenotipo se relaciona con una edad temprana de comienzo y una tasa más alta de enfermedad metastásica. La identificación temprana de pacientes jóvenes con mutaciones de SDHB mediante marcadores radiográficos, serológicos e inmunohistoquímicos podría reducir la mortalidad e identificar a otros miembros de la familia portadores de una mutación de línea germinal de SDHB. Asimismo, aproximadamente 12% de los pacientes de TEGI pediátrico presentan mutaciones en la línea germinal de SDHB, SDHC, o SDHD en el entorno del síndrome de Carney-Stratakis.

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico de paraganglioma y feocromocitoma se basa en la documentación bioquímica del exceso de segregación de catecolamina, junto a estudios de imaginología para su localización y estadificación.

Pruebas bioquímicas

Las mediciones de metanefrinas fraccionadas sin plasma (metanefrina y normetanefrina) constituye por lo general la herramienta diagnóstica preferida cuando se presume la presencia de un paraganglioma o feocromocitoma segregante. También se puede realizar una recolección de orina durante 24 horas para confirmar la presencia de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina y dopamina) y metanefrinas fraccionadas.[51,52]

Los antecedentes hereditarios inciden en los perfiles secretores y metabólicos; tanto el paraganglioma como el feocromocitoma hereditarios y esporádicos difieren de forma notable en el contenido de catecolaminas tumorales y los perfiles hormonales en plasma y orina. Alrededor de 50% de los tumores segregantes producen y contienen una mezcla de norepinefrina y epinefrina, mientras la mayoría de los restantes segregan norepinefrina casi de forma exclusiva, con tumores poco frecuentes ocasionales que segregan dopamina. Los pacientes con tumores que segregan epinefrina se diagnostican más tarde (mediana de edad 50 años) que aquellos cuyos tumores no producen una cantidad considerable de epinefrina (mediana de edad 40 años). Los pacientes con síndromes NEM2 y NF1, todos con tumores que segregan epinefrina se diagnostican típicamente a una edad más avanzada (mediana de edad 40 años) que los pacientes con tumores que no producen una cantidad considerable de epinefrina secundaria a las mutaciones de VHL y SDH (mediana de edad 30 años). Estas variaciones en la edad al momento del diagnóstico, relacionadas con fenotipos de catecolaminas tumorales diferentes y sitios, indican los orígenes de paraganglioma y feocromocitoma a partir de células progenitoras diferentes con susceptibilidad variable a mutaciones que causan enfermedades.[53,54]

Imaginología

Las modalidades de imaginología disponibles para la localización de paragangliomas o feocromocitomas incluyen TC, imágenes por resonancia magnética, centellografía con yodo I-123 o yodo I-131 marcado metayodobenzilguanidina (123/131I-mIBG) y tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F-18 6-fluoridopamina (6-[18F]FDA). Para la localización del tumor, la centellografía con 6-[18F]FDA TEP y 123/131I-mIBG tienen un desempeño igual en pacientes con paraganglioma y feocromocitoma no metastásico, pero la metástasis se detecta mejor mediante TEP con 6-[18F]FDA , que mediante 123/131I-mIBG.[55] Otras alternativas funcionales de imaginología incluyen centellografía de octreotida con indio In-111 y TEP con fluorodesoxiglucosa F-18, que pueden combinarse con exploraciones por TC para obtener detalles anatómicos más detallados.

Tratamiento

El tratamiento del paraganglioma y el feocromocitoma es quirúrgico. Para los tumores segregantes, el bloqueo adrenérgico α y β se debe optimizar antes de la cirugía. Para los pacientes con enfermedad metastásica, se documentaron respuestas a algunos regímenes quimioterapéuticos como gemcitabina y docetaxel o vincristina, ciclofosfamida y dacarbazina.[56,57] La quimioterapia puede ayudar a aliviar los síntomas y facilitar la cirugía, aunque su incidencia en la supervivencia general no está tan clara. También se obtuvieron respuestas a una dosis alta de 131I-mIBG.[58]

Cáncer de piel (melanoma, carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas)

