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Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 14 de abril de 2014

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Neoplasias subsiguientes

Leucemia relacionada con el tratamiento
Neoplasias malignas sólidas relacionadas con el tratamiento
Neoplasias malignas subsiguientes y susceptibilidad genética
        Enzimas que metabolizan medicamentos y polimorfismos de reparación del ADN
Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes

Las neoplasias subsiguientes (NS), que pueden ser benignas o malignas, se definen como neoplasias histológicamente diferenciadas que se presentan al menos dos meses después de la finalización del tratamiento para la neoplasia maligna primaria. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS que varía según los factores relacionados con el huésped (por ejemplo, características genéticas, funcionamiento inmunitario, estado hormonal), el tratamiento del cáncer primario, las exposiciones ambientales y el estilo de vida. El Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) notificó una incidencia acumulada a 30 años de 20,5% (intervalo de confianza [IC] 95%, 19,1%–21,8%) para todas las NS, 7,9% (IC 95%, 7,2–8,5%) para las NS con histologías malignas (excluyen el cáncer de piel no melanoma [CPNM], 9,1% (IC 95%, 8,1–10,1%) para CPNM y 3,1% (IV 95%, 2,5–3,8%) para meningioma.[1] Esto representa un aumento del riesgo seis veces mayor de NS entre los sobrevivientes en comparación con la población general.[1] Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón de mortalidad estandarizada = 15,2; IC 95%, 13,9–16,6).[2] El riesgo de NS sigue siendo elevado más de 30 años después del diagnóstico del cáncer primario. Más aún, con el seguimiento prolongado se estableció que las NS múltiples son comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil que continúan viviendo por más tiempo.[3]

La aparición de una NS es probablemente de etiología multifactorial y resulta de una combinación de influencias que incluyen interacciones genéticas con el ambiente e interacciones entre genes. El desenlace después de un diagnóstico de NS es variable porque el tratamiento para algunos subtipos histológicos puede resultar comprometido si el tratamiento del cáncer infantil incluyó dosis acumuladas de sustancias y modalidades en el umbral de tolerancia tisular.[4] La incidencia y el tipo de NS difieren con el diagnóstico del cáncer primario, el tipo de tratamiento recibido y la presencia de afecciones genéticas. Las asociaciones únicas con exposiciones terapéuticas específicas dieron lugar a la clasificación de las NS en los siguientes dos grupos diferenciados:

  • Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda relacionados con la quimioterapia (t-SMD/LMA).
  • NS sólidas relacionadas con la radiación.

Las características de t-SMD/LMA incluye una latencia corta (<10 años desde el diagnóstico del cáncer primario) y relación con alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.[5,6] Aunque el riesgo a largo plazo de una leucemia subsiguiente que se presenta más de 15 años después del primer diagnóstico permanece significativamente elevado (razón de incidencia estandarizada [RIE] = 3,5; IC 95%, 1,9–6,0), estos casos son relativamente poco frecuentes con un exceso de riesgo absoluto de 0,02 cases por 1000 personas-años.[7] Las NS sólidas tienen una relación fuerte y bien definida con la radiación, y se caracterizan por una latencia que excede los 10 años.[5] Además, el riesgo de NS sólidas sigue subiendo a medida que aumenta el seguimiento, mientras que el riesgo del t-SMD/LMA llega a un estadio meseta después de 10 a 15 años.[8]

Leucemia relacionada con el tratamiento

Se notificaron síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda relacionados con el tratamiento (t-SMD/LMA) después del tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH), la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y los sarcomas, con una incidencia acumulada cercana al 2% después de 15 años del tratamiento.[8-11] Se mostró que algunos casos de recidiva tardía de leucemia mieloide aguda infantil representan casos de leucemia primaria nueva sobre la base del reordenamiento del gen TCR.[12,13] La t-SMD/LMA son trastornos clonales que se caracterizan por cambios cromosómicos diferenciados. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud reconoce los dos tipos siguientes:[10]

  • Tipo relacionado con alquilantes: los alquilantes relacionados con el t-SMD/LMA incluyen la ciclofosfamida, la ifosfamida, la meclormetina, el melfalán, el busulfano, las nitrosoureas, el clorambucilo y la dacarbazina.[14] El riesgo de t-SMD/LMA relacionada con un alquilante depende de la dosis, con una latencia de tres a cinco años después de la exposición; se relaciona con anomalías que afectan los cromosomas 5 (-5/del[5q]) y 7 (-7/del[7q]).[14]

