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Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)

Neoplasias subsiguientes

Las neoplasias subsiguientes (NS), que pueden ser benignas o malignas, se definen como neoplasias con características histológicas diferentes que se presentan al menos dos meses después de la finalización del tratamiento de la neoplasia maligna primaria. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS que varía de acuerdo con lo siguiente:

  • Factores relacionados con el huésped (es decir, características genéticas, funcionamiento inmunitario, estado hormonal).
  • Tratamiento del cáncer primario.
  • Exposiciones ambientales.
  • Factores relacionados con el modo de vida.

Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón de mortalidad estandarizada, 15,2; IC 95%, 13,9–16,6).[1] El Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) informó de las siguientes tasas de incidencia acumuladas a 30 años:[2]

  • Todas la NS: 20,5% (intervalo de confianza [IC] 95%, 19,1%–21,8%).
  • NS con características histológicas malignas (excluyen el cáncer de piel no melanomatoso [CPNM]: 7,9% (IC 95%, 7,2–8,5%).
  • CPNM: 9,1% (IC 95%, 8,1–10,1%).
  • Meningioma: 3,1% (IC 95%, 2,5–3,8%).

Esto representa un aumento del riesgo seis veces mayor de NS entre los sobrevivientes en comparación con la población general.[2]

El riesgo de NS sigue siendo elevado más de 30 años después del diagnóstico del cáncer primario. Más aún, con el seguimiento prolongado se estableció que las NS múltiples son comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil que continúan viviendo por más tiempo.[3]

La presentación de una NS probablemente tiene etiología multifactorial y es consecuencia de una combinación de influencias que incluyen interacciones genéticas con el ambiente e interacciones entre genes. El desenlace después de un diagnóstico de NS es variable porque el tratamiento para algunos subtipos histológicos puede estar comprometido si el tratamiento del cáncer infantil incluyó dosis acumuladas de sustancias y modalidades en el umbral de tolerancia tisular.[4]

La incidencia y tipo de NS depende de lo siguiente:

  • Diagnóstico del cáncer primario.
  • Tipo de tratamiento recibido.
  • Presencia de afecciones genéticas.

Las relaciones distintivas con exposiciones terapéuticas específicas condujeron a la clasificación de las NS en los siguientes dos grupos distintos:

  • Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda (t-SMD/LMA) relacionados con la quimioterapia.
  • NS sólidas relacionadas con la radiación.

Síndrome mielodisplásico y leucemia relacionados con el tratamiento

Se notificó el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda (t-SMD/LMA) relacionados con la terapia después del tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH), la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y los sarcomas, con una incidencia acumulada cercana a 2% 15 años después del tratamiento.[5-8]

Las características del t-SMD/LMA incluyen lo siguiente:[5,9-11]

  • Latencia corta (<10 años a partir del diagnóstico de cáncer primario). Riesgo deefecto meseta del t-SMD/LMA luego de 10 a 15 años. Si bien el riesgo de leucemia subsiguiente permanece elevado de forma significativa más allá de los 15 años a partir del diagnóstico primario (cociente de incidencia estandarizada [CIE], 3,5; IC 95%, 1,9–6,0), estos incidentes son relativamente poco frecuentes, con un exceso de riesgo absoluto de 0,02 casos por 1.000 años-persona.
  • Relación con los alquilantes o los inhibidores de la topoisomerasa ll.

t-SMD/LMA es un trastorno clonal que se caracteriza por cambios cromosómicos inconfundibles. En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud se reconocen los siguientes dos tipos de t-SMD/LMA:[12]

  • Tipo relacionado con alquilantes: los alquilantes relacionados con el t-SMD/LMA incluyen la ciclofosfamida, la ifosfamida, la meclormetina, el melfalán, el busulfano, las nitrosoureas, el clorambucilo y la dacarbazina.[13]

    El riesgo de t-SMD/LMA relacionado con un alquilante depende de la dosis, con una latencia de 3 a 5 años después de la exposición; se relaciona con anomalías que afectan los cromosomas 5 (-5/del(5q)) y 7 (-7/del(7q)).[13]

  • Tipo relacionado con inhibidores de la topoisomerasa ll: los inhibidores de la topoisomerasa ll incluyen el etopósido, el tenipósido y los fármacos relacionados con las antraciclinas.

