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Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)

Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Los agentes quimioterapéuticos específicos, la radiación torácica, la cirugía de la pared pulmonar o torácica, y el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) pueden comprometer el funcionamiento respiratorio en los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil. Los efectos de una lesión pulmonar temprana por el tratamiento del cáncer se pueden exacerbar por el deterioro del funcionamiento pulmonar relacionado con el envejecimiento normal, otras afecciones crónicas concomitantes o el tabaquismo. La calidad de las pruebas actuales con respecto a este desenlace se ve limitada por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de las muestras, el sesgo de selección de cohortes y el sesgo de participación, la descripción de los desenlaces después de abordajes anticuados de tratamiento, la variabilidad en el tiempo posterior al tratamiento y el método de confirmación.

La verdadera prevalencia o incidencia de disfunción pulmonar en los sobrevivientes de cáncer infantil no es clara. Para los niños tratados con TCMH, se observa una enfermedad clínica significativa. No se realizaron estudios grandes de cohortes con evaluaciones clínicas acompañadas por verificaciones funcionales y de calidad de vida.

Los resultados de estudios seleccionados de cohortes que ofrecen resultados del funcionamiento pulmonar a largo plazo son los siguientes:

  • El Childhood Cancer Survivor Study informó sobre un análisis de complicaciones pulmonares autonotificadas de 12.390 sobrevivientes de neoplasias malignas infantiles comunes.[1] Esta cohorte incluye a niños tratados tanto con terapias convencionales como mielosupresoras. En comparación con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un aumento del riesgo relativo (RR) de fibrosis pulmonar, neumonía recidivante, tos crónica, pleuresía, uso de terapia de oxígeno suplementario, pared pectoral anómala, dificultad respiratoria inducida por el ejercicio y bronquitis; el RR osciló entre 1,2 y 13,0 (el más alto por fibrosis pulmonar y el más bajo por bronquitis). La incidencia acumulada de fibrosis pulmonar a los 25 años fue de 5% para quienes recibieron radioterapia dirigida al pecho y de menos de 1% para quienes recibieron quimioterapia pulmonar tóxica.
  • La incidencia autonotificada de disfunción pulmonar entre un subconjunto de adultos tratados por neoplasias malignas en el sistema nervioso central con radiación craneoespinal (por 1.000 años-personas) fue de 9,1 (intervalo de confianza, 95%, 7,8–10,6) para enfisema o bronquiolitis obliterante, y de más de 3,0 para asma, tos crónica y necesidad de oxígeno suplementario. También se observaron tasas altas de presentación tardía de disfunción pulmonar más de cinco años después del diagnóstico.[2]
  • Investigadores holandeses notificaron desenlaces de 193 sobrevivientes de cáncer infantil evaluados con pruebas de funcionamiento pulmonar en el momento de una mediana de seguimiento de 18 años después del diagnóstico. Se identificó deficiencia del funcionamiento pulmonar (Common Terminology Criteria for Adverse Events de grado 2 o más alto) en 85 pacientes (44,0%) y se incluyeron déficits obstructivos (2,1%), déficit restrictivos (17,6%) y disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (39,9%). Los modelos de regresión logística multifactorial mostraron que, en comparación con el tratamiento con bleomicina sola, el tratamiento con radioterapia, la radioterapia combinada con bleomicina y la radioterapia combinada con cirugía se relacionó con un riesgo más alto de deterioro del funcionamiento pulmonar.[3]

Complicaciones respiratorias posteriores a la radioterapia

La exposición del parénquima pulmonar a la radiación puede producir disfunción pulmonar relacionada con la reducción del volumen pulmonar, deterioro de la adaptabilidad dinámica y deformidad tanto del pulmón como de la pared torácica. La posibilidad de secuelas pulmonares crónicas se relaciona con la dosis de radiación administrada, el volumen de pulmón irradiado y las dosis de radioterapia fraccionada.[4] El tratamiento de modalidad combinada que incluya radiación y quimioterapia pulmonar tóxica, o la cirugía de la pared torácica o el tórax aumentan el riesgo de deterioro del funcionamiento pulmonar.[3]

Entre las complicaciones agudas y crónicas notificadas después del tratamiento de neoplasias malignas infantiles, se incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva crónica, la fibrosis pulmonar y el neumotórax espontáneo.[5] Estas secuelas no son comunes después de los tratamientos contemporáneos y aparecen con más frecuencia como lesiones subclínicas que se detectan solamente mediante pruebas de imágenes o pruebas para analizar el funcionamiento pulmonar.

