Apoyo y recursos

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN) y complejo de Carney
        Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Cáncer de piel (melanoma, carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas)
        Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Cordoma
Cáncer de sitio primario desconocido

Otros cánceres poco frecuentes en la niñez incluyen los síndromes de neoplasia endocrina múltiple y el complejo de Carney, el cáncer de la piel, el cordoma y el cáncer de sitio primario desconocido. A continuación, se examinan el pronóstico, el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de estos otros cánceres poco frecuentes en la niñez. Debe enfatizarse que estos cánceres no se ven con frecuencia en los pacientes menores de 15 años y la mayor parte de las pruebas se derivan de series de casos.

Los síndromes MEN son trastornos familiares que se caracterizan por cambios neoplásicos que afectan múltiples órganos endocrinos.[1] Los cambios pueden incluir hiperplasia, adenomas benignos y carcinomas. Hay dos tipos principales de síndrome MEN: tipo 1 y tipo 2. El tipo 2 se puede subdividir en tres subtipos: tipo 2A, y tipo 2B y carcinoma tiroideo medular familiar (FMTC). En el Cuadro 1 se muestran las alteraciones clínicas y genéticas más prominentes de los síndrome MEN.

Cuadro 1. Síndromes MEN con alteraciones genéticas y clínicas relacionadas

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Síndrome	Características clínicas/tumores		Alteraciones genéticas
MEN tipo 1: Werner síndrome [2]	Paratiroideo		11q13 (gen MEN1)
	De los islotes Pancreático:	Gastrinoma	11q13 (gen MEN1)
		Insulinoma
		Glucagonoma
		VIPoma
	Pituitaria:	Prolactinoma	11q13 (gen MEN1)
		Somatotrofinoma
		Corticotrofinoma
	Otros tumores relacionados:	Carcinoide	11q13 (gen MEN1)
		Adrenocortical
		Lipoma
MEN tipo 2A: Síndrome de Sipple	Carcinoma tiroideo medular		10q11.2 (gen RET)
	Feocromocitoma
	Glándula paratiroidea
MEN tipo 2B	Carcinoma tiroideo medular		10q11.2 (gen RET)
	Feocromocitoma
	Neuromas de la mucosa
	Ganglioneuromatosis intestinal
	Hábito corporal marfanoide
Carcinoma tiroideo medular familiar	Carcinoma tiroideo medular		10q11.2 (gen RET)

El síndrome de MEN 1, también llamado síndrome de Werner, es un trastorno autosomático dominante caracterizado por la presencia de tumores en la paratiroidea, células de los islotes en el páncreas y la pituitaria anterior. Se debe tomar en cuenta este diagnóstico, cuando hay presencia de dos de los tres tumores endocrinos listados en el Cuadro anterior. Entre los tumores menos comunes relacionados con este síndrome tenemos los tumores suprarenales, tumores carcinoides, lipomas, angiofibromas y colagenomas. La primera manifestación de la enfermedad en 90% de los pacientes es la hipercalcemia, la causa más común de morbilidad y mortalidad entre estos pacientes es la presencia de gastrinomas que conllevan al síndrome de Zollinger-Ellison.[2,3] Las mutaciones de la línea germinal del gen MEN1 localizado en el cromosoma 11q13 se encuentra en el 70% a 90% de los pacientes; sin embargo, este gen se encuentra con frecuencia inactivado en tumores esporádicos.[4] Las pruebas de mutación deben combinarse con exámenes de detección clínicos en pacientes y miembros de su familia con riesgo probado de síndrome MEN 1.[5] Hay pautas en inglés, que pueden seguirse para detectar el síndrome MEN 1 en pacientes.