    La mayoría de las traslocaciones que se observan en pacientes expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II perturban el valor crítico en la región del complejo génico entre los exones 5 y 11 de la banda 11q23, y fusionan el mixed lineage leukemia con un gen acompañante.[13] Un t-LMA relacionado con un inhibidor de la topoisomerasa II se presenta como leucemia evidente después de una latencia de 6 meses a 3 años y se relaciona con traslocaciones equilibradas que comprometen bandas del cromosoma 11q23 o 21q22.[14]

Neoplasias sólidas relacionadas con el tratamiento

Las NS sólidas relacionadas con el tratamiento representan 80% de todas las NS y exhiben una relación fuerte con la exposición a la radiación; asimismo, se caracterizan por una latencia que excede los 10 años. El riesgo de NS sólido continúa aumentando conforme aumenta el seguimiento. El riesgo de NS sólido es más alto cuando se presenta lo siguiente:[2]

  • Exposición a la radiación a una edad temprana.
  • Dosis total de radiación.
  • Mayor período de seguimiento después de la radiación.

Los subtipos histológicos de NS sólidas abarcan un espectro neoplásico que oscila entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM, meningiomas) a neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama, glioblastomas).[2,7,15-18]

Las NS en los sobrevivientes de cáncer infantil por lo general comprometen los siguientes órganos:[2,5,7,16,19]

Mientras más prolongado es el seguimiento de las cohortes de adultos sobrevivientes de cáncer en la infancia, se han observado neoplasias epiteliales en los siguientes sitios:[2,5,15]

Los NS benignos y de grado bajo, como los CPNM y los meningiomas, también se han observado, con un aumento de la prevalencia en sobrevivientes tratados con radiación para un cáncer en la infancial.[2,16,17]

Además, de la exposición a la radiación, la exposición a ciertas sustancias cancerígenas puede causar NS sólidos. En los receptores de un trasplante de células hematopoyéticas acondicionados con dosis altas de busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy), la incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos parece ser similar, independientemente de la exposición a la radiación. En un estudio retrospectivo de cohortes con base en registros, el condicionamiento con Bu-Cy sin irradiación total del cuerpo (ITC) se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas que en la población general. La enfermedad de injerto contra huésped aumentó el riesgo de NS, sobre todo en aquellas que comprometen la cavidad oral.[20]

Algunos de las NS sólidas bien establecidas incluyen las siguientes:[9]

  • Cáncer de mama: el cáncer de mama es la NS sólida más común relacionadacon el tratamiento luego del LH, por lo general debido a dosis altas de radiación dirigidas al tórax que se usan en el tratamiento del LH (CIE o cáncer de mama subsiguiente, 25–55).[5,21] Entre las sobrevivientes de LH infantil se ha observado lo siguiente:
    • Se ha informado de un exceso del riesgo entre las sobrevivientes de LH tratadas con dosis altas de radiación con un volumen de imagen extendido a los 30 años de edad o menos.[22] Los datos emergentes indican que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación hacia el campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[23]
    • Para las pacientes de LH tratadas con radiación dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama se acerca a 20% hacia los 45 años de edad.[5]
    • El período de latencia después de la radiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años, y el riesgo de un cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[24]

    Se notificó que el cáncer de mama inducido por la radiación tiene características clinicopatológicas más adversas que el cáncer de mama en los controles de población de edades similares.[25]

    El tratamiento con dosis acumuladas más altas de alquilantes y radiación ovárica mayor o igual a 5 Gy (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlacionaron con reducciones del riesgo de cáncer de mama, lo que resalta la posible contribución de la estimulación hormonal a la carcinogénesis en la mama.[26,27]

    Aunque las pruebas disponibles actualmente son insuficientes para mostrar un beneficio en la sobrevivencia desde que se inició la vigilancia de mujeres con cáncer de mama tratadas con radiación torácica por un cáncer infantil, las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños y en estadio temprano pueden mejorar el pronóstico; en particular, para quienes pueden disponer de opciones de tratamiento más limitadas debido a su exposición anterior a la radiación o a las antraciclinas.

