Neoplasias malignas subsiguientes

Leucemia relacionada con el tratamiento
Neoplasias malignas sólidas relacionadas con el tratamiento
Neoplasias malignas subsiguientes y susceptibilidad genética
        Enzimas que metabolizan medicamentos y polimorfismos de reparación del ADN
Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes

Las neoplasias subsiguientes (NS), que pueden ser benignas o malignas, se definen como neoplasias histológicamente diferenciadas que se presentan al menos dos meses después de la finalización del tratamiento para la neoplasia maligna primaria. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS que varía según los factores relacionados con el huésped (por ejemplo, características genéticas, funcionamiento inmunitario, estado hormonal), el tratamiento del cáncer primario, las exposiciones ambientales y el estilo de vida. El Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) notificó una incidencia acumulada a 30 años de 20,5% (intervalo de confianza [IC] 95%, 19,1%–21,8%) para todas las NS, 7,9% (IC 95%, 7,2–8,5%) para las NS con histologías malignas (excluyen el cáncer de piel no melanoma [CPNM], 9,1% (IC 95%, 8,1–10,1%) para CPNM y 3,1% (IV 95%, 2,5–3,8%) para meningioma.[1] Esto representa un aumento del riesgo seis veces mayor de NS entre los sobrevivientes en comparación con la población general.[1] Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón estandarizada de mortalidad = 15,2; IC 95%, 13,9–16,6).[2] El riesgo de NS sigue siendo elevado durante más de 30 años después del diagnóstico del cáncer primario. Más aún, con el seguimiento prolongado se estableció que las NS múltiples son comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil que envejecen.[3]

La aparición de una NS es probablemente multifactorial en etiología y resulta de una combinación de influencias que incluyen interacciones genéticas con el ambiente e interacciones entre genes. El desenlace de un diagnóstico de una NS es variable porque el tratamiento para algunos subtipos histológicos puede resultar comprometido si el tratamiento del cáncer infantil incluyó dosis acumuladas de sustancias y modalidades en el umbral de tolerancia tisular.[4] La incidencia y el tipo de NS difieren con el diagnóstico del cáncer primario, el tipo de tratamiento recibido y la presencia de afecciones genéticas. Las asociaciones únicas con exposiciones terapéuticas específicas dieron lugar a la clasificación de las NS en los siguientes dos grupos diferenciados:

• Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda relacionados con la quimioterapia (t-SMD/LMA).
• NS sólidas relacionadas con la radiación.

Las características de t-SMD/LMA incluye una latencia corta (<3 años desde el diagnóstico del cáncer primario) y asociación con alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.[5] Aunque el riesgo a largo plazo de una leucemia subsiguiente que se presenta más de 15 años después del primer diagnóstico permanece significativamente elevado (razón estandarizada de incidencia [RII] = 3,5; IC 95%, 1,9–6,0), estos acontecimientos son relativamente poco frecuentes con un exceso de riesgo absoluto de 0,02 cases por 1000 años-personas.[6] Las NS sólidas tienen una relación fuerte y bien definida con la radiación, y se caracterizan por una latencia que excede los 10 años.[5] Además, el riesgo de NS sólidas sigue subiendo a medida que aumenta el seguimiento, mientras que el riesgo del t-SMD/LMA llega a una meseta después de 10 a 15 años.[7]

Se notificaron síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda relacionados con el tratamiento (t-SMD/LMA) después del tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH), la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y los sarcomas, con una incidencia acumulada que se acerca a 2% después de 15 años del tratamiento.[7-10] Se demostró que algunos casos de recidiva tardía de leucemia mieloide aguda infantil representan casos de leucemia primaria nueva sobre la base del reordenamiento del gen TCR.[11,12] La t-SMD/LMA son trastornos clonales caracterizados por cambios cromosómicos diferenciados. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud reconoce los dos tipos siguientes:[9]

• Tipo relacionado con alquilantes: los alquilantes relacionados con el t-SMD/LMA incluyen la ciclofosfamida, la ifosfamida, la meclormetina, el melfalán, el busulfán, las nitrosoureas, el clorambucilo y la dacarbazina.[13] El riesgo de t-SMD/LMA relacionada con un alquilante depende de la dosis, con una latencia de 3 a 5 años después de la exposición; se relaciona con anomalías que afectan a los cromosomas 5 (-5/del[5q]) y 7 (-7/del[7q]).[13]

