Apoyo y recursos

Sistema nervioso central
        Neurocognoscitivo
        Psicosocial
Sentidos especiales
        Audición
        Óptico y orbitario
Sistema digestivo
        Dental
        Hepático
        Aparato digestivo
Sistema inmunitario
        Bazo
Sistema circulatorio
        Cardiovascular
Aparato respiratorio
        Pulmonar
Sistema urinario
        Renal
Sistema endocrino
        Glándula tiroides
Sistema neuroendocrino
Sistema osteomuscular
        Composición del cuerpo y los huesos
        Obesidad
Sistema reproductivo
        Función gonadal
        Reproducción

Sistema nervioso central

Neurocognoscitivo

Los efectos tardíos neurocognoscitivos generalmente se presentan después del tratamiento de tumores que requieren una terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC), como la radiación craneal y la quimioterapia intraventricular o intratecal (IT); por lo tanto, los niños con tumores del SNC, sarcomas de la cabeza y el cuello y leucemia linfoblástica aguda (LLA) son habitualmente los más afectados. Los déficit se observan en una variedad de áreas entre las que figuran las siguientes:[1-6]

• Inteligencia general.
• Evolución del desarrollo apropiado para la edad.
• Logros académicos (especialmente en lectura, lenguaje y matemáticas).
• Aptitudes motrices: visuales y de percepción.
• Memoria verbal y no verbal.
• Atención y lenguaje receptivo y expresivo.

Tanto en el caso de tumores del SNC como en el de la LLA, la edad temprana en el momento del tratamiento se relaciona con mayor déficit neurocognoscitivo.[7-11]

En algunos estudios de niños tratados con radioterapia craneal o craneoespinal para los tumores del SNC se demostró un efecto neurocognoscitivo adverso significativo del tratamiento.[4] Sin embargo, en otros estudios donde se utilizaron dosis inferiores y volúmenes enfocados con mayor precisión se observaron resultados mejores.[12-14] Un estudio apoya la hipótesis de que los pacientes de meduloblastoma muestran una declinación de los valores del coeficiente de inteligencia (CI) debido a su incapacidad para adquirir nuevas habilidades e nueva información a un ritmo comparable con el de sus pares sanos de la misma edad; esto no ocurre a causa de la pérdida de información y habilidades adquiridas previamente.[15] En un ensayo danés realizado con 133 niños tratados por tumores cerebrales, los indicadores de función cognoscitiva inferior fueron: menor edad en el momento del diagnóstico, sitio del tumor en el hemisferio cerebral, tratamiento de la hidrocefalia con anastomosis y radioterapia.[16] En otro ensayo se evaluaron los volúmenes tisulares cuantitativos de exploraciones realizadas mediante imágenes por resonancia magnética y se correlacionó estos resultados con las evaluaciones neurocognoscitivas de 40 sobrevivientes a largo plazo de tumores cerebrales pediátricos tratados con radioterapia, con quimioterapia o sin ella, entre 2,6 y 15,3 años antes (mediana, 5,7 años) a una edad de 1,7 a 14,8 años (mediana, 6,5 años). Los análisis revelaron diferencias significativas en todas las mediciones de una prueba neurocognoscitiva. Después de controlar estadísticamente la edad en el momento de la radioterapia y el tiempo desde la radioterapia, se encontraron relaciones significativas entre los volúmenes de materia blanca de apariencia normal, la aptitud de prestar atención y el CI, así como entre estos dos últimos. Estas relaciones también se correlacionaron con deficiencias en aptitudes académicas como la lectura, la ortografía y las matemáticas.[17]

En cuanto a los niños con LLA, los estudios también muestran un deterioro neurocognoscitivo significativo [18,19] cuando la dosis de radiación craneal se combina con quimioterapia IT. La reducción en la dosis de radiación craneal puede resultar en menor deterioro neurocognoscitivo.[11,20-23]

Es difícil definir los efectos de la radiación en el cerebro, especialmente cuando la radiación craneal forma parte del tratamiento multimodal, que también puede incluir cirugía, quimioterapia sistémica o quimioterapia IT. Además, hay que reconocer otras deficiencias relacionadas con el tumor por la invasión directa del cerebro, convulsiones e hidrocefalia.[24] Los estudios sobre la profilaxis del SNC en la LLA, donde se comparó la radioterapia craneoespinal con la radioterapia craneal combinada con metotrexato IT, mostraron que los niños menores de 5 años en el momento del tratamiento y que recibieron radioterapia y quimioterapia intratecal tuvieron puntajes de CI más bajos que los que recibieron radioterapia craneoespinal sola.[25] De la misma manera, en otro estudio se encontró un déficit significativo del CI de niños tratados con 24 Gy de radiación craneal combinada con metotrexato IT, cuando se lo comparó con sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron terapia no dirigida al SNC, registrándose el efecto mayor entre los niños menores de 5 años.[18] Se encontró un similar en la cognición de los niños tratados por meduloblastoma cuando se agregó metotrexato IT.[26]

El metotrexato sistémico en dosis elevadas combinado con radioterapia puede producir una leucoencefalopatía bien descrita, donde se manifiestan déficit neurocognoscitivos graves.[2,27,28] A causa de su penetración en el SNC, el metotrexato sistémico se usó en una variedad de regímenes de dosis baja y de dosis alta para la profilaxis del SNC en la leucemia. Es posible que los efectos nocivos del metotrexato sistémico, sobre todo en dosis mayores de 1 g/m², no sean ni diferentes ni peores que los de una dosis de 18 Gy de radioterapia craneal.[29,30] Con dosis inferiores de metotrexato, los déficit neurocognoscitivos no parecen presentar características constantes.[31] En un ensayo a largo plazo de lactantes que recibieron dosis altas de metotrexato sistémico combinado con citarabina y metotrexato intratecales para la profilaxis del SNC en la leucemia y que fueron objeto de pruebas entre 3 y 9 años después del tratamiento, se observó que la función cognoscitiva se encontraba en el rango promedio.[32]

La quimioterapia sola como tratamiento de la LLA puede resultar en disfunción cognoscitiva. En un estudio se examinó a 48 niños tratados por leucemia sin radioterapia craneal y se encontraron déficit en tareas de funcionamiento cognoscitivo de orden alto y discapacidades de aprendizaje en el campo de las matemáticas.[29] En otro ensayo, se observó que los niños, sobre todo las niñas, tratados con metotrexato sistémico e IT para la profilaxis del SNC en la leucemia mostraron deterioro de la memoria verbal y la codificación.[22] En otro estudio se notificaron déficit moderados de memoria visual y verbal de corto plazo en los sobrevivientes de leucemia tratados con quimioterapia IT.[33] En otro estudio, se examinó a 20 pacientes tratados por leucemia sin radioterapia craneal y no se encontraron déficit neurocognoscitivos significativos, aun cuando los pacientes estuvieron expuestos a dosis altas de metotrexato IT o intravenoso (IV).[21] En general, los pacientes que reciben quimioterapia IT sin radiación cranial como tratamiento al SNC parecen tener una incidencia baja de secuelas neurocognitivas, y el déficit que se presenta, representa una disminución relativamente modesta en un número de dominios de funcionamiento neurosicológico.[34-36] Esta disminución modesta se observa especialmente en niños jóvenes y niñas.[37] Resulta polémico el hecho de si los pacientes que reciben dexametasona corren un mayor riesgo de trastornos neurocognitivos,[38] aunque pruebas neurocognitivas de largo plazo en 92 niños con un historial de LLA de riesgo estándar que habían recibido dexametasona o prednisona durante el tratamiento, no mostró diferencia significativa alguna en cuanto al funcionamiento cognitivo con base en la aleatorización corticoesteroide.[39] La duración e intensidad del tratamiento también pueden afectar adversamente el rendimiento cognoscitivo a causa de las ausencias escolares y la interrupción de los estudios.[40]

También se evaluaron las consecuencias cognoscitivas y académicas del trasplante de células madre en niños. En un informe del St. Jude Children Research Hospital en el que se trató a 268 pacientes con trasplante de células madre, se observó un riesgo mínimo de secuelas cognoscitivas y académicas tardías. Los subgrupos de los pacientes corrían un riesgo relativamente mayor, incluso los sometidos a trasplante de donantes no relacionados recibieron irradiación total del cuerpo y quienes padecían la enfermedad de injerto contra huésped. Sin embargo, estas diferencias fueron pequeñas en relación con las diferencias del funcionamiento premórbido, en particular aquellos relacionados con la situación socioeconómica.[41]

Cuadro 2. Efectos tardíos en el SNC^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Déficit neurocognoscitivo	Quimioterapia: dosis altas de metotrexato intravenoso (IV), metotrexato IT	Dificultad en: la lectura, el lenguaje, la memoria verbal y no verbal, la aritmética, el lenguaje receptivo y expresivo, reducción de la velocidad del proceso mental, déficit de atención, disminución del CI, problemas de conducta, mala asistencia a la escuela, coordinación mano-ojo precaria	Pruebas neurocognoscitivas: psicoeducacional, neuropsicológica	Asistencia psicoeducacional
	Radiación: >18 Gy
	Cirugía: Resección del tumor del SNC y complicaciones posoperatorias, incluso como infección e hidrocefalia
Leucoencefalopatía	Quimioterapia: metotrexato: IT o IV, citarabina IT	Convulsiones, deterioro neurológico, comparar con el estado premórbido	Tomografía computarizada (TC) o imágenespor resonancia magnética (IRM) de referencia según lo requieran los síntomas	Tratamiento de los síntomas: relajantes musculares, anticonvulsivos, fisioterapia, terapia ocupacional
	Radiación: >18 Gy (con metotrexato)
Necrosis focal	Quimioterapia: metotrexato: IT o dosis altas de carmustina IV(BCNU), cisplatino	Dolores de cabeza, náuseas, convulsiones, papiledema, hemiparesia u otros hallazgos focales, déficit en el habla, el aprendizaje y la memoria	TC o IRM de referencia, según lo requieran los síntomas, tomografía por emisión de positrones o exploración por emisión de fotón único	Terapia con esteroides, citorreducción de tejido necrótico
	Radiación: >50 Gy (especialmente con fracción diaria de >2 Gy)
	Cirugía: resección del tumor
Accidentes cerebrovasculares de los vasos sanguíneos grandes	Radiación: >60 Gy	Dolor de cabeza, convulsiones, hemiparesis, afasia, hallazgos neurológicos focales	TC o IRM, arteriograma	Determinado por el deterioro neurológico específico
Pérdida de la vista	Quimioterapia: BCNU intraarterial, cisplatino	Pérdida progresiva de la visión	Evaluación oftálmica, respuesta de evocación visual	Soportes visuales
	Radiación: >50 Gy (quiasma del nervio óptico, lóbulo occipital)
	Cirugía: resección del tumor
Ototoxicidad	Quimioterapia: cisplatino, carboplatino	Desarrollo anómalo del habla, del oído	Audiograma de referencia, según lo requieran los síntomas	Foniatría, audífono
	Radiación: >35 Gy (oído medio e interno)
	Cirugía: derivación del líquido cefalorraquídeo (LCR)
Mielitis	Radiación: >45–50 Gy	Paresis, espasticidad, sensación alterada, pérdida de control de esfínteres	IRM	Esteroides, fisioterapia, terapia ocupacional
	Cirugía: de la médula espinal

Psicosocial

Muchos sobrevivientes de cáncer infantil tienen desenlaces adversos para la calidad de vida u otras secuelas psicológicas. Puede ser valioso incorporar el tamizaje psicológicos en las visitas clínicas de los sobrevivientes de cáncer infantil; sin embargo, limitar tales evaluaciones a aquellos que regresan a los consultorios de seguimiento a largo plazo puede resultar en una submuestra sesgada de aquellos con más dificultades y puede ser difícil establecer tasas de prevalencia precisas. Un examen de las condiciones de ajuste del comportamiento, emocional y social entre sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles ilustra este punto: sus tasas de desajuste psicológico varían entre 25 y 93%.[43]

En ciertos estudios de principios del decenio de 1990, se describió a los sobrevivientes de cáncer infantil como bien ajustados por lo general, aunque un subgrupo tenía dificultades psicológicas que produjeron deterioros funcionales.[44-46] Análisis posteriores más profundos llevaron a describir el trastorno por estrés postraumático (TEPT) en algunos sobrevivientes de cáncer infantil y sus madres. Las características centrales de este trastorno aparecen a continuación:[47]

• Experimentar una situación percibida como potencialmente mortal, con una reacción concomitante de miedo intenso, horror o desamparo.
• Repetir con persistencia la experiencia de la situación.
• Evitar cosas, acontecimientos o personas conectadas con la situación o sufrir de una reducción de la capacidad de respuesta a los mismos.
• Sufrir síntomas persistentes de trastornos crecientes del sueño, irritabilidad, hipervigilancia y dificultad para concentrarse.

Debido a que evitar los lugares y las personas conectadas con el cáncer forma parte del TEPT, este síndrome puede impedir que el paciente obtenga atención adecuada para su salud. Quienes padecen de TEPT percibieron mayores amenazas actuales a su vida o a la vida de sus hijos. Otros factores de riesgo son el funcionamiento precario de la familia, la disminución del apoyo social y otros factores estresantes no relacionados con el cáncer.[48-53] En un estudio de 78 adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil, se encontró que 20,5% satisfacían los criterios para el TEPT. En contraste, solo 4,5% de los niños más jóvenes reunían las características del síndrome.[48] En varios estudios realizados por el mismo grupo de investigadores, entre 9 y 10% de los padres de sobrevivientes de cáncer infantil cumplían con los criterios para el TEPT.[52,54] Para mayor información sobre el TEPT en pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Trastorno de tensión postraumática.

En un estudio de 101 adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se efectuó un tamizaje psicológico sistemático durante la evaluación anual de rutina en la clínica de supervivencia del Dana Farber Cancer Institute. En la Symptom Checklist 90 Revised, 32 sujetos tuvieron una detección positiva (que indica sufrimiento psicológico) y 14 sujetos informaron tener por lo menos un síntoma de suicidio. Los factores de riesgo para el sufrimiento psicológico incluyeron descontento con la apariencia física, salud física precaria y tratamiento con radiación craneal. En este estudio, el instrumento resultó viable en el marco de una visita clínica porque el tamizaje psicológico se completó en menos de 30 minutos. Además, completarlo el instrumento en sí no pareció causar sufrimiento a los sobrevivientes en 80% de los casos.[55] Para mayor información sobre los trastornos psicológicos en los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Adaptación normal y sus trastornos.