  • Cáncer de tiroides: el cáncer de la tiroidea se observa después de lo siguiente:[2,5,28]
    • Radiación dirigida al cuello por LH, LLA y tumores cerebrales.
    • Yodo 131 metayodobenzilguanidina (I131-mIBG) para el tratamiento de un neuroblastoma.
    • ITC en el caso de un trasplante de células madre hematopoyéticas.

    Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides es 18 veces más alto que el de la población general.[29] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer tiroideo relacionado con la radiación se incluyen los siguientes[30,31]

    • Sexo femenino.
    • Menor edad en el momento de la exposición.
    • Mayor lapso transcurrido desde la exposición.
    • Dosis de radiación. Hasta 29 Gy, se observa una relación lineal de la respuesta a la dosis entre la exposición a la radiación y el cáncer de tiroides, con una disminución de la oportunidad relativa (OR) cuando se administran dosis más altas, especialmente en niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que proporciona pruebas de un efecto citocida.[30,32]
  • Tumores del SNC: los tumores del cerebro se forman luego de la radiación craneal para tumores con características histológicas diferenciadas [16] o por el manejo de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin[6,9,33]. Los CIE notificados en los estudios de neoplasias de SNC luego del tratamiento de cáncer infantil oscilan entre 8,1 y 52,3.[34]

    El riesgo de tumores cerebrales subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[2,16]

    • El riesgo de meningioma después de la radiación no solo aumenta con la dosis de radiación, sino que aumenta con dosis más altas de metotrexato intratecal.[35]
    • También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la radiación dirigida al SNC, pero se especuló que son la consecuencia de procesos angiogénicos en contraste con una verdadera carcinogénesis.[36-38]

    Pese al aumento bien establecido del riesgo de neoplasias subsiguientes del SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, la bibliografía actual es insuficiente para evaluar los posibles daños y beneficios de los exámenes de detección de rutina de estas lesiones.[34]

  • Tumores óseos y de tejido blando: se notificó que el riesgo de tumores óseos subsiguientes es 133 veces más alto en los sobrevivientes de cáncer infantil que el de la población general, con un riesgo acumulado calculado a 20 años de 2,8%.[39] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores óseos malignos tienen un riesgo particularmente mayor.[40]

    La radioterapia se vincula con una relación lineal entre dosis y efecto.[40,41] Después del ajuste por radioterapia, el tratamiento con alquilantes también se relacionó con el cáncer óseo, con un riesgo que aumenta con la acumulación de exposición a medicamentos.[40] Estos datos de estudios anteriores coinciden con los observados por los investigadores del CCSS y otros:

    • En una cohorte del CCSS, un aumento del riesgo de sarcoma de hueso o de tejido blandosubsiguientes se relacionó con la radioterapia, un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[42].
    • La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue de 1,08% para los sobrevivientes que recibieron radiación y de 0,5% para los sobrevivientes que no recibieron radiación.[42]
    • En los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral, las NS más comunes que se observan son sarcomas, osteosarcomas en particular.[43-45]

    Los sarcomas de tejido blando pueden ser de varios subtipos histológicos, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, el rabdomiosarcoma, los tumores malignos de la vaina del nervio periférico, los tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos y otros tipos poco frecuentes. El CCSS informó sobre 105 casos y 422 controles apareados insertadosen un estudio de casos y controles con 14.372 sobrevivientes de cáncer infantil.[46]

    • Los sarcomas de tejido blando se presentaron en el momento de una mediana de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original.
    • Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento del riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 4,1; IC 95%, 1,8–9,5), lo que mostró una relación lineal de reacción ante la dosis.
    • La exposición a antraciclinas se relacionó con un riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 3,5; IC 95%, 1,6–7,7), independientemente de la dosis de radiación.
  • Cáncer de piel:

