¿Prequntas sobre el cáncer?

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)

Versión para profesionales de salud

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

La radiación, la quimioterapia y las sustancias biológicas, tanto independientemente como en combinación, aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares en los sobrevivientes de cáncer infantil; de hecho, se notificó que la muerte por enfermedad cardiovascular representan 26% del riesgo absoluto excesivo de muerte 45 o más años después del diagnóstico en los adultos que sobrevivieron cánceres infantiles y que es la causa principal de mortalidad no debidas al cáncer, en cánceres específicos como el linfoma de Hodgkin (LH).[1,2] Durante los 30 años posteriores al tratamiento de un cáncer, es ocho veces más probable que los sobrevivientes mueran por causas cardíacas y 15 veces más probable que se les diagnostique una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que la población general.[3,4] Las exposiciones terapéuticas que confieren el riesgo más alto son las antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina y mitoxantrona) y la radiación torácica. Los riesgos para el corazón se relacionan con las dosis acumuladas de antraciclina, el método de administración, la cantidad de radiación aplicada a diferentes profundidades del corazón, el volumen y las áreas específicas irradiadas del corazón, la dosis total y fraccionada de irradiación, la edad en el momento de la exposición, el período de latencia y el sexo.

Radioterapia

Los efectos de la radioterapia torácica son difíciles de separar de aquellos de las antraciclinas porque pocos niños reciben radioterapia torácica sin el uso de antraciclinas. Sin embargo, varios informes sí permiten segregar los efectos de la radiación de aquellos de la quimioterapia. Cabe destacar que la patogénesis de la lesión difiere: la radiación afecta principalmente a la vasculatura fina del corazón y las antraciclinas dañan directamente los miocitos.[5,6] Los efectos tardíos de la radiación al corazón incluyen los siguientes:[7-9]

  • Pericarditis diferida, que se puede presentar abruptamente o como un derrame pericárdico crónico.
  • Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
  • Miopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante).
  • Enfermedad de la arteria coronaria (EAC), que habitualmente incluye la arteria descendente anterior izquierda.
  • Lesiones funcionales en las válvulas, a menudo aórticas.
  • Defectos de conducción.

Estos efectos tóxicos cardíacos se relacionan con la dosis de radiación total, el tamaño de la fracción individual de radiación y el volumen expuesto del corazón. Las modernas técnicas de radiación permiten una reducción del volumen de tejido cardíaco accidentalmente expuesto a las dosis más altas de radiación. Esto se puede traducir en un menor riesgo de episodios cardíacos adversos.

Terapia con antraciclina

El aumento del riesgo de presentar una cardiomiopatía relacionada con la antraciclina se relaciona con los siguientes aspectos:[10-22]

  • Sexo femenino.
  • Dosis acumuladas de más de 200 mg/m2 a 300 mg/m2.
  • Una edad más joven en el momento de la exposición.
  • Aumento del tiempo transcurrido desde la exposición.

Entre estos factores, la dosis acumulada parece ser la más significativa con respecto al riesgo de ICC, que se presenta en menos de 5% de los sobrevivientes después de una exposición a antraciclinas de menos de 300 g/m2, se acerca a 15% con dosis de 300 a 500 mg/m2 y excede a 30% para dosis superiores a 600 mg/m2.[5,12,23-25]

Los datos probatorios que están apareciendo indican que factores genéticos como los polimorfismos que afectan el metabolismo y la distribución podrían explicar la heterogeneidad en la susceptibilidad a lesiones cardíacas por antraciclina.[22,26] Los estudios farmacogenéticos de este tipo, si se replican de manera persistente entre estudios poblacionales diversos, podrían finalmente facilitar la identificación de individuos recién diagnosticados con un riesgo alto de toxicidad cardíaca en quienes se debe evitar las antraciclinas, así como en los sobrevivientes a largo plazo que se podrían beneficiar de una vigilancia extrema luego del tratamiento con antraciclinas. Se necesitan estudios adicionales sobre el perfil de riesgo genético de las antraciclinas a fin de integrar estos datos farmacogenéticos en la práctica clínica.[27]

El esquema de administración de la doxorrubicina puede influir en el riesgo de cardiomiopatía. En un estudio se observó el efecto de las infusiones continuas (48 horas) versus las infusiones en bolo (1 hora) de doxorrubicina en 121 niños que recibieron una dosis acumulada de 360 mg/m2 para el tratamiento de una leucemia linfoblástica aguda (LLA) y no se encontró ninguna diferencia en el grado o el espectro de efectos tóxicos cardíacos entre los dos grupos. Dado que el período de seguimiento en este estudio fue relativamente corto, todavía no queda claro si la frecuencia de cardiomiopatía progresiva difiere entre los dos grupos con el transcurso del tiempo.[15] En otro estudio se comparó la disfunción cardíaca en 113 niños que recibieron doxorrubicina en una infusión de dosis única o mediante un esquema consecutivo dividido en dosis diarias. Los pacientes de dosis dividida recibieron un tercio de la dosis del ciclo total en 20 minutos durante 3 días consecutivos. Los pacientes tratados con un esquema de dosis única recibieron la dosis del ciclo en una infusión de 20 minutos. La incidencia de disfunción cardíaca entre los grupos de dosis dividida y de dosis única en infusión no difirió de modo significativo.[11] En estudios anteriores de adultos se observó una reducción de los efectos tóxicos cardíacos con la infusión prolongada; por lo tanto, se justifican evaluaciones adicionales para responder a esta pregunta.[28]

La prevención o la mejora de la cardiomiopatía inducida por la doxorrubicina son importantes porque se necesita el uso continuo de doxorrubicina en el tratamiento del cáncer. El dexrazoxano es un compuesto de bisdioxopiperazina que penetra rápidamente en la célula y luego es hidrolizado para formar un quelante. Los datos probatorios apoyan su capacidad para mitigar la toxicidad cardíaca en los pacientes tratados con doxorrubicina.[29-33] Los estudios indican que el dexrazoxano es seguro y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica.[33] En un estudio único se indicó un posible aumento del riesgo de neoplasias malignas cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa en estrecha proximidad; en otros estudios no se observa un aumento del riesgo de neoplasias malignas.[33-36] Por el momento, estos hallazgos no deben excluir el tratamiento con dexrazoxano.[37,38]

En dos estudios de tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH) de fase III del Pediatric Oncology Group que ya cerraron,[38,39] se midió la toxicidad miocárdica clínica y secuencialmente con el transcurso del tiempo mediante ecocardiografía y electrocardiografía, y mediante la determinación de concentraciones de troponina cardíaca T (cTnT), una proteína cuya concentración sube después de un daño miocárdico.[32,40-44] Los resultados a largo plazo no están disponibles para estos pacientes.

Se ha utilizado el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina enalapril con la intención de mejorar la disfunción del ventrículo izquierdo inducida por la doxorrubicina. Aunque se observó una mejoría transitoria del funcionamiento y la estructura del ventrículo izquierdo en 18 niños, el adelgazamiento de las paredes del ventrículo izquierdo se siguió deteriorando; por lo tanto, la intervención con enalapril no se consideró exitosa.[31] Por este motivo, los estudios realizado hasta la fecha sobre la administración de doxorrubicina a sobrevivientes del cáncer no demostraron un beneficio del enalapril para prevenir la toxicidad cardíaca evolutiva.[30,31]

En varios estudios se examinó la función cardíaca después de la radioterapia y la exposición a la doxorrubicina mediante pruebas cardiopulmonares de estrés durante el ejercicio y se encontraron anomalías en la resistencia durante el ejercicio, el gasto cardíaco, la capacidad aeróbica, la ecocardiografía durante la prueba de ejercicio y los ritmos ectópicos.[45-49] Además de las anomalías subclínicas de la función sistólica que se observó mediante ecocardiografía convencional, también se observó disfunción diastólica (relajación ventricular disfuncional) la cual podría preceder a una deficiencia de la función sistólica.[50] Las anomalías específicas de la función cardíaca pueden evolucionar con el transcurso del tiempo después del tratamiento, como se indica en un informe enfocado en los parámetros de contractilidad ventricular izquierda.[51] También se notificó un aumento de prevalencia de disfunción diastólica en los sobrevivientes de cáncer infantil, que es coherente con la hipótesis de un aumento de la rigidez vascular y ventricular relacionada con un envejecimiento cardiovascular precoz.[52] Todavía no queda claro si estas anomalías tendrán un efecto clínico. Se pueden mostrar efectos de cardiotoxicidad asintomática en pacientes con evaluaciones clínicas normales; las anomalías se pueden vincular con un estado de salud autonotificado y puntajes de la función cardíaca de la New York Heart Association más bajos.[53,54] Son necesarios estudios adicionales con seguimiento a largo plazo para determinar las modalidades y frecuencias óptimas para la detección.

