Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Linfoma de Hodgkin
Otras neoplasias malignas
Doxorrubicina
Enfermedad vascular o accidente cerebrovascular

La radiación, la quimioterapia y las sustancias biológicas, tanto independientemente como en combinación, aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares en los sobrevivientes de cáncer infantil; de hecho, las enfermedades cardiovasculares son la causa principal de mortalidad no por cáncer en cánceres seleccionados como el linfoma de Hodgkin (LH).[1,2] Las exposiciones terapéuticas que confieren el riesgo más alto son las antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina y mitoxantrona) y la radiación torácica. Los riesgos para el corazón se relacionan con las dosis acumuladas de antraciclina, el método de administración, la cantidad de radiación aplicada a diferentes profundidades del corazón, el volumen y las áreas específicas del corazón irradiado, la dosis total y fraccionada de irradiación, la edad en el momento de la exposición, el período de latencia y el sexo.

Los efectos de la radioterapia torácica son difíciles de separar de aquellos de las antraciclinas porque pocos niños reciben radioterapia torácica sin el uso de antraciclinas. Sin embargo, la patogénesis de la lesión difiere: la radiación afecta principalmente la vasculatura fina del corazón y las antraciclinas perjudican directamente los miocitos.[3] Los efectos tardíos de la radiación al corazón incluyen las siguientes afecciones:[4,5]

• Pericarditis diferida, que se puede presentar bruscamente o como una efusión pericárdica crónica.
• La pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
• Miopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante).
• Enfermedad de la arteria coronaria (EAC), que generalmente incluye la arteria descendente anterior izquierda.
• Lesiones funcionales en las válvulas, a menudo aórticas.
• Defectos de conducción.

En un informe reciente, se realizaron evaluaciones detalladas (autonotificadas) de dosis-respuesta, tanto para la radioterapia como para la administración de antraciclina, relacionadas con los riesgos de padecer de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), infarto de miocardio (IM), enfermedad pericárdica y anomalías valvulares.[6]

En comparación con los hermanos, los sobrevivientes de cáncer infantil tuvieron significativamente más probabilidades de informar sobre ICC (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 5,9; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,4–9,6), IM (CRI = 5.0; IC 95%, 2,3–10,4), enfermedad pericárdica (CRI = 6,3; IC 95%, 3,3–11,9) o anomalías valvulares (CRI = 4,8; IC 95%, 3,0–7,6). La exposición cardíaca a la radiación de 15 Gy o más aumentó el riesgo de ICC, IM, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares de 2 a 6 veces en comparación con sobrevivientes no irradiados. No hubo pruebas de aumento de riesgo después de dosis de menos de 5 Gy, y los leves aumentos de riesgo no fueron estadísticamente significativos después de dosis de 5 a 15 Gy. El CRI para las cuatro afecciones cardíacas autonotificadas osciló entre 3,6 y 5,5 para las dosis dirigidas al corazón mayores de 35 Gy. La exposición a dosis de antraciclinas de 250 mg/m² o más también aumentó de 2 a 5 veces más el riesgo de ICC, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares en comparación con los sobrevivientes que no estuvieron expuestos a antraciclinas. La incidencia acumulada de desenlaces cardíacos adversos en los sobrevivientes del cáncer infantil siguió aumentando hasta 30 años después del diagnóstico, y osciló de casi 2% a casi 4% en términos generales, pero a porcentajes acumulados mucho más altos para quienes recibieron dosis acumuladas más altas de radiación dirigida al corazón y dosis acumuladas más altas de antraciclinas. En un informe de los Países Bajos de un estudio en el que se evaluó el funcionamiento cardíaco subclínico de 601 sobrevivientes de cáncer infantil aptos para participar, se realizó un ecocardiograma a 525 (87%); de ellos, 514 fueron aptos para evaluar la fracción de acortamiento ventricular izquierda (FAVI). La mediana general de FAVI para todo el grupo de sobrevivientes de cáncer infantil fue de 33,1% (rango, 13,0–56,0%). Se identificó una disfunción cardíaca subclínica (FAVI <30%) en 139 pacientes (27%). En un modelo multifactorial de regresión lineal, la FAVI se redujo con la edad más temprana en el momento del diagnóstico, la dosis de antraciclina acumulada más alta y la radiación dirigida al tórax. Las dosis altas de ciclofosfamida e ifosfamida no se relacionaron con una disminución de la FAVI. La vincristina se relacionó con una disminución no significativa de la función cardíaca (P =0,07).