    El cáncer de piel no melanomatoso (CPNM) es uno de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhibe una fuerte relación con la radiación. En el CCSS se observó lo siguiente:

    • En comparación con los participantes que no recibieron radiación, los participantes en el CCSS tratados con radiación presentaron un aumento de riesgo de CPNM 6,3 veces más alto (IC 95%, 3,5–11,3).[47]
    • Noventa por ciento de los tumores se presentaron dentro del campo de radiación.
    • En un estudio de casos y controles del CCSS de la misma cohorte, se notificó carcinoma de células basales subsiguiente. Los niños que recibieron 35 Gy o más al sitio de la piel presentaron un riesgo de cáncer de células basales de casi 40 veces más de presentar un cáncer de células basales (OR, 39,8; IC 95%, 8,6–185), en comparación con aquellos que no recibieron radiación; los resultados fueron congruentes con la relación lineal dosis-respuesta, con un exceso de OR por GY de 1,09 Gy (IC 95%, 0,49–2,64).[47]

      Estos datos subrayan la importancia de aconsejar a los sobrevivientes sobre comportamientos de protección contra el sol para disminuir la exposición a la radiación ultravioleta que puede exacerbar este riesgo.[17]

    Se ha informado que la presentación de un CPNM como primera NS identifica una población en riesgo alto de NS maligno invasivo.[3] Los investigadores del CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas de 20,3% (IC 95%, 13,0–27,6%) a los 15 años entre los sobrevivientes expuestos a la radiación que presentaron CPNM como primera NS en comparación con 10,7% (IC 95%, 7,2%–14,2%) en aquellos cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasiva.

    El melanoma maligno también se notificó como una NS en cohortes de niños sobrevivientes de cáncer, si bien con una incidencia mucho más baja que los CPNM. En una revisión sistemática que incluyó datos de 19 estudios originales (total N = 151.575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años) se observó una incidencia anual de 10,8 casos de melanoma maligno por 100.000 sobrevivientes de cáncer infantil.[48]

    Los factores de riesgo del melanoma maligno identificados en estos estudios incluyen los siguientes:[48]

    • Radioterapia.
    • Combinación de alquilantes y antimitóticos

    Los melanomas se presentan con mayor frecuencia en los sobrevivientes de LH, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales, pero el número relativamente pequeño de sobrevivientes representados en estudios importantes impide la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.[48]

    Los investigadores del CCSS observaron un aumento del riesgo de aproximadamente 2,5 veces (CIE, 2,2; IC 95%, 1,77–3,23) de melanoma entre los miembros de su cohorte (mediana de tiempo hasta la presentación, 21,0 años). La incidencia acumulada del primer melanoma subsiguiente a los 35 años a partir del diagnóstico inicial de cáncer fue de 0,55% (IC 95%, 0,37–0,73), y el exceso de riesgo absoluto fue 0,10 por 1.000 años-personas (IC 95%, 0,05–0,15). Ni los antecedentes familiares de cáncer, ni las características demográficas o los factores relacionados con el tratamiento, pronosticaron el riesgo de melanoma.[49].

  • Cáncer de pulmón: entre las cohortes de niños sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón es una NS relativamente poco frecuente; la incidencia acumulada a 30 años de cáncer de pulmón entre los participantes del CCSS fue de 0,1% (IC 95%, 0,0%–0,2%).[2] Entre los adultos sobrevivientes de LH infantil se ha observado lo siguiente:[50]
    • Se notificó cáncer de pulmón luego de irradiación al pecho por LH. El riesgo aumenta conforme aumenta el lapso de tiempo a partir del diagnóstico.
    • El hábito de fumar se relacionó con el cáncer de pulmón que se presenta luego de la radiación para un LH. El aumento del riesgo de cáncer de pulmón con el aumento de la dosis de radiación es mayor en los pacientes que fuman luego de exponerse a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).
  • Cáncer gastrointestinal (GI): hay pruebas emergentes de que los sobrevivientes de cáncer infantil presentan neoplasias malignas GI con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general.[5] El Late Effects Study Group notificó un aumento 63,9 veces más alto de cánceres gástricos y un aumento 36,4 veces más alto de cánceres colorrectales en los sobrevivientes adultos de LH infantil. Además de la radioterapia previa, la edad más temprana (0–5 años) en el momento del tratamiento del cáncer primario aumentó significativamente el riesgo.[5]