Prevalencia, manifestaciones clínicas y factores de riesgo de toxicidad cardíaca

Varias investigaciones describieron los resultados de tratamientos cardíacos en adultos que recibieron tratamiento para el cáncer durante la niñez. Los métodos que se usaron para la evaluación de estos estudios oscilan entre el autoinforme sobre la enfermedad cardíaca que se manifiesta clínicamente, a la evaluación médica prospectiva de la función cardíaca. En conjunto, los resultados de los estudios sustentan la relación entre la dosis y la toxicidad cardíaca que a su vez está relacionada con el uso de antraciclinas y radioterapia que inciden en las estructuras cardíacas. Sin embargo, es posible que estos datos no reflejen los resultados después de la adopción de enfoques contemporáneos que reducen el uso de dosis acumuladas de las modalidades de tratamiento cardiocitotóxicos y las tecnologías de radiación que facilitan la protección de los tejidos normales.

  • Los investigadores del Children's Cancer Survivors Study (CCSS) brindaron una evaluación detallada de las dosis-respuesta tanto para la administración de radioterapia como de antraciclinas para analizar los riesgos (autonotificados) de ICC, infarto del miocardio (IM), enfermedad pericárdica y anomalías valvulares (ver Figura 1).[55] La exposición cardíaca a una radiación de 15 Gy o más aumentó el riesgo de ICC, IM, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares multiplicándolo por dos y seis veces en comparación con los sobrevivientes no irradiados.[55] La exposición a dosis de antraciclinas de 250 mg/m2 o más también aumentó de 2 a 5 veces más el riesgo de ICC, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares en comparación con el riesgo de los sobrevivientes que no estuvieron expuestos a antraciclinas. La incidencia acumulada de resultados cardíacos adversos en los sobrevivientes de cáncer infantil siguió aumentando hasta 30 años después del diagnóstico y osciló entre casi 2 y ligeramente sobre 4% en términos generales.[55]

Efectos tardios
Figura 1. Incidencia acumulada de trastornos cardíacos entre los sobrevivientes de cáncer infantil por dosis promedio de radiación cardíaca. BMJ 2009; 339:b4606. © 2009 del British Medical Journal Publishing Group.


  • Un estudio de 4.122 sobrevivientes a cinco años de cáncer infantil diagnosticados antes de 1986 en Francia y el Reino Unido también proporciona datos probatorios de una relación entre la dosis de radiación y el riesgo de enfermedad cardiovascular.[56] El riesgo de morir por enfermedades cardíacas fue significativamente más alto para quienes habían recibido dosis acumuladas de antraciclinas mayores de 360 mg/m2 (riesgo relativo [RR], 4,4; IC 95%, 1,3–15,3) y después de dosis promedio de radiación superiores a 5 Gy (RR, 12,5 para 5–14,9 Gy y RR, 25,1 para >15 Gy) dirigidas al corazón. Se encontró una relación linear entre la dosis promedio de radiación dirigida al corazón y el riesgo de mortalidad cardíaca (exceso de riesgo relativo de 1 Gy, 60%).
  • Investigadores holandeses evaluaron el funcionamiento cardíaco subclínico. De 601 sobrevivientes adultos de cáncer infantil a cinco años, aptos para participar, de estos, 514 estaban aptos para evaluarse en cuanto a la fracción de acortamiento ventricular izquierdo (FAVI).[20] Se identificó una disfunción cardíaca subclínica (FAVI <30%) que se relacionó con una edad más temprana en el momento del diagnóstico, una dosis acumulada más alta de antraciclinas y radiación al tórax. Las dosis altas de ciclofosfamida e ifosfamida no se relacionaron con una reducción de la FAVI.
  • En una cohorte establecida en un hospital holandés, con 1,362 participantes sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que fueron diagnosticados entre 1966 y 1996 (con mediana de edad obtenida de 29,1 años; mediana de seguimiento desde el diagnóstico de 22,2 años), la incidencia acumulada por causa específica en 30 años de episodios cardíacos sintomáticos aumento de forma significativa luego del tratamiento con ambos fármacos antraciclinas e irradiación cardíaca (12,6; IC 95%, 4,3–10,3), luego de las antraciclinas (7,3%; IC 95%, 3,8–10,7), y luego de la irradiación cardíaca (4,0; IC 95%, 0,5–7,4) comparado con otros tratamientos.[25] Los resultados del estudio indican una relación exponencial entre las dosis acumuladas de antraciclina, las dosis de irradiación cardíaca y el riesgo de un episodio cardíaco.

Enfermedad cardiovascular en determinados subgrupos de cáncer

Linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin (LH) continúa siendo la neoplasia maligna pediátrica relacionada con el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, con 13,1 de exceso de riesgo absoluto de muerte cardiovascular por 10.000 años de edad/persona.[57] Los enfoques más nuevos de tratamiento están diseñados específicamente para reducir la exposición a sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, dosis total de antraciclina) y la dosis y de radiación y el volumen. Por otra parte, en los ensayos más nuevos se explora la eliminación segura de la radiación como tratamiento primario.

Datos de los estudios German-Austrian DAL-HD muestran una respuesta de enfermedades cardíacas relacionadas con las dosis en niños tratados por LH con una combinación de radiación y quimioterapia basada en antraciclina (la dosis acumulada de doxorrubicina fue uniformemente de 160 mg/m2). La incidencia acumulada de enfermedades cardíacas a los 25 años fue de 3% sin radioterapia, 5% después de 20 Gy, 6% después de 25 Gy, 10% después de 30 Gy y 21% después de 36 Gy.[58] En un estudio más antiguo de 635 pacientes tratados por LH infantil confirma los riesgos que se presentan después de una dosis más alta de radioterapia. El riesgo actuarial de pericarditis que requiere una pericardiectomía fue 4% 17 años después del tratamiento (que se presentó solo en niños tratados con dosis más altas de radiación). Solo 12 pacientes murieron por enfermedades cardíacas, incluso siete muertes por IM agudos; sin embargo, estas defunciones solo se presentaron en niños tratados con 42 a 45 Gy.[59] En un análisis de 48 pacientes asintomáticos tratados por LH entre 1970 y 1991 con terapia mediastínica (mediana de dosis de 40 Gy) y sometidos a pruebas de detección de anomalías cardíacas subclínicas, 43% presentaron presuntas anomalías valvulares, 75% sufrieron una anomalía de conducción o arritmia, y 30% presentaron VO2 reducida durante pruebas de ejercicio. Estas anomalías observadas en el momento de una mediana de 15,5 años posteriores al tratamiento indican que los sobrevivientes de LH tratados con estas dosis de radioterapia mediastínica necesitan un seguimiento cardiológico a largo plazo.[29] Entre los niños tratados con 15 a 26 Gy, ninguno presentó problemas cardíacos relacionados con la radiación.[59]

El riesgo de anomalías valvulares y EAC diferidas después de dosis más bajas de radiación exige un estudio adicional de pacientes seguidos durante períodos más largos para evaluar definitivamente el riesgo para toda la vida. Es probable que los factores de riesgo no terapéuticos de EAC —como antecedentes familiares, obesidad, hipertensión, tabaquismo, diabetes e hipercolesterolemia— afecten la frecuencia de la enfermedad.[7,8,60]

