Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Radioterapia
Terapia con antraciclina
Prevalencia, manifestaciones clínicas y factores de riesgo de toxicidad cardíaca
Enfermedad cardiovascular en subgrupos seleccionados de cáncer
        Linfoma de Hodgkin
        Otras neoplasias malignas
Enfermedad vascular o accidente cerebrovascular

La radiación, la quimioterapia y las sustancias biológicas, tanto independientemente como en combinación, aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares en los sobrevivientes de cáncer infantil; de hecho, se notificó que la muerte por enfermedad cardiovascular representan 26% del riesgo absoluto excesivo de muerte 45 o más años después del diagnóstico en los adultos que sobrevivieron cánceres infantiles y que es la causa principal de mortalidad no debidas al cáncer, en cánceres específicos como el linfoma de Hodgkin (LH).[1,2] Durante los 30 años posteriores al tratamiento de un cáncer, es ocho veces más probable que los sobrevivientes mueran por causas cardíacas y 15 veces más probable que se les diagnostique una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que la población general.[3,4] Las exposiciones terapéuticas que confieren el riesgo más alto son las antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina y mitoxantrona) y la radiación torácica. Los riesgos para el corazón se relacionan con las dosis acumuladas de antraciclina, el método de administración, la cantidad de radiación aplicada a diferentes profundidades del corazón, el volumen y las áreas específicas irradiadas del corazón, la dosis total y fraccionada de irradiación, la edad en el momento de la exposición, el período de latencia y el sexo.

Los efectos de la radioterapia torácica son difíciles de separar de aquellos de las antraciclinas porque pocos niños reciben radioterapia torácica sin el uso de antraciclinas. Sin embargo, varios informes sí permiten segregar los efectos de la radiación de aquellos de la quimioterapia. Cabe destacar que la patogénesis de la lesión difiere: la radiación afecta principalmente a la vasculatura fina del corazón y las antraciclinas dañan directamente los miocitos.[5,6] Los efectos tardíos de la radiación al corazón incluyen los siguientes:[7-9]

• Pericarditis diferida, que se puede presentar abruptamente o como un derrame pericárdico crónico.
• Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
• Miopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante).
• Enfermedad de la arteria coronaria (EAC), que habitualmente incluye la arteria descendente anterior izquierda.
• Lesiones funcionales en las válvulas, a menudo aórticas.
• Defectos de conducción.

Estos efectos tóxicos cardíacos se relacionan con la dosis de radiación total, el tamaño de la fracción individual de radiación y el volumen expuesto del corazón. Las modernas técnicas de radiación permiten una reducción del volumen de tejido cardíaco accidentalmente expuesto a las dosis más altas de radiación. Esto se puede traducir en un menor riesgo de episodios cardíacos adversos.

El aumento del riesgo de presentar una cardiomiopatía relacionada con la antraciclina se relaciona con los siguientes aspectos:[10-21]

• Sexo femenino.
• Dosis acumuladas de más de 200 mg/m² a 300 mg/m².
• Una edad más joven en el momento de la exposición.
• Aumento del tiempo transcurrido desde la exposición.

Entre estos factores, la dosis acumulada parece ser la más significativa con respecto al riesgo de ICC, que se presenta en menos de 5% de los sobrevivientes después de una exposición a antraciclinas de menos de 300 g/m², se acerca a 15% con dosis de 300 a 500 mg/m² y excede a 30% para dosis superiores a 600 mg/m².[5,12,22,23]

El esquema de administración de la doxorrubicina puede influir en el riesgo de cardiomiopatía. En un estudio se observó el efecto de las infusiones continuas (48 horas) versus las infusiones en bolo (1 hora) de doxorrubicina en 121 niños que recibieron una dosis acumulada de 360 mg/m² para el tratamiento de una leucemia linfoblástica aguda (LLA) y no se encontró ninguna diferencia en el grado o el espectro de cardiotoxicidad entre los dos grupos. Dado que el período de seguimiento en este estudio fue relativamente corto, todavía no queda claro si la frecuencia de cardiomiopatía progresiva diferirá entre los dos grupos con el transcurso del tiempo.[15] En otro estudio se comparó la disfunción cardíaca en 113 niños que recibieron doxorrubicina en una infusión de dosis única o mediante un esquema consecutivo dividido en dosis diarias. Los pacientes de dosis dividida recibieron un tercio de la dosis del ciclo total en 20 minutos durante 3 días consecutivos. Los pacientes tratados con un esquema de dosis única recibieron la dosis del ciclo en una infusión de 20 minutos. No hubo una diferencia significativa en la incidencia de disfunción cardíaca entre los grupos de dosis dividida y de dosis única en infusión.[11] En estudios anteriores de adultos se observó una reducción de la cardiotoxicidad con la infusión prolongada; por lo tanto, se justifican evaluaciones adicionales para responder a esta pregunta.[24]

