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Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)

Efectos tardíos en el aparato urinario

La toxicidad aguda que produce el tratamiento del cáncer en el aparato urinario es bien conocida. Se sabe menos acerca de los desenlaces genitourinarios en los sobrevivientes a largo plazo.[1] Los tratamientos para el cáncer que predisponen a lesiones renales tardías o hipertensión más tarde en la vida incluyen sustancias quimioterapéuticas (cisplatino, carboplatino, ifosfamida, metotrexato), así como radioterapia renal y nefrectomía. El riesgo y el grado de la disfunción renal dependen del tipo e intensidad del tratamiento; la interpretación de los estudios se ve comprometida por la variabilidad de las pruebas utilizadas.

Son pocos los estudios de gran escala que evaluaron los desenlaces tardíos para la salud renal y los factores de riesgo para la disfunción renal en los sobrevivientes tratados con modalidades potencialmente nefrotóxicas. En un estudio transversal numeroso de 1.442 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad alcanzada, 19,3 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 12,1 años), los investigadores holandeses evaluaron la presencia de albuminuria, hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipertensión arterial, y calcularon la tasa de filtración glomerular (TFG) en sobrevivientes tratados con ifosfamida, cisplatino, carboplatino, dosis altas de ciclofosfamida (>1 g/m2 o más por ciclo) o dosis altas de metotrexato (>1g/m2 o más por ciclo), radiación dirigida a la región de los riñones, irradiación total del cuerpo (ITC) o nefrectomía. Se detectó por lo menos una anomalía del funcionamiento renal o hipertensión en 28,1% de los sobrevivientes. Los antecedentes de nefrectomía (OR 8,6; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,4–21,4) constituyeron la relación más fuerte con una TFG de menos de 90 ml/min por 1,73 m2. La prevalencia de la disminución de la TFG fue la más alta en aquellos tratados con terapia multimodal, incluso nefrectomía, quimioterapia nefrotóxica y radiación abdominal. Casi 5% de estos sobrevivientes tenían una TFG de menos de 90 m/min por 1,73 m2. La radiación abdominal fue el único factor de riesgo significativo relacionado con el tratamiento de la hipertensión (OR 2,5; IC 95%, 1,4–4,5).[2]

Factores relacionados con el tratamiento que afectan el riñón

Los tratamientos del cáncer que predisponen a lesión renal e hipertensión tardías son los siguientes:[3-5]