Otras neoplasias malignas

Tumor cerebral: en un estudio de efectos tardíos autonotificados por 1.607 sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles,[61] se observó que 18% de los sobrevivientes notificaron un efecto tardío cardíaco o circulatorio. El riesgo fue más alto entre aquellos tratados con cirugía, radioterapia y quimioterapia en comparación con aquellos tratados con cirugía y radioterapia sola; ello indica una posible lesión vascular adicional por la quimioterapia. Se mostró que los niños que recibieron radiación a la columna vertebral durante el tratamiento de tumores de sistema nervioso central (SNC) exhibieron un índice cardíaco máximo bajo en las pruebas de ejercicios y ondas Q patológicas en las derivaciones inferiores en las pruebas de ECG, así como un estrés más alto en la pared posterior.[62]

Leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia mieloide aguda (LMA): en un estudio de sobrevivientes de LLA en la cohorte de CCSS que notificaron una afección, el riesgo de una afección cardíaca fue casi siete veces más alto para todos los sobrevivientes de LLA que el de sus hermanos. No se identificó una relación significativa con base en la exposición a la radiación. En un análisis similar de sobrevivientes de LMA de la cohorte, se encontró que la incidencia acumulada de enfermedades cardíacas en 20 años fue de 4,7%. Los sobrevivientes adultos de LLA infantil tienen un aumento de la prevalencia de obesidad y resistencia a la insulina, y tienen riesgo de diabetes, dislipidemia y síndrome metabólico, todo estos factores importantes de riesgo de enfermedades cardiovasculares prematuras.[63]

Tumor de Wilms: en un estudio de seguimiento a largo plazo de sobrevivientes de tumor de Wilms, se notificó un riesgo acumulado de ICC de 4,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de su terapia inicial y de 17,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de la terapia para la recaída de la enfermedad. Los factores de riesgo para la ICC en esta cohorte incluyeron ser de sexo femenino, irradiación de los pulmones con dosis de 20 Gy o más, irradiación abdominal dirigida al lado izquierdo y dosis de doxorrubicina de 300 mg/m2 o más.[10]

Trasplante de células hematopoyéticas (TCH): se pueden presentar complicaciones cardíacas después de un trasplante de médula ósea, predominantemente con arritmia, pericarditis y cardiomiopatía, aunque muchos son efectos agudos o subagudos. La ciclofosfamida en dosis altas es claramente una sustancia causal; la irradiación total del cuerpo es un factor contribuyente secundario.[45,60,64] En un informe del Bone Marrow Transplant Survivors Study en el que se comparó a 145 sobrevivientes de TCH, 7.207 sobrevivientes tratados en forma convencional y 4.020 hermanos de la cohorte del CCSS,[65] la mediana de tiempo entre la TCH y la participación en el estudio fue de 11,0 años (rango, 2,3–25,9 años). La prevalencia de afecciones cardiovasculares (grados 3 a 5) fue de 4,8% en los sobrevivientes de TCH versus 3,2% en los sobrevivientes del CCSS tratados convencionalmente, y fue de 0,5% (para los grados 3 a 4) en la cohorte de control de hermanos del CCSS. El RR fue de 0,5 (IC 95%, 0,1–2,5) para los sobrevivientes tratados convencionalmente versus los sobrevivientes de TCH, y de 12,7 (IC 95%, 5,4–30,0) para los sobrevivientes de TCH en comparación con los hermanos.

Enfermedad vascular o accidente cerebrovascular

Se puede presentar un espectro de morbilidad vascular después del empleo de radioterapia para tratar neoplasias malignas como los linfomas, los cánceres de cabeza y cuello y los tumores cerebrales. En especial, la lesión de la arteria carótida y la lesión cerebrovascular se presentan después de la irradiación cervical y del SNC.[66] Investigadores franceses observaron una relación significativa entre la dosis de radiación dirigida al cerebro y la mortalidad cerebrovascular a largo plazo entre 4.227 sobrevivientes a cinco años de cáncer infantil (mediana de seguimiento de 29 años). Los sobrevivientes que recibieron más de 50 Gy dirigidos a la cisterna prepontina presentaron un cociente de riesgo instantáneo (CRI) de 17,8 (IC 95%, 4,4–73) de muerte por enfermedad cerebrovascular, en comparación con quienes no recibieron radioterapia o quienes recibieron menos de 0,1 Gy en la región de la cisterna prepontina.[67] El RR de un accidente cerebrovascular (ACV) en la cohorte de CCSS fue casi 10 veces más alto que en el del grupo de control de hermanos;[4] en particular, los riesgos fueron más altos entre los sobrevivientes adultos de LLA infantil, tumores cerebrales y LH.[68,69] Fue seis veces más probable que los sobrevivientes de leucemia sufrieran un ACV que sus hermanos, mientras que fue 29 veces más probable que los sobrevivientes de tumorales cerebrales sufrieran de un ACV. De la cohorte de tumores cerebrales, 69 de 1.411 pacientes con antecedentes de radioterapia informaron sobre un ACV (4,9%), con una incidencia acumulada de 6,9% (IC 95%, 4,47–9,33) a los 25 años. Los sobrevivientes expuestos a radioterapia craneal de más de 30 Gy tuvieron un mayor riesgo de ACV, con el riesgo más alto en aquellos tratados con más de 50 Gy.[69] Los sobrevivientes adultos de LH infantil tratados con radioterapia torácica, como al mediastino y el cuello, presentaron un aumento del riesgo de 5,6 veces más de un ACV que sus hermanos (mediana de dosis de 40 Gy).[68] En otro estudio realizado en los Países Bajos de 2.201 sobrevivientes a cinco años de LH (547 de los cuales eran menores de 21 años) a los que se les realizó una mediana de seguimiento de 17,5 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (55 ACV, 31 ataques isquémicos transitorios [AIT] y 10 tanto ACV como AIT), con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 52 años.[70] La mayoría de los casos isquémicos fueron de aterosclerosis en una arteria grande (36%) o embolia cardíaca (24%). La razón de incidencia estandarizada (RIE) para ACV fue 2,2, y para AIT fue de 3,1. La incidencia acumulada de ACV isquémicos o AIT 30 años después de tratamiento de un LH fue de 7%. Para los pacientes menores de 21 años, la RIE para ACV fue de 3,8 y para AIT fue de 7,6. La radiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI = 2,5; IC 95%, 1,1–5,6) versus la no administración de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo. La hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica, mientras que no fue así con el tabaquismo y el sobrepeso.[70]

En un estudio de cohorte retrospectivo con 325 sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal o irradiación cervical a una edad menor de 18 años, se determinó que la irradiación craneal expone a los sobrevivientes de cáncer infantil a un riesgo alto de accidentes cerebrovasculares primarios y recidivantes. En este estudio, el accidente cerebrovascular se definió por el diagnóstico médico y síntomas compatibles con este accidente. La incidencia acumulada de un accidente cerebrovascular o ictus fue de 2% (IC 95%, 0,01–5,3) a los 5 años y de 4% (IC 95%, 2,0–8,4) 10 años después de la irradiación. El peligro de un accidente cerebrovascular aumentó en 5% (CRI, 1,05, IC 95%, 1,01–1,09; P = 0,02) por cada 1 Gy de aumento de la dosis de radiación. La incidencia acumulada de accidente cerebrovascular recidivante fue de 38% (IC 95%, 17–69) a los 5 años y de 59% (IC 95%, 27–92) 10 años después del primer accidente.[71]