• Tipo relacionado con inhibidores de la topoisomerasa: la mayoría de las translocaciones que se observan en pacientes expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II perturban una ruptura en la región del conglomerado de los exones 5 y 11 de la banda 11q23, y fusionan el linaje mixto de leucemia MLL con un gen acompañante.[13] Un t-LMA relacionado con un inhibidor de la topoisomerasa II se presenta como leucemia evidente después de una latencia de 6 meses a 3 años y está relacionado con translocaciones equilibradas que incluyen bandas del cromosoma 11q23 o 21q22.[14]

Las NS sólidas relacionadas con el tratamiento representan 80% de todas las NS y exhiben una sólida relación con la radiación ionizante. Los subtipos histológicos de NS sólidas comprenden un espectro neoplásico que oscila entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM, meningiomas) y neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama, glioblastomas)[1,10,15-17] Los tumores sólidos de NS en sobrevivientes de cáncer infantil afectan con más frecuencia a la mama, la tiroides, el sistema nervioso central (SNC), los huesos y los tejidos blandos.[1,7,10,16,18] Con un seguimiento más prolongado de cohortes de adultos que sobrevivieron un cáncer infantil, emergieron neoplasias epiteliales que afectan al aparato digestivo y el pulmón.[1,7,15] También se observaron NS benignas y de grado bajo, incluso CPNM y meningiomas, con una prevalencia creciente en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con radiación.[1,16,17]

El riesgo de NS sólidas es más alto cuando la exposición sucede a una edad más temprana, aumenta con la dosis total de radiación y con un aumento del seguimiento después de la radiación.[1] En los recipientes de un trasplante de células madre hematopoyéticas condicionado con busulfán y ciclofosfamida (Bu-Cy) en dosis altas, la incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos parece ser similar, independientemente de la exposición a la radiación. En un estudio retrospectivo de cohortes con base en registros, el condicionamiento con Bu-Cy sin irradiación total del cuerpo (ITC) se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas, en comparación con la población general. La enfermedad de injerto contra huésped crónica aumentó el riesgo de NS, especialmente de aquellas que comprometen la cavidad oral.[19] Algunas de las NS sólidas cuya relación con la radiación está bien establecida son las siguientes:[5]

• Cáncer de piel: los CPNM representan una de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhiben una fuerte relación con la radiación. Comparados con los participantes que no recibieron radiación, los participantes del CCSS tratados con radiación tuvieron un aumento de riesgo de 6,3 veces (IC 95%, 3,5–11,3) de notificar un CPNM. Noventa por ciento de los tumores se presentaron en el interior del campo de radiación. Estos datos subrayan la importancia aconsejar a la población de riesgo alto sobre las comportamientos de protección contra el sol para disminuir la exposición a radiación ultravioleta que puede exacerbar este riesgo.[17] Se notificó la presentación de un CPNM como primera NS para identificar a la población de riesgo alto de una futura NS maligna invasora.[3] Los investigadores en el CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas de 20,3% (IC 95%, 13,0–27,6%) a los 15 años entre los sobrevivientes expuestos a radiación que contrajeron un CPNM como primera NS en comparación con 10,7% (IC 95%, 7,2–14,2%) cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasora.

• Cáncer de mama: después del tratamiento del LH, el cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento; en gran parte debido a la dosis alta de radiación dirigida al tórax que se usa para tratar el LH (REI de cáncer de mama subsiguiente = 25 a 55).[7,20] Se notificó un exceso de riesgo en sobrevivientes mujeres tratadas con dosis alta y volumen de espectro amplio de radiación a los 30 años o menos.[21] El tratamiento con dosis acumuladas altas de alquilantes y la radiación ovárica mayor o igual a 5 Gy (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlacionaron con una reducción del riesgo de cáncer de mama, subrayando la contribución potencial de la estimulación hormonal a la carcinogénesis de la mama.[22,23] Los datos emergentes indicaron que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación hacia el campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[24] Para las pacientes de LH tratadas con radiación dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama se acerca a 20% hacia los 45 años de edad.[7] El período de latencia después de la radiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años, y el riesgo de padecer un cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[25] Se notificó que el cáncer de mama inducido por radiación tiene características clinicopatológicas más adversas que el cáncer de mama en los controles de población ajustados por edad.[26] Aunque las pruebas disponibles son insuficientes para demostrar un beneficio en la supervivencia desde que se inició la vigilancia del cáncer de mama en mujeres tratadas con radiación torácica por un cáncer infantil, las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños en estadio temprano pueden mejorar el pronóstico, particularmente para quienes pueden disponer de opciones de tratamiento más limitadas debido a su exposición anterior a la radiación o a antraciclinas.