La pérdida de la audición es un efecto tardío común en los sobrevivientes de cánceres del SNC y de cánceres de la cabeza y el cuello que han recibido dosis altas de radioterapia y quimioterapia a base de platino. Se informa que las dosis acumuladas de cisplatino de más de 360 mg/m² producen una pérdida de la audición en las frecuencias características del lenguaje (0,5 a 3 kHz), lo que puede comprometer la recepción y expresión del lenguaje; en dosis de más de 720 mg/m² se observó una prevalencia de 25% de pérdida de la audición. Cincuenta por ciento de los niños tratados con cisplatino en dosis de más de 450 mg/m² sufren de pérdida neurosensorial de la audición (SNHL) en las frecuencias altas (6 a 8 kHz). Una edad menor en el momento de la administración aumenta el riesgo.[56-60] El carboplatino puede ser menos ototóxico, pero es necesario seguir más tiempo a los pacientes tratados con altas dosis acumuladas antes de poder establecer un umbral claro para la dosis.[56] En un estudio alemán de niños tratados por neuroblastoma, se demostró la influencia del cisplatino y del carboplatino en la audición. Para el cisplatino, hubo 12% de deterioro de la audición con dosis de 1 a 200 mg/m², 13% con dosis de 201 a 400 mg/m², 26% con dosis de 401 a 600 mg/m² y 22% con dosis de 601 a 800 mg/m². El carboplatino tuvo un efecto adicional cuando se administró en tratamiento de dosis altas con infusión autóloga de células madre: 40% de los pacientes sufrieron pérdida de la audición después de una dosis de 1.500 mg/m².[61] La radioterapia puede dañar la cóclea y alrededor de 25% de los pacientes tratados con dosis cercanas a los 60 Gy sufren de SNHL, pero la SNHL es menos frecuente con dosis más bajas de radioterapia si el cisplatino no se incluye en el régimen de quimioterapia. Los datos indican que las dosis cocleares de 30 a 50 Gy pueden causar SNHL en las frecuencias intermedias y que los procedimientos de derivación del líquido cefalorraquídeo (LCR) aumentan el riesgo.[59,62-65] El cisplatino en dosis tan bajas como 270 mg/m² puede causar pérdida de la audición cuando se combina con dosis de 40 a 50 Gy de radioterapia craneal.[59,60] El orden en que se administra la quimiorradioterapia parece influir en el riesgo. El riesgo y la gravedad de la ototoxicidad son mayores cuando el cisplatino se administra después de la radiación craneal.[57]

Cuadro 3. Efectos tardíos en el oído^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Otitis crónica	Radiación: >35 Gy	Sequedad y espesamiento del canal y el tímpano, pérdida conductiva de la audición, perforación del tímpano	Examen otoscópico, audiometría	Antibioticoterapia, descongestionantes, timpanocentesis, tubos ecualizadores de la presión, asiento preferencial en la escuela, amplificación
Pérdida neurosensorial de la audición	Quimioterapia: Cisplatino, carboplatino	Pérdida de la audición de frecuencia alta (bilateral), tinnitus, vértigo	Audiograma convencional de tono puro de referencia y luego cada 2 o 3 años; bilateral, simétrico, irreversible	Asiento preferencial en la escuela, amplificación
	Radiación: 40–50 Gy, la radiación craneal aumenta el efecto del platino
Producción reducida de cerumen	Radiación: 30–40 Gy	Cerumen duro e incrustado en el canal, deterioro de la audición, otitis externa	Examen del canal	Limpieza periódica del canal ótico, sustancias para suavizar el cerumen, gotas óticas para la otitis externa; mantener el oído seco: tapones para el oído, solución secante
Condritis	Radiación: 50 Gy	Oreja en coliflor	Inspección de la aurícula	Antibióticos, cirugía reparadora (la reconstrucción puede ser obstaculizada por suministro deficiente de sangre)
Condronecrosis	Radiación: 60 Gy	—	—	Antibióticos, cirugía reparadora (la reconstrucción puede ser obstaculizada por suministro deficiente de sangre)precaria)

Óptico y orbitario

Las complicaciones orbitarias son habituales después de la radioterapia para los sarcomas infantiles de la cabeza y el cuello, los tumores del SNC y el retinoblastoma, y como parte de la irradiación de todo el cuerpo (ITC).

Para los sobrevivientes de retinoblastoma, un pequeño volumen orbitario puede ser consecuencia de la enucleación o la radioterapia. Es posible que ser menor de 1 año de edad aumente el riesgo, pero este fenómeno no se observa con regularidad en todos los estudios.[66,67] Es probable que se reduzca el riesgo con un mejor manejo de los implantes prostéticos y con los métodos más nuevos para administrar la radioterapia.[66,68] En las estrategias más nuevas para el tratamiento del retinoblastoma, se utiliza la quimioterapia para reducir el tamaño del tumor, en combinación con tratamientos oftálmicos locales como la termoterapia, la crioterapia y la radioterapia con placa. Un enfoque así se puede relacionar con complicaciones locales que pueden afectar la vista. Debido a que estos tratamientos son relativamente recientes, es necesario un seguimiento más prolongado para establecer los efectos a largo plazo. El tratamiento de los tumores ubicados cerca de la mácula y la fóvea aumenta el riesgo de complicaciones que llevan a la pérdida de la vista.[68-73]

Los sobrevivientes de rabdomiosarcoma orbitario corren el riesgo de sufrir de sequedad ocular, cataratas, hipoplasia orbitaria, ptosis, retinopatía, queratoconjuntivitis, neuropatía óptica, epitelioma del párpado y deterioro de la vista después de la radioterapia en dosis de 30 a 65 Gy. Los rangos de dosis más altas (50 Gy) se relacionan con epiteliomas palpebrales, queratoconjuntivitis, atrofia del conducto lacrimal y sequedad ocular grave. La retinitis y la neuropatía óptica también pueden ser causadas por dosis de 50 a 65 Gy, y hasta por dosis totales menores si el tamaño de la fracción individual es mayor de 2 Gy.[74] Se notificaron cataratas después de dosis bajas de entre 10 y 18 Gy.[59,64,75-78]

Los pacientes tratados con ITC también corren mayor riesgo de contraer cataratas. Este riesgo varía de 10 a 60%, aproximadamente, 10 años después del tratamiento, según la dosis total y el fraccionamiento; con un período de latencia más corto y cataratas más graves después de una fracción única, y de dosis o tasas de dosis más altas de ITC. Los corticosteroides y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) pueden aumentar el riesgo aún más. Los niños pequeños pueden correr un riesgo más bajo que los adolescentes y los adultos.[79-84]

Cuadro 4. Efectos tardíos en los ojos^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Glándulas lacrimales: disminución de la producción de lágrimas	Quimioterapia: fluorouracilo (5-FU)	Ojo seco, rojo e irritado, sensación de tener cuerpo extraño, tinción de fluoresceína positiva	Examen con linterna lapicera o lámpara de hendidura, tinción de fluoresceína	Reemplazo de lágrimas, ocluir el punto lagrimal, enseñar evitar frotarse los párpados cuando el tapón del punto está intacto
	Radiación: >50 Gy
Conducto lagrimal: fibrosis	Quimioterapia: 5-FU	Lagrimeo	Examen oftálmico	Dilatación del conducto
	Radiación: >50 Gy
Párpados:
Ulceración	Radiación: >50 Gy	Blefaritis, sangrado o lesión incrustada , infecciones previas	Examen físico	Esteroides tópicos y orales, bálsamo para la piel; enseñar: higiene de los párpados, radiosensibilizadores, proteger contra rayos UV; evitar trauma, jabones fuertes y lociones
Telangiectasia	Radiación: >50 Gy	Vasos sanguíneos dilatados y sinuosos, cambios pigmentarios	Examen con lámpara de hendidura o linterna lapicera, examen de los párpados abiertos y cerrados	Esteroides tópicos y orales, bálsamo para la piel; enseñar: higiene de los párpados, radiosensibilizadores, proteger contra rayos UV; evitar trauma, jabones fuertes y lociones
Conjuntiva:
Necrosis	Radiación: Terapia con placa radiactiva	Ojo seco e irritado, sensación de cuerpo extraño	Examen con lámpara de hendidura y linterna lapicera, tinción de fluoresceína	Gotas de esteroides o antibióticos
Cicatrices	Radiación: >50 Gy	Superficie de la conjuntiva irregular y áspera, telangiectasia	—	Reemplazo de lágrimas (se resuelve espontáneamente)
Hemorragia subconjuntival	Radiación: >45 Gy	Ojo irritado, sensación de cuerpo extraño, superficie irregular y seca de la conjuntiva	—	Parche, reemplazo de lágrimas
Esclera: adelgazamiento	Radiación: >50 Gy	Puede ser asintomático, ojos secos, sensación de cuerpo extraño, esclera azul gris carbonizada	Examen con lámpara de hendidura o linterna lapicera	Gotas antibióticas, evitar trauma, anteojos protectores
Córnea: ulceración	Radiación: >45 Gy	Dolor, sensación de cuerpo extraño, disminución de agudeza visual, fotosensibilidad	Examen con lámpara de hendidura o linterna lapicera, tinción de fluoresceína	Reemplazo de lágrimas, antibióticos, vendas blandas, lentes de contacto blandas, cirugía, oftalmología
Neovascularización	Radiación: >50 Gy	Aumento de lágrimas, más vasos alrededor del borde de la córnea	Examen con lámpara de hendidura	Reemplazo de lágrimas, antibióticos, vendas blandas, lentes de contacto blandos, cirugía, oftalmología
Queratinización	Radiación: >50 Gy	Sensación reducida en la córnea, fotosensibilidad, tinción de fluoresceína	Examen con lámpara de hendidura, tinción de fluoresceína	—
Edema	Radiación: >40 Gy	Disminución de la agudeza visual, córnea empañada	Examen con lámpara de hendidura o linterna lapicera: córnea blanca, opaca	—
Lentes: cataratas	Quimioterapia: Esteroides (incidencia varía con la dosis)	Agudeza visual disminuida, lentes opacos	Examen oftalmoscópico directo, disminución del reflejo rojo, examen con lámpara de hendidura o linterna lapicera: córnea opaca	Prevención mediante protección durante el tratamiento, remoción quirúrgica, enseñar a protegerse contra rayos UV
	Radiación: >8 Gy (dosis única), >10–15 Gy (fraccionada)
Iris:
Neovascularización	Radiación: >50 Gy	Puede ser asintomática, nuevos vasos sanguíneos en el iris (rubeosis), sangre en la cámara anterior, irises de distintos colores	Examen con lámpara de hendidura o linterna lapicera	Gotas de esteroides
Glaucoma secundario	—	Dolor de ojos, dolor de cabeza, náuseas y vómitos, disminución de la visión periférica, aumento de la presión intraocular	Medición de la presión ocular	Gotas beta-bloquedoras, atropina, acetazolamida (Diamox)
Atrofia	Radiación: >50 Gy	Disminución del estroma del iris en el margen de la pupila	Examen con lámpara de hendidura o linterna lapicera	Fotocoagulación
Retina:
Infarto	Radiación: >50 Gy	Puntos de algodón blancos, reducción de la agudeza visual, reducción del campo visual, visión borrosa (central o periférica), vasos sanguíneos: fluido amarillo, sangrado, vasos finos e, incompetentes, vasos agrandados y sinuosos	Agudeza visual, campo visual (confrontación computarizada o por rejilla de Amsler), examen oftalmoscópico directo e indirecto, fotografía del fondo	Esteroides, fotocoagulación, enseñar a evitar la aspirina y precauciones para evitar el sangrado
Exudados	Radiación: >50 Gy	—	Agudeza visual, campo visual (confrontación computarizada o con rejilla de Amsler), examen oftalmoscópico directo e indirecto, fotografía del fondo	Esteroides, fotocoagulación, enseñar a evitar la aspirina y precauciones para evitar el sangrado
Hemorragia	Radiación: >50 Gy	—	Agudeza visual, campo visual (confrontación computarizada o con rejilla de Amsler), examen oftalmoscópico directo e indirecto, fotografía del fondo	Esteroides, fotocoagulación, enseñar a evitar la aspirina y precauciones para evitar el sangrado
Telangiectasia	Radiación: >50 Gy	—	Agudeza visual, campo visual (confrontación computarizada o con rejilla de Amsler), examen oftalmoscópico directo e indirecto, fotografía del fondo	Esteroides, fotocoagulación, enseñar a evitar la aspirina y precauciones para evitar el sangrado
Neovascularización	Radiación: >50 Gy	—	Agudeza visual, campo visual (confrontación computarizada o con rejilla de Amsler), examen oftalmoscópico directo e indirecto, fotografía del fondo	Esteroides, fotocoagulación, enseñar a evitar la aspirina y precauciones para evitar el sangrado
Edema macular agudeza visual y campo visual	—	Ampolla de fluido en la mácula	Agudeza visual, campo visual (confrontación computarizada o con rejilla de Amsler), examen oftalmoscópico directo e indirecto, fotografía del fondo	Esteroides, fotocoagulación, enseñar a evitar la aspirina y precauciones para evitar el sangrado
Neuropatía óptica	Radiación: >50 Gy	Disco óptico pálido, respuestas pupilares anómalas	Evaluación visual	Auxilios visuales
	Cirugía: resección del tumor

Sistema digestivo

Dental

Tanto la quimioterapia como la radioterapia pueden causar múltiples anomalías cosméticas y funcionales de la dentición, principalmente en los niños tratados antes de la edad de 3 años que todavía no desarrollaron su dentición decidua. No obstante, hasta los niños mayores prepúberes corren riesgo. Los dientes en desarrollo se irradian en el curso del tratamiento de los sarcomas de la cabeza y el cuello, el linfoma de Hodgkin, el neuroblastoma, la leucemia del SNC, el cáncer de la nasofaringe y como un componente de la ITC. Las dosis de 20 a 40 Gy pueden causar acortamiento de la raíz y curvaturas anómalas, enanismo e hipocalcificación.[85] Más de 85% de los sobrevivientes de rabdomiosarcoma de la cabeza y el cuello que reciben radiación en dosis de más de 40 Gy pueden padecer anomalías dentales significativas, incluso hipoplasia maxilar o mandibular, aumento de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía.[64,76] La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia puede causar acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares así como anomalías del esmalte.[86-88] La ITC puede producir raíces cortas en forma de V, microdoncia, hipoplasia del esmalte y cierre apical prematuro.[89,90] Los niños sometidos a trasplante de médula ósea con ITC para el neuroblastoma corren un riesgo sustancial de padecer de un espectro de anomalías y necesitan una estrecha vigilancia e intervenciones adecuadas.[91]

La irradiación accidental de las glándulas salivales durante el tratamiento de tumores de la cabeza y el cuello o del linfoma de Hodgkin produce un cambio cualitativo y cuantitativo del flujo salival, que puede ser reversible después de dosis de menos de 40 Gy, pero irreversible después de dosis más altas, dependiendo de si se administra al mismo tiempo quimioterapia sensibilizadora.[92,93] Las caries dentales constituyen la consecuencia más problemática. El uso de fluoruro tópico puede reducir marcadamente la frecuencia de caries y los sustitutos de la saliva y sialagogos pueden mejorar secuelas como la xerostomía.[92-94]

Se notificó que la incidencia de visitas odontológicas de los sobrevivientes de cáncer infantil está sujeta a las recomendaciones de la American Dental Association, que sugiere que los adultos visiten anualmente al dentista.[95] Estos hallazgos proporcionan a los proveedores de atención sanitaria un impulso adicional para promover evaluaciones dentales y de higiene dental rutinarias. Para mayor información sobre las complicaciones orales y los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y cuello.