En una investigación de seguimiento del CCSS, se evaluó si el aumento del riesgo de un accidente cerebrovascular que produce la radioterapia craneal en la infancia persiste hasta la edad adulta, mediante la comparación del riesgo de accidentes cerebrovasculares en 14.358 sobrevivientes a 5 años y 4.023 hermanos de control. Los sobrevivientes tratados con radioterapia craneal mostraron un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular con un CRI de 5,9 (IC 95%, 3,5–9,9) tratados con dosis de 30 a 49 Gy de radiación craneal y de 11,0 (7,4–17,0) tratados con dosis de 50 Gy o más de radiación craneal. La incidencia acumulada de accidentes cerebrovasculares en sobrevivientes tratados con 50 Gy o más de radiación craneal fue de 1,1% (IC 95%, 0,4–1,8) 10 años después del diagnóstico (IC del 95%, 2,08–5,05). Los factores de riesgo ateroscleróticos aumentaron el riesgo de accidentes cerebrovasculares debido a que la hipertensión aumentó en cuatro veces el peligro (IC 95%, 2,8–5,5).[72]

Cuadro 2. Efectos tardíos cardiovasculares
Terapia predisponentePosibles efectos cardiovascularesEvaluación del estado de salud
DDE = disnea de esfuerzo; DPR = dificultad para respirar.
Antraciclinas (daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina); mitoxantronaCardiomiopatía, arritmias, disfunción ventricular izquierda subclínicaAntecedentes: DOE, DDE, ortopnea, dolor de pecho, palpitaciones
Examen cardiovascular
Ecocardiograma u otra modalidad para evaluar la función sistólica ventricular izquierda
Electrocardiograma
Exámenes de laboratorio: lipidograma, considerar la concentración de troponina o el péptido natriurético del cerebro (PNB)
Radiación que afecta al corazónInsuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, pericarditis o fibrosis pericárdica, valvulopatía, cardiopatía aterosclerótica o infarto de miocardio, arritmiaAntecedentes: DOE, DDE, ortopnea, dolor de pecho, palpitaciones
Examen cardiovascular: signos de insuficiencia cardíaca, arritmia, disfunción valvular
Ecocardiograma u otra modalidad para evaluar la función sistólica ventricular izquierda
Electrocardiograma
Exámenes de laboratorio: lipidograma
Radiación que afecta a las estructuras vascularesArteriopatía carótida o subclaviaAntecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes
Presión arterial
Examen cardiovascular: pulsos periféricos, presencia de soplos
Examen neurológico
Ecografía de la carótida
Exámenes de laboratorio: lipidograma
Alcaloides vegetales (vinblastina, vincristina)Ataques vasoespásticos (fenómeno de Raynaud), disfunción autónoma (por ejemplo, pulso monótono)Antecedentes: vasoespasmos de manos, pies, nariz, labios, mejillas o lóbulos de la oreja relacionados con estrés o temperaturas frías
Examen del área afectada
Electrocardiograma
Sustancias con base en el platino (cisplatino, carboplatino)DislipidemiaLipidograma en ayunas

En general, se debe orientar a los sobrevivientes sobre los beneficios de mantener un peso saludable, adherirse a una alimentación saludable para el corazón, participar regularmente en una actividad física y abstenerse de fumar. Los sobrevivientes deberían obtener una certificación médica antes de participar en programas de ejercicios extenuantes.

Los médicos deben tomar en cuenta los valores de referencia y el seguimiento con pruebas de detección, según sea necesario, a fin de evaluar las afecciones comórbidas que afectan la salud cardiovascular. En apoyo de esta indicación, los investigadores del CCSS observaron aumentos significativos del riesgo de episodios cardíacos importantes entre los sobrevivientes tratados con radioterapia dirigida al pecho o quimioterapia con antraciclinas; este riesgo aumenta considerablemente por la presencia de factores de riesgo cardiovascular que se pueden modificar, como la hipertensión, la diabetes mellitus, la dislipidemia y la obesidad.[73] El riesgo de enfermedad de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca, enfermedad valvular y arritmia aumenta con un mayor número de factores de riesgo cardiovascular. De los factores de riesgo estudiados, la hipertensión parece tener el mayor efecto para potenciar los desenlaces cardiovasculares adversos relacionados con el tratamiento del cáncer.

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos cardiovasculares, como factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Neurocognitivos

Los efectos tardíos neurocognitivos se observan con mayor frecuencia después del tratamiento de neoplasias malignas que exigen terapias dirigidas al sistema nervioso central (SNC), como las siguientes:

  • Radiación craneal.
  • Quimioterapia sistémica con dosis altas de metotrexato o citarabina.
  • Quimioterapia intratecal.

Los niños con tumores cerebrales o leucemia linfoblástica aguda (LLA) son quienes más probablemente resultarán afectados. Los factores de riesgo de efectos secundarios neurocognitivos son los siguientes:[74-79]

  • Sexo femenino.
  • Edad más temprana en el momento del tratamiento.
  • Localización del tumor.
  • Dosis más altas de radiación craneal.
  • Tratamiento conjunto con radiación craneal y quimioterapia (sistémica o intratecal).
  • Posición socioeconómica más baja.

Cabe señalar que los fenotipos cognitivos observados en los niños sobrevivientes de LLA y tumores del SNC pueden diferir de los trastornos de desarrollo tradicionales. Por ejemplo, el fenotipo de los problemas de atención en la LLA y los sobrevivientes de tumores cerebrales parece diferir del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en que pocos sobrevivientes muestran hiperactividad o impulsividad significativas, pero tienen dificultades relacionadas con la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva.[80,81]

Tumores cerebrales

Las tasas de supervivencia han aumentado en las últimas décadas en los niños con tumores cerebrales; sin embargo, los efectos cognitivos a largo plazo causados por su enfermedad y los tratamientos administrados son causa de una morbilidad bien establecida en este grupo de sobrevivientes. En los niños y los adolescentes sobrevivientes de tumores cerebrales, los factores de riesgo de los efectos neurocognitivos adversos son los siguientes:

  • Radioterapia dirigida al cráneo. Este tipo de radioterapia se ha relacionado con el riesgo más alto de morbilidad cognitiva a largo plazo; en particular, en los niños más pequeños.[82] Hay una relación establecida entre la dosis y la respuesta: los pacientes que reciben dosis más altas de radiación craneal sistemáticamente obtienen resultados más adversos en las mediciones intelectuales.[83]
  • Sitio del tumor.[82]
  • Hidrocefalia por derivación.[82,84,85]
  • Mutismo cerebeloso posquirúrgico.[86]
  • Dificultades auditivas.[84]
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular.[69]

El efecto negativo del tratamiento con radiación se ha caracterizado por cambios en los puntajes del coeficiente intelectual (CI), en los que se notaron disminuciones entre 2 y 5 años después del diagnóstico; la disminución continúa 5 a 10 años después, aunque se sabe menos sobre la posible estabilización o mayor disminución de los puntajes de CI varias décadas después del diagnóstico.[87-89] La disminución de los puntajes de CI con el paso del tiempo suele reflejar la incapacidad del niño de adquirir nuevas destrezas o información a una velocidad similar a la de sus pares, más que una pérdida progresiva de destrezas y conocimientos.[83] Los niños afectados también pueden presentar déficits en otras áreas cognitivas, como dificultades académicas (lectura y matemáticas) y problemas de atención, velocidad de procesamiento, memoria, y destrezas motoras, visuales o perceptivas.[88,90,91]

Estos cambios en la función cognitiva se pueden explicar, en parte, por la reducción del volumen de la sustancia blanca con apariencia normal o la integridad de sus vías evaluada mediante imágenes por resonancia magnética (IRM).[92-95] En efecto, la reducción de la integridad de la sustancia blanca se relacionó directamente con una velocidad de procesamiento cognitivo más lenta en los sobrevivientes de tumores cerebrales,[96] mientras que un mayor volumen de esta sustancia se relacionó con mejor memoria de trabajo, sobre todo en las mujeres.[95] Cabe señalar que los datos que emergen de los protocolos actuales muestran que el uso de dosis más bajas de radiación craneal y volúmenes de tratamiento más específicos parecen reducir la gravedad de los efectos neurocognitivos del tratamiento.[85,97]

