Segundas neoplasias malignas

Leucemia relacionada con el tratamiento
Segundas neoplasias malignas sólidas relacionadas con el tratamiento
Segundas neoplasias malignas y susceptibilidad genética
        Enzimas que metabolizan los medicamentos
        Reparación del ADN
Detección y seguimiento de las segundas neoplasias malignas

Las segundas neoplasias malignas (SNM) se definen como neoplasias malignas histológicamente diferenciadas que se presentan al menos dos meses después de la finalización del tratamiento para la neoplasia maligna primaria. La incidencia acumulada de SNM excede un 20% después de 30 años del diagnóstico del cáncer primario; los factores que influyen en la incidencia de las SNM incluyen el tipo de cáncer primario, el tratamiento y la predisposición genética al cáncer. Esto representa un riesgo seis veces mayor de SNM entre los sobrevivientes del cáncer, en comparación con la población general.[1] Las SNM son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón estandarizada de mortalidad [REM] = 15,2; IC 95%, 13,9–16,6).[2] El riesgo de SNM sigue siendo elevado durante más de 30 años después del diagnóstico del cáncer primario. La incidencia y tipo de SNM difieren con el diagnóstico del cáncer primario, el tipo de tratamiento recibido y la presencia de afecciones genéticas. Las asociaciones únicas con exposiciones terapéuticas específicas dieron lugar a la clasificación de las SNM en los siguientes dos grupos diferenciados:

• Mielodisplasia y leucemia mieloide aguda relacionadas con la quimioterapia (t-SMD/LMA).
• SNM sólidas relacionadas con radiación.

Las características de t-SMD/LMA incluye una latencia corta (<3 años desde el diagnóstico del cáncer primario) y asociación con alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.[3] Las SNM sólidas tienen una relación fuerte y bien definida con la radiación, y se caracterizan por una latencia que excede los 10 años.[3] Además, el riesgo de SNM sólidas sigue subiendo a medida que aumenta el seguimiento, mientras que el riesgo del t-SMD/LMA llega a una meseta después de 10 a 15 años.[4]

Se notificaron mielodisplasia y leucemia mieloide aguda relacionadas con el tratamiento (t-SMD/LMA) después del tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH), la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y los sarcomas, con una incidencia acumulada que se acerca a 2% después de 15 años del tratamiento.[4-6] La t-SMD/LMA son trastornos clonales caracterizados por cambios cromosómicos diferenciados. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce los dos tipos siguientes:[6]

• Tipo relacionado con alquilantes: los alquilantes relacionados con el t-SMD/LMA incluyen la ciclofosfamida, la ifosfamida, la meclormetina, el melfalán, el busulfán, las nitrosóureas, el clorambucilo y la dacarbazina.[7] El riesgo de t-SMD/LMA relacionada con un alquilante depende de la dosis, con una latencia de 3 a 5 años después de la exposición; se relaciona con anomalías que afectan los cromosomas 5 (-5/del[5q]) y 7 (-7/del[7q]).[7]

• Tipo relacionado con inhibidores de la topoisomerasa: la mayoría de las traslocaciones que se observan en pacientes expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II perturban una ruptura en la región del conglomerado de los exones 5 y 11 de la banda 11q23, y fusionan el linaje mixto de leucemia MLL con un gen acompañante.[7] Un t-LMA relacionado con un inhibidor de la topoisomerasa II se presenta como leucemia evidente después de una latencia de 6 meses a 3 años y está relacionado con traslocaciones equilibradas que incluyen bandas del cromosoma 11q23 o 21q22.[8]

La tasa de segundos cánceres en los sobrevivientes de LLA infantil, incluso después de la terapia de rescate, no parece ser elevada.[9]

Las SNM sólidas relacionadas con el tratamiento exhiben una sólida relación con la radiación ionizante. El riesgo de SNM sólidas es más alto cuando la exposición se produce a una edad más temprana, la dosis total de radiación aumenta y se realiza más seguimiento después de radiación.[1] Ochenta por ciento de todas las SNM son sólidas. Algunas de las NMS sólidas bien establecidas relacionadas con la radiación son las siguientes:[3]