El linfoma de Hodgkin (LH) continúa siendo la neoplasia maligna pediátrica relacionada con el mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, con 13,1 de riesgo absoluto excesivo de muerte cardiovascular por 10.000 años de edad/persona.[7] Sin embargo, con las técnicas actuales y las dosis reducidas de radioterapia, es improbable que estos efectos se presenten después del tratamiento del cáncer infantil.

Datos recientes de los estudios del German-Austrian DAL-HD muestran una respuesta de enfermedades cardíacas relacionadas con las dosis en niños tratados por LH con una combinación de radiación y quimioterapia basada en antraciclina (la dosis acumulada de doxorrubicina fue uniformemente de 160 mg/m²). La incidencia acumulada de enfermedades cardíacas a los 25 años fue de 3% sin la radioterapia, 5% después de 20 Gy, 6% después de 25 Gy, 10% después de 30 Gy y 21% después de 36 Gy.[8] En un estudio anterior de 635 pacientes tratados por LH infantil se confirmaron los riesgos que se presentan después de una dosis más alta de radioterapia. El riesgo actuarial de padecer una pericarditis que requiere una pericardiectomía fue 4% después de 17 años del tratamiento (que afectó solo a niños tratados con dosis más altas de radiación). Solo 12 pacientes murieron por enfermedades cardíacas, incluso siete defunciones por IM agudos; sin embargo, estas defunciones ocurrieron solo en niños tratados con 42 a 45 Gy.[9] En un análisis de 48 pacientes tratados entre 1970 y 1991 por linfoma de Hodgkin con terapia mediastínica (mediana de dosis de 40 Gy), 43% sufrieron anomalías valvulares insospechadas, 75% sufrieron una anomalía de conducción o arritmia y 30% presentaban VO₂ reducida durante pruebas de ejercicio. Estas anomalías se observaron en el momento de una media de 15,5 años posteriores al tratamiento; ello indica que sobrevivientes de LH tratados con estas dosis de radioterapia mediastínica necesitan de un seguimiento cardiológico a largo plazo.[10] Entre los niños tratados con 15 a 26 Gy, ninguno presentó problemas cardíacos relacionados con la radiación.[9]

La radiación cardíaca administrada con una planificación compleja y una cuidadosa restricción de la dosis a 25 Gy o menos es generalmente segura, y se pueden dirigir sin peligro 40 Gy a regiones pequeñas del corazón. Sin embargo, el riesgo de EAC diferidas después de dosis más bajas de radiación exige un estudio adicional de pacientes seguidos durante períodos más largos para evaluar definitivamente el riesgo para toda la vida. Es probable que los factores de riesgo no terapéuticos de EAC —como antecedentes familiares, obesidad, hipertensión, tabaquismo, diabetes e hipercolesterolemia— repercutan en la frecuencia de la enfermedad.[4,5,11]

Los datos del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) demuestran la significativa morbilidad cardiovascular que se presenta en una cantidad de otros grupos de diagnóstico de sobrevivientes de cáncer infantil, con la advertencia que los datos se basan en autonotificación. En un estudio de efectos tardíos autonotificados por 1.607 sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles,[12] se observó que 18% de los sobrevivientes notificaron un efecto tardío cardíaco o circulatorio. El riesgo fue más alto entre aquellos tratados con cirugía, radioterapia y quimioterapia en comparación con aquellos tratados con cirugía y radioterapia sola; ello indica una posible lesión vascular aditiva por la quimioterapia. Los niños que recibieron radiación espinal para el tratamiento de tumores de sistema nervioso central demostraron tener un índice cardíaco máximo bajo en las pruebas de ejercicios y ondas Q patológicas en las derivaciones inferiores de los electrocardiogramas (ECG), así como un estrés más alto en la pared posterior.[13] En otro informe de sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA) en la cohorte de CCSS que notificó una afección médica crónica, el riesgo de una afección cardíaca fue casi siete más alto que el de los hermanos. No se identificó una relación significativa basada en la exposición a la radiación. Un análisis similar de la cohorte de sobrevivientes de leucemia mieloide aguda (LMA) encontró que la incidencia acumulada de enfermedades cardíacas en 20 años fue de de 4,7. Veintiuno por ciento de los sobrevivientes de rabdomiosarcoma notificaron por lo menos una secuela cardíaca en comparación con los hermanos. Entre los sobrevivientes del linfoma no Hodgkin, la razón de mortalidad estandarizada para la enfermedad cardíaca fue de 6,9. En un reciente estudio de seguimiento de sobrevivientes de tumor de Wilms, se notificó un riesgo acumulado de insuficiencia cardíaca congestiva de 4,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de su terapia inicial y de 17,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de la terapia para la recaída de la enfermedad. Los factores de riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en esta cohorte incluyeron sexo femenino, irradiación de los pulmones con dosis de 20 Gy o más, irradiación abdominal dirigida al lado izquierdo y dosis de doxorrubicina de 300 mg/m² o más.[14] Por último, se pueden presentar complicaciones cardíacas después de un trasplante de médula ósea, predominantemente con arritmias, pericarditis y miopatías. La ciclofosfamida en dosis altas es claramente un agente causal; la irradiación corporal total es un factor contribuyente secundario.[11,15,16]