Los estudios de cohortes longitudinales proporcionaron una comprensión clara sobre la trayectoria y los factores pronósticos de deterioro cognitivo entre los sobrevivientes de tumores del SNC. En un informe del St. Jude Children’s Research Hospital, se mostró un deterioro cognitivo después de la administración de 54 Gy de radiación craneal conformal en 78 niños menores de 20 años (media, 9,7 años) diagnosticados con glioma de grado bajo (ver la Figura 2). La edad en el momento de la radiación craneal fue más importante que la dosis para pronosticar un deterioro cognitivo: se calculó que los niños menores de 5 años exhibieron el mayor deterioro cognitivo.[98]

Efectos tardios
Figura 2. Puntajes de coeficientes intelectuales (CI) modelados por edad después de la administración de radioterapia conformal (RTC) por glioma infantil de grado bajo. La edad se mide en años y el tiempo se mide en meses después del inicio de la RTC.[98] Thomas E. Merchant, Heather M. Conklin, Shengjie Wu, Robert H. Lustig, and Xiaoping Xiong, Late Effects of Conformal Radiation Therapy for Pediatric Patients With Low-Grade Glioma: Prospective Evaluation of Cognitive, Endocrine, and Hearing Deficits, Journal of Clinical Oncology, volumen 27, número 22, páginas 3691-3697. Reproducido con permiso. © (2009) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.


En un estudio de 126 sobrevivientes de meduloblastoma tratados con 23,4 Gy o de 36 a 39,6 Gy de radiación craneal espinal (con una dosis conformal de refuerzo de 55,8 Gy dirigidos al lecho del tumor primario), los puntajes de velocidad de procesamiento se deterioraron significativamente con el tiempo, pero se observó menos deterioro funcional en relación con la atención y la memoria. Las dosis más altas de radiación y la edad más temprana en el momento del diagnóstico pronosticaron una velocidad más lenta de procesamiento con el tiempo.[99] Los estudios de memoria funcional y logro académico de pacientes inscritos en el mismo ensayo de meduloblastoma (St. Jude SJMB03 [NCT00085202]) indicaron que el rendimiento se ubicó, en gran parte, en el intervalo de edad esperado hasta 5 años después del diagnóstico,[100,101] aunque en ambos estudios, el síndrome de fosa posterior, la dosis más alta de radiación craneal y una menor edad en el momento del diagnóstico pronosticaron un desempeño más deficiente con el tiempo. Además, la pérdida importante de la audición se relacionó con deterioro intelectual y académico con el tiempo.[101]

Aunque se presume que los efectos neurocognitivos adversos observados entre 5 y 10 años después del tratamiento son generalizados y posiblemente empeoren con el tiempo, se dispone de escasos datos empíricos sobre la función neurocognitiva a muy largo plazo en sobrevivientes de tumores del SNC.

  • De los sobrevivientes adultos que participaron en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los sobrevivientes de tumores del SNC (n = 802) notificaron muchos más problemas de atención o velocidad de procesamiento, memoria, control emocional y organización que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas que no estaban ubicadas en el SNC (n = 5.937) y los hermanos que sirvieron de controles (n = 382).[77] Por otra parte, una gran proporción de los sobrevivientes de tumores del SNC tratados con radiación craneal notificó deterioro en las mediciones de atención o velocidad de procesamiento (42,9–73,3%), y de memoria (14,3–37,4%), con diferencias observadas por el diagnóstico y la dosis de radiación craneal.[102]
  • En una muestra pequeña de sobrevivientes de meduloblastoma (N = 20; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 15,5 años), se observó un deterioro notable del desempeño en los dominios de memoria operativa, velocidad de procesamiento, memoria, función ejecutiva, rendimiento escolar y destreza motora en comparación con el desempeño normal en la población.[89]

Las consecuencias neurocognitivas de la enfermedad en el SNC y su tratamiento pueden tener un efecto considerable en los desenlaces funcionales de los sobrevivientes de tumores cerebrales.

  • En la niñez y la adolescencia, los déficits neurocognitivos se relacionaron con un ajuste social deficiente, que incluye problemas para relacionarse con los pares, aislamiento social y disminución de destrezas sociales.[103,104]
  • Es más probable que los sobrevivientes de tumores del SNC necesiten recibir servicios de educación especial que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[105]
  • Es menos probable que los sobrevivientes adultos de tumores del SNC vivan de modo independiente, se casen y se gradúen de la universidad que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas y los hermanos.[105-107]
Leucemia linfoblástica aguda

Uno de los grandes logros médicos de la generación anterior es el modo en que los avances en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) mejoraron extraordinariamente la supervivencia. Con el reconocimiento de que la recaída en el SNC era frecuente en los niños con remisión de la médula ósea, la radiación profiláctica dirigida al SNC y la quimioterapia intratecal se incorporaron en el tratamiento de los niños con LLA en los años sesenta y setenta. El aumento de las tasas de curación de los niños con LLA en las últimas décadas aumentó el grado de atención prestado a la morbilidad neurocognitiva y la calidad de vida de los sobrevivientes. La meta actual del tratamiento de la LLA es reducir al mínimo los efectos tardíos adversos al mismo tiempo que se mantienen tasas altas de superviviencia. Los pacientes se estratifican para el tratamiento según su riesgo de recaída. Se reserva la radiación craneal para menos de 20% de los niños que se consideran con riesgo alto de recaída en el SNC.[108]

Aunque los pacientes de riesgo bajo y estándar, y la mayoría de riesgo alto se tratan con protocolos de quimioterapia sola, los primeros informes de efectos neurocognitivos tardíos descritos para los pacientes de LLA se basaron en grupos heterogéneo de sobrevivientes tratados con combinaciones (simultáneas o secuenciales) de quimioterapia intratecal, radiación y dosis altas de quimioterapia; lo que dificulta diferenciar el efecto de los componentes individuales del tratamiento. Sin embargo, se dispone cada vez más de datos de resultados sobre el riesgo de efectos tardíos neurocognitivos en los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola.

Leucemia linfoblástica aguda y radiación craneal

En los sobrevivientes de LLA, la radiación craneal conduce efectivamente a secuelas tardías identificables de desarrollo neurológico. Aunque estas anomalías son leves en algunos pacientes (disminución general del CI de aproximadamente 10 puntos), quienes recibieron dosis más altas a una edad temprana pueden tener dificultades significativas para el aprendizaje.[109,110] Hay informes sobre déficits de funcionamiento neuropsicológico, como integración visión-motricidad, velocidad de procesamiento, atención y memoria a corto plazo, en niños tratados con 18 a 24 Gy.[109,111,112] Las niñas y los niños tratados a edades más tempranas son más vulnerables a la radiación craneal.[113,114] El deterioro del funcionamiento intelectual parece ser progresivo, con mayor disminución de la función cognitiva en la medida en que aumenta el tiempo transcurrido desde la administración de radioterapia.[114]

Leucemia linfoblástica aguda y quimioterapia sola para el tratamiento del sistema nervioso central

Debido a su capacidad de penetración en el SNC, se utilizó el metotrexato sistémico en una variedad de regímenes profilácticos para la leucemia del SNC de dosis bajas y altas. El metotrexato sistémico en dosis altas y combinado con radioterapia o sin esta puede conducir a una leucoencefalopatía que es poco frecuente, pero está bien descrita, que se ha relacionado con deterioro neurocognitivo.[115]

