Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Neurocognitivos
Otras secuelas neurológicas
Psicosociales

Los efectos tardíos neurocognitivos aparecen con mayor frecuencia después del tratamiento de neoplasias malignas que exigen el uso de terapias dirigidas al sistema nervioso central (SNC), como la radiación craneal o la quimioterapia intraventricular o intratecal (IT); por lo tanto, los niños con los tumores del SNC, sarcomas de cabeza y cuello, y leucemia linfoblástica aguda (LLA) se ven afectados con mayor frecuencia. Se presentan déficits en una variedad de áreas que incluyen las siguientes:[1,2]

• Inteligencia general.
• Progreso en el desarrollo adecuado a la edad.
• Logros académicos (especialmente en lectura, idioma y matemáticas).
• Habilidades motoras visuales y perceptuales.
• Memoria verbal y no verbal.
• Lenguaje expresivo y receptivo y atención.

Tanto para los tumores del SNC como para la LLA, la edad más temprana en el momento del tratamiento se relaciona con un mayor déficit neurocognitivo.[1]

Algunos estudios de niños tratados con radioterapia craneal o craneoespinal por tumores del SNC demostraron un importante efecto adverso neurocognitivo de la terapia.[2,3] Sin embargo, en otros estudios en los que se usaron dosis más bajas y volúmenes más dirigidos se demostraron mejores resultados.[4-6] Un estudio apoya la hipótesis de que los pacientes de meduloblastoma muestran una disminución en los valores del cociente intelectual (CI) debido a una incapacidad para adquirir nuevas habilidades e información a un ritmo equivalente al de sus compañeros sanos de la misma edad, no debido a una pérdida de información y habilidades adquiridas previamente.[7] En un estudio danés de 133 niños tratados por tumores cerebrales, la edad más temprana en el momento del diagnóstico, la localización del tumor en el hemisferio cerebral, el tratamiento de la hidrocefalia con endoprótesis y la radioterapia fueron factores pronósticos de funciones cognitivas inferiores.[8] Se obtuvieron resultados similares en una serie de 182 sobrevivientes a 5 años de gliomas infantiles de grado bajo, de los que 34% tenían un CI por debajo de la media (<85) que se relacionó con una edad más temprana en el momento del diagnóstico, epilepsia y colocación de endoprótesis.[9] En una cohorte más grande de sobrevivientes hasta la edad adulta de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), el riesgo de padecer de disfunción neurocognitiva se relacionó significativamente con un tratamiento que incluyó irradiación craneal o colocación de una endoprótesis ventriculoperitoneal, y antecedentes de accidentes cerebrovasculares, parálisis o dificultades auditivas. Se encontró que los sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC con deficiencia neurocognitiva de este estudio, cuando se los comparó con neoplasias no malignas y grupos de control de hermanos, tenían déficits tanto en la velocidad de procesamiento de la información como en la memoria de corto plazo.[10] En otro estudio en el que se evaluaron cuantitativamente los volúmenes tisulares mediante exploraciones de imaginología por resonancia magnética, se correlacionaron estos resultados con evaluaciones neurocognitivas de 40 sobrevivientes a largo plazo de tumores cerebrales infantiles tratados con radioterapia, con quimioterapia o sin esta a una edad de 1,7 a 14,8 años (mediana 6,5 años) entre los 2,6 y 15,3 años previos (mediana, 5,7 años). Los análisis revelaron deficiencias sustanciales en la realización de pruebas neurocognitiva de estos pacientes en todas las medidas. Después de controlar estadísticamente la edad en el momento de la radioterapia y la duración de la radioterapia, se encontraron relaciones significativas entre los volúmenes de materia blanca con apariencia normal y tanto la capacidad de atención como el CI, y entre la capacidad de atención y el CI. Estas asociaciones también se correlacionaron con deficiencias en habilidades académicas como lectura, la pronunciación y las matemáticas.[11]