  • Nefrectomía. Los sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a nefrectomía tienen riesgo de lesión por hiperfiltración. La hipertrofia compensadora del riñón restante se produce normalmente después de la nefrectomía, pero con el tiempo, el daño renal se puede manifestar como una reducción de filtración glomerular, microalbuminuria y proteinuria, hipertensión y, con poca frecuencia, glomeruloesclerosis focal que conduce a insuficiencia renal crónica. En un estudio transversal de 1.442 5 sobrevivientes de cáncer infantil-años (mediana de 12,1 años a partir del diagnóstico), 28,1% de todos los sobrevivientes presentaban por lo menos un efecto adverso renal con hipertensión arterial (14,8%) y albuminuria (14,5%) como los más prevalentes. Los sobrevivientes sometidos a nefrectomía tuvieron el riesgo más alto de disminución del funcionamiento renal (OR, 8,6; IC 95%, 3,4–21,4).[2,4]
  • Quimioterapia.
    • Cisplatino. El cisplatino puede causar daños glomerulares y tubulares que conducen a una disminución de la TFG y pérdida de electrolitos (en particular, magnesio, calcio y potasio).[6-8] Se notificó nefrotoxicidad relacionada con el platino en 30 a 100% de los niños expuestos.[9] Sin embargo, la prevalencia de disfunción renal persistente en sobrevivientes a largo plazo parece ser considerablemente más baja. Entre 63 niños tratados con agentes sustancias con platino, la TFG fue de menos de 60 ml/min/1,73 m2 en 11% de los niños e hipomagnesemia que exige suplementos orales en 7% de los niños a los 10 años después de la finalización del tratamiento. Entre 651 pacientes de sarcoma evaluados después de la interrupción del tratamiento antineoplásico (mediana de seguimiento 2 años), se presentó hipomagnesemia en 12,1% de los pacientes después de la terapia con cisplatino y en 15,6% pacientes después de la terapia con carboplatino, en comparación con 4,5% de los pacientes que no recibieron ningún derivado del platino. En todos los grupos, la frecuencia de la hipomagnesemia disminuyó con el seguimiento permanente, pero el magnesio sérico se mantuvo bajo en los pacientes tratados con platino durante todo el período de estudio.[8,10]
    • Carboplatino. El carboplatino es un análogo del cisplatino y es menos nefrotóxico que el cisplatino. En un estudio prospectivo longitudinal de cohortes de niños realizado en un solo centro de niños controlados durante más de 10 años después del tratamiento con cisplatino o carboplatino, se encontró que una edad mayor en el momento del tratamiento fue un factor de riesgo importante de nefrotoxicidad, especialmente, para los pacientes que recibieron carboplatino, mientras que el esquema de dosis de cisplatino y las dosis acumuladas de carboplatino también fueron factores pronósticos importantes de toxicidad. La nefrotoxicidad del platino no cambió significativamente durante 10 años.[8] La combinación de carboplatino con ifosfamida se puede relacionar con más daño renal que la combinación de cisplatino e ifosfamida.[6-8] Del mismo modo que con la ototoxicidad, se debe realizar un seguimiento a largo plazo adicional a un mayor número de sobrevivientes tratados con carboplatino (sin otras sustancias y modalidades nefrotóxicas) antes de poder definir mejor la toxicidad renal.
    • Ifosfamida. La ifosfamida también puede causar toxicidad glomerular y tubular, con acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi, que es un defecto tubular proximal que se caracteriza por un deterioro de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y bicarbonato. Las dosis de ifosfamida mayores de 60 g/m2 y de hasta 100 g/m2, una edad menor de 5 años en el momento del tratamiento y la combinación de cisplatino con carboplatino aumentan el riesgo de toxicidad tubular renal relacionada con la ifosfamida.[11-13] En un estudio francés en el que se evaluó la incidencia de la toxicidad renal tardía después de la administración de ifosfamida, se notificó un funcionamiento tubular normal en 90% de los sobrevivientes de cáncer infantil estudiados (mediana de seguimiento de hasta 10 años); 79% de los sobrevivientes de cáncer tenía una TFG normal y todos presentaban concentraciones séricas de bicarbonato y calcio normales. Se observó hipomagnesemia e hipofosfatemia en 1% de los sobrevivientes de cáncer. Si bien se detectó glucosuria en 37% de los sobrevivientes de cáncer, esta fue leve en 95% de los casos. Se observó proteinuria en 12% de los sobrevivientes de cáncer. En análisis multifactoriales, la dosis de ifosfamida y el intervalo desde la administración de la terapia fueron factores pronósticos de tubulopatía; la edad mayor en el momento del diagnóstico y el intervalo desde la administración de la terapia fueron factores pronósticos de una TFG anómala.[13]
  • Dosis altas de metotrexato. Se notificó que las dosis altas de metotrexato (1.000–33.000 mg/m2) causan disfunción renal aguda en 0 a 12,4% de los pacientes. Esto tiene como resultado la eliminación diferida del fármaco, pero no se describieron secuelas renales a largo plazo.[4,14]
  • Radioterapia. La radiación dirigida al riñón puede causar nefritis por radiación o nefropatía después de un período de latencia de 3 a 12 meses. El riñón es relativamente radiosensible, con una tolerancia a dosis de 20 Gy (5% de complicaciones en 5 años).[15] Se considera poco probable que las dosis de 18 Gy causen secuelas renales graves o crónicas. En contraste, hasta 50% de aquellos tratados con 20 Gy pueden presentar disfunción glomerular o hipertensión dentro de los 20 años.[16] En un informe del German Registry for the Evaluation of Side Effects after Radiation in Childhood and Adolescence (consorcio RISK), se notifica que se evaluó a 126 pacientes que recibieron radioterapia a partes de los riñones por distintos cánceres. Todos los pacientes también recibieron quimioterapia potencialmente nefrotóxica. Los volúmenes renales completos expuestos a radiación de más de 20 Gy (P =,031) o 30 Gy (P =0,003) se relacionaron con un riesgo mayor de grados leves de nefrotoxicidad.[17]
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La nefropatía crónica es una complicación a largo plazo de un TCMH que se relacionó de modo variable con daño renal agudo, funcionamiento renal más bajo antes del trasplante, ITC, regímenes de acondicionamiento como aquellos con fludarabina, enfermedad de injerto contra huésped y administración de inhibidores de la calcineurina.[18-20] La mayoría de los informes sobre desenlaces renales en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con TCMH se limitan a resultados descriptivos de cohortes muy pequeñas.

    Para mayor información, consultar la sección sobre Efectos tardíos en el aparato urinario del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez.

Factores genéticos que predisponen a una disfunción renal

Muchos sobrevivientes de tumor de Wilms infantil que presentan insuficiencia renal crónica tienen síndromes que acompañan las mutaciones en WT1 o deleciones que predisponen a la enfermedad renal. Los datos del National Wilms Tumor Study Group y el U.S. Renal Data System indican que la incidencia acumulada en 20 años de enfermedad renal en estadio terminal en niños con tumor de Wilms unilateral y síndrome de Denys-Drash ) es de 74, 36% para aquellos con síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental), 7% para pacientes varones con anomalías genitourinarias y 0,6% para 5.347 paciente sin ninguna de estas afecciones.[21] Para los pacientes con tumores de Wilms bilaterales, la incidencia de enfermedad renal en estadio terminal es de 50% en pacientes con síndrome de Denys-Drash, 90% en pacientes con WAGR, 25% en pacientes con anomalías genitourinarias y 12% en el resto de los otros pacientes.[21,22] La enfermedad renal en estadio terminal en pacientes con WAGR y anomalías genitourinarias tiende a presentarse relativamente tarde y, a menudo, durante la adolescencia o después de esta.[21]