El riesgo mayor de padecer de una cardiomiopatía relacionada con la doxorrubicina se asocia con los siguientes aspectos:[14,17-26]

• Sexo femenino.
• Dosis acumuladas de más de 200 mg/m² a 300 mg/m².
• Edad más temprana en el momento de la exposición.
• Aumento del tiempo de exposición.

El esquema de administración de la doxorrubicina puede influir en el riesgo de cardiomiopatía. En un estudio se observó el efecto de las infusiones continuas (48 horas) frente a las infusiones en bolo (1 hora) de doxorrubicina en 121 niños que recibieron una dosis acumulada de 360 mg/m² para el tratamiento de la LLA y no se encontró ninguna diferencia en el grado o el espectro de cardiotoxicidad entre los dos grupos. Dado que el período de seguimiento en este estudio fue relativamente corto, todavía no queda claro si la frecuencia de cardiomiopatía progresiva diferirá entre los dos grupos con el transcurso del tiempo.[21] En otro estudio se comparó la disfunción cardíaca en 113 los niños que recibieron doxorrubicina en una infusión de dosis única o mediante un esquema consecutivo dividido en dosis diarias. Los pacientes de dosis dividida recibieron un tercio de la dosis del ciclo total en 20 minutos durante 3 días consecutivos. Los pacientes tratados con un esquema de dosis única recibieron la dosis del ciclo en una infusión de 20 minutos. No hubo una diferencia significativa en la incidencia de disfunción cardíaca entre los grupos de dosis divididas y de dosis única en infusión.[17] En estudios anteriores de adultos se observó una reducción de la cardiotoxicidad con la infusión prolongada; por lo tanto, se justifican evaluaciones adicionales para responder a esta pregunta.[27]

En varios estudios se examinó la función cardíaca después de la radioterapia y la exposición a la doxorrubicina mediante pruebas cardiopulmonares de estrés durante el ejercicio y se encontraron anomalías en la resistencia durante el ejercicio, el gasto cardíaco, la capacidad aeróbica, la ecocardiografía durante la prueba de ejercicio y los ritmos ectópicos.[16,28-31] Las anomalías específicas de la función cardíaca pueden evolucionar con el transcurso del tiempo después del tratamiento, como se indica en un informe enfocado en los parámetros de contractilidad ventricular izquierda (VI).[32] Todavía no queda claro si estas anomalías tendrán una repercusión clínica. Se puede demostrar cardiotoxicidad asintomática en pacientes que tienen evaluaciones clínicas normales; las anomalías se pueden vincular con un estado de salud autonotificado inferior y a puntajes de la función cardíaca de la New York Heart Association.[33,34] Claramente, serán necesarios estudios adicionales con seguimiento a largo plazo para determinar las modalidades y frecuencias óptimas para la detección.