  • Tipo relacionado con inhibidores de la topoisomerasa ll: la mayoría de los desplazamientos que se observan en pacientes expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II perturban el valor crítico en la región del conglomerado entre los exones 5 y 11 de la banda 11q23, y fusionan el linaje mixto de leucemia con un gen acompañante.[14] Un t-LMA relacionado con un inhibidor de la topoisomerasa II se presenta como leucemia evidente después de una latencia de seis meses a tres años y está relacionado con desplazamientos equilibrados que incluyen bandas del cromosoma 11q23 o 21q22.[15]

Neoplasias malignas sólidas relacionadas con el tratamiento

Las NS sólidas relacionadas con el tratamiento representan 80% de todas las NS y exhiben una relación sólida con la radiación ionizante. Los subtipos histológicos de NS sólidas comprenden un espectro neoplásico que oscila entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM, meningiomas) y neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama, glioblastomas).[1,11,16-19] Los tumores sólidos de NS en sobrevivientes de cáncer infantil afectan con más frecuencia la mama, la tiroides, el sistema nervioso central (SNC), los huesos y los tejidos blandos.[1,8,11,17,20] Con un seguimiento más prolongado de cohortes de adultos que sobrevivieron un cáncer infantil, emergieron neoplasias epiteliales que afectan al aparato digestivo y el pulmón.[1,8,16] También se observaron NS benignas y de grado bajo, como CPNM y meningiomas, con una prevalencia creciente entre los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con radiación.[1,17,18]

El riesgo de NS sólidas es el más alto cuando la exposición sucede a una edad más temprana, aumenta con la dosis total de radiación y con la prolongación del seguimiento después de la radiación.[1] En los pacientes de un trasplante de células madre hematopoyéticas condicionado con busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy) en dosis altas, la incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos parece ser similar, independientemente de la exposición a la radiación. En un estudio retrospectivo de cohortes con base en registros, el condicionamiento con Bu-Cy sin irradiación total del cuerpo (ITC) se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas, que en la población general. La enfermedad de injerto contra huésped crónica aumentó el riesgo de NS, especialmente de aquellas que comprometen la cavidad oral.[21] Algunas de las NS sólidas cuya relación con la radiación está bien establecida son las siguientes:[5]

  • Cáncer de piel: los CPNM representan una de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhiben una fuerte relación con la radiación. Comparados con los participantes que no recibieron radiación, los participantes del CCSS tratados con radiación tuvieron un aumento en el riesgo de 6,3 veces (IC 95%, 3,5–11,3) de notificar un CPNM. Noventa por ciento de los tumores se presentaron en el interior del campo de radiación. En un estudio de casos y controles realizado por el CCSS con la misma cohorte, se informó sobre carcinomas de células basales subsiguientes. Los niños que recibieron 35 Gy o más de radiación dirigida al sitio en la piel tuvieron un exceso de riesgo de casi 40 veces más de presentar cáncer de células basales (oportunidad relativa [OR], 39,8; IC 95%, 8,6–185), en comparación con aquellos que no recibieron radiación; los resultados concordaron con una relación dosis-efecto lineal, con un exceso de OR por Gy de 1,09 (IC 95%, 0,49–2,64).[22] Estos datos subrayan la importancia de aconsejar a la población de riesgo alto sobre las comportamientos de protección contra el sol para disminuir la exposición a radiación ultravioleta que puede exacerbar este riesgo.[18] Se notificó la presentación de un CPNM como primera NS para identificar a la población de riesgo alto de una futura NS maligna invasiva.[3] Los investigadores en el CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas de 20,3% (IC 95%, 13,0–27,6%) a los 15 años entre los sobrevivientes expuestos a radiación que contrajeron un CPNM como primera NS en comparación con 10,7% (IC 95%, 7,2–14,2%) cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasora.