Melanoma

Incidencia

El melanoma, aunque poco frecuente, es el cáncer de la piel más común en los niños, seguido de los carcinomas de células basales (CCB) y los carcinomas de células escamosas (CCE).[59-66] En un estudio retrospectivo de 22.524 informes patológicos de piel de pacientes menores de 20 años, los investigadores identificaron 38 melanomas, 33 de los cuales se presentaron en pacientes de 15 a 19 años. Los investigadores del estudio notificaron que el número de lesiones que se debieron extirpar para identificar un melanoma fue 479,8, que es 20 veces más alto que el de la población adulta.[67]

En pacientes menores de 20 años, hay aproximadamente 425 casos de melanoma anuales diagnosticados en los Estados Unidos, lo que representa alrededor de 1% de todos los casos nuevos de melanoma.[68] La incidencia anual del melanoma en los Estados Unidos (2002–2006) aumenta con la edad, de 1 a 2 por millón de niños menores de 10 años a 4,1 por millón de niños de 10 a 14 años y de 16,9 por millón de niños de 15 a 19 años.[69,70] El melanoma representa alrededor de 8% de todos los cánceres en niños de 15 a 19 años.[69,70] La incidencia del melanoma infantil aumentó en un promedio de 2% al año entre 1973 y 2009.[70] El aumento de la incidencia se destacó, en particular, en mujeres de 15 a 19 años. El aumento de la exposición a la radiación ultravioleta ambiental aumenta el riesgo de la enfermedad.

Factores de riesgo

Las afecciones relacionadas con un aumento en el riesgo de melanoma en niños y adolescentes incluyen el nevo melanocítico gigante, xeroderma pigmentoso (un trastorno recesivo poco frecuente caracterizado por una sensibilidad extrema a la luz del sol, queratosis y varias manifestaciones neurológicas),[62] inmunodeficiencia, inmunodepresión, antecedentes de neuroblastoma y síndrome de Werner.[71,72] Otros rasgos fenotípicos relacionados con un aumento en el riesgo de melanoma en adultos se documentaron en niños y adolescentes con melanoma e incluyen exposición a los rayos ultravioletas del sol, ser pelirrojo, tener los ojos azules,[73-76] ser incapaz de broncearse, tener pecas, nevo displásico, aumento del número de nevos melanocíticos y antecedentes familiares de melanoma.[77-79] La melanosis neurocutánea es un trastorno poco habitual relacionado con el nevo congénito de la piel grande o múltiple en asociación con melanosis meníngea o melanoma; aproximadamente 2,5% de los pacientes con nevo congénito grande presentan esta afección, y aquellos con un aumento de nevos satélites tienen el mayor riesgo.[80,81]

Pronóstico

El melanoma pediátrico comparte muchas similaridades con el melanoma en adultos y el pronóstico depende del estadio.[82] Del mismo modo que en adultos, la mayoría de los casos pediátricos (cerca de 75%) están localizados y tienen un desenlace excelente.[70,76] Se espera que más de 90% de los niños y adolescentes con melanoma estén vivos 5 años después de su diagnóstico inicial.[76,82-84]

El desenlace para los pacientes con enfermedad ganglionar es intermedio: se espera que cerca de 60% sobrevivan a largo plazo.[76,83] En un estudio, el desenlace para los pacientes con enfermedad metastásica fue favorable,[76] pero este resultado no se repitió en otro estudio de la National Cancer Database.[83]

Los niños prepúberes con melanoma en muchos casos no son de raza blanca, tienen tumores primarios de cabeza y cuello, lesiones primarias más gruesas y una incidencia más alta de morfología spitzoide, invasión vascular y metástasis ganglionar.[76,82,83,85]

El uso de la biopsia del ganglio centinela para la estadificación del melanoma en los niños se ha generalizado, y el grosor del tumor primario, así como la ulceración, se han correlacionado con una mayor incidencia de compromiso ganglionar.[86] Los pacientes más jóvenes parecen presentar una incidencia más alta de compromiso ganglionar; este hallazgo no parece afectar de modo significativo el desenlace clínico en esta población.[85] En otra serie de melanoma infantil, una incidencia más alta de compromiso ganglionar no pareció afectar la supervivencia.[87-89] La relación del grosor con el desenlace clínico del melanoma infantil es objeto de controversia.[76,83,90-92] Además, no resulta claro por qué algunas variables que se correlacionan con la supervivencia en adultos no se replican en los niños. Una posible explicación de esta diferencia podría ser la inclusión de pacientes que tienen lesiones que no son verdaderos melanomas en la serie con adultos; estos pacientes no se incluyen en los ensayos pediátricos.[93,94]