• Cáncer de tiroides: el cáncer de tiroides se observa luego de la administración de radiación para el LH, la LLA y los tumores cerebrales, y después de la ITC en el caso de un trasplante de células madre hematopoyéticas.[1,7] Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides es 18 veces más alto que el de la población general.[27] La radioterapia recibida a una edad temprana es el principal factor de riesgo para la aparición de cánceres de tiroides subsiguientes. Hasta 29 GY, se observa una relación lineal entre la dosis y el efecto de cáncer de tiroides, con una disminución del cociente de oportunidad relativa cuando se administran dosis más altas, especialmente en niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que proporciona pruebas de un efecto citocida.[28,29] El sexo femenino, la edad más temprana en el momento de la exposición y el tiempo más largo desde la exposición son modificadores importantes del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la radiación.[29]

• Tumores cerebrales: los tumores cerebrales se presentan después de la radiación craneal para tumores cerebrales histológicamente diferenciados [16] o para el manejo de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[5,30,31] El riesgo de tumores cerebrales subsiguientes también demuestra una relación lineal con la dosis de radiación.[1,16,31] El riesgo de meningioma después de la radiación no solo aumenta con la dosis de radiación sino que, también, aumenta con dosis más altas de metotrexato intratecal.[32] También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la radiación dirigida al SNC, pero se especuló que son el resultado de procesos angiogénicos en contraste con una verdadera transformación celular neoplásica.[33,34]

• Tumores óseos: se notificó que el riesgo de tumores óseos subsiguientes es 133 veces más alto que el de la población general, con un riesgo acumulado de 2,8% a los 20 años.[35] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores óseos malignos tienen un riesgo particularmente mayor.[36] La radioterapia se vincula con una relación lineal entre dosis y efecto.[36,37] Después del ajuste por la radioterapia, el tratamiento con alquilantes también se relacionó con el cáncer óseo, con un riesgo que aumenta con la acumulación de exposición a medicamentos.[36] Estos datos de estudios anteriores coinciden con los observados en el CCSS. En esta cohorte, un aumento del riesgo de un sarcoma subsiguiente se relacionó con la radioterapia (riesgo relativo [RR] = 3,1; IC 95%, 1,5–6,2), un diagnóstico primario de sarcoma (RR = 10,1; IC 95%, 4,7–21,8), antecedentes de otras NS (RR = 2,2; IC 95%, 1,1–4,5) y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas (RR = 2,3; IC 95%, 1,2–4,3) o alquilantes (RR = 2,2; IC 95%, 1,1–4,6).[38] La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue de 1,08% para los sobrevivientes que recibieron radiación y de 0,5% para los sobrevivientes que no recibieron radiación.

• Cáncer de pulmón: entre las cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón representa una NS relativamente poco frecuente; la incidencia acumulada en 30 años de cáncer de pulmón entre los participantes del CCSS fue de 0,1 % (IC 95%, 0,0–0,2%).[1] Se notificó cáncer de pulmón después de la irradiación del tórax para un LH. El riesgo aumenta en relación con un período más largo transcurrido desde el momento del diagnóstico. Se vinculó el tabaquismo con la presentación de cáncer de pulmón después de la administración de radiación para un LH. El aumento del riesgo de cáncer de pulmón con un aumento de la dosis de radiación es mayor entre pacientes que fuman después de haber estado expuestos a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).[39]