    En un estudio británico y francés de casos y controles intercalado en un estudio de cohorte de niños sobrevivientes de cáncer sólido diagnosticado antes de los 17 años, el riesgo de presentar una NS en los órganos digestivos varió con el tratamiento. También se observó lo siguiente:[51]

    • El riesgo de cáncer GI fue 9,7 más alto que los controles de la población.
    • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42%), el hígado (24%) y el estómago (19%).
    • Una relación dosis-respuesta fuerte a radiación relacionada, con una OR de 5,2 (IC 95%, 1,7–16,0) para dosis de radiación local de 10 a 29 Gy, y de 9,6 (IC 95%, 2,6–35,2) para dosis de 30 Gy o más altas, en comparación con la respuesta a la dosis de los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia.
    • La quimioterapia sola y las modalidades de terapia combinada se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS GI (CIE, 9,1; IC 95%, 2,3–23,6; CIE = 29,0; IC 95%, 20,5–39,8).

    Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo 4,6 veces más alto para las NS GI entre sus participantes en el estudio que en la población general (IC 95%, 3,4–6,1) También informaron lo siguiente:[52]

    • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39%), el recto o el ano (16%), el hígado (18%) y el estómago (13%).
    • La CIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3)
    • La característica histológica de NS GI más prevalente fue el adenocarcinoma (56%).
    • El riesgo más alto para las NS GI se relacionó con radiación abdominal (CIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la radiación también presentaron un aumento significativo del riesgo (CIE, 2,4; IC, 1,4–3,9).
    • Las dosis altas de procarbazina de dosis alta (riesgo relativo [RR], 3,2; IC 1,1–9,4) y fármacos con platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) aumentaron independientemente el riesgo de NS GI.

    Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que el CIE para el carcinoma colorrectal subsiguiente fue de 10,9 (IC 95%, 6,6–17,0) comparados con los controles de la población de los Estados Unidos. Los investigadores también observaron lo siguiente:[53]

    • La incidencia del carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó abruptamente conforme el avance de la edad, con una incidencia acumulada a los 40 años de 1,4 ± 0,53% en la cohorte completa (N = 13.048) y 2,3 ± 0.83% para los sobrevivientes a 5 años.
    • El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó 70% con cada aumento de 10Gy en la dosis de radiación y el aumento del volumen de radiación también aumentó el riesgo.
    • El tratamiento con quimioterapia con alquilantes también se vinculó con un exceso de 8,8 veces de carcinoma colorrectal subsiguiente.

    En conjunto, estos estudios sustentan la necesidad de dar inicio a una vigilancia del carcinoma colorrectal a una edad temprana en los sobrevivientes que reciben exposiciones de riesgo alto.[5,51-53]

  • Carcinoma renal: de acuerdo con informes de sobrevivientes de cáncer que se presenta en la edad adulta, los investigadores del CCSS notificaron un exceso significativo de carcinoma renal subsiguiente entre 14.358 sobrevivientes a 5 años de la cohorte (CIE, 8,0; IC 95% 5,2–11,7) en comparación con la población general. El exceso absoluto de riesgo de 8,4 por 105 años-persona notificado indica que estos casos son relativamente poco frecuentes. El riesgo más alto se observó en los siguientes:[54]
    • Sobrevivientes de neuroblastoma (CIE, 85,8; IC 95%, 38,4–175,2). Se ha planteado la hipótesis que la radiación predispone al carcinoma renal en niños con neuroblastoma de riesgo alto.[55]
    • Aquellos tratados con radioterapia dirigida al riñón con 5 Gy o más (RR, 3,8; 95% CI, 1,6–9,3).
    • Aquellos tratados con quimioterapia con base en platino (RR, 3,5; IC 95%, 1,0–11,2). También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionado con las traslocaciones Xp11,2 y fusiones del gen TFE3 e indican que la quimioterapia citotóxica puede contribuir a la carcinogénesis renal.[56,57]