Con respecto a los niños con LLA, los estudios nuevamente revelan deficiencias neurocognitivas importantes [12,13] cuando se combina la radiación craneal con quimioterapia IT. La reducción de la dosis de radiación craneal puede dar lugar a una menor deficiencia neurocognitiva.[14-18]

Los efectos de la radiación sobre el cerebro son difíciles de definir, especialmente cuando la radiación craneal es parte de un tratamiento multimodal que también puede incluir cirugía, quimioterapia sistémica o quimioterapia IT. Por otro lado, se deben reconocer los déficits relacionados con un tumor debido a la invasión directa del cerebro, las crisis convulsivas y la hidrocefalia.[19] En el estudio CCSS se notificó que, en los sobrevivientes adultos de neoplasias malignas infantiles del SNC, la deficiencia neurocognitiva fue alta y proporcional a la dosis de radiación para tipos específicos de tumores. Hubo una relación que dependió de la dosis entre la radioterapia dirigida a los lóbulos temporales o frontales y las tasas más bajas de empleo y matrimonio.[20] Los estudios sobre la profilaxis del SNC para la LLA que compararon la radioterapia craneoespinal con la radioterapia craneal combinada con metotrexato IT mostraron que los niños que eran menores de 5 años en momento de tratamiento y había recibido radioterapia y quimioterapia IT tuvieron puntajes de CI inferiores que los que recibieron radioterapia craneoespinal sola.[21] De manera análoga, en otro estudio se encontró un déficit importante del CI en los niños tratados con 24 Gy de radiación craneal combinada con metotrexato IT, en comparación con los sobrevivientes de cáncer infantil que no recibieron ninguna terapia dirigido al SNC, con el mayor efecto entre aquellos menores de 5 años.[12] Se encontró un efecto similar en la cognición con el agregado de metotrexato IT en niños tratados por meduloblastoma.[22]

El metotrexato sistémico en dosis altas y combinado con la radioterapia puede conducir a una bien descrita leucoencefalopatía , en la que son obvios los déficits neurocognitivos graves.[23-25] Debido a su penetrancia en el SNC, el metotrexato sistémico se ha usado en una variedad de regímenes de dosis bajas y altas para la profilaxis del SNC en la leucemia. Los efectos nocivos del metotrexato sistémico, especialmente en dosis superiores a 1 g/m² pueden no ser diferentes ni peores que 18 Gy de radioterapia craneal.[26,27] Para dosis inferiores de metotrexato, no parece haber un modelo uniforme de déficits neurocognitivos.[28] En un estudio a largo plazo de lactantes que recibieron metotrexato sistémico en dosis altas combinado con citarabina intratecal y metotrexato para la profilaxis del SNC en la leucemia, y que fueron examinados entre 3 y 9 años después del tratamiento, se observó que la función cognitiva estaba en el rango promedio.[29]

Si bien la quimioterapia sola para la LLA puede resultar en una disfunción cognitiva, estos efectos son sutiles comparados con los efectos observados con la radioterapia. Las mediciones mundiales de disfunción cognitiva, como las tasas de matrimonio, empleo, asistencia a universidades y graduación de escuela secundaria parecen ser similares en los niños tratados con radioterapia o quimioterapia solas. En un estudio se examinó a 48 niños tratados por la leucemia sin radioterapia craneal y se encontró deficiencia en tareas de funcionamiento cognitivo de orden superior y aprendizaje en el área de las matemáticas.[26] Otro estudio reveló que los niños, en particular mujeres, tratados por leucemia con quimioterapia sistémica y metotrexato IT para la profilaxis de leucemia del SNC mostraron deficiencias de memoria verbal y codificación.[17] Otro estudio notificó sobre déficits leves en memoria visual y verbal a corto plazo en sobrevivientes de leucemia tratados con quimioterapia IT.[30] En otro estudio se examinó a 20 pacientes tratados por la leucemia sin radioterapia craneal y no se encontraron déficits neurocognitivos sustanciales, aun cuando los pacientes estuvieron expuestos a metotrexato IT o metotrexato intravenoso (IV) en dosis altas.[16] En general, los pacientes que reciben quimioterapia IT sin radiación craneal como terapia del SNC pueden tener secuelas neurocognitivas leves a largo plazo y los déficits que sufren representar las disminuciones relativamente moderadas en un número limitado de dominios de funcionamiento neuropsicológico.[31-34] Esta disminución moderada se observa especialmente en los niños y las niñas pequeñas.[34,35] Hay controversia acerca de si los pacientes que reciben dexametasona se encuentran en mayor peligro de trastornos neurocognitivos,[36] aunque las pruebas neurocognitivas a largo plazo en 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que habían recibido dexametasona o prednisona durante el tratamiento no demostraron ninguna diferencia significativa de funcionamiento cognitivo con base en una aleatorización de corticosteroides.[37] La intensidad y la duración del tratamiento también pueden perjudicar el desempeño cognitivo debido a ausencias escolares e interrupción de los estudios.[38]