    En algunas cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil se informó de melanoma maligno como NS, aunque con una incidencia mucho menor que los CPNM. Una revisión sistemática que incluye datos de 19 estudios originales (total N = 151.575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años) observó una incidencia de 10,8 casos de melanoma maligno por cada 100.00 niños sobrevivientes de cáncer por año. Entre los factores de riesgo para el melanoma maligno identificado entre estos estudios se incluye la radioterapia o la combinación de alquilantes y antimitóticos. El melanoma se presentó con mayor frecuencia entre los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales, pero la cantidad relativamente pequeña de sobrevivientes que se presentó en estudios relevantes excluyó la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.[23] Los investigadores del CCSS observaron un aumento del riesgo de aproximadamente 2,5 veces (RIE, 2,42; IC 95%, 1,77–3,23) de melanoma entre los miembros de su cohorte (mediana de tiempo hasta la presentación, 21,0 años). La incidencia acumulada para el primer melanoma subsiguiente a los 35 años del diagnóstico inicial de cáncer fue de 0,55% (IC 95%, 0,37–0,73), y el exceso absoluto de riesgo fue de 0,10 por 1.000 años-persona (IC 95%, 0,05–0,15). Los antecedentes familiares de cáncer, las características demográficas y los factores relacionados con el tratamiento no predijeron el riesgo de melanoma.[24]

  • Cáncer de mama: después del tratamiento del LH, el cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento; en gran parte debido a la dosis alta de radiación dirigida al tórax que se usa para tratar el LH (RIE de cáncer de mama subsiguiente = 25 a 55).[8,25] Se notificó un exceso de riesgo en mujeres sobrevivientes tratadas con dosis alta y volumen de espectro amplio de radiación a los 30 años o menos.[26] El tratamiento con dosis acumuladas altas de alquilantes y la radiación ovárica mayor o igual a 5 Gy (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlacionaron con una reducción del riesgo de cáncer de mama, subrayando la contribución potencial de la estimulación hormonal a la carcinogénesis de la mama.[27,28] Los datos emergentes indicaron que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación hacia el campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[29] Para las pacientes de LH tratadas con radiación dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama se acerca a 20% hacia los 45 años de edad.[8] El período de latencia después de la radiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años y el riesgo de presentar un cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[30] Se notificó que el cáncer de mama inducido por la radiación tiene características clinicopatológicas más adversas que el cáncer de mama en los controles de población de edades similares.[31] Aunque las pruebas disponibles son insuficientes para mostrar un beneficio en la supervivencia desde que se inició la vigilancia del cáncer de mama en mujeres tratadas con radiación torácica por un cáncer infantil, las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños en estadio temprano pueden mejorar el pronóstico, particularmente para quienes pueden disponer de opciones de tratamiento más limitadas debido a su exposición anterior a la radiación o a las antraciclinas.

  • Cáncer de tiroides: el cáncer de tiroides se observa luego de la administración de radiación para el LH, la LLA y los tumores cerebrales; luego del tratamiento para el neuroblastoma con yodo 131 metayodobenzilguanidina (I131-mIBG) ; y después de la ITC en el caso de un trasplante de células madre hematopoyéticas.[1,8,32] Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides es 18 veces más alto que el de la población general.[33] La radioterapia recibida a una edad temprana es el principal factor de riesgo para la aparición de cánceres de tiroides subsiguientes. Hasta 29 Gy, se observa una relación lineal entre la dosis y el efecto de cáncer de tiroides, con una disminución del cociente de OR cuando se administran dosis más altas, especialmente en niños menores de 10 años al momento del tratamiento, lo que proporciona pruebas de un efecto citocida.[34,35] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la radiación, están ser del sexo femenino, estar en una edad más temprana en el momento de la exposición y que haya transcurrido un tiempo más largo desde la exposición.[35]

  • Tumores cerebrales: los tumores cerebrales se presentan después de la radiación craneal para tumores cerebrales histológicamente diferenciados [17] o para el manejo de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[5,36,37] Los coeficientes estandarizados de incidencia después de las neoplasias de SNC luego del tratamiento de cáncer infantil notificados en los estudios, oscilan entre 8,1 y 52,3.[38] El riesgo de tumores cerebrales subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[1,17,37] El riesgo de meningioma después de la radiación no solo aumenta con la dosis de radiación sino que, también, aumenta con dosis más altas de metotrexato intratecal.[39] También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la radiación dirigida al SNC, pero se especuló que son el resultado de procesos angiogénicos en contraste con una verdadera transformación celular neoplásica.[40-42] Pese al aumento bien establecido de riesgo de neoplasias subsiguientes del SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, la bibliografía actual es insuficiente para evaluar los daños y beneficios de los exámenes de detección de rutina para estas lesiones.[38]