Cuadro 5. Efectos tardíos dentales^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Xerostomía (función reducida de la glándula salival )	Radiación: >40 Gy y >50% de glándula irradiada	Disminución del flujo salival, boca seca, percepción alterada del sabor, caries dentales, Candida (algodoncillo)	Examen dental, estudios del flujo salival, atención de las caries tempranas, enfermedad periodóntica	Fomentar la higiene oral meticulosa, sustitución de saliva, fluoruro profiláctico, orientación alimenticia para evitar carbohidratos fermentables, nistatina para la candidiasis oral, pilocarpina
Desarrollo anómalo de dientes y raíces	Quimioterapia: vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina (6-MP), procarbazina, mostaza nitrogenada (HN2)	Esmalte de aspecto pálido, dientes de aspecto pequeño y desnivelado; maloclusión	Examen dental cada 6 meses con atención de las caries tempranas, enfermedad periodóntica y gingivitis, radiografías panorámicas y de mordida de referencia (5 a 6 años de edad)	Evaluación cuidadosa antes de extraer dientes, endodoncia y ortodoncia, fluoruro, antibióticos según lo requiera el riesgo de infección (por ejemplo, trauma)
	Radiación: Generalmente 10 Gy pueden destruir raíces en desarrollo

Hepático

La mayoría de los fármacos quimioterapéuticos empleados en el tratamiento del cáncer infantil puede producir efectos hepatotóxicos agudos. En la era actual, los efectos hepáticos prolongados después de la quimioterapia sola son poco habituales. Se debe prestar atención a la función hepática de referencia y vigilarla durante el tratamiento para evitar efectos agudos significativos que puedan producir una disfunción hepática crónica.[96] La enfermedad venooclusiva que se presenta más comúnmente en el marco de la radioterapia y la quimioterapia administradas por un trasplante de médula, es la toxicidad hepática más grave y se manifiesta en forma aguda. Esta se caracteriza por la oclusión y obliteración de las venas centrales de los lóbulos hepáticos, con congestión retrógrada y necrosis secundaria de los hepatocitos. Aunque puede haber un efecto de la dosis de radioterapia, esta complicación también se notificó después de regímenes de acondicionamiento con ciclofosfamida y busulfán solos. Una enfermedad hepática preexistente, incluso una infección y la EICH, puede aumentar el riesgo. Las complicaciones a largo plazo de la enfermedad venooclusiva dependen de la gravedad, pero pueden incluir insuficiencia hepática o fallo hepático e hipertensión portal.[97-99]

La dosis acumulada, el volumen de hígado irradiado y el tratamiento adicional con quimioterapia son factores de riesgo importantes para la fibrosis hepática. La hepatopatía por radiación se puede presentar después de dosis de 30 a 40 Gy dirigidas a todo el hígado, pero es posible administrar dosis mucho más elevadas a volúmenes focales con pocas complicaciones clínicas.[100] Las dosis más bajas se pueden relacionar con hepatopatía si el niño está recibiendo también quimioterapia sensibilizadora. Esto es evidente en una serie de niños tratados con radioterapia dirigida al hígado y quimioterapia por tumor de Wilms, neuroblastoma o hepatoma. Las dosis fraccionadas de 12 a 25 Gy arrojaron resultados anormales en las pruebas funcionales del hígado y las exploraciones con radionúclidos en 50% de los pacientes; 25 a 35 Gy causaron anomalías en 63% de los pacientes, y más de 35 Gy resultaron tóxicos en 86% de los pacientes.[101] En el National Wilms’ Tumor Study (NWTS), 16 de 303 pacientes (5,3%) presentaron toxicidad hepática. Las dosis de radiación dirigidas a porciones del hígado variaron desde menos de 15 Gy hasta más de 30 Gy, con radiación dirigida al costado derecho o radiación abdominal total, con un aumento del riesgo significativamente más alto que la radiación aislada dirigida al costado izquierdo. Todos los pacientes recibieron quimioterapia, incluso vincristina y dactonomicina, y algunos recibieron doxorubicina.[102]

Los pacientes que recibieron transfusiones de sangre antes de 1992 tenían mayor riesgo de contraer la infección por el virus de la hepatitis C. Aquellos infectados después pueden evolucionar hacia hepatitis crónica activa y cirrosis, y tienen mayor riesgo de contraer carcinoma hepatocelular. El rango de riesgos de incidencia varía ampliamente desde 6 a 49% en todos los estudios, pero es posible que caigan en el rango general de 20 a 25%.[103-110] Por lo tanto, los niños que recibieron transfusiones de sangre antes de 1992 se deben vigilar sistemáticamente en busca del virus de la hepatitis C. Aquellos que tengan resultados positivos se deben derivar a gastroenterólogos para considerarlos para su tratamiento en estudios en curso.

Nuevos datos indican una relación entre la exposición a la tioguanina y la hepatotoxicidad. En una prueba en fase III de LLA (CCG-1952), se asignó al azar a 1.011 pacientes para recibir tratamiento con tioguanina o mercaptopurina. Hubo 200 notificaciones de enfermedad hepática venooclusiva, pero no se atribuyó directamente a este síndrome ninguna defunción. Otros 32 pacientes no presentaron todas las características clínicas de la enfermedad venooclusiva, pero padecieron de episodios desproporcionados de trombocitopenia con la neutropenia y se consideró que tenían una forma subclínica de enfermedad venooclusiva. Otros 51 pacientes contrajeron esplenomegalia persistente identificada al final del mantenimiento o durante el primer año sin tratamiento y 25% sufren de hipertensión portal documentada. Se observaron resultados similares en un estudio de la LLA del United Kingdom Children’s Cooperative Group en el que se empleó tioguanina.[111]

Cuadro 6. Efectos tardíos hepáticos^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Fibrosis o cirrosis hepática	Quimioterapia: metotrexato, actinomicina D, 6-MP, 6-tioguanina (6-TG)	Picazón, ictericia, nevo en araña, morados, hipertensión portal, varices esofágicas, hemorroides, hematemesis, encefalopatía	Altura y peso cada año, recuento sanguíneo completo, diurético, plaquetas, cada año; estudios de la función del hígado cada 2–5 años (examen hepático de detección) (biopsia del hígado). endoscopia)	Examen de detección de la hepatitis (hepatitis A, B, C y citomegalovirus CMV), diuréticos, trasplante de hígado, varices, esclerosis, derivación vascular
	Radiación: >30 Gy
	Cirugía: Resección masiva

Aparato digestivo

Las lesiones tardías causadas por la radiación al aparato digestivo se atribuyen a lesiones vasculares. Se pueden presentar necrosis, ulceración, estenosis o perforación, que se caracterizan por malabsorción, dolor y episodios recidivantes de obstrucción intestinal, así como perforación e infección.[112,113] Por lo general, las dosis fraccionadas de 20 a 30 Gy se pueden administrar al intestino delgado sin causar morbilidad significativa a largo plazo. Habría que administrar dosis más de 40 Gy para causar obstrucción intestinal o enterocolitis crónica.[114] El riesgo puede aumentar si se administran fármacos quimioterapéuticos sensibilizantes como la dactinomicina o las antraciclinas.

En un informe sobre 42 sobrevivientes del tumor de Wilms tratados entre 1968 y 1994 con radioterapia megavoltaje, dactinomicina y vincristina, con doxorubicina o sin ella, la incidencia actuarial de obstrucción intestinal a los 5, 10 y 15 años fue de 9,5 ± 4,5%, 13,0 ± 5,6%, y 17,0 ± 6,5%, respectivamente. De 23 pacientes, cinco irradiados dentro de los primeros 10 días después de la cirugía y uno de 19 irradiados después de los 10 días presentaron obstrucción intestinal.[115] En un informe del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee, un seguimiento extenso de 86 niños y adolescentes tratados por rabdomiosarcoma paratesticular en el curso de los Estudios Intergrupales del Rabdomiosarcoma I y II, se encontró que cuatro pacientes que habían recibido radioterapia abdominal sufrían de diarrea crónica.[116]

Cuadro 7. Efectos tardíos gastrointestinales (GI)^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Enteritis	Quimioterapia: actinomicina D y doxorubicina (mejora el efecto de la radioterapia)	Dolor abdominal, diarrea, reducción del tamaño de las heces fecales, emesis, pérdida de peso, crecimiento lineal precario	Altura y peso anuales, guayaco de las heces anual, RSC con volumen corpuscular medio (VCM) cada año, proteína y albúmina totales cada 3 a 5 años (pruebas de absorción, concentración de vitamina B12 y estudios de contraste)	Tratamiento dietético, enviar a gastroenterólogo
	Radiación: >40 Gy
	Cirugía: la cirugía abdominal mejora el efecto de la radioterapia
Adherencias	Radiación: la radiación aumenta el efecto	Dolor abdominal, vómito bilioso, sonidos intestinales hiperactivos	Radiografía abdominal	No ingerir nada por boca, succión gástrica, lisis de adherencia
	Cirugía: laparotomía
Fibrosis: esófago (estrechez)	Quimioterapia: actinomicina D y doxorubicina (potenciadores de la radioterapia)	Pérdida de peso, disfagia, crecimiento lineal precario	Altura y peso anuales, RSC anual (ingestión de bario o endoscopia según sea necesario)	Dilatación esofágica, cirugía antirreflujo
	Radiación: >40–50 Gy
	Cirugía: cirugía abdominal
Fibrosis: intestino delgado	Radiación: >40 Gy	Diarrea, pérdida de peso, obstrucción, dolor abdominal, estreñimiento	Altura y peso anuales, RSC con VCM anual, proteína y albúmina séricas cada 3 a 5 años, (biopsia del tracto GI superior, intestino delgado)	Régimen alto en fibras, descompresión, resección, dilatación con globo
	Cirugía: cirugía abdominal
Fibrosis: intestino grueso, colon	Radiación: >40 Gy	Cólico abdominal, dolor rectal, estreñimiento, melena, pérdida de peso, obstrucción	Altura y peso anuales, examen rectal, guayaco de las heces fecales anual, examen GI inferior, colonoscopía, sigmoidoscopía	Ablandadores fecales, régimen alto en fibras
	Cirugía: cirugía abdominal

Sistema inmunitario

Bazo

La esplenectomía aumenta el riesgo de contraer infecciones bacterianas invasoras potencialmente mortales.[117] La laparotomía de estadificación ya no se usa como práctica estándar para el linfoma de Hodgkin infantil. Por lo tanto, las complicaciones a largo plazo descritas anteriormente relacionadas con la cirugía y la función inmunitaria alterada ya no deben ser un problema para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil.[118,119] Sin embargo, los niños se pueden tornar asplénicos con radioterapia dirigida al bazo en dosis mayores a 30 Gy administradas en forma de irradiación al campo comprometido o como parte de la irradiación nodal.[120,121] La radiación al campo comprometido en dosis bajas (21 Gy) combinada con quimioterapia multifármaco no parece afectar adversamente la función esplénica.[121]

Para los pacientes con asplenia quirúrgica o funcional, se recomiendan antibióticos profilácticos (generalmente penicilina) como tratamiento diario de por vida. No se han realizado estudios aleatorizados que examinen las ventajas de los antibióticos en una población oncológica pediátrica; por lo tanto, estas recomendaciones se basan en una población pediátrica cualquiera con asplenia.[122-125] Como resultado, algunos pacientes con el tiempo descontinúan el uso de antibióticos. En estos casos, los antibióticos —generalmente penicilina— se deben tomar al primer signo de enfermedad febril si el paciente no está siguiendo un régimen diario de profilaxis. Se debe buscar atención médica rápidamente si la fiebre es de más de 38,5 °C. Estos pacientes deben recibir profilaxis antibiótica para trabajos dentales y ser inmunizados contra meningococcus, hemophilus influenzae tipo B y Streptococcus pneumoniae.[117]

Cuadro 8. Efectos tardíos en el bazo^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Sepsis	Radiación: >30 Gy	Fiebre, bacteriemia, localización de signos de infección, temblores, hipotensión, choque	Profilaxis antibiótica diaria, inmunizaciones contra organismos encapsulados e influenza, profilaxis antibiótica para trabajos dentales, atención médica rápida de infecciones relacionadas con fiebre
	Cirugía: esplenectomía

Sistema circulatorio

Cardiovascular

Los sobrevivientes de cáncer infantil expuestos a antraciclinas (doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, mitoxantrona) o a radioterapia torácica corren el riesgo de sufrir toxicidad cardíaca a largo plazo. Los riesgos para el corazón se relacionan con la dosis acumulada de antraciclinas, el método de administración, la cantidad de radiación administrada a distintas profundidades del corazón, el volumen y las zonas específicas del corazón irradiadas, las dosis total y la fracción de irradiación, la edad en el momento de la exposición, el período de latencia y el género.

Es difícil separar los efectos de la radioterapia torácica de las antraciclinas porque pocos niños se someten a radioterapia torácica sin recibir también antraciclinas. Sin embargo, la patogénesis de las lesiones difiere porque la radiación afecta principalmente la vasculatura fina del corazón y las antraciclinas dañan directamente los miocitos.[126] Los efectos tardíos de la radiación al corazón son:[127-129]

• Pericarditis diferida.
• Pancarditis, que incluye fibrosis miocárdica y pericárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin ella.
• Miopatía.
• Enfermedad de la arteria coronaria (EAC).
• Traumatismos funcionales de válvulas.
• Defectos de conducción.