El síndrome MEN 2A se caracteriza por la presencia de dos o más tumores endocrinos (ver el Cuadro 2) en un individuo on parientes cercanos. Las mutaciones RET en estos pacientes están por lo general confinadas a los exones 10 y 11 El síndrome de MEN 2B se relaciona con el carcinoma medular tiroideo, la hiperplasia paratiroidea, los adenomas, el feocromocitoma, los neuromas mucosos y los ganglioneuromas.[6,7] Los carcinomas tiroideos medulares que se presentan en estos pacientes se multiplican extremadamente rápidos. Más del 95% de las mutaciones en estos pacientes están confinados al codon 918 en el exon 16, causando autofosforilación y activación.[8] Los pacientes pueden tener fibras en el nervio de la córnea medulado una cara peculiar con labios grandes y hábito corporal marfanoide. Estos pacientes también se pueden identificar haciendo una prueba de estimulación de pentagastrina a fin de detectar la presencia del carcinoma tiroideo medular, a pesar de que el manejo actual del paciente está guiado primeramente por los resultados del análisis genético en busca de la mutación RET.[8] Hay pautas en inglés, que pueden seguirse para detectar el síndrome MEN 2 en los pacientes.

El FMTC se diagnostica en familias con carcinoma tiroideo medular en ausencia de feocromocitoma o adenoma/hiperplasia paratiroidea. Las mutaciones RET en los exons 10, 11, 13 y 14 comprenden la mayoría de los casos. (Ver cuadro 2.)

Cuadro 2. Características clínicas de los Síndromes MEN 2

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Subtipo MEN 2	Carcinoma tiroideo medular	Feocromocitoma	Enfermedad paratiroidea
MEN 2A	95%	50%	20 a 30%
MEN 2B	100%	50%	Poco común
FMTC	100%	0%	0%

Una mutación activante de la línea germinal en el oncogén RET (receptor de la tirosina cinasa) en el cromosoma 10q11.2 es responsable por la multiplicación descontrolada de las células en los casos de carcinoma medular de la tiroidea relacionado con los síndromes MEN 2A y MEN 2B.[9-11] El manejo actual del cáncer medular de la tiroidea en niños de familias con síndrome de MEN 2 depende de la detección presintomática de la mutación del gen proto-oncogén RET responsable de la enfermedad. En los niños con MEN 2A, la tiroidectomía se lleva a cabo por lo general aproximadamente a los cinco años o más si es entonces cuando se identifica la mutación.[11-16] Los familiares de pacientes con MEN 2A se deben someter a análisis genéticos durante la niñez temprana, antes de los 5 años de edad. Los portadores se deben someter a una tiroidectomía total según se describió anteriormente con autotrasplante de una glándula paratiroidea a una edad determinada.[16-19] Debido al aumento de virulencia del carcinoma medular de la tiroidea en niños con MEN 2B, y aquellos con mutaciones en los codones 883, 918 y 922 se recomienda que estos niños se sometan a una tiroidectomía profiláctica durante la infancia.[8,13,20] Se recomienda la extirpación completa de la glándula tiroidea como procedimiento adecuado para el tratamiento quirúrgico del cáncer medular de la tiroidea en los niños, debido a que hay una incidencia alta de enfermedad bilateral.

La enfermedad de Hirschsprung se relacionó en un porcentaje pequeño de casos con la formación de tumores neuroendocrinos tales como el carcinoma medular de la tiroidea. Se pudieron detectar mutaciones desarticulantes de la línea germinal RET hasta en un 50% de los pacientes con la enfermedad familiar de Hirschsprung y, con menor frecuencia, con su forma esporádica.[21-23] Si bien no es frecuente la notificación de una cosegregación de la enfermedad de Hirschsprung y el fenotipo del carcinoma medular de la tiroidea, por lo general estas personas presentan una mutación en el exón 10 de RET. Se recomendó que los pacientes de la enfermedad de Hirschsprung se sometan a un examen de detección de la mutación del exón 10 del RET y se considere el realizar una tiroidectomía profiláctica si se descubre dicha mutación.[23,24]

El complejo de Carney es un síndrome dominante autosómico ocasionado por mutaciones en el gen PPKAR1A, localizado en el cromosoma 17.[25] El síndrome se caracteriza por mixomas cardiacos y cutáneos, lentigines que va de marrón pálido a marrón, nevi azul, enfermedad corticosuprarrenal ganglionar pigmentada que ocasiona el síndrome de Cushing y una variedad de tumores endocrinos y no endocrinos, que incluyen adenomas pituitarios, tumores tiroideos, y tumor calcificante de células grandes de células de Sertoli en los testículos.[25-27,27] Hay pautas en inglés, que pueden seguirse para detectar el Carney complex en los pacientes.