    La predisposición genética subyacente también puede desempeñar una función porque se han observado casos poco frecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[54]

Neoplasias malignas subsiguientes y susceptibilidad genética

La bibliografía sustenta de forma clara la función de la quimioterapia y la radiación en la presentación de NS. Sin embargo, la variabilidad interindividual que existe indica que la variación genética desempeña una función en la susceptibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un mayor riesgo de cáncer, como la presencia del síndrome Li-Fraumeni. En estudios anteriores se demostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares de cáncer o, más aún, con síndrome Li-Fraumeni, tienen un aumento de riesgo de presentar una NS.[58,59]

El riesgo de NS posiblemente se podría modificar por mutaciones en los genes de penetrancia alta que conducen a estas enfermedades genéticas graves (por ejemplo, el síndrome Li-Fraumeni).[59] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy reducido debido a la prevalencia extremadamente baja de mutaciones en los genes de penetrancia alta.

En el Cuadro 1 se resume el espectro de neoplasias, genes afectados y modelo de herencia mendeliano de síndromes hereditarios seleccionados de predisposición al cáncer.

Cuadro 1. Síndromes hereditarios seleccionados de predisposición al cáncera
SíndromePrincipales tipos de tumorGen afectadoCarácter de la herencia
LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndrome mielodisplásico; WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental.
aAdaptado de Strahm et al.[60]
bDominante en una fracción de pacientes; se pueden presentar mutaciones espontáneas.
Poliposis adenomatosa del colonCáncer de colon, hepatoblastoma, cánceres intestinales, cáncer de estómago, cáncer de tiroidesAPC Dominante
Ataxia-telangiectasiaLeucemia, linfomaATM Recesivo
Síndrome de Beckwith-WiedemannCarcinoma suprarrenal, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de WilmsCDKN1C/NSD1 Dominante
Síndrome de BloomLeucemia, linfoma, cáncer de pielBLM Recesivo
Anemia de Diamond-BlackfanCáncer de colon, sarcoma osteogénico, LMA/SMDRPS19 y otros genes RPDominante, espontáneob
Anemia de FanconiTumores ginecológicos, leucemia, carcinoma de células escamosasFANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG Recesivo
Síndrome de poliposis juvenilTumores gastrointestinalesSMAD4/DPC4 Dominante
Síndrome de Li-FraumeniCarcinoma corticosuprarrenal, tumor cerebral, carcinoma de mama, leucemia, osteosarcoma, sarcoma de tejido blandoTP53 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 1Tumor de células de los islotes del páncreas, adenoma paratiroideo, adenoma hipofisarioMEN1 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 2Carcinoma medular tiroideo, feocromocitomaRET Dominante
Neurofibromatosis tipo 1Neurofibroma, glioma de las vías ópticas, tumor de la vaina del nervio periféricoNF1 Dominante
Neurofibromatosis tipo 2Schwannoma vestibularNF2 Dominante
Síndrome del carcinoma nevo basocelularCarcinoma de células basales, meduloblastomaPTCH Dominante
Síndrome de Peutz-JeghersCánceres intestinales, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreasSTK11 Dominante
RetinoblastomaOsteosarcoma, retinoblastomaRB1 Dominante
Esclerosis tuberosaHamartoma, angiomiolipoma renal, carcinoma de células renalesTSC1/TSC2 Dominante
Síndrome de von Hippel-LindauHemangioblastoma, feocromocitoma, carcinoma de células renales, tumores de retina y tumores de nervios centralesVHL Dominante
Síndrome de WAGRGonadoblastoma, tumor de WilmsWT1 Dominante
Síndrome de tumor de WilmsTumor de WilmsWT1 Dominante
Xeroderma pigmentosoLeucemia, melanomaXPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG, POLH Recesivo

Enzimas que metabolizan medicamentos y polimorfismos de reparación del ácido desoxirribonucleico

La variabilidad interpersonal con respecto al riesgo de NS es más probable que se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetración baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos del medicamento o son responsables de la reparación del ácido desoxirribonucleico, (ADN). Las interacciones genéticas y ambientales pueden magnificar diferencias funcionales sutiles que resultan de las variaciones genéticas.