En la mayoría de los estudios de tratamiento con quimioterapia sola dirigida al SNC, se notifican buenos desenlaces neurocognitivos a largo plazo. Sin embargo, en una revisión se indican efectos moderados en los procesos de atención, rapidez de procesamiento de la información, memoria, comprensión verbal, destrezas visuales-espaciales y funcionamiento visual-motriz; se encontró que se preservó el funcionamiento intelectual general.[111,116-119] Se dispone de pocos estudios longitudinales en los que se evalúen los resultados neurocognitivos a largo plazo que den cuenta de datos adecuados sobre el deterioro del CI general después del tratamiento con quimioterapia sola.[118,120] Los logros académicos a largo plazo de los sobrevivientes de LLA parecen ubicarse generalmente en el promedio de lectura y ortografía, con un déficit que afecta principalmente el desempeño en aritmética.[117,121,122] Los factores de riesgo de un resultado neurocognitivo adverso después de quimioterapia sola dirigida al SNC son la edad temprana y el sexo femenino.[120,123]

En los estudios de funcionamiento neurocognitivo se observó lo siguiente:

  • En el ensayo del St. Jude, Total XV (NCT00137111), en el que se omitió la radiación craneal profiláctica, una prueba cognitiva integral de 243 participantes realizada en la semana 120 reveló un riesgo más alto de funcionamiento por debajo del promedio en la medición de la atención sostenida, pero no en la del funcionamiento intelectual, las destrezas académicas o la memoria. El riesgo de déficit cognitivo se corelaciona con la intensidad del tratamiento, pero no con la edad en el momento del diagnóstico ni el sexo. Estos resultados resaltan la necesidad de un seguimiento longitudinal para describir mejor la prevalencia y la magnitud de los déficits cognitivos después de un tratamiento dirigido al SNC con quimioterapia sola.[124]
  • Cuando se comparan directamente los resultados neurocognitivos después de la administración de regímenes de radioterapia y quimioterapia sola, las pruebas indican un mejor desenlace en aquellos tratados con quimioterapia sola, aunque algunos estudios no muestran diferencias significativas.[117,125] Estas diferencias se pueden atribuir, en parte, al tiempo transcurrido desde el diagnóstico cuando se evalúa el desempeño neurocognitivo.
  • En un estudio prospectivo grande (N = 555) sobre resultados neurocognitivos en niños con LLA recién diagnosticada, asignados al azar a un tratamiento dirigido al SNC según el grupo de riesgo (riesgo bajo: metotrexato intratecal vs. metotrexato de dosis altas; riesgo alto: metotrexato de dosis altas vs. 24 Gy de radioterapia craneal), se observó una reducción importante en los puntajes de CI (4–7 puntos) en todos los grupos de pacientes cuando se compararon con los controles, independientemente del tratamiento administrado al SNC. Fue más probable que los niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico tuvieran CI menores de 80 a los 3 años posteriores al tratamiento que los niños mayores de 5 años en el momento del diagnóstico, independientemente del tratamiento asignado; esto indica que los niños más pequeños son más vulnerables a los efectos tóxicos neurológicos relacionados con el tratamiento.[126]
  • Se han observado déficits cognitivos persistentes y deterioro intelectual progresivo en cohortes de adultos tratados por LLA en la niñez que se relacionan con una reducción de logros educativos y con desempleo.[110,114,127] De acuerdo con los resultados de las pruebas neurocognitivas y los desenlaces notificados por los pacientes en más de 500 adultos sobrevivientes de LLA infantil 26 años después del diagnóstico, los sobrevivientes exhibieron mayores tasas de deterioro en la mayoría de los dominios neurocognitivo y de comportamiento. El deterioro fue frecuente en los sobrevivientes tratados con dosis más bajas de radiación craneal y en aquellos tratados con quimioterapia sola. El deterioro de las habilidades de función ejecutiva aumentó con el tiempo a partir del diagnóstico; el deterioro intelectual, académico y de la memoria aumentó progresivamente en relación con una edad más joven en el momento de administración de la radiación craneal y dependió de la dosis; la función neurocognitiva se relacionó con los resultados funcionales en la edad adulta, incluso la graduación universitaria y el empleo a tiempo completo. Se recomienda el control continuo realizado por profesionales de la salud para identificar los problemas neurocognitivos que puedan surgir con el tiempo.[110]
Leucemia linfoblástica aguda y terapia con esteroides

El tipo de esteroide que se usa para el tratamiento sistémico de la LLA puede afectar el funcionamiento cognitivo. En un estudio que incluyó pruebas neurocognitivas a largo plazo realizadas en 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que habían recibido dexametasona o prednisona durante el tratamiento, no se observaron diferencias significativas en el funcionamiento cognitivo sobre la base de una asignación al azar de corticosteroides.[128]

Lactantes con leucemia linfoblástica aguda

Se considera que los lactantes con LLA tienen riesgo alto de enfermedad del SNC. En el pasado, los lactantes diagnosticados antes de los 2 años se trataban con radiación craneal. Como resultado, se observaron déficits importantes del funcionamiento intelectual general comparados con aquellos en los grupos de control con cáncer.[129] En la actualidad, la mayoría de los protocolos de tratamiento de la LLA no especifican la radiación craneal para lactantes o niños muy pequeños. Cuando se evita la radiación craneal, mejora el desenlace relacionado con el desarrollo neurológico. En un estudio a largo plazo de lactantes que recibieron dosis altas de metotrexato sistémico combinado con citarabina y metotrexato intratecal para la profilaxis de la leucemia en el SNC y se evaluaron entre 3 y 9 años después del tratamiento, se observó que la función cognitiva estaba en el intervalo promedio.[130]

Otros cánceres

Se notificaron anomalías neurocognitivas en otros grupos de sobrevivientes de cáncer. En un estudio de sobrevivientes adultos de cánceres infantiles que no eran del SNC (n = 5.937, incluso LLA), entre 13 y 21% de los sobrevivientes notificó un deterioro de la eficiencia para las tareas, la organización, la memoria o la regulación emocional. Esta tasa de deterioro fue aproximadamente 50% más alta que la notificada en el grupo de control de hermanos. Los factores relacionados con el deterioro fueron un diagnóstico anterior a los 6 años de edad, sexo femenino, radioterapia craneal y deterioro de la audición.[112]

Trasplante de células madre

También se evaluaron las consecuencias cognitivas y académicas de un trasplante de células madre en niños. Ellas son las siguientes:

  • En un informe del St. Jude Children's Research Hospital en el que se trató a 268 pacientes con trasplante de células madre, se observó un riesgo mínimo de secuelas cognitivas y académicas tardías. Hubo subgrupos de pacientes con un riesgo relativamente más alto, como los sometidos a un trasplante de donante no emparentado, que recibieron radiación total del cuerpo y presentaron enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Sin embargo, estas diferencias fueron pequeñas en relación con las el funcionamiento premórbido, en particular, aquellas relacionadas con la situación socioeconómica.[131]
  • En una serie de 38 pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y que recibieron quimioterapia intratecal, se observaron deterioros importantes en las destrezas motrices visuales y los puntajes de memoria en el primer año posterior al trasplante. A los 3 años del trasplante, hubo una mejora en los puntajes de desarrollo motriz visual y de memoria, pero se hicieron evidentes nuevos déficits en los puntajes de memoria a largo plazo. A los 5 años del trasplante, hubo deterioros progresivos en las destrezas verbales y de desempeño, y se observaron nuevos déficits en los puntajes de memoria verbal a largo plazo. El mayor deterioro de la función neurocognitiva se presentó en pacientes que recibieron radiación craneal como parte de su tratamiento inicial o de su acondicionamiento para el TCMH.[132]

Se cree que la mayoría de los efectos tardíos neurocognitivos después de un trasplante de células madre se relacionan con el daño de la sustancia blanca del cerebro. Esto se investigó en niños con leucemia tratados con TCMH. En una serie de 36 pacientes, el desempeño en las mediciones neurocognitivas generalmente relacionadas con la sustancia blanca se compararon con el desempeño en las mediciones que se pensó que estaban correlacionadas con la función de la sustancia gris. Los puntajes de sustancia blanca compuesta fueron significativamente más bajos que los de sustancia gris compuesta; esto respalda la creencia de que el daño a la sustancia blanca contribuye a los efectos tardíos neurocognitivos en esta población.[133]

Secuelas neurológicas

El riesgo de complicaciones neurológicas puede estar predispuesto por lo siguiente:

  • Localización del tumor.
  • Neurocirugía.
  • Radioterapia craneal.
  • Sustancias quimioterapéuticas neurotóxicas específicas.