El desenlace clínico para los pacientes de síndrome MEN 1 generalmente es bueno mientras obtengan tratamiento adecuado para los tumores paratiroideos, pancreáticos y pituitarios. El desenlace clínico para los pacientes de síndrome MEN 2A en general también es bueno, pero existe la posibilidad de recidiva del carcinoma medular de la tiroidea y del feocromocitoma.[28-30] Los pacientes de síndrome MEN 2B tienen un desenlace clínico más precario, principalmente debido a un carcinoma medular de la tiroidea de crecimiento más dinámico. La tiroidectomía profiláctica puede mejorar el desenlace clínico en los casos de MEN 2B, pero hasta la fecha no se ha publicado ningún informe sobre los resultados a largo plazo. En los pacientes del complejo de Carney, el pronóstico depende de la frecuencia de la recidiva de los mixomas cardiacos y de la piel, y de otros tumores.

Para mayor información en inglés sobre MEN 2A y MEN 2B, consultar el sumario del PDQ Genetics of Medullary Thyroid Cancer.

• NCI-07-C-0189: en este ensayo de fase I/II del NCI se investiga el vandetanib, un inhibidor del receptor de la tirosina cinasa disponible en forma oral, para pacientes entre 5 y 18 años de edad con carcinoma medular de la tiroidea hereditario.[31,32]

El melanoma es el cáncer de la piel más común en los niños, seguido de los carcinomas de células basales y de células escamosas (CCE).[33-41] Existen aproximadamente 425 casos de diagnóstico de melanoma cada año en los Estados Unidos en pacientes menores de 20 años, lo cual representa el 1% de todos los casos nuevos de melanoma que se diagnostican cada año en este país.[42] La incidencia anual del melanoma aumenta con la edad de 1 a 2 por millón de niños menores de 10 años, a 4,1 y 16,9 por millón en niños entre 10 a 14 años de edad y en niños entre 15 y 19 años, respectivamente.[43] El melanoma comprende cerca del 8% de todos los cánceres que se observan en niños entre 15 y 19 años.[43] Esta incidencia de melanoma infantil (en niños menores de 20 años), aumentó 1,7% por año entre 1975 y 2006;[43] el aumento de la radiación ultravioleta en el ambiente aumenta el riesgo de la enfermedad.[44]

Las afecciones relacionadas con un aumento en el riesgo de melanoma en niños y adolescentes incluye el nevi melanocítico gigante, seroderma pigmentosa (un trastorno poco común caracterizado por una sensibilidad extrema a la luz del sol, queratosis y varias manifestaciones neurológicas),[37]la inmunodeficiencia, inmunodepresión y el síndrome de Werner.[45] Otras señales fenotípicas que están relacionadas con un aumento en el riesgo de melanoma en adultos, han sido documentadas en niños y adolescentes con melanoma e incluye exposición a los rayos ultravioletas del sol, ser pelirojo, y tener los ojos azules,[46-49] no responder bien al bronceado, tener pecas, nevi displásico, aumento en el número de nevi melanocítico, y un historial de melanoma.[50,51] La melanosis neurocutánea es un trastorno poco común relacionado con nevi congénito de la piel grande o múltiple en relación con melanosis meníngea o melanoma; aproximadamente 2,5% de los pacientes con nevi congénito grande presentan este trastorno y aquellos con un aumento de nevi satélites confrontan un mayor riesgo.[52,53]

El melanoma en los niños comparte muchas similaridades con el melanoma en adultos y el pronóstico depende del estadio. En el melanoma infantil, sin embargo, el grosor no parece estar correlacionado con los resultados en la enfermedad invasiva localizada.[44,54,55] Además el melanoma en los niños, parece tener una mayor incidencia de implicación ganglionar,[56,57] pero esta característica no parece afectar el resultado clínico. Los niños menores de diez años que tienen melanoma con frecuencia presentan características pronósticas precarias, con mayor frecuencia no pertenecen a la raza blanca, presentan tumores primarios de la cabeza y el cuello y con mayor frecuencia presentan síndromes que los predispone al melanoma.[44,55]