La prevención o la mejora de la cardiomiopatía inducida por la doxorrubicina son claramente importantes porque se necesita el uso continuo de doxorrubicina en el tratamiento del cáncer. El dexrazoxano es un compuesto de bisdioxipiperazina que penetra rápidamente en la célula y luego es hidrolizado para formar un quelante. Los datos probatorios apoyan su capacidad para mitigar la toxicidad cardíaca en los pacientes tratados con doxorrubicina.[25-29] Los estudios indican que el dexrazoxano es seguro y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica.[29] Hay una experiencia de un único estudio que indica que podría haber un aumento de neoplasias malignas cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa en estrecha proximidad; sin embargo, otros estudios no muestran un aumento del riesgo de neoplasias malignas.[29-32] Pese a ello, por el momento, esto no debe excluir el tratamiento con dexrazoxano.[33,34]

En dos estudios de tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH) de fase III del Pediatric Oncology Group que ya cerraron,[34,35] se midió la toxicidad miocárdica clínica y secuencialmente con el transcurso del tiempo mediante ecocardiografía y electrocardiografía, y mediante la determinación de concentraciones de troponina cardíaca T (cTnT), una proteína cuya concentración sube después de un daño miocárdico.[28,36-40] Los resultados a largo plazo no están disponibles para estos pacientes.

Se ha utilizado el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina enalapril con la intención de mejorar la disfunción del ventrículo izquierdo inducida por la doxorrubicina. Aunque se observó una mejoría transitoria del funcionamiento y la estructura del ventrículo izquierdo en 18 niños, el adelgazamiento de las paredes del ventrículo izquierdo se siguió deteriorando; por lo tanto, la intervención con enalapril no se consideró exitosa.[27] Por este motivo, los estudios realizado hasta la fecha sobre la administración de doxorrubicina a sobrevivientes del cáncer no demostraron un beneficio del enalapril para prevenir la toxicidad cardíaca evolutiva.[26,27]

En varios estudios se examinó la función cardíaca después de la radioterapia y la exposición a la doxorrubicina mediante pruebas cardiopulmonares de estrés durante el ejercicio y se encontraron anomalías en la resistencia durante el ejercicio, el gasto cardíaco, la capacidad aeróbica, la ecocardiografía durante la prueba de ejercicio y los ritmos ectópicos.[41-45] Además de las anomalías subclínicas de la función sistólica que se observó mediante ecocardiografía convencional, también se observó disfunción diastólica (relajación ventricular disfuncional) la cual podría preceder a una deficiencia de la función sistólica.[46] Las anomalías específicas de la función cardíaca pueden evolucionar con el transcurso del tiempo después del tratamiento, como se indica en un informe enfocado en los parámetros de contractilidad ventricular izquierda.[47] También se notificó un aumento de prevalencia de disfunción diastólica en los sobrevivientes de cáncer infantil, que es coherente con la hipótesis de un aumento de la rigidez vascular y ventricular relacionada con un envejecimiento cardiovascular precoz.[48] Todavía no queda claro si estas anomalías tendrán un efecto clínico. Se pueden mostrar efectos de cardiotoxicidad asintomática en pacientes con evaluaciones clínicas normales; las anomalías se pueden vincular con un estado de salud autonotificado y puntajes de la función cardíaca de la New York Heart Association más bajos.[49,50] Obviamente, se necesitan estudios adicionales con seguimiento a largo plazo para determinar las modalidades y frecuencias óptimas para la detección.

Los investigadores del Children's Cancer Survivors Study (CCSS) brindaron un informe detallado de las evaluaciones dosis-respuesta tanto para la administración de radioterapia como de antraciclinas para analizar los riesgos (autonotificados) de ICC, infarto del miocardio (IM), enfermedad pericárdica y anomalías valvulares (ver Figura 2)[51]

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Figura 2. Incidencia acumulada de trastornos cardíacos entre los sobrevivientes de cáncer infantil por dosis promedio de radiación cardíaca. BMJ 2009; 339:b4606. © 2009 del British Medical Journal Publishing Group.