En los niños con tumores en el SNC, el efecto de la masa, la infiltración del tumor y el aumento de la presión intracraneal pueden producir déficits motrices o sensoriales, disfunción cerebelar y efectos secundarios, como crisis convulsivas y complicaciones cerebrovasculares.

Las complicaciones neurológicas que se pueden presentar en sobrevivientes adultos de cáncer infantil son las siguientes:

  • Leucoencefalopatía. Se notificó leucoencefalopatía clínica o radiográfica después de la radiación craneal y la administración sistémica de metotrexato de dosis altas. Los pacientes más jóvenes y aquellos tratados con dosis de radiación craneal mayores de 24 Gy son más vulnerables a esta complicación. Los cambios en la sustancia blanca pueden ir acompañados por otras anomalías en las neuroimágenes, como calcificaciones distróficas, lagunas cerebrales y atrofia cerebral.
  • Neuropatía periférica. Los alcaloides de vinca (vincristina y vinblastina) y el cisplatino pueden causar neuropatía periférica. Esta afección se presenta durante el tratamiento y suele desaparecer después de su conclusión. Sin embargo, las dosis acumuladas más altas de vincristina o metotrexato intratecal se relacionaron con deficiencias neuromusculares en los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil; ello indica que los efectos persistentes de estas sustancias pueden afectar el estado funcional de los sobrevivientes que envejecen.[134]

    En los sobrevivientes adultos de tumores extracraneales sólidos en la niñez (mediana de tiempo desde el diagnóstico, 25 años), la evaluación estandarizada de la función neuromuscular reveló insuficiencias motoras relacionadas con la exposición a la vincristina y deterioro sensorial en relación con la exposición al cisplatino.[135] En los sobrevivientes con discapacidades sensoriales, se observó una prevalencia más alta de limitaciones en el desempeño funcional, relacionadas con restricciones por resistencia y con movilidad deficiente. Estos estudios ponen de relieve la importancia de la evaluación y la derivación a servicios de rehabilitación para optimizar los desenlaces funcionales en los sobrevivientes a largo plazo.

  • Accidente cerebrovascular. En un informe separado del CCSS, se reveló que los sobrevivientes se encuentran en riesgo de accidentes cerebrovasculares décadas después de la finalización del tratamiento. En concreto, el tratamiento con radiación craneal se relacionó con un riesgo mayor de accidentes cerebrovasculares que dependió de la dosis (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 5,9 para 30–49 Gy; CRI, 11,0 para ≥50 Gy). La hipertensión en adultos sobrevivientes aumentó cuatro veces el riesgo de accidente cerebrovascular.[72]
  • Otras secuelas neurológicas. En un informe del CCSS en el que se comparó a 4.151 sobrevivientes adultos de LLA infantil con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un riesgo elevado de aparición tardía de problemas de coordinación, problemas motrices, crisis convulsivas y cefaleas. La incidencia general acumulada fue de 44% a los 20 años. Las cefaleas intensas fueron las más frecuentes, con una incidencia acumulada de 25,8% a los 20 años, seguida de disfunción neurológica focal (21,2%) y crisis convulsivas (7%). Los niños tratados con regímenes que incluían radiación craneal para la LLA y los que presentaron una recaída tenían mayor riesgo de secuelas neurológicas de aparición tardía.[136]
Cuadro 3. Efectos tardíos en el sistema nervioso central
Terapia predisponenteEfectos neurológicosEvaluación del estado de salud
CI = coeficiente intelectual; IT = intratecal; IV = intravenoso.
Sustancias a base de platino (carboplatino, cisplatino)Neuropatía sensorial periféricaExamen neurológico
Alcaloides vegetales (vinblastina, vincristina)Neuropatía sensorial periférica o motriz (arreflexia, debilidad, pie caído, parestesias)Examen neurológico
Metotrexato (dosis alta, IV o IT); citarabina (dosis alta IV o IT); radiación que afecta el cerebroLeucoencefalopatía clínica (espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesia, crisis convulsivas), cefaleas, crisis convulsivas, déficits sensorialesAntecedentes: déficits cognitivos, motrices o sensoriales, crisis convulsivas
Examen neurológico
Radiación que afecta las estructuras cerebrovascularesComplicaciones cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva)Antecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes
Presión arterial
Examen neurológico
Neurocirugía cerebralDéficits motrices o sensoriales (parálisis, trastornos de movimiento, ataxia, problemas oculares [parálisis ocular nerviosa, paresia de mirada fija, nistagmo, papiledema, atrofia óptica]), crisis convulsivasExamen neurológico
Evaluación neurológica
Neurocirugía en el cerebroHidrocefalia, disfunción de una endoprótesisRadiografía del abdomen
Evaluación neuroquirúrgica
Neurocirugía en la columna vertebralVejiga neurogénica, incontinencia urinariaAntecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinarias, disuria, nocturia, flujo urinario anómalo
Neurocirugía en la columna vertebralIntestino neurogénico, incontinencia fecalAntecedentes: estreñimiento crónico, encopresis
Examen del recto
Terapia predisponente Efectos neuropsicológicos Evaluación del estado de salud
Metotrexato (dosis alta, IV o IT), citarabina (dosis alta IV o IT), radiación que afecta el cerebro, neurocirugía en el cerebroDéficits neurocognitivos (función ejecutiva, memoria, atención, velocidad de procesamiento, etc.), déficits de aprendizaje, disminución del CI, cambios de comportamientoEvaluación del progreso educativo y vocacional
Evaluación neurofisiológica formal

Psicosociales

Muchos sobrevivientes de cáncer infantil notifican una calidad de vida reducida u otras consecuencias psicosociales adversas.

  • En una serie de sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el CCSS, los indicadores de resultados adversos de adaptación adulta exitosa (logro educativo, ingresos, empleo y estado civil) fueron más probables en sobrevivientes que informaron sobre una disfunción neurocognitiva.[77]
  • Conjuntamente, los estudios en los que se evalúan los resultados psicosociales de los sobrevivientes de tumores del SNC indican déficits en competencia social que empeoran con el tiempo.[137]
  • En un estudio del CCSS en el que se evaluaron los factores pronósticos del estado de vida independiente en todos los grupos diagnósticos, los sobrevivientes adultos de cáncer infantil con efectos tardíos neurocognitivos, psicológicos o físicos, tuvieron menos probabilidades de llevar una vida independiente como adultos que los hermanos en el grupo de control.[106]

Los sobrevivientes de cáncer infantil también están en riesgo de presentar síntomas de sufrimiento psicológico. En un estudio longitudinal de más de 4.500 sobrevivientes, se encontraron subgrupos de sobrevivientes con riesgo de presentar síntomas persistentes y crecientes de ansiedad y depresión durante un período de 16 años. Los sobrevivientes que notificaron dolor y empeoramiento del estado de salud tenían el mayor riesgo de presentar síntomas de ansiedad, depresión y somatización con el tiempo.[138] Los sobrevivientes adultos de cáncer infantil también tienen riesgo de ideas de suicidio comparados con los hermanos; es más probable que los sobrevivientes de tumores en el SNC notifiquen pensamientos suicidas.[139] Los antecedentes de crisis epilépticas de los sobrevivientes se relacionaron con un aumento doble de ideas suicidas.