Los carcinomas de células basales aparecen por lo general en forma de bultos elevados o de lesiones ulceradas, comúnmente en áreas de exposición al sol previa. Estos tumores pueden ser múltiples y empeoran con la radioterapia.[58] El síndrome de carcinoma de células basales nevoide (síndrome de Gorlin) es un trastorno poco frecuente, con predisposición a la formación temprana de neoplasmas, incluso el carcinoma de células basales, el fibroma ovárico y el meduloblastoma desmoplásico.[59-62] El CCE se suele presentar con lesiones rojizas con grados variados de escamas o costras, y una apariencia semejante al eczema, infecciones, trauma o psoriasis.

Para determinar el diagnóstico de cualquier cáncer de piel es necesaria una biopsia o escisión. El diagnóstico es necesario para tomar decisiones adicionales acerca del tratamiento. Los carcinomas de células basales y los de células escamosas por lo general se pueden curar con cirugía sola, pero el tratamiento del melanoma exige mayor consideración por su capacidad de metastatizarse. El ancho de los márgenes quirúrgicos en el melanoma lo dicta la ubicación, el tamaño y grosor de la lesión y oscila entre 0,5 cm para aquellos con lesiones in situ, a 2 cm o más para las lesiones más gruesas.[37] Para lograr márgenes negativos en los niños, puede ser necesaria una escisión amplia con injerto de piel en determinados casos. El exámen de ganglios linfáticos regionales que usan biopsia de ganglios linfáticos centinelas (GLC), se ha hecho habitual [63] y se recomienda en pacientes con lesiones que miden más de 1 mm de grosor o en aquellos cuyas lesiones tienen 1mm o menos de grosor y presentan características desfavorables tales como ulceración, grado de invasión de Clark IV o V o tasa mitótica de 1 por mm² o mayor.[64,63,65] Se recomienda la disección de los ganglios linfáticos si los ganglios centinelas están afectados por el tumor, y en estos pacientes se debe tomar en cuenta la terapia adyuvante con interferón-α-2b de dosis alta por un periodo de un año.[37,63,66-68] Las lesiones melanocíticas clínicamente benignas pueden con frecuencia presentar un reto significativo para el diagnóstico, sobre todo cuando estas comprometen los ganglios linfáticos regionales.[69,70]

Las técnicas de diagnóstico novedosas podrían utilizarse para tratar de diferenciar el melanoma de las lesiones espitzoides atípicas. Por ejemplo, la ausencia de las mutaciones BRAF o la presencia de un complemento cromosómico normal con ganancia de 11P o sin este, favorece fuertemente un diagnóstico diferente al melanoma.[71,72] En los pacientes con enfermedad metastásica, el pronóstico es precario y se puede usar la quimioterapia con un solo fármaco con dacarbazina, temozolomida, sorafenib,[73] intelucina 2 o bioquimioterapia.[74,75]

La supervivencia general a cinco años de los niños y adolescentes con melanoma es aproximadamente 90%.[44,55] Aproximadamente tres cuartos de todos los niños y adolescentes presentan enfermedad localizada y tienen un desenlace clínico excelente (90% de supervivencia a cinco años). El resultado enlos pacientes con enfermedad ganglionar es intermedio, donde cerca de 60% se espera que vivan por largo tiempo.[44,55] En un estudio, el resultado en pacientes con enfermedad metastásica fue favorable,[44] pero estas cifras no pudieron ser duplicadas en otro estudio del National Cancer Database.[55] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del cáncer de la piel.)

Hay un ensayo sobre el melanoma disponible para pacientes de 10 años o más de edad. en colaboración con el adult cooperative group, Eastern Cooperative Oncology Group

• ECOG-1697: ECOG-1697 ensayo de fase III de cuatro semanas con interferón-α-2b de dosis alta en estadios T2N0, a-bN0 y T1-4 T4 o N1 a, melanoma N2a (microscopico).