Enzimas que metabolizan medicamentos

El metabolismo de las sustancias genotóxicas tiene lugar en dos fases.

  1. La fase l comprende la activación de sustratos en intermediadores electrofílicos de reactividad alta que pueden dañar el ADN, una reacción que lleva a cabo principalmente la familia de enzimas del citocroma p450 (CYP).
  2. Función de las enzimas en fase ll conjugación) para inactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de fase ll incluyen la glutationa S-transferasa (GST), la NAD(P)H:quinona oxidorreductasa-1 (NQO1) y otras.

El equilibrio entre los dos grupos de enzimas es de suma importancia para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad alta de una enzima de fase l y la actividad baja de una enzima en fase ll puede provocar daños en el ADN.

Polimorfismos de reparación del ácido desoxirribonucleico

Los mecanismos de reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN) protegen las células somáticas de mutaciones en los genes supresores de tumores y los oncogenes que pueden conducir a la presentación y el avance del cáncer. La capacidad individual de reparación del ADN parece estar determinada genéticamente.[61] Varios genes de reparación de ADN contienen variantes polimorfas que conducen a grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparación del ADN.[61] La evaluación de la contribución de los polimorfismos que influyen en la reparación del ADN contra el riesgo de NS es un área activa de investigación.

Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes

Es importante mantener una vigilancia activa para identificar a los sobrevivientes de cáncer infantil en riesgo.[62] Debido al tamaño relativamente pequeño de la población de sobrevivientes de cáncer infantil, y la prevalencia y el tiempo hasta la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento, no es factible emprender estudios clínicos para evaluar el efecto de las recomendaciones de detección en la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el efecto tardío..

Estudios bien realizados con poblaciones grandes de sobrevivientes de cáncer infantil han aportado pruebas irrefutables que vinculan exposiciones terapéuticas específicas con efectos tardíos. Varios grupos cooperativos nacionales e internacionales (Scottish Collegiate Guidelines Network, Children’s Cancer and Leukaemia Group, Children's Oncology Group [COG]) usaron estas pruebas para formular directrices de práctica clínica sustentadas en consenso para aumentar la concienciación y estandarización de las necesidades inmediatas de atención de los sobrevivientes de cáncer infantil vulnerables desde el punto de vista médico.[63]

Todas las directrices para detectar el estado de salud de los sobrevivientes de cáncer infantil emplean un abordaje híbrido que se basa tanto en datos probatorios (utilizando relaciones establecidas entre exposiciones terapéuticas y efectos tardíos para identificar categorías de riesgo alto) como en la experiencia clínica colectiva de los expertos (armonizando la magnitud del riesgo con la intensidad de las recomendaciones de detección). Las recomendaciones de detección en estas directrices representan una declaración de consenso de un panel de expertos en efectos tardíos del tratamiento del cáncer infantil.[62,63]

Las directrices del COG para las NS malignas indican que ciertas poblaciones de riesgo alto entre los sobrevivientes de cáncer infantil, ameritan un enfoque alto en cuanto a la sobreviviencia debido a factores predisponentes del paciente receptor o factores conductuales y terapéuticos.[62]

  • Detección de la leucemia: el t-SMD/LMA habitualmente se manifiesta dentro de los 10 años posteriores a la exposición. Las recomendaciones incluyen la vigilancia de los antecedentes y el examen físico en busca de elementos de pancitopenia durante 10 años después de la exposición a alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.
  • Detección después de la exposición a la radiación: la mayor parte de las otras NS se relacionan con la exposición a la radiación y, habitualmente, se manifiestan luego de 10 años de la exposición. Las recomendaciones para la detección incluyen un examen físico anual cuidadoso de la piel y los tejidos subyacentes en el campo de radiación.