Los niños menores de 10 años que tienen melanoma a menudo presentan características pronósticas precarias; con más frecuencia no son de raza blanca, tienen tumores primarios de cabeza y cuello y más a menudo tienen síndromes que los predisponen al melanoma.[76,82,83,85]

Evaluación diagnóstica

La biopsia o escisión son necesarias para determinar el diagnóstico de cualquier cáncer de piel. El diagnóstico es necesario para las decisiones relativas a un tratamiento adicional. Aunque los CCB y los CCE generalmente son curables con cirugía sola, el tratamiento del melanoma exige mucha mayor consideración por su potencial de metástasis. El ancho de los márgenes quirúrgicos del melanoma se determinan por el sitio, el tamaño y el grosor de la lesión, y oscilan entre 0,5 cm para las lesiones in situ a 2 cm o más para las lesiones más gruesas.[62] Para lograr márgenes negativos en los niños, se puede volver necesaria en casos seleccionados la escisión amplia con injerto de piel. El examen de los ganglios linfáticos regionales con biopsia del ganglio linfático centinela se ha vuelto un procedimiento de rutina en muchos centros [95,96] y se recomienda para pacientes con lesiones que miden más de 1 mm de grosor o para aquellos cuyas lesiones tienen 1 mm o menos de grosor y tienen características desfavorables como ulceración, grado de invasión IV o V de Clark, o tasa de mitosis de 1 por mm2 o más alta.[95,97,98]

Se recomienda la disección de los ganglios linfáticos si los ganglios centinelas están afectados por el tumor y, en estos pacientes, se debe considerar la terapia adyuvante con interferón-α-2b de dosis alta por un periodo de un año.[62,95,99-101] Las lesiones melanocíticas clínicamente benignas pueden presentar con frecuencia un reto significativo para el diagnóstico, sobre todo cuando comprometen ganglios linfáticos regionales.[102-104]

El diagnóstico del melanoma pediátrico puede ser difícil y muchas de estas lesiones se pueden confundir con los así llamados tumores melanocíticos de potencial metastásico desconocido.[105] Estas lesiones son biológicamente diferentes del melanoma y el nevo benigno.[105,106] Los términos nevo de Spitz y melanoma spitzoide también se usan comúnmente, con lo que se crea más confusión. En un estudio retrospectivo se encontró que los niños de 10 años o más eran más propensos a presentar lesiones amelanocíticas, hemorragia, color uniforme, diámetro y elevación variables (como un nódulo de novo).[107][Grado de comprobación: 3iiA]

Las técnicas diagnósticas novedosas se están usando activamente en distintos centros en un intento de diferenciar el melanoma de estas lesiones melanocíticas complicadas. Por ejemplo, la ausencia de mutaciones de BRAF o la presencia de un complemento cromosómico normal con ganancias en 11p o sin ellas, presenta un argumento enérgico contra el diagnóstico de melanoma.[108,109] En contraste, el uso de sondas de hibridación fluorescente in situ (HFIS) que se dirigen a cuatro regiones específicas de los cromosomas 6 y 11 pueden ayudar a clasificar correctamente el melanoma en más de 85% de los casos; sin embargo, 24% de las lesiones de Spitz atípicas tendrá alteraciones cromosómicas en un análisis con HFIS y 75% tendrá mutaciones de BRAF V600E.[110,111] Se describieron mutaciones de HRAS en algunos casos de nevo de Spitz, pero no se describieron para el melanoma spitzoide. La presencia de una mutación de HRAS puede ayudar en el diagnóstico diferencial del nevo de Spitz y el melanoma spitzoide.[112] Algunas de las alteraciones genéticas características que se observan en varias lesiones melanocíticas se resumen en el cuadro que se presenta a continuación.[113,114]

Cuadro 8. Características de las lesiones melanocíticas
TumorGen afectado
MelanomaBRAF, NRAS, KIT
Nevo de SpitzHRAS; BRAF y NRAS (poco común)
Nevo adquiridoBRAF
Nevo displásicoBRAF, NRAS
Nevo azulGNAQ
Melanoma ocularGNAQ
Nevo congénitoBRAF, NRAS
Tratamiento

La cirugía es el tratamiento preferido para pacientes con melanoma localizado. Las directrices actuales recomiendan los siguientes márgenes de resección:

  1. 0,5 cm para el melanoma in situ.
  2. 1,0 cm para el melanoma de menos de 1 mm de grosor.
  3. 1 a 2 cm para el melanoma de 1,01 a 2 mm de grosor.
  4. 2 cm para un tumor de más de 2 mm de grosor.