No obstante, con las técnicas actuales de radioterapia y dosis reducidas, estos efectos no son comunes después del tratamiento de cáncer infantil. En un estudio de 635 pacientes tratados por linfoma de Hodgkin infantil, el riesgo actuarial de contraer una pericarditis que requiere pericardiectomía fue de 4% 17 años después del tratamiento (se presentó solamente en niños tratados con dosis más altas de radiación). Sólo 12 pacientes murieron de enfermedad cardíaca, incluyendo siete defunciones por infarto agudo del miocardio; sin embargo, estas defunciones solo ocurrieron en niños tratados con 42 a 45 Gy. En un análisis de 48 pacientes tratados por linfoma de Hodgkin entre 1970 y 1991 con terapia mediastínica (mediana de dosis de 40 Gy), 43% presentaron anomalías inesperadas de tipo valvular, 75% presentaron anomalías de conducción o arritmia y 30% tuvieron reducido el volumen de VO₂ durante una prueba de ejercicio. Estas anomalías se notaron en una media de 15,5 años después del tratamiento, lo que indica que los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratados con estas dosis de radioterapia mediastínica necesitan un seguimiento cardíaco a largo plazo.[130] Entre los niños tratados con 15 a 26 Gy, ninguno desarrolló problemas cardíacos relacionados con la radiación.[131] Parece sensato concluir que la radiación cardíaca mediante planes de tratamiento sofisticados y el bloqueo cuidadoso de las dosis a 25 Gy o menos es, por lo general, inocua y que se pueden administrar 40 Gy a regiones cardíacas pequeñas. No obstante, el riesgo de EAC diferida después de dosis de radiación más bajas impone que se realicen estudios adicionales de pacientes seguidos durante períodos de tiempo más prolongados para establecer definitivamente el riesgo de por vida. Es posible que los factores de riesgo no terapéuticos de la EAC, como antecedentes familiares, obesidad, hipertensión, tabaquismo, diabetes e hipercolesterolemia, afecten la frecuencia de la enfermedad.[128,132]

El aumento del riesgo de padecer de cardiomiopatía vinculada con la doxorubicina está relacionado con el sexo femenino, dosis acumuladas de más de 200 o 300 mg/m², ser menor de edad en el momento de la exposición y mayor tiempo desde la exposición.[133-147] La vía de administración de la doxorubicina puede influir en el riesgo de contraer cardiomiopatía. En un estudio se observó el efecto de infusiones continuas de doxorubicina (48 horas) frente a su administración en bolo de una hora en 121 niños que recibieron una dosis acumulada de 360 mg/m² como tratamiento de la LLA: no se encontró en el grado o el espectro de cardiotoxicidad entre los dos grupos. Debido a que el seguimiento en este estudio fue relativamente corto, todavía no se sabe con claridad si, con el tiempo, la frecuencia de cardiomiopatía evolutiva diferirá entre los dos grupos.[140] En otro estudio se comparó la disfunción cardíaca en 113 niños que recibieron doxorubicina como infusión de dosis única o en un régimen de dosis diarias consecutivas divididas. Los pacientes en la dosis dividida recibieron un tercio de la dosis total del ciclo durante 20 minutos por tres días consecutivos. Los que fueron tratados con el régimen de dosis única recibieron la dosis del ciclo en forma de infusión de 20 minutos. No se observó diferencia significativa en la incidencia de disfunción cardíaca entre el grupo de dosis única y el de dosis dividida.[133] En estudios anteriores realizados con adultos, se observó cardiotoxicidad reducida con la infusión prolongada; por lo tanto, esta cuestión merece más estudio.[148-151]

Evidentemente, la prevención o el mejoramiento de la cardiomiopatía inducida por la antraciclina son importantes porque el uso continuado de antraciclinas es necesario para tratar el cáncer. El dexarazoxano (DZR) es un compuesto de bisdioxipiperacina que penetra fácilmente las células y después se hidroliza para formar un quelante. Los datos probatorios apoyan su capacidad de mitigar la toxicidad cardíaca en pacientes tratados con antraciclinas.[130,152-155] Los estudios indican que el dexrazoxano es seguro y no interfiere con la eficacia de la quimioterapia. Hay un precedente de un estudio único que indica que pudiera haber un aumento de neoplasias malignas cuando se administran inhibidores de la topoisomerasa múltiples muy cerca unos de otros; sin embargo, en estos momentos, ello no debe impedir el tratamiento con dexrazoxano.[156,157]

En dos estudios terapéuticos cerrados de fase III del Pediatric Oncology Group sobre el linfoma de Hodgkin,[158,159] se midió la toxicidad miocárdica clínica y en secuencia durante un período por medio de ecocardiografía y electrocardiografía, así como por la determinación de las concentraciones de troponina cardíaca T (cTnT), una proteína que se eleva después de una lesión miocárdica.[154,160-164]

El inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, enalapril, se ha usado para mejorar la disfunción ventricular izquierda (VI) inducida por la doxorubicina. Aunque se observó una mejoría transitoria en la función y estructura VI en 18 niños, la delgada pared se continuó deteriorando; por lo tanto, se consideró que la intervención con enalapril no había tenido éxito.[153] Debido a esto, los estudios de sobrevivientes de cáncer tratados con antraciclina que se realizaron hasta la fecha no mostraron ningún beneficio del enalapril para prevenir la toxicidad cardíaca evolutiva.[152,153]

También se notificaron del ritmo cardíaco después de la exposición a la doxorubicina. En un estudio se examinaron electrocardiogramas (ECG) de 52 sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil tratados con antraciclinas. Se observó una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) de más de 0,43 en 6 de 22 pacientes que habían recibido dosis acumuladas de antraciclina de más de 300 mg/m², en comparación con 0 de 15 pacientes que habían recibido dosis más bajas de antraciclina. La radioterapia torácica aumentó el riesgo en ambos grupos, aunque el grupo que recibió dosis más altas de antraciclina todavía mostró una frecuencia más alta de la prolongación del QTc. El ejercicio prolongó aún más el QTc en 6 de 10 pacientes evaluados.[165]

Aunque muchos datos sobre la disfunción cardíaca relacionada con la radiación y la doxorubicina pertenecen a sobrevivientes de linfoma de Hodgkin y LLA, los sobrevivientes de otros cánceres infantiles también están en riesgo. Se demostró que los niños que reciben radiación espinal para el tratamiento de tumores del SNC manifiestan un bajo índice cardíaco máximo durante pruebas de ejercicio, hondas Q patológicas en los electrodos inferiores del ECG y estrés más alto de la pared posterior.[166] En un estudio de autoinformes de efectos tardíos de 1.607 sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles en el Childhood Cancer Survival Study (CCSS), se observó que 18% de los pacientes mencionaron trastornos cardiovasculares. Comparados estos niños con sus hermanos, el riesgo de apoplejía, coágulos de sangre y síntomas anginoides fue elevado.[167] En un estudio de seguimiento de sobrevivientes del tumor de Wilms, se observó un riesgo acumulado de insuficiencia cardíaca congestiva de 4,4% a los 20 años después del tratamiento en aquellos que recibieron doxorubicina como parte de su terapia inicial, y de 17,4% 20 años después del tratamiento en quienes la recibieron como parte del tratamiento de la recaída de la enfermedad. Los factores de riesgo para la insuficiencia cardíaca congestiva en esta cohorte incluyeron género femenino, irradiación pulmonar con dosis de más de 20 Gy, irradiación abdominal izquierda y dosis de doxorubicina de más de 300 mg/m².[135] Los niños que necesitan un trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH), corren un riesgo especialmente alto de toxicidad cardíaca. Es posible que hayan recibido antraciclinas o radioterapia con el corazón incluido en el campo de irradiación como parte de su tratamiento inicial para el cáncer y subsiguientemente se los expone a regímenes de acondicionamiento que pueden contener dosis altas de ciclofosfamida e ITC.[168-172]

En varios estudios se examinó la función cardíaca después de la radioterapia y la exposición a la antraciclina mediante pruebas de estrés cardiopulmonar a base de ejercicios; se encontraron anomalías en la resistencia durante el ejercicio, el gasto cardíaco, la capacidad aeróbica, la ecocardiografía durante la prueba del ejercicio y ritmos ectópicos.[165,171-176] Las anomalías específicas de la función cardíaca pueden evolucionar con el tiempo después del tratamiento, como lo indicó un informe sobre los parámetros de la contractilidad VI.[177] Se puede demostrar cardiotoxicidad asintomática en pacientes que tienen evaluaciones clínicas normales; las anomalías se pueden vincular a la salud inferior autonotificada y a los puntajes de la función cardíaca de la New York Heart Association.[178] Resulta claro que serán necesarios estudios adicionales con seguimiento a largo plazo para determinar las modalidades de tamizaje y las frecuencias óptimas.

Se necesita más tiempo antes de poder conocer los efectos de la reducción en la dosis de antraciclinas, de la radioterapia torácica y de otras medidas protectoras (por ejemplo, dexrazoxano).

Cuadro 9. Efectos tardíos cardíacos^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Cardiomiopatía	Quimioterapia: antraciclina >300 mg/m2, >200 mg/m2 y radioterapia dirigida al mediastino, dosis altas de ciclofosfamida, (trasplante de médula ósea) y posiblemente ifosfamida)	Fatiga, tos, disnea con el esfuerzo, edema periférico, hipertensión, taquipnea o estertores, taquicardia, cardiomegalia (S3/S4), hepatomegalia, síncope, palpitaciones, arritmias	ECG, ecocardiograma- angiografía radionuclear y radiografía de tórax de referencia cada 2 a 5 años (dependiendo de los factores de riesgo), monitor de Holter y prueba de ejercicio de referencia, según lo requieran los síntomas y después de dosis acumuladas elevadas de antraciclina (> 300 mg/m2)	Diuréticos, digoxina, reducción de poscarga, antiarrítmicos, trasplante cardíaco, educar sobre los riesgos del ejercicio isométrico, el consumo de alcohol, el uso de drogas, el tabaquismo, el embarazo, la anestesia
	Radiación: >35 Gy
	Quimioterapia y radiación: >25 Gy y antraciclinas
Daño valvular (mitral o tricúspide aórtica)	Radiación: >40 Gy	Debilidad, tos, disnea con el esfuerzo, soplo nuevo, hígado pulsátil	Ecocardiograma y radiografías de tórax de referencia cada 3 a 5 años, y después según lo requieran los síntomas	Profilaxis con penicilina para cirugía o procedimientos dentales
Daño pericárdico	Radiación: >35 Gy	Fatiga, disnea con el esfuerzo, dolor del pecho, cianosis, ascites, edema periférico, hipotensión, roce por fricción, sonidos cardíacos apagados, distensión venosa, pulso paradójico	ECG (cambios ST-T, voltaje reducido), ecocardiograma, radiografía del tórax de referencia, cada 3 a 5 años	Escisión pericárdica
Enfermedad de la arteria coronaria	Radiación: >30 Gy	Dolor del pecho con el esfuerzo (se irradia al brazo o al cuello), disnea, diaforesis, palidez, hipotensión, arritmias	ECG cada 3 años, prueba de ejercicio (considerar centellografía con talio) de referencia, cada 3 a 5 años o según lo requieran los síntomas	Diuréticos, fármacos cardíacos, régimen bajo en sodio y grasas, regímenes de acondicionamiento

Aparato respiratorio

Pulmonar

La neumopatía fibrótica se considera una complicación tardía de la radioterapia. Para el tratamiento actual de neoplasias malignas infantiles, se suele administrar radioterapia en combinación con quimioterapia. Muchas sustancias quimioterapéuticas inducen daño en el pulmón por sí mismas o potencian los efectos nocivos de la radiación dirigida al pulmón. Por lo tanto, se debe tomar en consideración la posibilidad de secuelas pulmonares crónicas o agudas en el contexto de sustancias quimioterapéuticas específicas y de las dosis de radiación administradas, así como del volumen de pulmón irradiado y de las dosis de radioterapia fraccionaria. La neumonitis aguda que se manifiesta con fiebre, congestión, tos y disnea se puede presentar después de la radioterapia sola en dosis de más de 40 Gy enfocada en volúmenes del pulmón o después de dosis más bajas cuando se combinan con dactinomicina o antraciclinas. Es posible que después de la radioterapia sola en dosis de más de 20 Gy enfocada a todo el pulmón se presente una neumonitis mortal, pero también se puede presentar después de dosis más bajas cuando se combinan con quimioterapia. Las infecciones, la EICH en el marco del trasplante de médula ósea (TMO) y compromiso pulmonar preexistente (por ejemplo, asma) pueden influir en el riesgo. Se notificaron cambios en la función pulmonar de niños tratados con radioterapia enfocada a todo el pulmón por tumor de Wilms metastásico. Una dosis de 12 a 14 Gy redujo la capacidad pulmonar total y la capacidad vital hasta alrededor de 70% de los valores predichos, y aún a valores más bajos si el paciente se sometió a toracotomía. El fraccionamiento de la dosis reduce este riesgo.[179,180] La administración de bleomicina sola puede producir toxicidad pulmonar y, cuando se combina con radioterapia, puede realzar las reacciones a la radiación. Los fármacos quimioterapéuticos como la doxorubicina, la dactinomicina y el busulfán son sustancias radiomiméticas y pueden reactivar el daño latente causado por la radiación.[179-181]

La presentación de fibrosis pulmonar con enfermedad restrictiva permanente relacionada con la bleomicina depende de la dosis: se suele presentar con la dosis de más 200 a 400 U/m², que son más altas que las empleadas para neoplasias malignas infantiles.[181-183] En un estudio se evaluó la función pulmonar de 20 pacientes de linfoma de Hodgkin infantil tratados con MOPP (mecloretamina [HN 2], vincristina [Oncovin], prednisona y procarbazina) o ABVD (doxorubicina [Adriamicina], bleomicina, vinblastina y dacarbazina), e irradiados con 15 a 25 Gy de radiación dirigida al manto. Se encontró que 55% tenían una capacidad de difusión anormal.[184] En otro estudio se evaluó la función pulmonar seriada de niños tratados con COP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona) o ABVD y radioterapia dirigida al manto. Se encontró que entre 65 y 73% tenían una capacidad de difusión solo levemente reducida o normal.[185] En otro estudio se examinó la toxicidad pulmonar de sobrevivientes de LLA, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (LNH) infantiles y se encontraron algunas anomalías medidas por las pruebas de función pulmonar.[186,187]  [Nota: en estos estudios, los síntomas clínicos que se observaron fueron poco comunes y, por lo general, no se correlacionaron con los resultados de las pruebas de función pulmonar.]