Los desenlaces pulmonares notificados en estudios seleccionados de cohortes tratadas con radioterapia torácica son las siguientes:

  • En un estudio de 48 sobrevivientes de tumores sólidos malignos infantiles, con una mediana de seguimiento de 9,7 años después de una mediana de dosis de 12 Gy (intervalo, 10,5–18 Gy) de radiación dirigida a todo el pulmón, solo nueve pacientes (18,8%) notificaron síntomas respiratorios. Sin embargo, fueron comunes las anomalías en la capacidad vital forzada, el volumen espiratorio forzado en un segundo, la capacidad pulmonar total y la capacidad de difusión (58–73%). La irradiación con refuerzo focal también se relacionó significativamente con anomalías adicionales.[6] La reducción del tamaño de las fracciones diarias de radiación (por ejemplo, de 1,8 a 1,5 Gy por día) disminuye este riesgo.[7,8]
  • Para los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil, se notifica que la prevalencia de síntomas pulmonares es baja cuando se usan técnicas contemporáneas de radiación dirigida al campo afectado. No obstante, ellos aun exhiben una disfunción subclínica importante.[9]
  • Se notificaron cambios en el funcionamiento pulmonar en niños tratados con radioterapia dirigida a todo el pulmón para tratar un tumor de Wilms metastásico. Una dosis de 12 a 14 Gy redujo la capacidad total y la capacidad vital del pulmón hasta casi 70% de los valores previstos, y hasta menos todavía si el paciente se sometió a toracotomía.[7,8]
  • La administración de bleomicina sola puede producir toxicidad pulmonar y, cuando se combina con radioterapia, puede intensificar las reacciones a la radiación. Las sustancias quimioterapéuticas, como la doxorrubicina, la dactinomicina y el busulfano, son radiomiméticas y pueden reactivar un daño latente causado por la radiación.[7,8,10]

Complicaciones respiratorias posteriores a la quimioterapia

Las sustancias quimioterapéuticas que pueden causar toxicidad pulmonar y que se usan generalmente para el tratamiento de las neoplasias malignas infantiles incluyen la bleomicina, el busulfano y las nitrosoureas (carmustina y lomustina). Estas sustancias inducen por sí mismas daños en los pulmones o potencian los efectos dañinos de la radiación dirigida al pulmón. El tratamiento de modalidad combinada, que incluye quimioterapia pulmonar tóxica y radiación torácica, o cirugía en la pared del tórax o el pecho, aumenta el riesgo de deterioro del funcionamiento pulmonar.[3] Los desenlaces observados en cohortes tratadas con quimioterapia pulmonar tóxica son los siguientes:

  • La presentación de fibrosis pulmonar con enfermedad restrictiva permanente relacionada con la bleomicina depende de la dosis; habitualmente ocurre con dosis mayores de 200 a 400 U/m2, que es más alta que las dosis usadas en protocolos de tratamiento para las neoplasias malignas infantiles.[10-12]
  • Los regímenes pediátricos más actuales para tratar linfomas de Hodgkin con radioterapia y doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) mostraron una incidencia significativa de disfunción pulmonar asintomática después del tratamiento; esta aparece mejorar con el paso del tiempo.[13-15] Sin embargo, se notificó toxicidad pulmonar de grados 3 y 4 en 9% de los niños que reciben 12 ciclos de ABVD seguidos de 21 Gy de radiación.[12]
  • La toxicidad pulmonar relacionada con la administración de ABVD puede resultar en fibrosis inducida por la bleomicina o la llamada neumonitis por recuerdo de la radiación, que se relaciona con la administración de doxorrubicina.
  • La neumopatía oclusiva se observó con poca frecuencia y se la atribuyó a la quimioterapia con bleomicina.[16]

Complicaciones respiratorias relacionadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas

Los pacientes sometidos a un TCMH tienen un aumento de riesgo de toxicidad pulmonar, relacionada con lo siguiente:[17-19]

  • Una disfunción pulmonar preexistente (por ejemplo, asma, terapia pretrasplante).
  • Los regímenes de acondicionamiento, incluso ciclofosfamida, busulfano o carmustina.
  • Irradiación total del cuerpo.
  • Enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

Pese a que la mayoría de los sobrevivientes no tienen compromiso clínico, se puede presentar una neumopatía restrictiva y se notificó que aumentó en prevalencia con el aumento del tiempo a partir del TCMH, con base en los datos limitados de cohortes que se siguieron de manera longitudinal.[20,21] La neumopatía obstructiva es menos común, así como el síndrome pulmonar de aparición tardía que incluye el espectro de enfermedad restrictiva y obstructiva. Se pueden presentar bronquiolitis obliterante, con neumonía organizativa o sin ella, daño alveolar difuso y neumonía intersticial como uno de los componentes de este síndrome generalmente entre 6 y 12 meses después del trasplante. Se pueden presentar tos, disnea o sibilancia tanto con una radiografía normal como con infiltraciones difusas o en parches; no obstante, la mayoría de los pacientes no tienen síntomas.[18,22,23]

Otros factores relacionados con efectos tardíos respiratorios

Entre los factores adicionales que contribuyen a los efectos tardíos pulmonares crónicos, se incluyen una infección sobreimpuesta, una neumonopatía subyacente (por ejemplo, asma), toxicidad respiratoria, EICH crónica y los efectos de compromiso pulmonar crónico debido al tumor o a una reacción al tumor. La lobectomía pulmonar durante la infancia no parece tener un efecto importante en el funcionamiento pulmonar en el largo plazo,[24] pero el efecto a largo plazo de la cirugía del pulmón en niños que presentan cáncer no está bien definido.

Las complicaciones pulmonares también se pueden exacerbar por fumar cigarrillos u otras sustancias. Si bien las tasas de tabaquismo en los sobrevivientes de cáncer infantil tienden a ser más bajas que las de la población general, sigue siendo importante para prevenir el inicio del consumo de tabaco y promover su cese en esta población distinta.[25]

Las evaluaciones del funcionamiento pulmonar de 433 adultos sobrevivientes de cáncer infantil tratados con modalidades tóxicas para los pulmonares demostraron un riesgo significativamente más alto para la disfunción pulmonar en los fumadores en comparación con los no fumadores. Los valores medios del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEM1) o la capacidad vital máxima (CVM) fueron más bajos en quienes fumaron menos de seis paquetes por año y quienes fumaron seis paquetes o más por año en comparación con los que nunca habían fumado; esto indica que los sobrevivientes que son ex fumadores o fumadores actuales tienen un aumento de riesgo de futuras neumopatías obstructivas o restrictivas.[26]

Cuadro 14. Efectos tardíos respiratorios
Terapia predisponente Efectos respiratorios Evaluación del estado de salud e intervenciones
CDCO = capacidad de difusión del monóxido de carbono del pulmón; EICH = enfermedad de injerto contra huésped.
Busulfano, carmustina (BCNU)/lomustina (CCNU), bleomicina, radiación que afecta a los pulmones, cirugía que afecta al funcionamiento pulmonar (lobectomía, metastasectomía, resección en cuña) Disfunción pulmonar subclínica, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, neumopatía restrictiva, neumopatía obstructiva Antecedentes: tos, falta de aliento, disnea de esfuerzo, sibilancia
Examen pulmonar
Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
Radiografía de tórax
Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
Para pacientes con pruebas de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, considerar repetir la evaluación antes de administrarles anestesia general
Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
Vacunación neumocócica y antigripal
Trasplante de células madre hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónica Toxicidad pulmonar (bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, bronquiectasia) Antecedentes: tos, falta de aliento, disnea de esfuerzo, sibilancia
Examen pulmonar
Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
Radiografía de tórax
Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
Para pacientes con pruebas de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, considerar repetir la evaluación antes de administrarles anestesia general
Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
Vacunación neumocócica y antigripal

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos respiratorios, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

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  • Actualización: 12 de febrero de 2015