• Cáncer gastrointestinal (GI): hay datos probatorios emergentes de que los sobrevivientes de cáncer infantil contraen neoplasias malignas GI con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general. El Late Effects Study Group notificó un aumento 63,9 veces más alto de cánceres gástricos y un aumento 36,4 veces más alto cánceres colorrectales en los sobrevivientes adultos de LH infantil.[7] Además de la radioterapia previa, la edad más temprana (0–5 años) en el momento del tratamiento del cáncer primario aumentaron significativamente riesgo. En un análisis de una cohorte británica de sobrevivientes de LH infantil y de adultos, hubo solo una relación marginal entre la radioterapia y la NS GI (REI = 1,7; IC 95%, 1,0–2,5). Sin embargo, los pacientes tratados con terapia multimodal que incluyó radiación y quimioterapia tuvieron un aumento del triple del riesgo de una NS GI maligna (REI = 3,3; IC 95%, 2,1–4,8).[40] En el CCSS también se observó un riesgo más alto de carcinoma colorrectal entre sus participantes tratados con quimioterapia en comparación con aquellos que no recibieron quimioterapia. El riesgo de carcinoma colorrectal pareció ser más alto en los sobrevivientes expuestos a alquilantes y platinos comparados con los sobrevivientes no expuestos a estas sustancias.[15]

La bibliografía apoya claramente el papel de la quimioterapia y la radiación en la presentación de NS. Sin embargo, la variabilidad interindividual que existe indica que la variación genética desempeña un papel en la sensibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un mayor riesgo de cáncer, como la presencia del síndrome Li-Fraumeni. En estudios anteriores se demostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares de cáncer o, más aún, con síndrome Li-Fraumeni, conlleva un riesgo más alto de contraer una NS.[41,42] El riesgo de NS podría potencialmente modificarse por mutaciones en los genes de penetrancia alta que conducen a estas graves enfermedades genéticas (por ejemplo, el síndrome Li-Fraumeni).[42] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy pequeño debido a la prevalencia extremadamente baja de mutaciones en los genes de penetrancia alta. En el Cuadro 1, a continuación, se resume el espectro de neoplasias, genes afectados y modalidad mendeliana de la herencia de síndromes seleccionados de predisposición hereditaria al cáncer.

La variabilidad interindividual con respecto al riesgo de NS es más probable que se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetración baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos del medicamento o son responsables de la reparación del ADN. Las interacciones genéticas y ambientales pueden magnificar las sutiles diferencias funcionales que resultan de las variaciones genéticas.

El metabolismo de sustancias genotóxicas tiene lugar en dos fases. La fase I incluye la activación de sustratos intermediarios electrofílicos sumamente reactivos que pueden dañar el ADN, una reacción principalmente a cargo de la familia de enzimas del citocromo p450 (CYP). En la fase II (conjugación) las enzimas funcionan para desactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de la fase II incluyen glutatión S-transferasa (GST), NAD(P) H: oxidoreductasa-1 de quinona (NQO1) y otras. El equilibrio entre los dos conjuntos de enzimas es fundamental para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad enzimática alta de la fase I y la actividad enzimática baja de la fase II pueden dañar el ADN.

Los mecanismos de reparación del ADN protegen a las células somáticas de mutaciones en los genes supresores de tumores y los oncogenes que pueden conducir a la iniciación y avance del cáncer. La capacidad individual de reparación del ADN parece estar determinado genéticamente.[44] Varios genes de reparación de ADN contienen variantes polimorfas que resultan en grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparación del ADN.[44] La evaluación de la contribución de polimorfismos que influyen en la reparación del ADN para el riesgo de NS es un área activa de investigación.

La detección atenta es importante para aquellos en riesgo:[45] Debido al tamaño relativamente pequeño de la población de sobrevivientes de cáncer infantil y la prevalencia y el tiempo hasta la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento, no es factible emprender estudios clínicos para evaluar la repercusión de las recomendaciones de detección sobre la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el efecto tardío. Sin embargo, los estudios bien realizados con poblaciones grandes de sobrevivientes de cáncer infantil han aportado datos probatorios irrefutables que vinculan exposiciones terapéuticas específicas con efectos tardíos. Varios grupos cooperativos nacionales e internacionales (Scottish Collegiate Guidelines Network ², Children’s Cancer and Leukaemia Group ³, Children's Oncology Group [COG] ⁴) usaron estos datos probatorios para formular directrices de práctica clínica basadas en consenso para aumentar la concientización y estandarizar las necesidades inmediatas de atención de los sobrevivientes de cáncer infantil que son vulnerables desde el punto de vista médico. Las Guidelines del COG emplean un abordaje híbrido que se basa tanto en datos probatorios (utilizando relaciones establecidas entre exposiciones terapéuticas y efectos tardíos para identificar categorías de riesgo alto) como en la experiencia clínica colectiva de los expertos (armonizando la magnitud del riesgo con la intensidad de las recomendaciones de detección). Las recomendaciones de detección en estas directrices representan una afirmación del consenso de un cuadro de expertos en efectos tardíos del tratamiento del cáncer infantil.[45]