  • Tumores óseos: se notificó que el riesgo de tumores óseos subsiguientes es 133 veces más alto que el de la población general, con un riesgo acumulado de 2,8% a los 20 años.[43] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores óseos malignos tienen un riesgo particularmente mayor.[44] La radioterapia se vincula con una relación lineal entre dosis y efecto.[44,45] Después del ajuste por la radioterapia, el tratamiento con alquilantes también se relacionó con el cáncer óseo, con un riesgo que aumenta con la acumulación de exposición a medicamentos.[44] Estos datos de estudios anteriores coinciden con los observados en el CCSS. En esta cohorte, un aumento del riesgo de un sarcoma subsiguiente se relacionó con la radioterapia un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[46] La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue de 1,08% para los sobrevivientes que recibieron radiación y de 0,5% para los sobrevivientes que no recibieron radiación.

  • Sarcomas: los sarcomas subsiguientes son NS poco comunes y pueden ser de subtipos histológicos diversos, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, rabdomiosarcomas, tumores malignos de la vaina del nervio periférico, tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos y otros tipos poco frecuentes. El CCSS informó sobre 105 casos y 422 controles armonizados en un estudio anidado de casos y controles de 14.372 sobrevivientes de cáncer infantil. Los sarcomas se presentaron en el momento de una mediana de seguimiento de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original. Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento de riesgo (OR, 4,1; IC 95%, 1,8–9,5), lo que mostró una relación de repuesta lineal ante la dosis. La exposición a antraciclinas se relacionó con un riesgo de sarcoma (OR, 3,5; IC 95%, 1,6–7,7), independientemente de la dosis de radiación.[47]

  • Cáncer de pulmón: entre las cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón representa una NS relativamente poco frecuente; la incidencia acumulada en 30 años de cáncer de pulmón entre los participantes del CCSS fue de 0,1 % (IC 95%, 0,0–0,2%).[1] Se notificó cáncer de pulmón después de la irradiación del tórax para un LH. El riesgo aumenta en relación con un período más largo transcurrido desde el momento del diagnóstico. Se vinculó el tabaquismo con la presentación de cáncer de pulmón después de la administración de radiación para un LH. El aumento del riesgo de cáncer de pulmón con un aumento de la dosis de radiación es mayor entre pacientes que fuman después de haber estado expuestos a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).[48]

  • Cáncer gastrointestinal (GI): hay datos probatorios emergentes de que los sobrevivientes de cáncer infantil contraen neoplasias malignas GI con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general. El Late Effects Study Group notificó un aumento 63,9 veces más alto de cánceres gástricos y un aumento 36,4 veces más alto cánceres colorrectales en los sobrevivientes adultos de LH infantil.[8] Además de la radioterapia previa, la edad más temprana (0–5 años) en el momento del tratamiento del cáncer primario aumentaron significativamente riesgo.

    En un estudio británico y francés de control de casos anidados de niños sobrevivientes de cáncer sólido diagnosticado antes de la los 17 años de edad, el riesgo de presentar NS en los órganos digestivos varió con la terapia. Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42%), el hígado (24%) y el estómago (19%). El riesgo fue 9,7 más alto que los controles de la población y exhibió una respuesta fuerte ante la radiación relacionada, con una OR de 5,2 (IC 95%, 1,7–16,0) para dosis de radiación local entre 10 y 29 Gy y de 9,6 (IC 95%, 2,6–35,2) para dosis de 30 Gy o más altas, en comparación con la respuesta a la dosis de los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia. La quimioterapia sola y las modalidades de terapia combinadas se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS GI (RIE, 9.1; IC 95%, 2,3–23,6; RIE = 29,0; IC 95%, 20,5–39,8).[49]