• Cáncer de mama: después del tratamiento del LH, el cáncer de mama es la SNM sólida más común relacionada con el tratamiento; en gran parte debido a la dosis alta de radiación dirigida al tórax que se usa para tratar el LH (razón estandarizada de incidencia [REI] de segundo cáncer de mama = 25 a 55).[4,10] Para las pacientes de LH menores de 16 años tratadas con radiación dirigida al tórax, la incidencia acumulada de cáncer de mama se acerca a 20% hacia los 45 años de edad.[4] El período de latencia después de la radiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años, y el riesgo de padecer un segundo cáncer de mama aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[11] Se notificó que el cáncer de mama inducido por radiación tiene características clinicopatológicas más adversas que el cáncer de mama en los controles de población ajustados por edad.[12]

• Cáncer de tiroides: el cáncer de tiroides se observa luego de la administración de radiación para el LH, la LLA y los tumores cerebrales, y después de la irradiación corporal total en el caso de un trasplante de células madre hematopoyéticas.[1,4] Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides es 18 veces más alto que el de la población general.[13] La radioterapia recibida a una edad temprana es el principal factor de riesgo para la aparición de segundos cánceres de tiroides. Hasta 29 GY, se observa una relación lineal entre la dosis y el efecto de cáncer de tiroides, con una disminución del cociente de oportunidades relativas (OR) cuando se administran dosis más altas, especialmente en niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que proporciona pruebas de un efecto citocida.[14]

• Tumores cerebrales: los tumores cerebrales se presentan después de la radiación craneal para tumores cerebrales histológicamente diferenciados [15] o para el manejo de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[3,16,17] El riesgo de segundos tumores cerebrales también demuestra una relación lineal con la dosis de radiación.[1,15,17]

• Tumores óseos: se notificó que el riesgo de segundos tumores óseos es 133 veces más alto que el de la población general, con un riesgo acumulado de 2,8% a los 20 años.[18] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores óseos malignos tienen un riesgo particularmente mayor.[19] La radioterapia se vincula con una relación lineal entre dosis y efecto.[19,20] Después del ajuste por la radioterapia, el tratamiento con alquilantes también se relacionó con el cáncer óseo, con un riesgo que aumenta con la acumulación de exposición a medicamentos.[19]

• Cáncer de pulmón: se notificó cáncer de pulmón después de la irradiación del tórax para un LH. El riesgo crece a medida que aumenta el seguimiento. Se vinculó el tabaquismo con la presentación de cáncer de pulmón después de la administración de radiación para un LH. El aumento del riesgo de cáncer de pulmón con un aumento de la dosis de radiación es mayor entre pacientes que fuman después de haber estado expuestos a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).[21]

La bibliografía apoya claramente el papel de la quimioterapia y la radiación en la presentación de SNM. Sin embargo, la variabilidad interindividual que existe indica que la variación genética desempeña un papel en la sensibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un mayor riesgo de cáncer, como la presencia del síndrome Li-Fraumeni. En estudios anteriores se demostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares de cáncer o, más aún, con síndrome Li-Fraumeni, conlleva un riesgo más alto de contraer una SNM.[22,23] El riesgo de SNM podría potencialmente modificarse por mutaciones en los genes de penetrancia alta que conducen a estas graves enfermedades genéticas (por ejemplo, el síndrome Li-Fraumeni).[23] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy pequeño debido a la prevalencia extremadamente baja de mutaciones en los genes de penetrancia alta. La variabilidad interindividual con respecto al riesgo de SNM es más probable que se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetrancia baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos del medicamento o son responsables de la reparación del ADN. Las interacciones genéticas y ambientales pueden magnificar las sutiles diferencias funcionales resultantes de las variaciones genéticas.

El metabolismo de las sustancias genotóxicas se desarrolla en dos fases. La fase I incluye la activación de sustratos en intermedios electrofílicos sumamente reactivos que pueden dañar el ADN, una reacción principalmente a cargo de la familia de enzimas del citocromo p450 (CYP). En la fase II, las enzimas (conjugación) funcionan para inactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de fase II incluyen: el glutatión S-transferasa (GST), NAD(P) H:quinona-oxidoreductasa 1 (NQO1) y otros. El equilibrio entre los dos conjuntos de enzimas es fundamental para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad alta de una enzima de fase I y la actividad baja de una enzima de fase II pueden dañar el ADN.