    Los comentarios específicos para la detección de las NS más comunes relacionados con la detección son los siguientes:

    • Detección del cáncer de piel de aparición temprana: el examen dermatológico anual se centra en las lesiones cutáneas y los nevos pigmentados en el campo de radiación. Se debe asesorar a los sobrevivientes sobre lo siguiente:
      • Aumento del riesgo de cáncer de piel.
      • Posible exacerbación de estos riesgos por el bronceado.
      • Beneficios de adherirse a comportamientos que protejan la piel de la exposición excesiva a la radiación ultravioleta.
    • Detección del cáncer de mama de aparición temprana: debido que el desenlace posterior al cáncer de mama está estrechamente vinculado al estadio en el momento del diagnóstico, la vigilancia cuidadosa que permite establecer un diagnóstico temprano puede conferir una ventaja para la sobrevivencia.[64] Varios grupos de cáncer pediátrico han asumido la recomendación de iniciar temprano la vigilancia temprana (antes de la detección para cáncer de mama en la población) mediante mamografía, imaginología por resonancia magnética (IRM) de la mama o ambas modalidades de imaginología en mujeres jóvenes que recibieron radiación dirigida al tórax.[65].

      La mamografía, que es la herramienta de detección más ampliamente aceptada para el cáncer de mama en la población general, puede no ser la herramienta de detección ideal por sí misma para cánceres de mama relacionados con la radiación que se presentan en mujeres relativamente jóvenes con mamas densas; en consecuencia, la American Cancer Society recomienda el uso adicional de la IRM.[66]

      Muchos médicos se preocupan por los posibles daños vinculados con la exposición a la radiación relacionados con la mamografía anual en estas mujeres jóvenes. A este respecto, es importante considerar que la dosis media dirigida a la mama que se calcula con los mamogramas contemporáneos de detección estándar de dos proyecciones es de aproximadamente 3,85 a 4,5 mGy.[67-69] Por tanto, 15 mamogramas adicionales de detección entre los 25 y los 39 años aumentarían la exposición total a la radiación en una mujer tratada con 20 Gy de radiación dirigida al del tórax a 20,05775 Gy. Los beneficios de la detección de las lesiones tempranas de cáncer de mama en mujeres con riesgo alto se deben equilibrar con el riesgo predisponente de 0,3% de exposición adicional a la radiación.

      Para mantener la participación de las mujeres jóvenes en la vigilancia sanitaria de las mamas, la COG Guideline recomienda lo siguiente para las mujeres que recibieron dosis de radiación de 20 Gy o más dirigida al manto, el mediastino, todo el pulmón y los campos axilares

      • Autoexamen mensual de la mama desde la pubertad.
      • Examen anual de la mama desde la pubertad hasta los 25 años.
      • Examen clínico de la mama cada seis meses con mamografía e IRM comenzando ocho años después de la radiación o hasta los 25 años de edad (lo que ocurra primero).

      El riesgo de cáncer de mama en pacientes que recibieron menos de 20 GY de radiación con posible efecto en la mama es de menor magnitud en comparación con aquellos que recibieron más de 20 Gy. El seguimiento de pacientes tratados con menos de 20 Gy de radiación con posible efecto en la mama se determina caso por caso luego de conversar con el proveedor en relación con los beneficios y riesgo o perjuicios del examen de detección. Si se toma la decisión de administrar el examen de detección, se usan las recomendaciones para mujeres expuestas a más de 20 Gy.

    • Detección del cáncer colorrectal de aparición temprana: los exámenes de detección para quienes están en riesgo de cáncer colorrectal de aparición temprana (es decir, dosis de radiación de 30 Gy o más dirigidas al abdomen, la pelvis o la columna vertebral) incluye una colonoscopía cada cinco años desde los 35 años de edad o después de 10 años de la radiación (lo que ocurra más tarde).

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  • Actualización: 30 de septiembre de 2014