    Los investigadores del CCSS informaron un riesgo 4,6 veces más alto para los NS GI entre sus participantes en el estudio que en la población general (IC 95%, 3,4–6,1) La histología NS GI más prevalente fue el adenocarcinoma (56%). Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39%), el recto o el ano (16%), el hígado (18%) y el estómago (13%). El riesgo más alto para los NS GI se relacionó con radiación abdominal (RIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la radiación también presentaron un aumento significativo en el riesgo RIE, 2,4; IC, 1,4–3,9). Procarbazina de dosis alta (riesgo relativo [RR], 3,2; IC 1,1–9,4) y fármacos de platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) independientemente aumentó el riesgo de NS GI. La RIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3).[50]

    Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que la incidencia de un carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó vertiginosamente con el aumento de la edad, con una incidencia cumulativa a los 40 años de edad de 1,4% ± 0,53% entre la cohorte completa (N = 13.048) y 2,3% ± 0.83% para los sobrevivientes a cinco años. La RIE para los carcinomas colorrectales subsiguientes fue de 10,9 (IC 95%, 6,6–17,0) comparados con los controles de la población de USA. El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó 70% con cada aumento de 10Gy en la dosis de radiación y un aumento en el volumen de radiación también aumentó el riesgo. El tratamiento con alquilantes también se vinculó con un riesgo excesivo de multiplicación por 8,8 de carcinoma colorrectal subsiguiente. De forma colectiva, estos estudios sustentan la necesidad de dar inicio a una vigilancia del carcinoma colorrectal en una edad temprana entre los sobrevivientes que reciben exposiciones de riesgo alto.[51]

  • Carcinoma renal: De acuerdo con informes de sobrevivientes de cáncer que se originó en la edad adulta, los investigadores del CCSS notificaron un exceso significativo de carcinoma renal subsiguiente entre 14.358 sobrevivientes a 5 años de la cohorte (RIE, 8,0; IC 95% 5,2–11,7) en comparación con la población general. El exceso absoluto de riesgo de 8,4 por 105 personas-años notificado indica que estos casos son relativamente poco frecuentes. El riesgo más alto se observó en los sobrevivientes de neuroblastoma (RIE, 85,8; IC 95%, 38,4–175,2) y entre aquellos tratados con radioterapia renal dirigida de 5 Gy o más (RR, 3,8; IC 95%, 1,6–9,3) y los tratados con quimioterapia con base en platino (RR, 3,5; IC 95%, 1,0–11,2).[52]

    Se ha planteado la hipótesis que la radiación predispone al carcinoma renal en niños con neuroblastoma de riesgo alto.[53] También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionado con las traslocaciones Xp11.2 y fusiones del gen TFE3 que indican que la quimioterapia citotóxica puede contribuir a la carcinogenia renal.[54,55] La predisposición genética subyacente también puede desempeñar una función porque se han observado casos poco frecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[52]

Neoplasias malignas subsiguientes y susceptibilidad genética

La bibliografía sustenta de forma clara la función de la quimioterapia y la radiación en la presentación de NS. Sin embargo, la variabilidad interindividual que existe indica que la variación genética desempeña una función en la sensibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un mayor riesgo de cáncer, como la presencia del síndrome Li-Fraumeni. En estudios anteriores se mostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares de cáncer o, más aún, con síndrome Li-Fraumeni, conlleva un riesgo más alto de contraer una NS.[56,57] El riesgo de NS podría ser modificado de manera potencial por mutaciones en los genes de penetrancia alta que conducen a estas graves enfermedades genéticas (por ejemplo, el síndrome Li-Fraumeni).[57] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy pequeño debido a la prevalencia extremadamente baja de mutaciones en los genes de penetración alta. En el Cuadro 1, a continuación, se resume el espectro de neoplasias, genes afectados y modalidad mendeliana de la herencia de síndromes seleccionados de predisposición hereditaria al cáncer.