Los mecanismos de reparación del ADN protegen las células somáticas de las mutaciones en genes supresores de tumores y oncogenes que pueden conducir a iniciar y avanzar el cáncer. La capacidad de reparación del ADN de un individuo parece estar genéticamente determinada.[24] Varios genes de reparación del ADN contienen variantes polimorfas que dan lugar a grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparar el ADN.[24] La reparación de errores de emparejamiento (REE) corrige los pares de base desemparejados del ADN que surgen como resultado de fallas en la incorporación que eludieron la función correctora de la polimerasa durante la replicación del ADN.[25] Aproximadamente 50% de pacientes de t-SMD/LMA tienen inestabilidad microsatelital, relacionada con la metilación del miembro de la familia MLH1 de REE, expresión baja de MSH2 o polimorfismos en MSH2.[26-28] RAD51 es una de las proteínas centrales en la vía de reparación homóloga (RH) que funciona para unirse al ADN y promueve el emparejamiento homólogo dependiente del TFA y las reacciones de transferencia de hebras. El polimorfismo RAD51 G135C está significativamente sobrerrepresentado en los pacientes con t-SMD/LMA en comparación con los controles (alelo: OR = 2,7).[26] XRCC3 también funciona en la vía de RH DSB al interactuar directamente con RAD51 y estabilizarla.[29,30] XRCC3 es un parálogo de RAD51, también esencial para la estabilidad genética.[31,32] Aunque XRCC3 Thr241Met no se relacionó con t-SMD/LMA (OR = 1,4; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,7–2,9), se observó un efecto sinérgico resultante en un riesgo ocho veces más alto de de t-SMD/LMA (OR = 8,1; IC 95%, 2,2–29,7) en presencia de XRCC3 Thr241Met y el alelo RAD51 G135C en los pacientes con t-SMD/LMA en comparación con los controles.[26] La vía de reparación por escisión de las bases (REB) corrige individualmente las bases dañadas que ocurren como resultado de radiaciones ionizantes y exposición xenobiótica exógena. La proteína XRCC1 desempeña una función central en la vía de REB y también en la reparación de interrupciones de una hebra única al actuar como plataforma y reclutar otras proteínas de reparación del ADN.[33,34] Se observó que la presencia de XRCC1 399Gln protege contra t-SMD/LMA.[35]

La detección atenta es importante para aquellos en riesgo:[36]

• Detección de la leucemia: los t-SMD/LMA habitualmente se manifiestan en los 10 años siguientes a la exposición. Las recomendaciones incluyen la vigilancia con un recuento sanguíneo completo anual durante 10 años después de la exposición a alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.

• Detección del cáncer colorrectal de aparición temprana: la detección de aquellos en riesgo de cáncer colorrectal de aparición temprana (es decir, dosis de radiación de 30 Gy o más dirigida al abdomen, la pelvis o la columna vertebral) debe incluir una colonoscopia cada cinco años desde los 35 años de edad o 10 años después de la radiación (lo que ocurra último).

• Detección después de la exposición a la radiación: la mayor parte de las otras SNM se relacionan con la exposición a la radiación. Las recomendaciones para la detección incluyen un examen físico anual cuidadoso de la piel y los tejidos subyacentes en el campo de radiación. Dado que el desenlace posterior al cáncer de mama está estrechamente vinculado al estadio en el momento del diagnóstico, la vigilancia cuidadosa que permite establecer a un diagnóstico temprano deberá conferir una ventaja para la supervivencia.[37] La mamografía, que es la herramienta de detección más ampliamente aceptada para el cáncer de mama en la población general, puede no ser la herramienta de detección ideal por sí misma para cánceres de mama relacionados con la radiación que se presentan en mujeres relativamente jóvenes con mamas densas; en consecuencia, la American Cancer Society Asociación recomienda incluir la imaginología por resonancia magnética (IRM) junto con las pruebas de detección.[38] Por lo tanto, las recomendaciones para las mujeres que recibieron radiación con posible efecto en la mama (es decir, dosis de radiación de 20 Gy o más dirigidas a los campos del manto, mediastínico, todo el pulmón y la axila) incluyen el autoexamen mamario mensual desde el comienzo de la pubertad hasta los 25 años y un examen clínico de las mamas cada seis meses, con mamogramas anuales e IRM comenzando ocho años después de la radiación o a los 25 años de edad (lo que ocurra último).

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