Se notificaron anomalías neurocognitivas en otros grupos de sobrevivientes de cáncer además de los pacientes con tumores de SNC y LLA. En un estudio de sobrevivientes adultos de cánceres de la niñez que no eran del SNC (incluso LLA, n = 5.937), entre 13 y 21% de los sobrevivientes tuvieron trastornos para realizar tareas con eficiencia, organización, memoria o ajuste emocional. Esta tasa de deficiencia fue aproximadamente 50% más alta que la de los hermanos. Factores tales como la edad menor de 6 años en el momento del diagnóstico, el sexo femenino, la radioterapia craneal y la pérdida de audición se relacionaron con deficiencias.[39]

También se evaluaron las consecuencias cognitivas y académicas de un trasplante de células madre en niños. En un informe del St. Jude Children Research Hospital en el que se trataron 268 pacientes con trasplante de células madre, se observó un riesgo mínimo de secuelas cognitivas y académicas tardías. Hubo subgrupos de pacientes que tenían un riesgo relativamente mayor, incluso los sometidos a un trasplante de donantes no relacionados, quienes se sometieron a irradiación corporal total y aquellos con enfermedad de injerto contra huésped. Sin embargo, estas diferencias fueron pequeñas en relación con las diferencias del funcionamiento premórbido, en particular aquellas relacionadas con la situación socioeconómica.[40] Se evaluó la función neurocognitiva de los pacientes pediátricos con neoplasias malignas hematológicas sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) antes del TCMH y después de 1, 3 y 5 años. En esta serie de 38 pacientes en la que todos habían recibido quimioterapia IT como parte de su tratamiento, se observaron declinaciones significativas en los puntajes de habilidades motrices visuales y de memoria dentro del primer año posterior al trasplante. A los tres años del trasplante, hubo una mejora en los puntajes de desarrollo motriz visual y de memoria, pero se vieron nuevos déficits en los puntajes de memoria a largo plazo. A los cinco años del trasplante, hubo disminuciones progresivas en las habilidades verbales y las habilidades de desempeño, y se observaron nuevos déficits en los puntajes de memoria verbal a largo plazo. La mayor declinación de la función neurocognitiva se presentó en los pacientes que recibieron irradiación craneal como parte de su tratamiento inicial o como parte de su acondicionamiento para el TCMH.[41] Se cree que la mayoría de los efectos tardíos neurocognitivos se relacionan con el daño de la materia blanca del cerebro. Esto se investigó en niños con la leucemia que se trataron con TCMH. En una serie de 36 pacientes, las mediciones del desempeño neurocognitivo relacionadas con la materia blanca se compararon con el desempeño en las mediciones relacionadas con la materia gris. Los puntajes compuestos de materia blanca fueron significativamente inferiores que los puntajes compuestos de materia gris.[42]

En un informe del CCSS en el que se comparó a 4.151 sobrevivientes adultos de LLA infantil con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un riesgo elevado de aparición de problemas tardíos de coordinación, problemas motrices, crisis convulsivas y cefaleas. La incidencia general acumulada fue de 44% a los 20 años. Las cefaleas graves fueron sumamente comunes, con una incidencia acumulada de 25,8% a los 20 años, seguida de disfunción neurológica focal (21,2%) y crisis convulsivas (7%). Los niños que fueron tratados con regímenes que incluían radiación craneal para LLA y los que padecieron una recaída tenían mayor riesgo de sufrir secuelas neurológicas de aparición tardía.[43]