Con respecto a la detección de las NS malignas recomendada por las Guidelines del COG, ciertas poblaciones de riesgo alto de sobrevivientes de cáncer infantil merecen mayor vigilancia debido a factores predisponentes del huésped, conductuales o terapéuticos.

• Detección de la leucemia: los t-SMD/LMA habitualmente se manifiestan en los 10 años siguientes a la exposición. Las recomendaciones incluyen la vigilancia con un recuento sanguíneo completo anual durante 10 años después de la exposición a alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.

• Detección después de la exposición a la radiación: la mayor parte de las otras NS se relacionan con la exposición a la radiación. Las recomendaciones para la detección incluyen un examen físico anual cuidadoso de la piel y los tejidos subyacentes en el campo de radiación. A continuación, se presentan comentarios específicos sobre la detección de las NS más comunes relacionadas con la radiación:
  • Detección del cáncer de piel de aparición temprana: el examen dermatológico anual se debe centrar en las lesiones cutáneas y los nevos pigmentados en el campo de radiación. Se debe aconsejar a los sobrevivientes sobre su mayor riesgo de cáncer de piel, la posible exacerbación del riesgo por el bronceado y los beneficios de adherirse a comportamientos para proteger la piel de la exposición excesiva a la radiación ultravioleta.

  • Detección del cáncer de mama de aparición temprana: dado que el desenlace posterior al cáncer de mama está estrechamente vinculado al estadio en el momento del diagnóstico, la vigilancia cuidadosa que permite establecer un diagnóstico temprano deberá conferir una ventaja para la supervivencia.[46] La mamografía, que es la herramienta de detección más ampliamente aceptada para el cáncer de mama en la población general, puede no ser la herramienta de detección ideal por sí misma para cánceres de mama relacionados con la radiación que se presentan en mujeres relativamente jóvenes con mamas densas; en consecuencia, la American Cancer Society recomienda incluir la imaginología por resonancia magnética (IRM) junto con las pruebas de detección.[47] Muchos médicos clínicos se preocupan por los posibles daños relacionados con la exposición a la radiación asociados con la mamografía anual en estas mujeres jóvenes. A este respecto, es importante considerar que la dosis media dirigida a la mama que se calcula con los mamogramas contemporáneos de detección estándar de dos proyecciones es de aproximadamente 3,85 a 4,5 mGy.[48-50] Por lo tanto, 15 mamogramas adicionales de detección entre los 25 y los 39 años aumentarían la exposición total a la radiación en una mujer tratada con 20 Gy de radiación dirigida al del tórax a 20,05775 Gy. Los beneficios de la detección de las lesiones tempranas de cáncer de mama en las mujeres con riesgo alto se deben equilibrar con el riesgo predisponente de 0,3% de exposición adicional a la radiación. Para mantener la participación de las mujeres jóvenes en la vigilancia sanitaria de las mamas, las recomendaciones de las Guidelines del COG para las mujeres que recibieron radiación con un efecto posible en la mama (es decir, dosis de radiación de 20 Gy o más dirigida al manto, el mediastino, todo el pulmón y los campos axilares) incluyen comenzar con el autoexamen de la mama desde la pubertad, examen clínico anual de la mama desde la pubertad hasta los 25 años de edad y examen clínico de la mama cada seis meses, con mamogramas e IRM anuales después ocho años de la radiación o los 25 años de edad (lo que ocurra último).

  • Detección del cáncer colorrectal de aparición temprana: los exámenes de detección para quienes están en riesgo de un cáncer colorrectal de aparición temprana (es decir, dosis de radiación de 30 Gy o más dirigidas al abdomen, la pelvis o la columna vertebral) deberán incluir una colonoscopía cada cinco años desde los 35 años de edad o después de 10 años de la radiación (lo que ocurra último).

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