Los pacientes tratados con TCMH corren mayor riesgo de padecer toxicidad pulmonar relacionada con una disfunción pulmonar preexistente (por ejemplo, asma, tratamiento pretrasplante), con el régimen preparatorio, que puede incluir ciclofosfamida, busulfán, carmustina, ITC y la presencia de la EICH.[188-194] Aunque la mayoría de los sobrevivientes del trasplante no presentan compromiso clínico, se puede presentar una enfermedad pulmonar restrictiva. La enfermedad obstructiva es menos común, como lo es el síndrome pulmonar de inicio tardío, que incluye el espectro de enfermedades restrictivas y obstructivas. La bronquiolitis obliterante con neumonía que se induce, lesión alveolar difusa y neumonía intersticial o sin ellas, se puede presentar como un componente de este síndrome, por lo general entre 6 y 12 meses después del trasplante. Se pueden presentar tos, disnea o sibilancia con radiografía de tórax normal o con infiltrados difusos o poco uniformes; no obstante, la mayoría de los pacientes no presentan síntomas.[192,193]

No se conoce claramente la prevalencia o incidencia verdaderas de la disfunción pulmonar en sobrevivientes de cáncer infantil. Los niños tratados con TCMH padecen una significativa enfermedad clínica. No se realizaron estudios amplios de cohorte acompañados por evaluaciones funcionales y de calidad de vida. El CCSS notificó un análisis de autoinformes de complicaciones pulmonares de 12.390 sobrevivientes de neoplasias malignas infantiles comunes. Esta cohorte incluyó a niños tratados con tratamientos convencionales y mieloablativos. En comparación con sus hermanos, los sobrevivientes corrían un mayor riesgo relativo (RR) de fibrosis pulmonar, neumonía recidivante, tos crónica y pleuresía, uso de oxigenoterapia suplementaria, pared torácica anormal, falta de aire inducida por el ejercicio y bronquitis. Los RR variaron entre 1,2 y 13,0 (el más alto corresponde a la fibrosis pulmonar y el más bajo a la bronquitis). La incidencia acumulada de fibrosis pulmonar en 25 años fue de 5% para quienes recibieron radioterapia torácica y de menos de un 1% para quienes se trataron con quimioterapia pulmonar tóxica . En cuanto a las quejas más subjetivas, la incidencia acumulada en 25 años fue más alta, a saber: tos crónica —15% para la radioterapia torácica combinada con quimioterapia tóxica pulmonar, 12% para la radioterapia torácica sola, 6% para la quimioterapia pulmonar tóxica sola—; falta de aire inducida por el ejercicio — 20% para la radioterapia torácica y la quimioterapia pulmonar tóxica, 15% radioterapia torácica sola, 6% quimioterapia pulmonar tóxica sola. Los factores de riesgo relacionados con el tratamiento incluyeron radiación torácica por fibrosis pulmonar, necesidad de oxigenoterapia suplementaria, neumonía recidivante, falta de aire inducida por el ejercicio y tos crónica. La ciclofosfamida aumentó el riesgo de falta de aire inducida por el ejercicio, necesidad de oxigenoterapia suplementaria, tos crónica, bronquitis y neumonía recidivante. La bleomicina aumentó el riesgo de necesidad de oxigenoterapia suplementaria, bronquitis y tos crónica. El busulfán aumentó el riesgo de tos crónica y pleuresía. La doxorubicina se relacionó con un aumento de riesgo de enfisema, necesidad de oxigenoterapia suplementaria, tos crónica y falta de aire. Las nitrosoureas se relacionan con un aumento del riesgo de necesitar oxigenoterapia suplementaria. Tres sobrevivientes se sometieron a un trasplante de pulmón y otros tres sobrevivientes contrajeron adenocarcinoma del pulmón como segunda neoplasia maligna. El riesgo continúa aumentando según transcurre tiempo desde el diagnóstico.[195] Con los cambios de las dosis de radioterapia empleados desde fines de la década de 1980, es probable que la incidencia de estas anomalías disminuya.

Cuadro 10. Efectos tardíos pulmonares^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Fibrosis pulmonar	Quimioterapia: bleomicina (Blenoxane), lomustina (CCNU), carmustina (BCNU), ciclofosfamida, metotrexato, mitomicina), alcaloides de vinca	Fatiga, tos, disnea provocada por el esfuerzo, tolerancia reducida al ejercicio, ortopnea, cianosis, acropaquia, estertores, cardiopatía pulmonar	Radiografía de tórax y saturación de O2 de referencia, prueba de función pulmonar —incluso capacidad de difusión del monóxido de carbono—; después, cada 3 a 5 años o según sea necesario	Considerar evaluación pulmonar, tratamiento con esteroides; prevención: evitar el tabaquismo. Evitar infecciones: vacuna contra la influenza, Pneumovax. después de la bleomicina: evitar oxígeno inspirado (FiO2) de >30% en fracciones antes y después de la cirugía; evitar el exceso de hidratación
	Radiación: radioterapia pulmonar >15–20 Gy, el riesgo aumenta con la dosis, mayor volumen irradiado y menor edad

Sistema urinario

Renal

Las dosis de más de 200 mg/m² de cisplatino pueden causar lesión glomerular o tubular e insuficiencia renal. Otras sustancias nefrotóxicas, como los aminoglucósidos, la anfotericina y la ifosfamida, pueden aumentar aún más el riesgo. Los efectos se pueden observar en forma aguda y pueden evolucionar después de terminar el tratamiento.[58,196-198] A principios de la década de 1990, en algunos estudios se observó que el carboplatino produce nefrotoxicidad menos aguda que el cisplatino.[199-201] Sin embargo, solamente unos pocos estudios pequeños que examinaron a niños tratados con carboplatino evaluaron la nefrotoxicidad a corto y largo plazos y no encontraron nada significativo hasta la fecha.[202,203] No obstante, al igual que en el caso de la ototoxicidad, se debe evaluar a un número mayor de sobrevivientes tratados con carboplatino antes de determinar mejor la toxicidad renal potencial.

La ifosfamida también puede causar toxicidad glomerular y tubular, con acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi. Las dosis de más de 60 a 100 g/m², edad menor de 5 años en el momento del tratamiento y la combinación de cisplatino y carboplatino aumentan el riesgo. Las anomalías en la filtración glomerular son menos comunes y, cuando se encuentran, suelen ser clínicamente significativas. Más comunes son las anomalías: la función tubular proximal es mayor que la función tubular distal, aunque la prevalencia de estos hallazgos es incierta y es necesario realizar más estudios de cohortes más grandes y seguimientos más prolongados.[204-208]

La nefropatía por radiación se relaciona con la dosis. Una dosis mayor de 25 Gy a ambos riñones pueden causar insuficiencia renal a intervalos diferidos de más de seis meses.[209,210] El efecto de la radioterapia en los riñones se examinó mejor en sobrevivientes del tumor de Wilms infantil, en los que también es común la nefrectomía unilateral.[211] La irradiación unilateral en dosis de 14 a 20 Gy puede reducir la capacidad del riñón contralateral (no tratado) de desarrollar hipertrofia compensatoria. En un estudio se examinó el espectro de insuficiencia renal en 55 de 5.823 pacientes tratados por tumor de Wilms. La incidencia de insuficiencia renal 16 años después del diagnóstico fue de 0,6% en los pacientes con enfermedad unilateral y de 13% en los pacientes con enfermedad bilateral. Las etiologías más comunes de insuficiencia renal fueron nefrectomía bilateral por un tumor persistente o recidivante, un tumor evolutivo en el riñón restante sin nefrectomía, el síndrome de Denys-Drash (SDD) y nefritis por radiación.[212] Más adelante, se evaluó la función renal a largo plazo de 81 niños con tumor de Wilms bilateral sincrónico que recibieron tratamiento. Después de una mediana de seguimiento de 27 meses, 28 pacientes tenían de concentraciones elevadas de nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) o de creatinina sérica. De estos, 18 padecían de insuficiencia renal moderada y 10 padecían de insuficiencia renal marcada. No hubo respuesta relacionada con la dosis de quimioterapia, y la recidiva del tumor que exigió cirugía adicional aumentó el riesgo de disfunción renal. Aquellos con menos de un riñón restante presentaron disfunción más marcada.[213] En otro estudio realizado por el National Wilms Tumor Group de niños tratados desde 1969 a 1995, 58 de los 5.976 tuvieron insuficiencia renal observada durante una mediana de seguimiento de 11 años. Los pacientes con enfermedad bilateral y con enfermedad unilateral tuvieron una incidencia de insuficiencia renal a los 20 años de 5,5 y 1,0%, respectivamente. El tratamiento del tumor de Wilms sin radioterapia abdominal o lateral no se relacionó con nefrotoxicidad significativa en un estudio de 40 sobrevivientes de tumor de Wilms tratados en Inglaterra.[214] Los pacientes con síndromes predisponentes, como el SDD y de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, gonadoblastoma y retraso mental) o con anomalías urogenitales masculinas presentaron una incidencia mucho más alta de insuficiencia renal a los 20 años: 62,4, 38,3 y 10,9% respectivamente. La presencia de restos nefrogénicos intralobulares en el grupo de enfermedad unilateral sin síndrome definido se tradujo en un riesgo acumulado elevado de sufrir insuficiencia renal a los 20 años de 3,3%, en comparación con 0,7% en los pacientes sin este hallazgo patológico.[215]

En el marco del TCMH, menos del 15% de los niños desarrollan insuficiencia renal crónica o hipertensión; el riesgo está relacionado con los fármacos nefrotóxicos que se utilizaron y con el esquema de fraccionamiento y de intervalos entre fracciones de la ITC.[192]

Cuadro 11. Efectos tardíos en el riñón y la vejiga^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Disfunción glomerular	Quimioterapia: cisplatino, carboplatino	Asintomático o fatiga, crecimiento lineal precario, anemia, oliguria	Anual: presión sanguínea, altura, peso, hemoglobina o hematocritos, análisis de orina, creatinina, NUS; aclaramiento de creatinina de referencia y cada 3 años	Régimen bajo en proteína, diálisis, trasplante renal
Riñón hipoplásico o arteriosclerosis renal	Radiación: 20 a 30 Gy; 10 a 15 Gy con quimioterapia	Fatiga, crecimiento lineal precario, hipertensión, dolor de cabeza, edema (de tobillos, pulmonar), albuminuria, cilindros urinarios, hepatomegalia	Anual: presión sanguínea, altura, peso, hemoglobina y hematocritos, análisis de orina, creatinina, NUS; aclaramiento de creatinina de referencia y cada 3 años	Régimen bajo en proteína, diálisis, trasplante renal
Disfunción tubular	Quimioterapia: cisplatino, carboplatino, ifosfamida	Convulsiones (↓magnesio [Mg]), debilidad (↓fosfato [PO4]), glicosuria, crecimiento lineal precario	Anual: presión sanguínea, altura, peso, hemoglobina y hematocritos, análisis de orina, creatinina, NUS; aclaramiento de creatinina de referencia y cada 3 años y Mg, PO4 (orina de 24 horas para el calcio, PO4)	Suplemento de Mg, suplemento de PO4
Síndrome nefrótico	Radiación: 20 a 30 Gy	Proteinuria, edema	Análisis de orina anual, presión sanguínea anual (proteína sérica, albúmina, creatinina [Cr], NUS) (orina de 24 hr para proteínas, Cr)	Régimen bajo en sal, diuréticos
Vejiga: fibrosis o hipoplasia (capacidad reducida de la vejiga)	Quimioterapia: ciclofosfamida, ifosfamida	Urgencia, frecuencia, disuria, incontinencia (nocturna), hipoplasia pélvica	Análisis de orina anual (cistoscopia, pielograma intravenoso y ecografía: volumetría)	Ejercicios para aumentar la capacidad de la vejiga, enviar a cirujano
	Radiación: >30 Gy prepuberal, 50 Gy pospuberal
Cistitis hemorrágica	Quimioterapia: ciclofosfamida, ifosfamida	Hematuria, frecuencia, urgencia, disuria, sensibilidad vesical	Análisis de orina anual para descartar infección de las vías urinarias (IVU), cálculos renales (cistoscopia si hay hematuria en dos exámenes)	Transfusión, antiespasmódicos, formalina, orientación sobre los riesgos del cáncer de vejiga
	Radiación: la radiación mejora el efecto de la quimioterapia

Sistema endocrino

Glándula tiroides

La disfunción de la glándula tiroides, que se manifiesta por hipotiroidismo primario, hipertiroidismo, bocio o nódulos constituye un efecto tardío accidental común de la radioterapia que se administra a campos que comprenden la glándula tiroides en el tratamiento del linfoma de Hodgkin, los tumores cerebrales, los sarcomas de la cabeza y el cuello y la LLA. La mayoría de los niños tratados con radioterapia presentan hipotiroidismo dentro de 2 a 5 años después del tratamiento, pero pueden aparecer nuevos casos más tarde. Los informes de disfunción de la glándula tiroides difieren según la dosis de radiación, el período de seguimiento y los criterios bioquímicos utilizados para el diagnóstico.[216] Las anomalías notificadas con mayor frecuencia, son la concentración elevada de la hormona estimulante de la tiroidea (HET), depresión de la tiroxina (T₄) o ambas.[217-220] El hipotiroidismo compensado incluye una concentración elevada de HET con una T₄ normal y es asintomática. La evolución natural no se conoce con claridad, pero la mayoría de los endocrinólogos respaldan el uso de tratamiento. El hipotiroidismo sin compensar incluye tanto la HET elevada como la T₄ deprimida. El reemplazo de la hormona tiroidea es beneficioso para corregir anomalías metabólicas y tiene efectos positivos en las funciones cardíaca, gastrointestinal y neurocognoscitiva.