Se deberá ofrecer una biopsia de ganglio linfático centinela a los pacientes con lesiones delgadas (≤1 mm) y ulceración, tasa mitótica mayor de 1 mm2 y edad temprana, y a los pacientes con lesiones mayores de 1 mm, con características adversas o sin ellas. Los pacientes jóvenes tienen una incidencia más alta de positividad al ganglio centinela y esta característica afecta de manera adversa los desenlaces clínicos.[86,89] Si el ganglio linfático centinela fuera positivo, se deberá ofrecer a los pacientes la opción de someterse a una disección de ganglio linfático completo. Se deberá ofrecer a los pacientes de melanoma cutáneo de riesgo alto, como aquellos con compromiso de los ganglios linfáticos regionales, la opción de recibir interferón α-2b adyuvante, que es una terapia bien tolerada por los niños.[99,100,115]

Para los pacientes de enfermedad metastásica, el pronóstico es precario y se pueden usar distintas sustancias, como interferón, dacarbazina, temozolomida, sorafenib o interleucina-2 y bioquimioterapia.[116-118] Todavía no se dispone de los resultados de los estudios o ensayos clínicos en los que se incorporaron terapias más nuevas, como vemurafenib e ipilimumab.[119,120] El vemurafenib se usa solo para el tratamiento de pacientes con una mutación BRAF.[119]

(Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del melanoma en adultos).

Carcinomas de células basales y células escamosas

Presentación clínica

Los carcinomas de células basales (CCB) aparecen por lo general en forma de bultos elevados o lesiones ulceradas, habitualmente en áreas de exposición al sol previa.[121] Estos tumores pueden ser múltiples y empeoran con la radioterapia.[122] El síndrome de CCB nevoide (síndrome de Gorlin) es un trastorno poco frecuente, con una predisposición a la formación temprana de neoplasias, como CCB, fibroma ovárico y meduloblastoma desmoplásico.[123-126] Los CCE habitualmente son lesiones rojizas con grados variados de escamas o costras, y una apariencia semejante al eczema, infecciones, trauma o psoriasis.

Evaluación diagnóstica y tratamiento

Para determinar el diagnóstico de cualquier cáncer de piel es necesaria una biopsia o escisión. El diagnóstico es necesario para la toma de decisiones sobre tratamiento adicional. Por lo general, los CCB y los CCE son curables con cirugía sola y no se indican más exámenes de diagnóstico.

La mayoría de los CCB tienen una activación de la vía Hedgehog, que generalmente resulta de mutaciones en PTCH1.[127] El vismodegib (GDC-0449), un inhibidor de la vía Hedgehog, se aprobó para el tratamiento de pacientes adultos con CCB.[128,129] La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos lo aprobó para el tratamiento de adultos con CCB metastásico o CCB localmente avanzado que recidivó después de la cirugía, o que no son aptos para cirugía y aquellos que no están aptos para recibir radiación. Este medicamento también reduce la carga tumoral en los pacientes de síndrome de células basales del nevo.[130]

(Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de piel).

Cordoma

Incidencia

El cordoma es un tumor del hueso muy poco frecuente que se origina en restos del notocordio dentro del clivo, la columna vertebral o el sacro. La incidencia anual en los Estados Unidos es de aproximadamente un caso por un millón de personas y solo 5% de todos los cordomas se presentan en pacientes menores de 20 años.[131] La mayoría de los pacientes infantiles presentan condroma convencional o la variante condroide.[131,132]

Pronóstico

Los niños más pequeños parecen tener un pronóstico más precario que los pacientes de más edad.[131,133-136] La tasa de supervivencia en niños y adolescentes oscila entre 50 y 80%.[131,134,136]