Muchos sobrevivientes de cáncer infantil tienen una mala calidad de vida u otros desenlaces psicológicos desafortunados. La incorporación de la identificación sistemática de los aspectos psicológicos durante las visitas clínicas de los sobrevivientes de cáncer infantil puede ser valiosa; sin embargo, la limitación de tales evaluaciones a quienes regresan a los consultorios de seguimiento a largo plazo puede dar lugar a una submuestra tendenciosa de aquellos con más dificultades y puede ser difícil establecer las tasas de prevalencia. Un examen de ajuste conductual, emocional y social entre sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles ilustra este punto: sus tasas de la falta de ajuste psicológico oscilan entre 25 y 93%.[44] En una serie de sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el CCSS, los indicadores de resultados adversos de la adaptación exitosa de adultos (logro educativo, ingreso, empleo y estado civil) fueron más probablemente observados en sobrevivientes que notifican una disfunción neurocognitiva.[10]

A pesar del exceso de tensiones relacionadas con el diagnóstico de cáncer y su tratamiento, los estudios generalmente revelaron niveles bajos de síntomas de tensión postraumática (STPT) y trastorno de tensión postraumática (TTPT) en niños con cáncer que normalmente no son más altos que los de los niños sanos. El estilo de adaptación del paciente y los padres son determinantes significativos de los TTPT en el entorno de oncología pediátrica.[45,46] Se notificó la incidencia de TTPT y STPT en 15 a 20% de los sobrevivientes adultos jóvenes de cáncer infantil. Los sobrevivientes con TTPT notificaron más problemas psicológicos y creencias negativas acerca de su enfermedad y estado de salud que aquellos sin TTPT.[47,48] Un subconjunto de sobrevivientes adultos (9%) que participaron en el CCSS notificaron con mayor frecuencia deterioro funcional o sufrimiento clínico además del conjunto de síntomas compatibles con un diagnóstico completo de TTPT que los hermanos del grupo de control.[49] En este estudio, el TTPT se relacionó significativamente con ser soltero, tener un ingreso anual de menos de $20.000, estar desempleado, haber cursado estudios secundarios o inferiores, y ser mayor de 30 años. Los sobrevivientes sometidos a radioterapia craneal a una edad menor de 4 años tenían un riesgo especialmente alto de TTPT. El tratamiento intensivo también se relacionó con un mayor riesgo de TTPT completo.

Dado que evitar los lugares y las personas relacionadas con el cáncer forma parte del TTPT, el síndrome puede dificultar la obtención de la atención de salud apropiada. Aquellos con TTPT percibieron mayores amenazas actuales para sus vidas o las vidas de sus hijos. Otros factores de riesgo incluyen un funcionamiento familiar precario, apoyo social reducido y factores de tensión que no se relacionan con el cáncer.[50] (Para mayor información sobre los TTPT en pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Trastorno de tensión postraumática.)

En un estudio de 101 sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se realizó una identificación sistemática de los aspectos psicológicos durante una evaluación anual de rutina en el consultorio de supervivencia del Dana Farber Cancer Institute. En la Symptom Checklist 90 Revised, 32 sujetos tuvieron un resultado positivo en la identificación de aspectos psicológicos (indicando dificultad psicológica), y 14 sujetos notificaron por lo menos un síntoma suicida. Los factores de riesgo de sufrimiento psicológico incluyeron insatisfacción de los sujetos con su apariencia física, salud física precaria y tratamiento con radiación craneal. En este estudio, el instrumento demostró ser útil en el entorno de una visita al consultorio porque la identificación sistemática de aspectos psicológicos se completó en menos de 30 minutos. Además, no pareció que los sobrevivientes tuvieran dificultades para completar la tarea en 80% de casos.[51] (Para mayor información sobre el sufrimiento psicológico de los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Adaptación al cáncer: ansiedad y sufrimiento.)