En comparación con sus hermanos, los sobrevivientes de cáncer infantil tuvieron significativamente más probabilidades de informar sobre ICC (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 5,9; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,4–9,6), IM (CRI = 5,0; IC 95%, 2,3–10,4), enfermedad pericárdica (CRI = 6,3; IC 95%, 3,3–11,9) o anomalías valvulares (CRI = 4,8; IC 95%, 3,0–7,6). La exposición cardíaca a una radiación de 15 Gy o más aumentó el riesgo de ICC, IM, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares de 2 a 6 veces en comparación con sobrevivientes no irradiados.[51] No hubo pruebas de aumento de riesgo después de dosis de menos de 5 Gy, y los leves aumentos de riesgo no fueron estadísticamente significativos después de dosis de 5 a 15 Gy. La exposición a dosis de antraciclinas de 250 mg/m² o más también aumentó de 2 a 5 veces más el riesgo de ICC, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares en comparación con los sobrevivientes que no estuvieron expuestos a antraciclinas. La incidencia acumulada de desenlaces cardíacos adversos en los sobrevivientes del cáncer infantil siguió aumentando hasta 30 años después del diagnóstico, y osciló entre casi 2 y casi 4% en términos generales, pero a porcentajes acumulados mucho más altos para quienes recibieron dosis acumuladas más altas de radiación dirigida al corazón y dosis acumuladas más altas de antraciclinas.[51]

Un estudio de 4.122 sobrevivientes a cinco años de cáncer infantil diagnosticados antes de 1986 en Francia y el Reino Unido también proporciona datos probatorios de una relación entre la dosis de radiación y el riesgo de enfermedad cardiovascular.[52] Después de 86.453 años/personas de seguimiento (promedio, 27 años), hubo 603 muertes. La tasa general estandarizada de mortalidad fue 8,3 veces más alta (IC 95%, 7,6–9,0) en relación con las poblaciones generales de Francia y el Reino Unido. Treinta y dos pacientes murieron por enfermedades cardiovasculares, lo que representa cinco veces más que lo esperado (IC 95%, 3,3–6,7). El riesgo de morir por enfermedades cardíacas (n = 21) fue significativamente más alto para quienes habían recibido dosis acumuladas de antraciclinas mayores de 360 mg/m² (riesgo relativo [RR] = 4,4; IC 95%, 1,3–15,3) y después de dosis promedio de radiación superiores a 5 Gy (RR = 12,5 para 5–14,9 Gy y RR = 25,1 para >15 Gy) dirigidas al corazón. Se encontró una relación linear entre la dosis promedio de radiación dirigida al corazón y el riesgo de mortalidad cardíaca (exceso de riesgo relativo de 1 Gy, 60%).

Un grupo de los Países Bajos evaluó el funcionamiento cardíaco subclínico. De 601 sobrevivientes adultos de cáncer infantil a cinco años, aptos para participar, se realizó un ecocardiograma a 525 (87%); de ellos, 514 fueron aptos para evaluar la fracción de acortamiento ventricular izquierdo (FAVI).[20] La mediana general de FAVI para todo el grupo de sobrevivientes de cáncer infantil fue de 33,1% (rango, 13,0–56,0%). Se identificó una disfunción cardíaca subclínica (FAVI <30%) en 139 pacientes (27%). En un modelo multifactorial de regresión lineal, la FAVI se redujo con la edad más temprana en el momento del diagnóstico, la dosis acumulada más alta de antraciclina y la radiación dirigida al tórax. Las dosis altas de ciclofosfamida e ifosfamida no se relacionaron con una reducción de la FAVI.

El linfoma de Hodgkin (LH) continúa siendo la neoplasia maligna pediátrica relacionada con el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, con 13,1 de exceso de riesgo absoluto de muerte cardiovascular por 10.000 años de edad/persona.[53] Los enfoques más nuevos de tratamiento están diseñados específicamente para reducir la exposición a sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, dosis total de antraciclina) y la dosis y de radiación y el volumen. Por otra parte, en los ensayos más nuevos se explora la eliminación segura de la radiación como tratamiento primario.