Cuadro 1. Síndromes seleccionados de predisposición hereditaria al cáncera
Síndrome Principales tipos de tumor Gen afectado Modalidad de herencia 
Poliposis adenomatosa del colonColon, hepatoblastoma, cánceres intestinales, estómago, cáncer de tiroidesAPC Dominante
Ataxia-telangiectasiaLeucemia, linfomaATM Recesiva
Síndrome de Beckwith-WiedemannCarcinoma suprarrenal, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de WilmsCDKN1C/NSD1 Dominante
Síndrome de BloomLeucemia, linfoma, cáncer de pielBLM Recesiva
Anemia de FanconiTumores ginecológicos, leucemia, carcinoma de células escamosasFANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG Recesiva
Síndrome de poliposis juvenilTumores gastrointestinalesSMAD4/DPC4 Dominante
Síndrome de Li-FraumeniCarcinoma corticosuprarrenal, tumor cerebral, carcinoma de mama, leucemia, osteosarcoma, sarcoma de tejido blandoTP53 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 1Tumor de células de los islotes del páncreas, adenoma paratiroideo, adenoma hipofisarioMEN1 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 2Carcinoma medular tiroideo, feocromocitomaRET Dominante
Neurofibromatosis tipo 1Neurofibroma, glioma de las vías ópticas, tumor de la vaina del nervio periféricoNF1 Dominante
Neurofibromatosis tipo 2Schwannoma vestibularNF2 Dominante
Síndrome del carcinoma nevo basocelularCarcinoma de células basales, meduloblastomaPTCH Dominante
Síndrome de Peutz-JeghersCánceres intestinales, carcinoma ovárico, carcinoma pancreáticoSTK11 Dominante
RetinoblastomaOsteosarcoma, retinoblastomaRB1 Dominante
Esclerosis tuberosaHamartoma, angiomiolipoma renal, carcinoma de células renalesTSC1/TSC2 Dominante
Síndrome de von Hippel-LindauHemangioblastoma, feocromocitoma, carcinoma de células renales, tumores de retina y nervios centralesVHL Dominante
Síndrome de WAGRGonadoblastoma, tumor de WilmsWT1 Dominante
Síndrome de tumor de WilmsTumor de WilmsWT1 Dominante
Xeroderma pigmentosoLeucemia, melanomaXPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG, POLH Recesiva

WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental.
aAdaptado de Strahm et al.[58]

Enzimas que metabolizan medicamentos y polimorfismos de reparación del ADN

La variabilidad interpersonal con respecto al riesgo de NS es más probable que se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetración baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos del medicamento o son responsables de la reparación del ADN. Las interacciones genéticas y ambientales pueden aumentar las diferencias funcionales sutiles que resultan de las variaciones genéticas.

Enzimas que metabolizan medicamentos

El metabolismo de las sustancias genotóxicas tiene lugar en dos fases. La fase I incluye la activación de sustratos intermediarios electrofílicos sumamente reactivos que pueden dañar el ADN, una reacción principalmente a cargo de la familia de enzimas del citocromo p450 (CYP). En la fase II (conjugación) las enzimas funcionan para desactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de la fase II incluyen glutatión S-transferasa (GST), NAD(P) H: oxidoreductasa-1 de quinona (NQO1) y otras. El equilibrio entre los dos conjuntos de enzimas es fundamental para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad enzimática alta de la fase I y la actividad enzimática baja de la fase II pueden dañar el ADN.

Polimorfismos de reparación del ADN

Los mecanismos de reparación del ADN protegen a las células somáticas de mutaciones en los genes supresores de tumores y los oncogenes que pueden conducir a la iniciación y avance del cáncer. La capacidad individual de reparación del ADN parece estar determinado genéticamente.[59] Varios genes de reparación de ADN contienen variantes polimorfas que resultan en grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparación del ADN.[59] La evaluación de la contribución de polimorfismos que influyen en la reparación del ADN para el riesgo de NS es un área de investigación activa.

Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes

Es importante mantener una vigilancia activa para identificar aquellos en riesgo:[60] Debido al tamaño relativamente pequeño de la población de sobrevivientes de cáncer infantil y la prevalencia y el tiempo hasta la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento, no es factible emprender estudios clínicos para evaluar la repercusión de las recomendaciones de detección sobre la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el efecto tardío. Sin embargo, los estudios bien realizados con poblaciones grandes de sobrevivientes de cáncer infantil han aportado datos probatorios irrefutables que vinculan exposiciones terapéuticas específicas con efectos tardíos. Varios grupos cooperativos nacionales e internacionales (Scottish Collegiate Guidelines Network, Children’s Cancer and Leukaemia Group, Children's Oncology Group [COG]) usaron estos datos probatorios para formular directrices de práctica clínica sustentadas en consenso para aumentar la concienciación y estandarizar las necesidades inmediatas de atención de los sobrevivientes de cáncer infantil que son vulnerables desde el punto de vista médico. Las directrices del COG emplean un abordaje híbrido que se basa tanto en datos probatorios (utilizando relaciones establecidas entre exposiciones terapéuticas y efectos tardíos para identificar categorías de riesgo alto) como en la experiencia clínica colectiva de los expertos (armonizando la magnitud del riesgo con la intensidad de las recomendaciones de detección). Las recomendaciones de detección en estas directrices representan una afirmación del consenso de un cuadro de expertos en efectos tardíos del tratamiento del cáncer infantil.[60]