Para mayor información sobre efectos tardíos en el sistema nervioso, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación psicológica, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

1. Nathan PC, Patel SK, Dilley K, et al.: Guidelines for identification of, advocacy for, and intervention in neurocognitive problems in survivors of childhood cancer: a report from the Children's Oncology Group. Arch Pediatr Adolesc Med 161 (8): 798-806, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Robinson KE, Kuttesch JF, Champion JE, et al.: A quantitative meta-analysis of neurocognitive sequelae in survivors of pediatric brain tumors. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 525-31, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Packer RJ, Meadows AT, Rorke LB, et al.: Long-term sequelae of cancer treatment on the central nervous system in childhood. Med Pediatr Oncol 15 (5): 241-53, 1987.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Ris MD, Packer R, Goldwein J, et al.: Intellectual outcome after reduced-dose radiation therapy plus adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 19 (15): 3470-6, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Mulhern RK, Kepner JL, Thomas PR, et al.: Neuropsychologic functioning of survivors of childhood medulloblastoma randomized to receive conventional or reduced-dose craniospinal irradiation: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 16 (5): 1723-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, et al.: Treatment of children with medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: A Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 17 (7): 2127-36, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Palmer SL, Goloubeva O, Reddick WE, et al.: Patterns of intellectual development among survivors of pediatric medulloblastoma: a longitudinal analysis. J Clin Oncol 19 (8): 2302-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Reimers TS, Ehrenfels S, Mortensen EL, et al.: Cognitive deficits in long-term survivors of childhood brain tumors: Identification of predictive factors. Med Pediatr Oncol 40 (1): 26-34, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Armstrong GT, Conklin HM, Huang S, et al.: Survival and long-term health and cognitive outcomes after low-grade glioma. Neuro Oncol 13 (2): 223-34, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Ellenberg L, Liu Q, Gioia G, et al.: Neurocognitive status in long-term survivors of childhood CNS malignancies: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Neuropsychology 23 (6): 705-17, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Reddick WE, White HA, Glass JO, et al.: Developmental model relating white matter volume to neurocognitive deficits in pediatric brain tumor survivors. Cancer 97 (10): 2512-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Meadows AT, Gordon J, Massari DJ, et al.: Declines in IQ scores and cognitive dysfunctions in children with acute lymphocytic leukaemia treated with cranial irradiation. Lancet 2 (8254): 1015-8, 1981.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Schultz KA, Ness KK, Whitton J, et al.: Behavioral and social outcomes in adolescent survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 25 (24): 3649-56, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Silber JH, Radcliffe J, Peckham V, et al.: Whole-brain irradiation and decline in intelligence: the influence of dose and age on IQ score. J Clin Oncol 10 (9): 1390-6, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Haupt R, Fears TR, Robison LL, et al.: Educational attainment in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 272 (18): 1427-32, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Kingma A, Van Dommelen RI, Mooyaart EL, et al.: No major cognitive impairment in young children with acute lymphoblastic leukemia using chemotherapy only: a prospective longitudinal study. J Pediatr Hematol Oncol 24 (2): 106-14, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Waber DP, Tarbell NJ, Fairclough D, et al.: Cognitive sequelae of treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia: cranial radiation requires an accomplice. J Clin Oncol 13 (10): 2490-6, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Waber DP, Shapiro BL, Carpentieri SC, et al.: Excellent therapeutic efficacy and minimal late neurotoxicity in children treated with 18 grays of cranial radiation therapy for high-risk acute lymphoblastic leukemia: a 7-year follow-up study of the Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 87-01. Cancer 92 (1): 15-22, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Kiehna EN, Mulhern RK, Li C, et al.: Changes in attentional performance of children and young adults with localized primary brain tumors after conformal radiation therapy. J Clin Oncol 24 (33): 