Datos de los estudios German-Austrian DAL-HD muestran una respuesta de enfermedades cardíacas relacionadas con las dosis en niños tratados por LH con una combinación de radiación y quimioterapia basada en antraciclina (la dosis acumulada de doxorrubicina fue uniformemente de 160 mg/m²). La incidencia acumulada de enfermedades cardíacas a los 25 años fue de 3% sin radioterapia, 5% después de 20 Gy, 6% después de 25 Gy, 10% después de 30 Gy y 21% después de 36 Gy.[54] En un estudio más antiguo de 635 pacientes tratados por LH infantil confirma los riesgos que se presentan después de una dosis más alta de radioterapia. El riesgo actuarial de pericarditis que requiere una pericardiectomía fue 4% 17 años después del tratamiento (que se presentó solo en niños tratados con dosis más altas de radiación). Solo 12 pacientes murieron por enfermedades cardíacas, incluso siete muertes por IM agudos; sin embargo, estas defunciones solo se presentaron en niños tratados con 42 a 45 Gy.[55] En un análisis de 48 pacientes asintomáticos tratados por LH entre 1970 y 1991 con terapia mediastínica (mediana de dosis de 40 Gy) y sometidos a pruebas de detección de anomalías cardíacas subclínicas, 43% presentaron presuntas anomalías valvulares, 75% sufrieron una anomalía de conducción o arritmia, y 30% presentaron VO₂ reducida durante pruebas de ejercicio. Estas anomalías observadas en el momento de una mediana de 15,5 años posteriores al tratamiento indican que los sobrevivientes de LH tratados con estas dosis de radioterapia mediastínica necesitan un seguimiento cardiológico a largo plazo.[25] Entre los niños tratados con 15 a 26 Gy, ninguno presentó problemas cardíacos relacionados con la radiación.[55]

El riesgo de enfermedades valvulares y EAC diferidas después de dosis más bajas de radiación exige un estudio adicional de pacientes seguidos durante períodos más largos para evaluar definitivamente el riesgo para toda la vida. Es probable que los factores de riesgo no terapéuticos de EAC —como antecedentes familiares, obesidad, hipertensión, tabaquismo, diabetes e hipercolesterolemia— afecten la frecuencia de la enfermedad.[7,8,56]

Tumor cerebral: en un estudio de efectos tardíos autonotificados por 1.607 sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles,[57] se observó que 18% de los sobrevivientes notificaron un efecto tardío cardíaco o circulatorio. El riesgo fue más alto entre aquellos tratados con cirugía, radioterapia y quimioterapia en comparación con aquellos tratados con cirugía y radioterapia sola; ello indica una posible lesión vascular adicional por la quimioterapia. Se mostró que los niños que recibieron radiación a la columna vertebral durante el tratamiento de tumores de sistema nervioso central exhibieron un índice cardíaco máximo bajo en las pruebas de ejercicios y ondas Q patológicas en las derivaciones inferiores en las pruebas de ECG, así como un estrés más alto en la pared posterior.[58]

Leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia mieloide aguda (LMA): en un estudio de sobrevivientes de LLA en el que se notificó una afección médica crónica en la cohorte de CCSS, el riesgo de una afección cardíaca fue casi siete veces más alto que el de sus hermanos. No se identificó una relación significativa con base en la exposición a la radiación. En un análisis similar de sobrevivientes de LMA de la cohorte, se encontró que la incidencia acumulada de enfermedades cardíacas en 20 años fue de 4,7%. Es digno mencionar que los sobrevivientes adultos de LLA infantil tienen un aumento de la prevalencia de obesidad y resistencia a la insulina, y que corren riesgo de diabetes, dislipidemia y síndrome metabólico, todo estos conocidos factores importantes de riesgo de enfermedades cardiovasculares prematuras.[59]

Tumor de Wilms: en un estudio de seguimiento a largo plazo de sobrevivientes de tumor de Wilms, se notificó un riesgo acumulado de ICC de 4,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de su terapia inicial y de 17,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de la terapia para la recaída de la enfermedad. Los factores de riesgo para la ICC en esta cohorte incluyeron ser de sexo femenino, irradiación de los pulmones con dosis de 20 Gy o más, irradiación abdominal dirigida al lado izquierdo y dosis de doxorrubicina de 300 mg/m² o más.[10]