La incidencia de hipotiroidismo debería disminuir con las dosis acumuladas más bajas de radioterapia que se emplean en los protocolos nuevos. En un estudio de 1.677 niños y adultos con linfoma de Hodgkin tratados con radioterapia entre 1961 y 1989, el riesgo actuarial de padecer hipotiroidismo manifiesto o subclínico 26 años después del tratamiento fue de 47%, observándose una incidencia máxima entre 2 y 3 años después del tratamiento.[221] En un estudio de pacientes de linfoma de Hodgkin tratados entre 1962 y 1979, se presentó hipotiroidismo en 4 de los 24 pacientes que recibieron dosis de manto de menos de 26 Gy, pero en 74 de los 95 pacientes que recibieron más de 26 Gy. La incidencia mayor se presentó entre 3 y 5 años después del tratamiento, con una mediana de 4,6 años.[222] En el CCSS, se evaluó a una cohorte de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil tratados entre 1970 y 1986 mediante un cuestionario de autoinforme, para ver si tenían enfermedad tiroidea. De los 1.791 sobrevivientes, 34% informó que se les había diagnosticado por lo menos una anomalía tiroidea. Para el hipotiroidismo hubo una respuesta claramente relacionada con la dosis, observándose un riesgo de 20% a los 20 años para quienes recibieron menos de 35 Gy a la glándula tiroides, de 30% para quienes recibieron entre 35 y 44,9 Gy, y de 50% para quienes recibieron más de 45 Gy. El RR de hipotiroidismo fue 17,1; de hipertiroidismo 8,0, y de nódulos tiroideos, 27,0. El período de tiempo desde el diagnóstico fue un factor de riesgo tanto para el hipotiroidismo como para el hipertiroidismo, con el aumento del riesgo entre los 3 a 5 años posteriores al diagnóstico. Para los nódulos, el riesgo comenzó a aumentar a los 10 años del diagnóstico. Las mujeres tienen un riesgo mayor de padecer de hipotiroidismo y de nódulos tiroideos.[223] (Para mayor información sobre los cánceres tiroideos, consultar la sección Segundas neoplasias malignas de este sumario.) Los sobrevivientes de TCMH pediátrico corren mayor riesgo de disfunción tiroidea, con el riesgo mucho más bajo (de 15 a 16%) después de la ITC fraccionada, en comparación con una dosis única de ITC (46 a 48%). Los regímenes que no contienen ITC no se relacionaron históricamente con un aumento del riesgo. Sin embargo, en un informe del Fred Hutchinson Cancer Research Center, el riesgo aumentado de disfunción tiroidea no fue diferente entre niños que recibieron ITC o un régimen con base en busulfán (p = 0,48).[224] No se estudiaron otros tratamientos con dosis altas. Aunque es común observar un ligero aumento de la HET, esta suele estar acompañada de una concentración normal de tiroxina.[225,226]

Cuadro 12. Efectos tardíos en la tiroides^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Hipotiroidismo evidente, HET elevada, T4 reducida)	Radiación: >20 Gy al cuello, vértebras cervicales	Ronquera, fatiga, ganancia de peso, piel seca, intolerancia al frío, pelo seco y frágil, alopecia, estreñimiento, letargo, crecimiento lineal precario, irregularidades menstruales, pubertad diferida, bradicardia, hipotensión	T4 libre, HET anual hasta 10 años después de la radiación o, si es sintomático, trazarlo en la tabla de crecimiento	Enviar a un endocrinólogo, reemplazo de T4, orientación anticipada sobre los síntomas de hipertiroidismo o hipotiroidismo
	Radiación: ITC con >7,5 Gy
	Cirugía: tiroidectomía parcial o completa
Hipotiroidismo compensado (HET elevada, T4 normal)	Igual que para el hipotiroidismo evidente con respecto a la radiación y la cirugía	Asintomático	T4 libre, HET anual hasta 10 años después de la radiación o, si es sintomático, trazarlo en la tabla de crecimiento	Enviar a un endocrinólogo, T4 para suprimir la actividad glandular
Nódulos tiroideos	Cualquier dosis de radiación	Ronquera, fatiga, ganancia de peso, piel seca, intolerancia al frío, pelo seco y frágil, alopecia, estreñimiento, letargo, crecimiento lineal precario, irregularidades menstruales, pubertad diferida, bradicardia, hipotensión	T4 libre, HET anual hasta 10 después de la radiación o, si es sintomático, trazarlo en la tabla de crecimiento, examen físico; ecografía para comparar con exploración con tecnecio99m de referencia y después según lo requieran los síntomas	Enviar a un endocrinólogo, ecografía de la tiroides, biopsia y resección
Hipertiroidismo, HET reducida, T4 elevada	Igual que el hipotiroidismo evidente con respecto a la radiación	Nerviosismo, temblores, intolerancia al calor, pérdida de peso, insomnio, aumento del apetito, diarrea, piel húmeda, taquicardia, exoftalmia, bocio	T4 libre, HET anual hasta 10 años después de la radiación o, si es sintomático, trazarlo en la tabla de crecimiento; examen físico; ecografía para comparar con exploración con tecnecio99m de referencia y después según lo requieran los síntomas, triyodotironina (T3), antitiroglobulina, anticuerpo antimicrosómico de referencia, después según lo requieran los síntomas	Enviar a un endocrinólogo, propiltiouracilo (PTU), propanol 131I, tiroidectomía

Sistema neuroendocrino

Se pueden presentar otras anomalías endocrinas después de la irradiación craneal, incluso deficiencia de la hormona del crecimiento (HC), pubertad diferida o precoz, e hipopituitarismo. La más común es la disfunción hipotalámica, aunque también se puede presentar insuficiencia pituitaria.[167,217,227-230]

La posibilidad de que se presenten lesiones neuroendocrinas es probable que disminuya debido al uso de radioterapia enfocada con más precisión y a la reducción de las dosis utilizadas para tratar algunas afecciones, como el meduloblastoma. Por lo general, entre 60 y 80% de los pacientes irradiados por un tumor cerebral infantil que recibieron dosis de más de 30 Gy presentarán deterioro de la respuesta de la HC sérica a la estimulación provocativa dentro de los cinco años después del tratamiento. La relación entre la dosis y la respuesta tiene un umbral de 18 a 20 Gy; mientras más elevada sea la dosis de radiación, más temprano se presenta la deficiencia de la HC después del tratamiento. En un estudio de radioterapia conformal en niños con tumores del SNC, se indica que la insuficiencia de HC se puede observar habitualmente dentro de 12 meses posteriores a la radioterapia, dependiendo de los efectos hipotalámicos de la dosis y el volumen.[231] Los niños tratados con irradiación del SNC por leucemia también corren un riesgo más alto de padecer de deficiencia de la HC. En un estudio se evaluó a 127 pacientes con LLA tratados con 24 Gy, 18 Gy o sin irradiación craneal. El cambio de altura comparado con las normas de la población expresadas como el puntaje de la desviación estándar (PDE) fue significativa para los tres grupos, con una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 para el grupo sin radioterapia, de -0,65 ± 0,15 para el grupo de radioterapia con 18 Gy, y de -1,38 ± 0,16 para el grupo de radioterapia con 24 Gy.[232] Otro estudio arrojó resultados similares en 118 sobrevivientes de LLA tratados con 24 Gy de irradiación craneal: 74% tuvieron un PDE de -1 o mayor, y el resto de -2 o mayor.[233]

Los niños que reciben un TCMH con ITC corren un riesgo significativo de padecer de deficiencia de la HC. El riesgo aumenta con la dosis única en contraste con la radiación fraccionada, la irradiación craneal pretrasplante, el género femenino y las complicaciones postratamiento tales como la EICH.[234-237] Los regímenes que contienen busulfán y ciclofosfamida también aumentan el riesgo.[237] El hiperfracionamiento de la dosis de ITC reduce marcadamente el riesgo sin radiación craneal pretrasplante.[238] Un grupo discutió este riesgo con todo detalle en un análisis de los efectos tardíos después del TCMH. Se calcula que la pérdida promedio de altura es de aproximadamente una altura-PDE (6 cm) comparada con la altura media en el momento del TCMH y la altura genética media.[239] En un informe del European Group for Blood and Marrow Transplantation sobre 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a TCMH antes de la pubertad, se halló una reducción global del valor final del PDE de la altura comparada con la altura en el momento del trasplante y la altura genética. Se encontró que el tipo de trasplante, la EHCH, la HC y el tratamiento con esteroides no influyeron en la altura final. La ITC (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el género masculino y la edad temprana en el momento del trasplante resultaron ser los factores principales de pérdida de altura a largo plazo. La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron la altura adulta dentro del rango normal de la población general.[240]

La deficiencia de HC se debe tratar con terapia de reemplazo. Hay cierta controversia de este tema, con una preocupación por el aumento del riesgo de recidiva o de segundas neoplasias malignas. No obstante, la mayoría de los estudios se ven limitados por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra. En un estudio se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer tratados con HC que participaron en el CCSS y se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de contraer una neoplasia secundaria y el riesgo de muerte entre sobrevivientes que recibieron tratamiento con HC y los que no lo recibieron. El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (95% intervalo de confianza [IC], 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con HC. Se diagnosticó a estos sujetos con 15 segundas neoplasias malignas, todos tumores sólidos, para un RR global de 3,21 (95% IC, 1,88–5,46), principalmente a causa de un pequeño exceso en el número de segundas neoplasias observadas entre los sobrevivientes de leucemia aguda. Sin embargo, en un examen de los datos disponibles se indica que el tratamiento con HC no se relaciona con un mayor riesgo de evolución tumoral del SNC o recidiva, o leucemia nueva o recidivante.[241] En general, los datos referidos a segundas neoplasias malignas se deben interpretar con cuidado dado el número reducido de casos.[242,243]

La radiación craneal puede afectar adversamente el crecimiento puberal. Las dosis de más de 50 Gy pueden causar deficiencia de gonadotropina, mientras que las dosis de 18 a 47 Gy pueden producir pubertad precoz. Se identificó pubertad precoz en algunos niños sometidos a irradiación craneal, en su mayoría en niñas sometidas a dosis de más de 24 Gy de radiación craneal. Sin embargo, se observó que la pubertad y el pico de velocidad de crecimiento ocurren más temprano en las niñas tratadas con 18 Gy de radiación.[244,245] En otro estudio, se observó que la edad de inicio de la pubertad se correlaciona en forma positiva con la edad en el momento de la irradiación craneal. La repercusión de la pubertad temprana en un niño con deficiencia de HC relacionada con la radiación es significativa y la sincronización de la HC es especialmente importante para las mujeres con deficiencia de HC, que también corren riesgo de tener una pubertad precoz.[246] Con las dosis más altas de irradiación craneal (>35 Gy), se pueden observar deficiencias de las gonadotropinas, con una incidencia acumulada de 10 a 20% entre los 5 y 10 años posteriores al tratamiento.[247] En otro estudio, se documentaron anomalías no relacionadas con la HC en 20 niños tratados con irradiación por tumores cerebrales que no afectaban la región hipotalámica pituitaria (H-P), incluso concentraciones bajas de la T₄ libre por lesión pituitaria o hipotalámica, y concentraciones bajas de la hormona luteinizante (HL) y estradiol acompañadas de oligomenorrea.[227] Las deficiencias de adrenocorticotropina y la hiperprolactinemia son relativamente poco frecuentes en los niños porque estas afecciones se presentan solamente con dosis de más de 50 Gy.[227,248]

Cuadro 13. Efectos tardíos neuroendocrinos^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Deficiencia de la HC	Radiación: >18 Gy al eje H-P	Caída de la curva de crecimiento, velocidad del crecimiento inadecuada, crecimiento puberal repentino inadecuado	Altura anual por estadiómetro (cada seis meses entre los 9 y 12 años), curva de crecimiento, edad ósea a los 9 años, después anual hasta la pubertad (prueba de estimulación de insulina y análisis pulsátil de la HC)	Terapia con HC, retraso de la pubertad con agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (HLGn)
	Cirugía: tumor en la región del eje H-P
Deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica	Radiación: >40 Gy al eje H-P	Debilidad muscular, anorexia, náuseas, pérdida de peso, deshidratación, hipotensión, dolor abdominal, aumento de la pigmentación (piel, mucosa bucal)	Cortisol de referencia por la mañana, según se necesite por los síntomas (insulina–hipoglicemia; pruebas de estimulación de la metapirona)	Hidrocortisona
	Cirugía: tumor en la región del eje H-P
Deficiencia de la hormona liberadora de tirotropina	Radiación: >40 Gy al eje H-P	Ronquera, fatiga, ganancia de peso, piel seca, intolerancia al frío, pelo seco y frágil, alopecia, estreñimiento, letargo, crecimiento lineal precario, irregularidades menstruales, pubertad diferida, bradicardia, hipotensión	T4 libre, T3, THCT de referencia, cada 3 a 5 años	Reemplazo hormonal con T4, orientación anticipada sobre los síntomas de hipotiroidismo
	Cirugía: tumor en la región del eje H-P
Pubertad precoz (especialmente en mujeres)	Radiación: >20 Gy al eje H-P	Crecimiento puberal repentino temprano, aceleración falsa del crecimiento, madurez sexual prematura: mujeres: desarrollo del seno y vellos púbicos antes de los 8 años y menstruos antes de los 9 años; hombres: crecimiento testicular y del pene y vellos púbicos antes de los 9 a 9,5 años	Altura, curva de crecimiento anual, edad ósea cada dos años hasta madurez, (HL, hormona foliculoestimulante [HFE], estradiol o testosterona)(ecografía pelviana, prueba de estimulación de la HLGn)	Agonista de la HLGn
	Cirugía: tumor en la región del eje H-P
Deficiencia de gonadotropina:
Varones	Radiación: >40 Gy a la región hipotalámica	Desarrollo puberal diferido, detenido o ausente: ausencia o disminución del vello púbico y axilar, aumento de volumen del pene y testicular, cambio de voz, olor corporal, acné; atrofia testicular (más blando y más pequeño); ineficacia para impregnar	Estadio de Tanner, HL, HFE, estradiol cada 3 a 5 años, (pruebas de HLGn)	Orientación anticipada sobre síntomas de deficiencia de estrógeno, reemplazo hormonal, la intervención temprana puede prevenir osteoporosis y ateroesclerosis
	Cirugía: tumor en la región hipotalámica
Mujeres:	Radiación: >40 Gy a la región hipotalámica	Desarrollo puberal diferido, detenido o ausente, incluso senos, distribución femenina del vello púbico, complexión femenina, efecto vaginal del estrógeno, olor corporal, acné; cambios en la duración, frecuencia y carácter de la menstruación (menos retortijones): por deficiencia de estrógeno: sofocos, sequedad vaginal, dispareunia, libido baja; infecundidad (si no toma píldoras anticonceptivas)	Estado de Tanner, HL, HFE, estradiol cada 3 a 5 años, (pruebas de HLGn)	Orientación anticipada sobre síntomas de deficiencia de estrógeno, reemplazo hormonal, la intervención temprana puede prevenir osteoporosis y ateroesclerosis
	Cirugía: tumor en la región hipotalámica
Hiperprolactinemia	Radiación: >40 Gy al eje H-P	Mujeres: irregularidades menstruales, pérdida del libido, infecundidad, galactorrea, sofocos, osteopenia. varones: pérdida del libido, impotencia, infecundidad	Concentración de prolactina de referencia, después según lo requieran los síntomas	Agonista de la dopamina (bromocriptina)
	Cirugía: tumor en la región hipotalámica
Síndrome metabólico	Quimioterapia: esteroides	Obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, hiperglicemia, resistencia a la insulina con hiperinsulinemias	Lípidos en ayunas, glucosa, concentraciones de insulina, evaluación del índice de masa corporal (IMC)	Enviar a un endocrinólogo
	Radiación: Cuestionable ≥18 Gy (dosis no bien establecida)

Sistema osteomuscular

Composición del cuerpo y los huesos

La radioterapia afecta los condroblastos y los condrocitos de los niños que están creciendo, lo que puede causar hipoplasia de los tejidos blandos y disminución del crecimiento de los huesos. Estos efectos se relacionan con la fracción y la dosis total de radiación, y con la inclusión de las epífisis en el campo de radiación.[249-251] La radiación craneoespinal causa secreción anormal de la HC y anomalías en los cuerpos vertebrales.[252]