El cordoma es un tumor muy poco frecuente del hueso que se origina en restos del notocordio dentro del clivus, la columna vertebral o el sacro. La incidencia anual en los Estados Unidos es de aproximadamente un caso por un millón de personas y solamente 5% de todos los cordomas se presentan en pacientes menores de 20 años.[76] En los niños y adolescentes, los cordomas se originan con mayor frecuencia en la base del cráneo en vez del sacro, lo que lo hace relativamente inaccesible para un resecado quirúrgico completo. La mayoría de los pacientes infantiles, presentan condroma convencional o la variante condroide.[76,77] Los pacientes generalmente se presentan con dolor, con deficiencias neurológicas tales como el deterioro craneal o en otro nervio, o sin estas. El diagnóstico es claro cuando se presentan células fisalíferas típicas (aparentan estar cubiertas con burbujas de jabón). Algunas veces, el diagnóstico diferencial resulta difícil e incluye el cordoma y el condrosarcoma desdiferenciado. El tratamiento estándar incluye cirugía, que por lo común no resulta curativa debido a la dificultad de obtener márgenes claros, y radioterapia externa. Los mejores resultados se han obtenido con la terapia con haz de protón,[78-80][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las recidivas son generalmente locales, pero pueden incluir metástasis distante pulmonar u ósea. Los niños menores de 5 años parecen tener una perspectiva más precaria que los pacientes mayores.[76,81,82] La tasa de supervivencia en niños y adolescentes oscila entrecerca de 50% a 80%.[76,82] No se tiene conocimiento de un fármaco citotóxico eficaz o quimioterapia combinada para esta enfermedad El mesilato de imatinib tener actividad antitumoral en adultos con cordoma,[83] y su efecto podría ser el resultado de la inhibición de la fosforilación y la activación de los receptores PDGFR α,β y KIT.[84] Este tratamiento no se ha probado en niños con cordoma.

Los cánceres de sitio primario desconocido (CUP) cánceres se presentan como un cáncer metastásico para el que no se puede determinar el sitio preciso del tumor primario.[85] Por ejemplo, los ganglios linfáticos en la base del cráneo se pueden agrandar debido a un tumor que puede estar en la cara o en el cuero cabelludo, pero que no es evidente ni en el examen físico ni mediante imágenes radiográficas. Por lo tanto, las técnicas modernas que utilizan imágenes pueden indicar el grado de la enfermedad, pero no su sitio primario. Tumores tales como los adenocarcinomas y los melanomas, y los tumores embrionarios como los rabdomiosarcomas y los neuroblastomas se pueden presentar de esta manera. Debido a que la incidencia de los tipos de tumores está relacionada con la edad, las histologías embrionarias son más comunes en los niños.

En todos los pacientes que presentan tumores de sitio primario desconocido, el tratamiento debe dirigirse hacia la histopatología específica del tumor y debe ser apropiado para la edad en cuanto al tipo general de cáncer, independientemente del lugar o los sitios afectados.[85]Estudios realizados en adultos indican que la captación de imágenes mediante una tomografía por emisión de positrones (TEP) podría resultar beneficiosa en la identificación de CUP, particularmente en pacientes cuyos tumores surgen en el área de la cabeza y el cuello.[86] Además, la asignación molecular del tejido de origen mediante el uso de técnicas de perfil molecular es factible y puede ayudar en la identificación del origen del tejido putativo en cerca del 60% de los pacientes con CUP.[87] Todavía no resulta claro, sin embargo, si estas técnicas pueden mejorar los resultados o tasas de respuestas de estos pacientes y no se ha llevado a cabo ningún estudio pediátrico.[88]

Los tratamientos de quimioterapia y radioterapia que resultan apropiados y relevantes para la categoría general de carcinoma o sarcoma (dependiendo de los hallazgos histologícos, síntomas, y extensión del tumor) deben iniciarse tan pronto como sea posible.

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