La presencia de afecciones crónicas también puede afectar aspectos de la salud psicológica. En un estudio en el que se evaluaron las consecuencias psicológicas de sobrevivientes a largo plazo tratados con TCMH, 22% de los sobrevivientes y 8% de los hermanos del grupo de control informaron resultados adversos. El sufrimiento somático fue la afección más prevalente y afectó a 15% de los sobrevivientes de TCMH, lo que representa un riesgo tres veces más alto en comparación con los hermanos. Los sobrevivientes de TCMH con afecciones graves potencialmente mortales y EICH activa crónica tuvieron un riesgo doble de sufrimiento somático.[140]

La incorporación de la identificación sistemática de los aspectos psicológicos durante las visitas clínicas de los sobrevivientes de cáncer infantil puede ser útil; sin embargo, la limitación de tales evaluaciones a quienes regresen a los consultorios para seguimiento a largo plazo puede dar lugar a una submuestra sesgada de aquellos sobrevivientes con más dificultades y puede ser difícil establecer las tasas precisas de prevalencia. En una revisión de la adaptación conductual, emocional y social en sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles, se ilustra este punto: la prevalencia de mala adaptación psicológica oscila entre 25 y 93%.[141] En un estudio de 101 sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se realizó una identificación sistemática de los aspectos psicológicos durante una evaluación anual de rutina en el consultorio de superviviencia del Dana Farber Cancer Institute. En la Symptom Checklist 90 Revised, 32 sujetos tuvieron un resultado positivo (lo que indica sufrimiento psicológico) y 14 sujetos notificaron por lo menos un síntoma suicida. Los factores de riesgo de sufrimiento psicológico incluyeron la insatisfacción de los sujetos con su apariencia física, la salud física precaria y el tratamiento con radiación craneal. En este estudio, la lista mostró ser útil en el entorno de una visita al consultorio porque la evaluación sistemática de aspectos psicológicos se completó en menos de 30 minutos. Además, no pareció que los sobrevivientes sufrieran para completar la tarea en 80% de casos.[142] Estos datos apoyan la viabilidad y la importancia de la evaluación constante de los trastornos psicosociales en un entorno médico clínico.

(Para mayor información sobre el sufrimiento psicológico y los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Adaptación al cáncer: ansiedad y sufrimiento).

Tensión postraumática después del cáncer infantil

A pesar del exceso de tensiones relacionadas con el diagnóstico de cáncer y su tratamiento, los estudios generalmente revelaron índices bajos de síntomas de tensión postraumática y trastorno por tensión postraumática (TTPT) en niños con cáncer, que normalmente no son más altos que aquellos de los niños sanos en las comparaciones.[143] El estilo de adaptación del paciente y los padres son importantes factores determinantes de TTPT en el entorno de la oncología pediátrica.[144,145]

Se notificó la prevalencia de TTPT y síntomas de tensión postraumática en 15 a 20% de los sobrevivientes adultos jóvenes de cáncer infantil, con una variación de la prevalencia, con cálculos variables según los criterios utilizados para definir estas afecciones.[146]

  • Los sobrevivientes con TTPT notificaron más problemas psicológicos y creencias negativas acerca de su enfermedad y estado de salud que aquellos sin este trastorno.[147,148]
  • Un subconjunto de sobrevivientes adultos (9%) que participaron en el CCSS notificó deterioro funcional o sufrimiento clínico además del conjunto de síntomas compatibles con un diagnóstico completo de TTPT. Esto fue significativamente más frecuente en los sobrevivientes que en las comparaciones entre hermanos.[149] En este estudio, el TTPT se relacionó significativamente con ser soltero, tener ingresos anuales inferiores a 20.000 dólares, estar desempleado, haber cursado estudios secundarios o inferiores, y ser mayor de 30 años. Los sobrevivientes tratados con radiación craneal antes de los 4 años tuvieron un riesgo particularmente alto de TTPT. El tratamiento intensivo también se relacionó con un aumento del riesgo de TTPT pleno.

Dado que evitar los lugares y las personas relacionadas con el cáncer forma parte del TTPT, el síndrome puede interferir con la obtención de atención adecuada de la salud. Aquellos con TTPT perciben mayores amenazas actuales para sus vidas o las vidas de sus hijos. Otros factores de riesgo incluyen un funcionamiento familiar deficiente, un apoyo social reducido y factores de tensión que no se relacionan con el cáncer.[150]

Consecuencias psicosociales en adolescentes sobrevivientes de cáncer

La mayor parte de la investigación sobre los efectos tardíos después del cáncer se enfocó en individuos con una manifestación de cáncer durante la niñez. Poco se sabe acerca del efecto específico de un diagnóstico de cáncer que se presenta en la adolescencia. Los estudios tempranos que se presentan a continuación describen el efecto de un diagnóstico de cáncer durante la adolescencia:

  • En 820 sobrevivientes adultos de cáncer diagnosticado en la adolescencia entre los 15 y 18 años) comparados con una muestra ajustada por edad de la población general y un grupo de control de adultos sin cáncer, las sobrevivientes de cáncer en la adolescencia alcanzaron menos hitos de desarrollo psicosexual, como tener su primer novio, o lo hicieron más tarde. Fue más probable que los sobrevivientes varones vivieran con sus padres que los controles del mismo sexo. Fue menos probable que los sobrevivientes de cáncer en la adolescencia se hubieran casado o hubieran tenido hijos. Los sobrevivientes fueron de edad mucho más grande cuando se casaron por primera vez o nació su primer hijo que aquellos de la muestra ajustada por edad.[151]

    Los sobrevivientes de esta cohorte estaban significativamente menos satisfechos con su vida y su salud en términos generales que las personas de un grupo de control en la comunidad. El deterioro de la satisfacción en general y la relacionada con la salud se vinculó con efectos tardíos somáticos, síntomas de depresión y ansiedad, y tasas más bajas de crecimiento postraumático.[152]

  • En una encuesta con 4.054 adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) sobrevivientes de cáncer y 345.592 entrevistados sin antecedentes de esta enfermedad, los primeros tuvieron mayores probabilidades de fumar (26 vs. 18%), ser obesos (31 vs. 27%) y presentar afecciones graves, como enfermedad cardiovascular (14 vs. 7%), hipertensión (35 vs. 9%), asma (15 vs. 8%), incapacidad (36 vs. 18%), y salud mental precaria (20 vs. 10%). También fue menos probable que recibieran atención médica debido al costo (24 vs. 15%).[153]
  • En el CCSS, se evaluaron los resultados de 2.979 sobrevivientes adolescentes y de 649 hermanos de sobrevivientes de cáncer para determinar la incidencia de dificultades en seis dominios conductuales y sociales (depresión o ansiedad, empecinamiento, déficit de atención, conflicto con los pares o aislamiento social, comportamientos antisociales y aptitudes sociales).[154] Los sobrevivientes tuvieron una probabilidad 1,5 veces más alta (intervalo de confianza [IC] 99%, 1,1–2,1) que los hermanos de tener síntomas de depresión o ansiedad, y tuvieron una probabilidad 1,7 veces más alta (IC 99%, 1,3–2,2) que los hermanos de exhibir comportamientos antisociales. Los puntajes en los dominios de depresión o ansiedad, déficit de atención y comportamiento antisocial fueron significativamente elevados en los adolescentes tratados por leucemia o tumores del SNC comparados con los puntajes de hermanos. Además, los sobrevivientes de neuroblastoma tuvieron dificultades en los dominios de depresión o ansiedad y comportamiento antisocial. Los tratamientos dirigidos al SNC (radiación craneal o metotrexato intratecal) fueron factores de riesgo específicos de consecuencias conductuales adversas.

Cabe señalar que el aislamiento social en la adolescencia se relacionó con obesidad e inactividad física en la edad adulta.[155] Como resultado, estos problemas psicológicos pueden aumentar el riesgo futuro de afecciones crónicas de salud, apoyar la necesidad de realizar exámenes de detección de forma rutinaria y tratar los problemas psicológicos después del tratamiento del cáncer.

Debido a los retos relacionados con el diagnóstico de cáncer en un AAJ, es necesario para este grupo tener acceso a programas para abordar los aspectos psicosociales, educativos y vocacionales únicos que repercuten en su transición a la supervivencia.[156,157]

Para información en inglés sobre los efectos tardíos en el SNC y los psicosociales, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación en salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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  • Actualización: 16 de diciembre de 2014