Se notificó osteonecrosis en los sobrevivientes de LLA tratados con terapia convencional o TCMH; además, los corticosteroides representaron un factor de riesgo significativo.[253-258] En los ensayos del antiguo Children's Cancer Group (CCG) sobre LLA, la incidencia de osteonecrosis disminuyó con menos días de corticosteroides continuos durante la intensificación diferida. Sin embargo, esto continúa siendo un problema. En el protocolo del CCG de 1961 ya cerrado, de 2.077 pacientes inscritos se observó osteonecrosis unifocal en 19 pacientes y enfermedad multifocal en 74.[259] En un informe de CCSS, la incidencia acumulada de osteonecrosis fue de 0,43% y una razón de tasas de 6,2 en comparación con los hermanos, ajustada para edad y sexo. Cuarenta y cuatro por ciento presentaron osteonecrosis en un campo de radiación anterior y la RR fue mayor entre sobrevivientes de TCM por LLA, leucemia mielógena aguda y leucemia mielógena crónica (26,9, 66,6 y 93,1, respectivamente). Los pacientes no sometidos a trasplante por LLA y sarcoma óseo también tuvieron mayor riesgo de osteonecrosis. La edad mayor en el momento del diagnóstico, el momento transcurrido más corto, la época de tratamiento más antigua, la exposición a dexametasona (± prednisona) y la radiación gonadal y no gonadal, se relacionaron independientemente con osteonecrosis.[260]

La densidad mineral ósea en los sobrevivientes de cáncer infantil puede estar reducida, especialmente en los niños tratados por LLA, donde se ha examinado más detalladamente. En estos pacientes también se presenta una incidencia mayor de fracturas y osteonecrosis. Los factores de riesgo incluyen una edad mayor en el momento de la exposición, deficiencia de estrógeno, género femenino, uso y tipo de corticosteroides, deficiencia de HC y radiación craneal. La prevalencia, cronicidad y severidad de esta afección no permanecen constantes en todos los estudios; por lo tanto el riesgo permanece mal definido.[261-269] También se ha informado sobre disminución de la densidad mineral ósea en los pacientes tratados por sarcomas del hueso y tejido blando,[270-272] tumor de Wilms,[273] y tumores del SNC.[274] En el caso de los sobrevivientes del HSCT, existe igualmente falta de acuerdo general en cuanto al riesgo de padecer de reducción de densidad mineral ósea postrasplante y a su incidencia.[275-279] Queda claramente indicada la necesidad de realizar más investigaciones sobre el tipo y la frecuencia de exámenes sistemáticos, la población en alto riesgo y las intervenciones, especialmente para los sobrevivientes de LLA, linfomas, tumores cerebrales y sarcomas. Los bisfosfonatos, los suplementos de calcio y la terapia de reemplazo hormonal son intervenciones posibles que se están utilizando en la población general en riesgo de padecer reducción de densidad mineral ósea.[280,281]

También se notificó un exceso de composición anormal del cuerpo en sobrevivientes de LLA infantil. En un estudio se evaluó la obesidad en 1.764 sobrevivientes de LLA, seguidos en el CCSS, y se los comparó con una cohorte de 2.565 hermanos. La razón de posibilidades de ser obeso fue de 2,6 para las mujeres sobrevivientes y 1,9 para los varones sobrevivientes que recibieron dosis de radiación de más de 20 Gy. El riesgo mayor se observó en las mujeres tratadas a los 4 años de edad y menos con dosis de radiación craneal de más de 20 Gy. El riesgo de obesidad no aumentó entre los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola o con dosis de radiación craneal de 10 a 19 Gy.[282] Se informó de hallazgos similares en un informe actualizado del CCSS.[283] La predisposición genética puede ser un factor importante de riesgo de obesidad en estos sobrevivientes de LLA. En el CCSS se encontró un IMC más alto relacionado con un polimorfismo en el gen receptor de la leptina.[284] Un grupo notificó hallazgos similares en los que el valor Z del IMC, el espesor del pliegue cutáneo, el porcentaje de grasa medido por absorciometría de rayos X de energía dual (AXED) y la razón de grasa central con la grasa periférica fueron más altos en las niñas tratadas por LLA en comparación con los hermanos o con pacientes tratados por otras neoplasias malignas.[285] En otro estudio se observó un aumento de obesidad en sobrevivientes de LLA infantil, con aumento de riesgo para los niños más pequeños, aquellos que eran más delgados en el momento del diagnóstico y aquellos con retorno prematuro de adiposidad.[286,287] En un estudio realizado en Dinamarca se notifica una reducción de la masa corporal magra entre sobrevivientes de LNH y linfomas de Hodgkin infantiles.[288] Los niños tratados por tumores cerebrales corren riesgo de volverse obesos por disfunción hipotalámica secundaria por la cirugía o la irradiación del tumor.[289]

Varios hallazgos endocrinológicos y metabólicos, incluso el aumento del IMC, se pueden resumir como síndrome metabólico. Este comprende resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertensión, hiperlipidemia y obesidad. Esto es así, por lo menos en parte, por trastornos del eje H-P pero es necesario realizar más investigaciones para entender mejor todas las manifestaciones del síndrome, su incidencia y su prevalencia entre los sobrevivientes de cáncer infantil.[290-292]

Cuadro 14. Efectos tardíos osteomusculares^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Hipoplasia muscular	Radiación: >20 Gy (niño en crecimiento); los niños menores son más sensibles	Asimetría de la masa muscular cuando se compara con un área no tratada, reducción del rango de movimiento, rigidez y dolor en el área afectada (poco común)	Comparación y medición cuidadosas de las regiones irradiadas y no irradiadas, rango de movimiento	Prevención: un buen programa de ejercicios, rango de movimiento, fortalecimiento del músculo
	Cirugía: pérdida o resección del músculo
Anomalías espinales: escoliosis, cifosis, lordosis, reducción de altura sentado	Radiación: para niños pequeños, radioterapia hemiabdominal o a la columna vertebral (especialmente hemivertebral); 10 Gy (efecto mínimo), >20 Gy (defecto clínicamente notable)	Dolor de espalda, dolor de cadera, altura despareja de los hombros, costillas jorobadas o salidas, desviación de la curva vertical, anomalías en el paso	Altura parado y sentado en cada visita y trazar en la gráfica (estadiómetro); durante la pubertad examinar la columna vertebral cada 3 a 6 meses hasta que termine el crecimiento y después cada 1 o 2 años, películas de la columna de referencia durante la pubertad, después según lo requiera la curvatura (técnica de Cobb para medir la curvatura)	Enviar a un ortopedista si se manifiesta alguna curvatura, sobre todo durante período de crecimiento rápido
	Cirugía: laminectomía
Discrepancia de longitud	Radiación: >20 Gy	Dolor en la parte inferior de la espalda, cojera, dolor de la cadera, discrepancia en la masa y la longitud musculares cuando se comparan con la extremidad no tratada, escoliosis	Medición anual de la extremidad tratada y no tratada (paciente completamente desnudo para asegurarse qué medidas son precisas); radiografía de referencia para evaluar crecimiento epifisario restante, radiografías anuales durante períodos de crecimiento acelerado	Epifisiodesis contralateral; procedimientos para reducir longitud de la extremidad
Fractura patológica	Radiación: >40 Gy	Dolor, edema, equimosis	Radiografía de referencia del área tratada para evaluar la integridad ósea, después según lo requieran los síntomas	Prevención: considerar limitar las actividades (por ejemplo, deportes de contacto) reparación quirúrgica de la fractura; puede necesitar fijación interna
	Cirugía: biopsia
Osteonecrosis	Quimioterapia: esteroides	Dolor en la articulación afectada, cojera	Radiografía, exploración por TC según lo requieran los síntomas	Atención de los síntomas; reemplazo de la articulación
	Radiación: >40–50 Gy (más común en adultos)
Exostosis osteocartilaginosas	Radioterapia	Bulto indoloro o masa evidente en el campo de radiación	Radiografía de referencia y según lo requiera el crecimiento de la lesión	Resección por razones cosméticas o funcionales, orientación sobre la incidencia de 10% de degeneración maligna
Osteopenia u osteoporosis	Quimioterapia: esteroides	Fracturas, dolor	AXED — intervalos entre pruebas no establecido. Normas pediátricas no bien establecidas. Los mejores datos corresponden a adultos	Suplementación con calcio, aumento de ejercicios con pesas; enviar a endocrinólogo para posible terapia con bisfosfonato
	Radiación: >18 Gy radioterapia craneal
Epífisis desprendida de la cabeza del fémur	Quimioterapia: dosis altas de esteroides	Dolor en la cadera afectada, cojera, paso anormal	Radiografía de referencia para evaluar integridad de la(s) articulación(es) tratada(s), después según lo requieran los síntomas	Enviar a un ortopedista para intervención quirúrgica
	Radiación: >25 Gy (a temprana edad)

Sistema reproductivo

Función gonadal

Las sustancias alquilantes son los fármacos quimioterapéuticos más responsables de la toxicidad gonadal.

Función gonadal masculina

La espermatogénesis es altamente sensible a la ciclofosfamida, con un efecto de dosis que se exacerba con la administración simultánea de otras sustancias alquilantes como la procarbazina.[293-299] Esto se ilustra en un estudio en el que se comparó la toxicidad gonadal a largo plazo entre sobrevivientes de linfoma de Hodgkin y no Hodgkin. Ambos grupos recibieron una mediana de dosis acumuladas comparables de ciclofosfamidas, pero solamente los pacientes de linfoma de Hodgkin recibieron procarbazina. La incidencia de toxicidad gonadal fue más de tres veces más alta en los hombres del grupo de linfoma de Hodgkin. Los únicos hombres en el grupo de LNH que presentaron elevación de la HFE habían recibido dosis más altas de ciclofosfamida que el promedio.[300] Con el uso generalizado de la politerapia que incluye ciclofosfamida, los pacientes de sarcoma también corren mayor riesgo de infecundidad, otra vez con un efecto de respuesta a la dosis.[116,301,302] Mientras que los niños que son menores en el momento del tratamiento presentan un efecto menor en el epitelio germinal, los niños prepúberes no se libran porque tienen menos reserva de espermatogonias madre con un potencial proliferativo más alto.[294] La reducción de la terapia con fármacos alquilantes en los protocolos politerapéuticos resultan en una disminución del riesgo de infecundidad masculina,[296-298,303,304] El examen de los estudios disponibles llevó al consenso de que es probable de que los hombres que reciben menos de 4 g/m² de ciclofosfamida sin ningún otro alquilante y sin radiación testicular ni craneal retengan su fecundidad. Con dosis de más de 9 g/m², es poco probable que conserven la fecundidad.

La ifosfamida se ha utilizado como parte de la terapia multimodal para una variedad de cánceres infantiles, con frecuencia en combinación con ciclofosfamida o radioterapia abdominopélvica o con ambas. Se sabe poco sobre su toxicidad gonadal a largo plazo. Se realizó un estudio para evaluar la fecundidad de 96 pacientes hombres tratados por osteosarcoma con ifosfamida y sin ningún otro alquilante. Once de los pacientes eran prepúberes y 85 pospúberes en el momento de la quimioterapia. De los 96 pacientes, se sometió a 26 a análisis de esperma y 20 presentaron oligoespermia o azooespermia. Los pacientes que recibieron dosis altas de ifosfamida mostraron una incidencia mayor de azooespermia. Seis pacientes presentaron esperma normal y no habían recibido ifosfamida o habían recibido dosis más bajas de ifosfamida. Ocho pacientes procrearon un total de 12 hijos.[305]

El grado y la permanencia del daño inducido por la radioterapia en el sistema reproductivo masculino dependen de la dosis, el campo, el régimen y la edad. El epitelio germinal se lesiona con dosis mucho más bajas (1 Gy) de radioterapia que las células de Leydig (20 a 30 Gy).[306] Aunque se puede presentar oligoespermia transitoria después de estas dosis tan bajas de radiación, la azooespermia permanente resulta de dosis más altas de más de 3 a 4 Gy. La posibilidad de un retorno de la espermatogénesis con el rango de dosis intermedio de 1 a 3 Gy es variable.[307,308] En un estudio se evaluó el efecto de la radiación de 12 Gy dirigida al abdomen en la función testicular de sobrevivientes de LLA a largo plazo; se encontró que en 55% había pruebas de disfunción de las células germinales.[309] La dispersión de la radiación abdominal con dosis mayores de 20 Gy por la enfermedad de Hodgkin pueden causar una elevación transitoria de la HFE y oligoespermia, pero esto no ocurre con dosis inferiores.[310]

Cuadro 15. Efectos tardíos en las gónadas masculinas^a

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Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
aAdaptado de Schwartz et al.[42]
Daño en células germinales: oligoespermia o azoospermia	Quimioterapia: ciclofosfamida, mecloretamina, lomustina (CCNU/carmustina (BCNU), procarbazina, ifosfamida, busulfán, melfalán, dacarbazina (DTIC)	Atrofia testicular (más blandos y más pequeños), incapacidad de inseminar	Estadio de Tanner, indagar sobre depósitos previos en bancos de esperma, determinar tamaño y consistencia testiculares, HL, HFE, testosterona: (1) por fracaso de desarrollo puberal (2) de referencia cuando hay madurez sexual, (3) por incapacidad de inseminar (repetir cada tres años por una posible recuperación), análisis de esperma en la madurez o por incapacidad de inseminar (repetir cada 3 a 5 años para evaluar recuperación)	Instruir sobre autoexamen testicular, orientación anticipada sobre daño de células germinales, enviar a endocrinología reproductiva, orientación sobre infecundidad y estrategias alternativas para procrear
	Radiación: >1–6 Gy
	Cirugía: orquiectomía o manipulación quirúrgica
Daño en células de Leydig: deficiencia de testosterona	Quimioterapia: ciclofosfamida o etopósido	Desarrollo puberal diferido, detenido o ausente, vello púbico y axilar (patrón de vello femenino), falta de crecimiento del pene y los testículos, cambio de voz, olor corporal y acné, atrofia testicular (más blandos y más pequeños)	HL y testosterona a los 13 años, fracaso de desarrollo puberal; de referencia si es sexualmente maduro; variación del libido o desempeño sexual	Reemplazo de testosterona y orientación anticipada sobre deficiencia de testosterona
	Radiación: >24 Gy a los testículos (directa o dispersa desde la pelvis)
	Cirugía: orquiectomía

Función gonadal femenina

A diferencia de la situación de los hombres, la función hormonal y el potencial de fecundidad en la mujer son sincrónicos. Las mujeres prepúberes poseen su provisión de oocitos para toda la vida, sin que se forme ninguna nueva oogonia después del nacimiento. El riesgo de irregularidad menstrual, insuficiencia ovárica e infecundidad aumentan con la edad en el momento del tratamiento.[296,306,311-314] Por lo tanto, la amenorrea y la insuficiencia ovárica prematura se presentan más comúnmente en la mujeres adultas tratadas con ciclofosfamida y fármacos alquilantes que en las adolescentes. Las mujeres prepúberes toleran dosis acumuladas tan elevadas como 25 g/m².[312,315] Sin embargo, en dos amplios estudios de sobrevivientes tratadas en la década de 1980, se observaron RR elevados de infecundidad y menopausia precoz en las mujeres sobrevivientes de cáncer infantil.[316,317] En un estudio de 2.498 sobrevivientes y 3.509 hermanas tratadas entre 1945 y 1975, se encontró un 7% de déficit de fecundidad entre la mujeres sobrevivientes en comparación con sus hermanas. Cuarenta y dos por ciento de las pacientes expuestas a alquilantes y radiación abdominal experimentaron la menopausia a los 31 años.[316] En otro estudio de 719 sobrevivientes tratadas entre 1964 y 1988, se encontró 15,5% de fracaso para concebir.[317] La mecloretamina y la procarbazina juntas quizás sean los fármacos más nocivos. La sustitución de mecloretamina por ciclofosfamida parece haber reducido significativamente el riesgo de disfunción ovárica, que luego disminuye aún más con la reducción de la dosis total de ambos fármacos.[318] Se necesita que transcurra más tiempo para poder establecer su efecto en la menopausia prematura.