Trasplante de células hematopoyéticas (TCH): se pueden presentar complicaciones cardíacas después de un trasplante de médula ósea, predominantemente con arritmia, pericarditis y cardiomiopatía, aunque muchos son efectos agudos o subagudos. La ciclofosfamida en dosis altas es claramente una sustancia causal; la irradiación total del cuerpo es un factor contribuyente secundario.[41,56,60] En un informe del Bone Marrow Transplant Survivors Study en el que se comparó a 145 sobrevivientes de TCH, 7.207 sobrevivientes tratados en forma convencional y 4.020 hermanos de la cohorte del CCSS, [61] la mediana de tiempo entre la TCH y la participación en el estudio fue de 11,0 años (rango, 2,3–25,9 años). La prevalencia de afecciones cardiovasculares (grados 3 a 5) fue de 4,8% en los sobrevivientes de TCH versus 3,2% en los sobrevivientes del CCSS tratados convencionalmente, y fue de 0,5% (para los grados 3 a 4) en la cohorte de control de hermanos del CCSS. El RR fue de 0,5 (IC 95%, 0,1–2,5) para los sobrevivientes tratados convencionalmente versus los sobrevivientes de TCH, y de 12,7 (IC 95%, 5,4–30,0) para los sobrevivientes de TCH en comparación con los hermanos.

Se puede presentar un espectro de morbilidad vascular después del empleo de radioterapia para tratar neoplasias malignas como los linfomas, los cánceres de cabeza y cuello y los tumores cerebrales. En especial, la lesión de la arteria carótida y la lesión cerebrovascular se presentan después de la irradiación cervical y del sistema nervioso central. Investigadores franceses observaron una relación significativa entre la dosis de radiación dirigida al cerebro y la mortalidad cerebrovascular a largo plazo entre 4.227 sobrevivientes a cinco años de cáncer infantil (mediana de seguimiento de 29 años). Los sobrevivientes que recibieron más de 50 Gy dirigidos a la cisterna prepontina tuvieron un CRI de 17,8 (IC 95%, 4,4–73) de muerte por enfermedad cerebrovascular, en comparación con quienes no recibieron radioterapia o quienes recibieron menos de 0,1 Gy en la región de la cisterna prepontina.[62] El RR de un accidente cerebrovascular (ACV) [derrame cerebral]) en la cohorte de CCSS fue casi 10 veces más alto que el del grupo de control de hermanos;[4] en particular, los riesgos fueron más altos entre los sobrevivientes adultos de LLA infantil, tumores cerebrales y LH.[63,64] Fue seis veces más probable que los sobrevivientes de leucemia sufrieran un ACV en comparación con sus hermanos, mientras que fue 29 veces más probable que los sobrevivientes de tumorales cerebrales sufrieran de un ACV. De la cohorte de tumores cerebrales, 69 de 1.411 pacientes con antecedentes de radioterapia informaron sobre un ACV (4,9%), con una incidencia acumulada de 6,9% (IC 95%, 4,47–9,33) a los 25 años. Los sobrevivientes expuestos a radioterapia craneal de más de 30 Gy tuvieron un mayor riesgo de ACV, con el riesgo más alto en aquellos tratados con más de 50 Gy.[64] Los sobrevivientes adultos de LH infantil tratados con radioterapia torácica, como al mediastino y el cuello, presentaron un aumento del riesgo de 5,6 veces más de un ACV que sus hermanos (mediana de dosis de 40 Gy).[63] En otro estudio realizado en los Países Bajos de 2.201 sobrevivientes a cinco años de LH (547 de los cuales eran menores de 21 años) a los que se les realizó una mediana de seguimiento de 17,5 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (55 ACV, 31 ataques isquémicos transitorios [AIT] y 10 tanto ACV como AIT), con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 52 años.[65] La mayoría de los casos isquémicos fueron de aterosclerosis en una arteria grande (36%) o cardioembolismo (24%). La razón estandarizada de incidencia (CEI) para ACV fue 2,2, y para AIT fue de 3,1. La incidencia acumulada de ACV isquémicos o AIT 30 años después de tratamiento de un LH fue de 7%. Para los pacientes menores de 21 años, la CEI para ACV fue de 3,8 y para AIT fue de 7,6. La radiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI = 2,5; IC 95%, 1,1–5,6) versus la no administración de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo. Es digno de mención que la hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica, mientras que no fue así con el tabaquismo y el sobrepeso.[65]

En general, se debe orientar a los sobrevivientes sobre los beneficios de mantener un peso saludable, adherirse a una alimentación saludable para el corazón, participar regularmente en una actividad física y abstenerse de fumar. Los sobrevivientes deberían obtener una certificación médica antes de participar en programas de ejercicios extenuantes. Los médicos deben considerar valores de referencia y el seguimiento con pruebas de detección, según sea necesario, a fin de evaluar las afecciones comórbidas que repercuten en la salud cardiovascular.

Para mayor información sobre efectos tardíos cardiovasculares, como factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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