Presentación clínica

Los pacientes habitualmente se presentan con dolor, con déficits neurológicos, como deficiencia craneal o nerviosa de otro tipo o sin estos. El diagnóstico es claro cuando están presentes las células fisalíferas características (producen burbujas jabonosas). El diagnóstico diferencial a veces es difícil e incluye el cordoma desdiferenciado y el condrosarcoma. El cordoma infantil se relacionó con el complejo de esclerosis tuberosa.[137]

Tratamiento

El tratamiento estándar incluye cirugía y radioterapia externa, a menudo radiación con haz de protón.[136] Por lo común, la cirugía no es curativa en niños y adolescentes por la dificultad de obtener márgenes claros y la probabilidad de que el cordoma surja en la base del cráneo en lugar del sacro, lo que lo hace relativamente inaccesible a la escisión quirúrgica completa. Los mejores resultados se obtuvieron con terapia con haz de protón (radioterapia con partículas cargadas).[138,139]; [136,140][Grado de comprobación: 3iiA]; [141][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

No hay una sustancia citotóxica conocida o una quimioterapia combinada para esta enfermedad, solo se cuenta con informes anecdóticos publicados. El mesilato de imatinib se estudió para adultos con cordoma sobre la base de la sobreexpresión de PDGFR α y β, y KIT en esta enfermedad.[142,143] Entre 50 adultos con cordoma tratados con imatinib y evaluables con RECIST, hubo una respuesta parcial y otros 28 pacientes tenían estabilizada la enfermedad a los 6 meses.[143] La tasa baja de respuestas RECIST y la posibilidad de hacer más lento el curso natural de la enfermedad complican la evaluación de la eficacia del imatinib para el cordoma.[143] Se estudiaron otros inhibidores de la tirosina cinasa y combinaciones que incluyen inhibidores de la cinasa.[144-146]

Las recidivas habitualmente son locales, pero pueden incluir metástasis a distancia hasta los pulmones o los huesos.

Cáncer de sitio primario desconocido

Incidencia

Los cánceres de sitio primario desconocido se presentan como un cáncer metastásico para el que no se puede determinar el sitio preciso del tumor primario.[147] Por ejemplo, los ganglios linfáticos en la base del cráneo se pueden agrandar debido a un tumor que puede estar en la cara o en el cuero cabelludo, pero que no es evidente ni en el examen físico ni mediante imágenes radiográficas. Por lo tanto, las técnicas modernas que utilizan imágenes pueden indicar el grado de la enfermedad, pero no su sitio primario. Los tumores como los adenocarcinomas y los melanomas, y los tumores embrionarios como los rabdomiosarcomas y los neuroblastomas se pueden presentar de esta manera. Los niños representan menos de 1% de todos los cánceres sólidos de sitio primario desconocido y, debido a la incidencia relacionada con la edad de tipos de tumor, aquellos con características histológicas embrionarias son comunes en este grupo de edad.[148]

Evaluación diagnóstica

En todos los pacientes que presentan tumores de sitio primario desconocido, el tratamiento debe dirigirse hacia la histopatología específica del tumor y debe ser apropiado para la edad en cuanto al tipo general de cáncer, independientemente del lugar o los sitios afectados.[147] Los estudios realizados en adultos indican que la captación de imágenes mediante una TEP podría resultar beneficiosa en la identificación de cánceres de sitio primario desconocido, particularmente en pacientes cuyos tumores surgen en el área de la cabeza y el cuello.[149] Se informó que el uso de TEP-TC con fludesoxiglucosa en adultos identificó 42,5% tumores primarios en un grupo de cánceres de sitio primario desconocido.[150] Además, la asignación molecular del tejido de origen mediante el uso de técnicas de perfil molecular es factible y puede ayudar en la identificación del origen del tejido putativo en cerca del 60% de los pacientes con cáncer de sitio primario desconocido.[151] Sin embargo, todavía no resulta claro si estas técnicas pueden mejorar los resultados o las tasas de respuestas de estos pacientes, y no se realizó ningún estudio pediátrico.[152]

Tratamiento

Los tratamientos de quimioterapia y radioterapia que resultan apropiados y relevantes para la categoría general de carcinoma o sarcoma (dependiendo de los hallazgos histológicos, los síntomas y la diseminación del tumor) se deben iniciar tan pronto como sea posible.

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  • Actualización: 24 de octubre de 2014