La prevención o la mejora de la cardiomiopatía inducida por la doxorrubicina son claramente importantes porque se necesita el uso continuo de doxorrubicina en el tratamiento del cáncer. El dexrazoxano (DZR) es un compuesto de bisdioxipiperazina que penetra rápidamente en la célula y luego es hidrolizado para formar un quelante. Los datos probatorios apoyan su capacidad para mitigar la toxicidad cardíaca en los pacientes tratados con doxorrubicina.[10,35-38] Hay estudios que indican que el DZR es seguro y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica. Hay una experiencia de un único estudio que indica que podría haber un aumento de neoplasias malignas cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa múltiples en estrecha proximidad; sin embargo, por el momento, esto no debe excluir el tratamiento con DZR.[39,40]

En dos estudios de tratamiento del LH de fase III del Pediatric Oncology Group, que ya se cerraron,[41] se midió la toxicidad miocárdica clínica y secuencialmente con el transcurso del tiempo mediante ecocardiografía y electrocardiografía, y mediante la determinación de concentraciones de troponina cardíaca T (cTnT), una proteína que se eleva después de un daño miocárdico.[37,42-46] Se utilizó el inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina enalapril con la intención de mejorar la disfunción del VI inducida por la doxorrubicina. Aunque se observó una mejora transitoria del funcionamiento y la estructura del VI, el adelgazamiento de paredes se siguió deteriorando; por lo tanto, la intervención con enalapril no se consideró exitosa.[36] Por este motivo, los estudios realizado hasta la fecha sobre la administración de doxorrubicina a sobrevivientes del cáncer no demostraron un beneficio del enalapril para prevenir la toxicidad cardíaca progresiva.[35,36]

También se notificaron trastornos en el ritmo después de la exposición a la doxorrubicina. En un estudio se observaron los ECG de 52 sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil que habían sido tratados con doxorrubicina. Se observó la prolongación del intervalo QT corregido (QTc) de más de 0,43 en 6 de 22 pacientes que recibieron dosis acumuladas de doxorrubicina mayores de 300mg/m², en comparación con 0 de 15 pacientes que recibieron dosis más bajas de la doxorrubicina. La radioterapia torácica aumentó el riesgo en ambos grupos, aunque el grupo de dosis más altas de doxorrubicina todavía mostró una frecuencia más alta de prolongación del QTc. El ejercicio prolongó aun más el QTc en 6 de 10 pacientes evaluados.[28]

Se puede presentar un espectro de morbilidad vascular después del empleo de radioterapia para tratar neoplasias malignas como los linfomas, los cánceres de cabeza y cuello y los tumores cerebrales. En especial, la lesión de la arteria carótida y la lesión cerebrovascular se presentan después de la irradiación cervical y del sistema nervioso central. El riesgo relativo de un accidente cerebrovascular (ACV) [derrame cerebral]) en la cohorte de CCSS fue casi 10 veces más alto que el del grupo de control de hermanos;[47] en particular, los riesgos fueron más altos entre los sobrevivientes adultos de LLA infantil, tumores cerebrales y LH. Fue 6 veces más probable que los sobrevivientes de leucemia sufrieran un ACV en comparación con sus hermanos, mientras que fue 29 veces más probable que los sobrevivientes de tumorales cerebrales sufrieran de un ACV. De la cohorte de tumores cerebrales, 69 de 1.411 pacientes con antecedentes de radioterapia informaron sobre un ACV (4,9%), con una incidencia acumulada de 6,9% (IC 95%, 4,47–9,33) a los 25 años. Los sobrevivientes expuestos a radioterapia craneal de más de 30 Gy tuvieron un mayor riesgo de ACV, con el riesgo más alto para aquellos tratados con más de 50 Gy.[48] Los sobrevivientes adultos de LH infantil tratados con radioterapia torácica, incluso el mediastino y el cuello, tuvieron un aumento del riesgo de 5,6 veces más de sufrir un ACV que sus hermanos (mediana de dosis de 40 Gy). En otro estudio realizado en los Países Bajos de 2.201 sobrevivientes a 5 años de LH (547 de los cuales eran menores de 21 años) a los que se les realizó una mediana de seguimiento de 17,5 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (55 ACV, 31 ataques isquémicos transitorios [AIT] y 10 tanto ACV como AIT), con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 52 años. La mayoría de los casos isquémicos fueron de aterosclerosis en una arteria grande (36%) o cardioembolismo (24%). La razón estandarizada de incidencia (REI) para ACV fue 2,2, y para AIT fue de 3,1. La incidencia acumulada de ACV isquémicos o AIT 30 años después de tratamiento de un LH fue de 7%. Para los pacientes menores de 21 años, la REI para ACV fue de 3,8 y para AIT fue de 7,6. La radiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI = 2,5; IC 95%, 1,1–5,6) frente a la no administración de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo. Es digno de mención que la hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica, mientras que no fue así con el tabaquismo y el sobrepeso.[49]

Para mayor información sobre efectos tardíos cardiovasculares, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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