Complicaciones en la vejiga relacionadas con el tratamiento

La cirugía pélvica o del sistema nervioso central, la quimioterapia con alquilantes, como ciclofosfamida o ifosfamida, la radioterapia pélvica y ciertos procedimientos quirúrgicos genitourinarios se relacionaron con lo siguiente:

  • Quimioterapia. Los alquilantes con oxazoforina (ciclofosfamida e ifosfamida) y la exposición de la vejiga a la radioterapia se vincularon con la presentación de cistitis hemorrágica. La cistitis hemorrágica relacionada con la quimioterapia se presenta como una toxicidad aguda y parece ser un efecto persistente poco frecuente en las cohortes de sobrevivientes a largo plazo clínicamente bien caracterizados.[23,24]

    La exposición previa a la ciclofosfamida se relacionó con riesgo de carcinoma de vejiga. También se observó un exceso de prevalencia de tumores de vejiga en los sobrevivientes de tipos específicos de diagnóstico (por ejemplo, retinoblastoma hereditario) que apoyan la contribución de los factores genéticos en la presentación de neoplasias subsiguientes.[25,26]

  • Radioterapia. La radiación pélvica también se relaciona con un aumento de riesgo de cistitis hemorrágica que se puede presentar como aguda o crónica. El riesgo de cistitis hemorrágica inducida por la radiación es mayor entre sobrevivientes tratados con dosis de radiación de más de 30 Gy dirigidos a toda la vejiga o más de 60 Gy dirigidos a una parte de la vejiga. La fibrosis y la contractura vesical a largo plazo pueden conducir a una secuelas de cistitis hemorrágica o radiación.[27]
  • Cirugía. Los procedimientos quirúrgicos que comprometen el tracto genitourinario inferior tienen el potencial de alterar el funcionamiento normal de la vejiga y de los mecanismos normales de micción. Del mismo modo, cualquier tratamiento del cáncer o infiltración tumoral que interrumpe la inervación de la vejiga pueden tener efectos deletéreos sobre el funcionamiento de la vejiga que se pueden manifestar como deterioro del almacenamiento de la vejiga, incapacidad para evitar vaciar la vejiga o incontinencia.
Cuadro 17. Efectos tardíos en el riñón y la vejiga
Terapia predisponente Efectos renales o genitourinarios Evaluación del estado de salud
AINE = antinflamatorios no esteroideos; GR/CAV = glóbulos rojos por campo de alto voltaje (examen microscópico); NUS = nitrógeno ureico en sangre.
Ciclofosfamida o ifosfamida, radiación que afecta a la vejiga o el tracto urinario Toxicidad vesical (cistitis hemorrágica, fibrosis vesical, micción disfuncional, reflujo vesico-ureteral, hidronefrosis) Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Análisis de orina
Cultivo de orina, proporción de calcio o creatinina en una mancha de orina, y ecografía de los riñones y la vejiga para pacientes con hematuria microscópica (definida como ≥5 GR/CAV en por lo menos dos ocasiones)
Derivación a una consulta nefrológica o urológica para pacientes con hematuria microscópica con cultivo negativo Y ecografía anormal o proporción de calcio/creatinina anormales
Derivación a una consulta urológica para pacientes con hematuria macroscópica con cultivo negativo
Cisplatino o carboplatino, ifosfamida Toxicidad renal (lesión glomerular, lesión tubular [acidosis tubular renal], síndrome de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico) Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Complementos de electrolitos para pacientes con pérdida continua de electrolitos
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal evolutiva
Metotrexato, radiación que afecta a los riñones o el tracto urinario Toxicidad renal (insuficiencia renal, hipertensión) Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal evolutiva
Nefrectomía Toxicidad renal (proteinuria, hiperfiltración, insuficiencia renal) Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Intercambiar opiniones sobre deportes de contacto, seguridad cuando se practica ciclismo (por ejemplo, evitar las lesiones que causan los manubrios) y uso correcto de cinturones de seguridad (por ejemplo, usar los cinturones de seguridad subabdominales alrededor de la cadera, no alrededor de la cintura)
Aconsejar el uso cuidadoso de AINE
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal evolutiva
Nefrectomía, cirugía pélvica, cistectomía Hidrocele Examen de los testículos
Cistectomía Complicaciones relacionadas con la cistectomía (infecciones crónicas del tracto urinario, disfunción renal, reflujo vesico-ureteral, hidronefrosis, depósito de cálculos, perforación espontánea de neovejigas, deficiencia de vitamina B12, folato o caroteno [pacientes con enterocistoplastía ileal sola]) Evaluación urológica
Concentración de vitamina B12
Cirugía pélvica, cistectomía Incontinencia urinaria, obstrucción del tracto urinario Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Orientación sobre ingesta adecuada de líquidos, micción regular, búsqueda de atención médica por síntomas de disfunción miccional o infecciones del tracto urinario, cumplimiento con el régimen de cateterismo vesical recomendado
Consulta urológica para pacientes con micción disfuncional o infecciones del tracto urinario que recidivan

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos urinarios, como factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

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  • Actualización: 12 de febrero de 2015