Al igual que en el caso de los hombres, los efectos de la ifosfamida en la función reproductiva de la mujer recién comienza a evaluarse. En un estudio italiano se comparó la función ovárica residual y la fecundidad de dos grupos de pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante por osteosarcoma en diferentes momentos en una institución. Entre 1997 y 2000, un grupo de 31 mujeres recibieron quimioterapia que incluyó dosis altas de ifosfamida, dosis altas de metotrexato, doxorubicina y cisplatino. En este grupo de pacientes se administró un anticonceptivo oral (AO) para evitar la insuficiencia ovárica posquimioterapéutica. Otro grupo de 90 pacientes fueron tratadas entre 1974 y 1995 con los mismos fármacos sin AO u otro tratamiento para proteger la función ovárica. La menopausia inducida por la quimioterapia se presentó en 3 de 19 pacientes pospuberales que recibieron el AO y en 3 de 71 pacientes pospuberales del grupo de control.[319]

El ovario es sensible a los efectos de la radiación ionizante. Los efectos ováricos adversos varían según factores tales como la dosis, el régimen y la edad. Mientras más joven es la niña, mayor es la reserva de oocitos y más tardía la menopausia.[306] Si bien las dosis de radiación de más de 8 Gy se relacionan con la ablación ovárica, es posible que dosis más bajas no causen infecundidad.[307,308] Las niñas más jóvenes son más resistentes que las adolescentes. Las dosis de 20 a 30 Gy dirigidas a todo el abdomen se relacionan con fallos ováricos primarios o secundarios prematuros.[316,320] La radioterapia abdominal en dosis similares puede llevar a la disminución de la elasticidad y el volumen del útero, aumentando el riesgo de abortos espontáneos, nacimientos prematuros y retraso del crecimiento intrauterino.[321]

Cuadro 16. Efectos tardíos en las gónadas femeninas^a

Ampliar

Efecto tardío	Tratamiento causal	Signos y síntomas	Pruebas de detección y diagnóstico	Manejo e intervención
*Adaptado de Schwartz et al.[42]
Insuficiencia ovárica	Quimioterapia: mecloretamina, ciclofosfamida, procarbazina, busulfán, melfalán, dacarbazina, (DTIC), carmustina (BCNU), CCNU, ifosfamida	Desarrollo puberal diferido, detenido o ausente, incluso: mamas, distribución triangular del vello púbico, complexión femenina, efecto vaginal del estrógeno, presencia de olor corporal y acné, cambios en la duración, frecuencia y carácter de la menstruación (calambres), deficiencia de estrógeno: sofocos, sequedad vaginal, dispareunia, libido baja, infecundidad	Estadio de Tanner, HL, HFE, estradiol: 1) 12 años de edad, 2) deficiencia de desarrollo puberal, 3) de referencia cuando madura completamente, 4) según lo requieran los síntomas, evaluar temperatura basal del cuerpo (elevación en el medio del ciclo indica ovulación), (prasterona por insuficiencia de desarrollo)	Reemplazo hormonal (estrógeno), orientación anticipada sobre síntomas de deficiencia de estrógeno y menopausia temprana, enviar a endocrinología reproductiva, estrategias alternativas para procrear, intervención temprana (reemplazo hormonal puede evitar osteoporosis, ateroesclerosis)
	Radiación: 4 a 12 Gy, la tolerancia disminuye según aumenta la edad
	Cirugía: ooforectomía u ooforopexia
Vagina: fibrosis o crecimiento disminuido	Quimioterapia: actinomicina D y doxorubicina potencian los efectos de la radioterapia	sangrado vaginal, bóveda vaginal pequeña	Examen pélvico (posiblemente bajo anestesia) de referencia, durante la pubertad y según lo requieran los síntomas	Dilataciones, cirugía reconstructiva, posible necesidad de cesárea
	Radiación: >40 Gy
Útero: fibrosis o crecimiento disminuido	Radiación: >20 Gy (prepuberal) > 40–50 Gy (pospuberal)	Abortos espontáneos múltiples, lactantes de bajo peso al nacer, útero pequeño	Pélvico: de referencia, pubertad, luego anual	Biopsia del endometrio cuestionable, orientación sobre embarazo
Uréter: fibrosis	Radiación: >50–60 Gy	ITU frecuentes, hipoplasia pélvica, hidronefrosis	Análisis de orina anual (uretrografía)	Profilaxis de las ITU
Uretra: estrechez	Radiación: >50 Gy	ITU frecuentes, disuria, anomalías en el flujo de la orina	Análisis de orina anual, (cistografía durante la micción)	Profilaxis de las ITU, intervención quirúrgica
	Cirugía: urogenital

Reproducción

Ahora que hay más sobrevivientes de cáncer infantil que han retenido su fecundidad, se dispone de datos sobre los desenlaces del embarazo. En un estudio de 4.029 embarazos de 1.915 mujeres seguidas en el CCSS, hubo 63% de nacidos vivos, 1% de mortinatos, 15% de abortos espontáneos, 17% de abortos y 3% de orden desconocido o en gestación. El riesgo de aborto espontáneo fue 3,6 veces más alto en las mujeres tratadas con radiación craneoespinal y 1,7 veces más alto en aquellas tratadas con radiación pélvica. La exposición a la quimioterapia sola no aumentó el riesgo de aborto espontáneo. En comparación con sus hermanos, era menos probable que las sobrevivientes tuvieran nacidos vivos, más probable que tuvieran abortos médicos y más probable que tuvieran bebés de bajo peso al nacer.[322] En otro estudio de la misma cohorte, se evaluaron los desenlaces de embarazos de parejas de sobrevivientes masculinos. De los 4.106 hombres sexualmente activos, 1.227 informaron que produjeron 2.323 embarazos que resultaron en 69% de nacidos vivos, 13% de abortos espontáneos, 13% de abortos y 5% de orden desconocido o en gestación en el momento del análisis. En comparación con las parejas de hermanos varones, hubo una disminución del riesgo de nacidos vivos (RR = 0,77), pero no hubo diferencia significativa alguna en el desenlace del embarazo por tratamiento.[323] En el NWTS, se obtuvieron antecedentes de 427 embarazos de más de 20 semanas de duración. En este grupo, hubo 409 nacidos vivos solos y 12 mellizos nacidos vivos. El parto prematuro o peligrosos, la mala posición del feto, el peso bajo al nacer (2.500 g) y el nacimiento prematuro (<36 semanas) fueron más frecuentes entre las mujeres que habían recibido radiación lateral, dependiendo de la dosis. Las anomalías congénitas en los hijos también fueron más comunes en este grupo.[324] Los resultados de un estudio de Dinamarca confirman la relación de la radiación uterina con el aborto espontáneo pero no con otros tipos de aborto. Se evaluaron 34.000 embarazos de una población de 1.688 mujeres sobrevivientes de cáncer infantil del Danish Cancer Registry. Se identificaron los desenlaces de embarazo de las sobrevivientes, 2.737 hermanas y 16.700 mujeres para comparar en la población. No se observaron diferencias significativas entre las sobrevivientes y las mujeres del grupo de comparación en las proporciones de nacidos vivos, mortinatos o todos los tipos de abortos combinados. Las sobrevivientes con antecedentes de radioterapia neuroendocrina o abdominal tuvieron un mayor riesgo de aborto espontáneo. Por lo tanto los desenlaces de los embarazo de las sobrevivientes fueron similares a aquellos de las mujeres de comparación, a excepción del aborto espontáneo.[325]

Después del TCMH se puede preservar la fecundidad y lograr embarazos exitosos, aunque los regímenes de acondicionamiento que incluyen ITC, ciclofosfamida y busulfán son muy tóxicos para las gónadas. En un grupo de 21 mujeres sometidas a TMO en la prepubertad, se encontró que 12 (57%) presentaron disfunción ovárica cuando se las examinó entre los 11 y 21 años de edad, y que la relación con el busulfán fue significativa.[326] En un estudio se evaluaron los desenlaces de embarazos en un grupo de mujeres tratadas con TMO. De las 708 mujeres pospúberes en el momento del trasplante, 116 recuperaron su función ovárica normal y 32 quedaron embarazadas. De 82 mujeres prepúberes en el momento del trasplante, 23 tenían función ovárica normal y nueve quedaron embarazadas. De los 72 embarazos en estas 41 mujeres, 16 correspondieron a las tratadas con ITC y 50% no llegaron a término. De 56 embarazos en mujeres tratadas con ciclofosfamida sin ITC ni busulfán, 21% terminaron temprano. No hubo embarazos entre las 73 mujeres tratadas con busulfán y ciclofosfamida, y solo una mantuvo su función ovárica.[327]

Los avances en endocrinología reproductiva hicieron disponibles varias opciones para preservar o permitir la fecundidad en pacientes que están por recibir quimioterapia o radioterapia potencialmente tóxicas.[306,311] Para los varones, la criopreservación de espermatozoides antes del tratamiento es un método eficaz para eludir los efectos esterilizantes del tratamiento. Aunque se observó que la calidad del semen de los pacientes de cáncer antes de su tratamiento es inferior a la observada en donantes saludables, el porcentaje de declinación en la calidad del semen y el efecto de la deterioración criogénica de los espermatozoides de los pacientes con cáncer son semejantes a los de los donantes normales.[328-331] Para quienes no puedan guardar semen en un banco de espermatozoides, las técnicas más nuevas, como la extracción de espermatozoides de los testículos, pueden ser una opción tal como se mostró en los sobrevivientes varones de tumores de células germinales que presentaban azooespermia no obstructiva después de la quimioterapia.[332] Otros avances tecnológicos micromanipulativos, como la inyección intracitoplásmica de los espermatozoides y otras técnicas similares pueden permitir que los espermatozoides extraídos quirúrgicamente, incluso los de mala calidad, y criopreservados puedan lograr una fecundación exitosa.[332,333] Es posible que, en las mujeres prepúberes y pospúberes, la criopreservación del tejido cortical ovárico o de folículos extraídos mediante enzimas, y la maduración in vitro de folículos prenatales sean de posible uso clínico. Hasta la fecha, la mayor parte de estas tecnologías se aplicaron en animales de laboratorio.[334-336] Otra opción disponible para la mujer pospúbere es la estimulación de los ovarios con gonadotropinas exógenas y la extracción de oocitos maduros para su criopreservación. Sin embargo, solamente se puede recoger unos cuantos oocitos después de la estimulación de los ovarios.[335] La fertilización in vitro y la criopreservación posterior del embrión también tuvieron éxito. Es posible que estas opciones no estén disponibles fácilmente para los pacientes pediátricos y adolescentes; la necesidad de demorar el tratamiento anticanceroso para permitir la estimulación ovárica o los ciclos de fertilización ovárica a menudo tienden a hacer imprácticas estas intervenciones.[336] Más aún, todos esos enfoques encubren el riesgo de que las células malignas estén presentes en el espécimen y sean reintroducidas en el paciente más adelante. Quienes padecen de tumores hematológicos o gonadales podrían correr mayor riesgo de que esto suceda.[335,336]

Para los sobrevivientes de cáncer infantil que tienen descendencia, existe la preocupación de que haya anomalías congénitas, enfermedades genéticas o riesgo de cáncer en los hijos. En el informe del National Wilms Tumor Group, las anomalías congénitas aumentaron marginalmente en los hijos de mujeres tratadas con radioterapia lateral.[324] En un informe de 2.198 hijos de sobrevivientes adultos tratados por cáncer infantil entre 1945 y 1975 que se compararon comparados con 4.544 hijos de hermanos en grupo de control, no hubo diferencias en la proporción de hijos con síndromes citogenéticos, defectos de un solo gen o malformaciones simples. De la misma manera, no hubo efecto debido al tipo de tratamiento del cáncer infantil en la presentación de una enfermedad genética del hijo. En un estudio basado en una población de 2.630 hijo(a)s de sobrevivientes de cáncer infantil nacidos vivos comparados con 5.504 hijo(a)s de hermanos de los sobrevivientes, no se encontraron diferencias en la proporción de cariotipos anormales o la incidencia del síndrome de Down o el síndrome Turner entre el sobreviviente y los hijos de los hermanos.[337] Los sobrevivientes tratados con radioterapia abdominal, alquilantes o ambos no presentaron un aumento del riesgo de tener hijos con enfermedades genéticas, en comparación con los sobrevivientes no expuestos a estas terapias.[338] Se notificaron resultados similares en un estudio de 247 hijos de 148 sobrevivientes de cáncer tratados en una sola institución.[339]

Con el uso creciente de técnicas de fecundidad asistida para los sobrevivientes de cáncer infantil, será necesario seguir muy de cerca el riesgo de anomalías congénitas a la luz de informes sobre el aumento de anomalías en los hijos nacidos mediante fertilización in vitro o inyección intracitoplásmica de espermatozoides.[340-344]

En un estudio de 5.847 hijos de sobrevivientes de cáncer infantil tratados en cinco países escandinavos, en ausencia de un síndrome de cáncer hereditario (como retinoblastoma hereditario), no hubo aumento en el riesgo de contraer cáncer.[345] Los datos preliminares del CCSS indica que el riesgo de cáncer en los hijos no era significativamente más alto (razón de incidencia estandarizada [RIE] = 1,67; 95% IC, 0,80–50), pero esta información se basó en un número pequeño de hijos (n = 11). No obstante, entre los sobrevivientes que tuvieron una segunda neoplasia maligna (SNM) o una subsiguiente, el riesgo de cáncer para los hijos fue significativamente elevado, (RIE = 15,08; 95% IC, 5,29– 43,02) y mucho más alta que la de los hijos de sobrevivientes del CCSS que no tuvieron una SNM (RIE = 1,0; 95% IC, 0,38–2,67) (P < 0,001).[346] Es necesario un seguimiento más prolongado de los hijos para averiguar si, con el tiempo, cambian en ellos los modelos de cáncer.

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