Con respecto a la detección de las NS malignas recomendada por las directrices del COG, ciertas poblaciones de riesgo alto entre los sobrevivientes de cáncer infantil merecen mayor vigilancia debido a factores predisponentes del paciente receptor, conductuales o terapéuticos.

  • Detección de la leucemia: los t-SMD/LMA habitualmente se manifiestan dentro de los 10 años posteriores a la exposición. Las recomendaciones incluyen la vigilancia con un recuento sanguíneo completo anual durante 10 años después de la exposición a alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.

  • Detección después de la exposición a la radiación: la mayor parte de las otras NS se relacionan con la exposición a la radiación. Las recomendaciones para la detección incluyen un examen físico anual cuidadoso de la piel y los tejidos subyacentes en el campo de radiación. A continuación, se presentan comentarios específicos sobre la detección de las NS más comunes relacionadas con la radiación:
    • Detección del cáncer de piel de aparición temprana: el examen dermatológico anual se debe centrar en las lesiones cutáneas y los nevos pigmentados en el campo de radiación. Se debe aconsejar a los sobrevivientes sobre el aumento en su riesgo de cáncer de piel, la posible exacerbación de estos riesgos por el bronceado y los beneficios de adherirse a comportamientos que protegen la piel de la exposición excesiva a la radiación ultravioleta.

    • Detección del cáncer de mama de aparición temprana: dado que el desenlace posterior al cáncer de mama está estrechamente vinculado al estadio en el momento del diagnóstico, la vigilancia cuidadosa que permite establecer un diagnóstico temprano deberá conferir una ventaja para la supervivencia.[61] La mamografía, que es la herramienta de detección más ampliamente aceptada para el cáncer de mama en la población general, puede no ser la herramienta de detección ideal por sí misma para cánceres de mama relacionados con la radiación que se presentan en mujeres relativamente jóvenes con mamas densas; en consecuencia, la American Cancer Society recomienda incluir la imaginología por resonancia magnética (IRM) junto con las pruebas de detección.[62] Muchos médicos se preocupan por los posibles daños relacionados con la exposición a la radiación relacionados con la mamografía anual en estas mujeres jóvenes. En este respecto, es importante considerar que la dosis media dirigida a la mama que se calcula con los mamogramas contemporáneos de detección estándar de dos proyecciones es de aproximadamente 3,85 a 4,5 mGy.[63-65] Por lo tanto, 15 mamogramas adicionales de detección entre los 25 y los 39 años aumentarían la exposición total a la radiación en una mujer tratada con 20 Gy de radiación dirigida al del tórax a 20,05775 Gy. Los beneficios de la detección de las lesiones tempranas de cáncer de mama en las mujeres con riesgo alto se deben equilibrar con el riesgo predisponente de 0,3% de exposición adicional a la radiación. Para mantener la participación de las mujeres jóvenes en la vigilancia sanitaria de las mamas, las recomendaciones de las directrices del COG para las mujeres que recibieron radiación con un efecto posible en la mama (es decir, dosis de radiación de 20 Gy o más dirigida al manto, el mediastino, todo el pulmón y los campos axilares) incluyen comenzar con el autoexamen de la mama desde la pubertad, examen clínico anual de la mama desde la pubertad hasta los 25 años de edad y examen clínico de la mama cada seis meses, con mamogramas e IRM anuales comenzando ocho años después la radiación o los 25 años de edad (lo último que tarde en aparecer).

    • Detección del cáncer colorrectal de aparición temprana: los exámenes de detección para quienes están en riesgo de cáncer colorrectal de aparición temprana (es decir, dosis de radiación de 30 Gy o más dirigidas al abdomen, la pelvis o la columna vertebral) deberán incluir una colonoscopía cada cinco años desde los 35 años de edad o después de 10 años de la radiación (lo que ocurra más tarde).

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