5283-90, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Armstrong GT, Liu Q, Yasui Y, et al.: Long-term outcomes among adult survivors of childhood central nervous system malignancies in the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 101 (13): 946-58, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Bleyer WA, Fallavollita J, Robison L, et al.: Influence of age, sex, and concurrent intrathecal methotrexate therapy on intellectual function after cranial irradiation during childhood: a report from the Children's Cancer Study Group. Pediatr Hematol Oncol 7 (4): 329-38, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Riva D, Giorgi C, Nichelli F, et al.: Intrathecal methotrexate affects cognitive function in children with medulloblastoma. Neurology 59 (1): 48-53, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Duffner PK, Cohen ME: The long-term effects of central nervous system therapy on children with brain tumors. Neurol Clin 9 (2): 479-95, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Bleyer WA: Neurologic sequelae of methotrexate and ionizing radiation: a new classification. Cancer Treat Rep 65 (Suppl 1): 89-98, 1981.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Cohen ME, Duffner PK: Long-term consequences of CNS treatment for childhood cancer, Part I: Pathologic consequences and potential for oncogenesis. Pediatr Neurol 7 (3): 157-63, 1991 May-Jun.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Brown RT, Madan-Swain A, Pais R, et al.: Chemotherapy for acute lymphocytic leukemia: cognitive and academic sequelae. J Pediatr 121 (6): 885-9, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Ochs J, Mulhern R, Fairclough D, et al.: Comparison of neuropsychologic functioning and clinical indicators of neurotoxicity in long-term survivors of childhood leukemia given cranial radiation or parenteral methotrexate: a prospective study. J Clin Oncol 9 (1): 145-51, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Butler RW, Hill JM, Steinherz PG, et al.: Neuropsychologic effects of cranial irradiation, intrathecal methotrexate, and systemic methotrexate in childhood cancer. J Clin Oncol 12 (12): 2621-9, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Kaleita TA, Reaman GH, MacLean WE, et al.: Neurodevelopmental outcome of infants with acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group report. Cancer 85 (8): 1859-65, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Hill DE, Ciesielski KT, Sethre-Hofstad L, et al.: Visual and verbal short-term memory deficits in childhood leukemia survivors after intrathecal chemotherapy. J Pediatr Psychol 22 (6): 861-70, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Jansen NC, Kingma A, Schuitema A, et al.: Neuropsychological outcome in chemotherapy-only-treated children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 26 (18): 3025-30, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Espy KA, Moore IM, Kaufmann PM, et al.: Chemotherapeutic CNS prophylaxis and neuropsychologic change in children with acute lymphoblastic leukemia: a prospective study. J Pediatr Psychol 26 (1): 1-9, 2001 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Copeland DR, Moore BD 3rd, Francis DJ, et al.: Neuropsychologic effects of chemotherapy on children with cancer: a longitudinal study. J Clin Oncol 14 (10): 2826-35, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Buizer AI, de Sonneville LM, Veerman AJ: Effects of chemotherapy on neurocognitive function in children with acute lymphoblastic leukemia: a critical review of the literature. Pediatr Blood Cancer 52 (4): 447-54, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. von der Weid N, Mosimann I, Hirt A, et al.: Intellectual outcome in children and adolescents with acute lymphoblastic leukaemia treated with chemotherapy alone: age- and sex-related differences. Eur J Cancer 39 (3): 359-65, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Waber DP, Carpentieri SC, Klar N, et al.: Cognitive sequelae in children treated for acute lymphoblastic leukemia with dexamethasone or prednisone. J Pediatr Hematol Oncol 22 (3): 206-13, 2000 May-Jun.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Kadan-Lottick NS, Brouwers P, Breiger D, et al.: A comparison of neurocognitive functioning in children previously randomized to dexamethasone or prednisone in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 114 (9): 1746-52, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Williams KS, Ochs J, Williams JM, et al.: Parental report of everyday cognitive abilities among children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Psychol 16 (1): 13-26, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Kadan-Lottick NS, Zeltzer LK, Liu Q, et al.: Neurocognitive functioning in adult survivors of childhood non-central nervous system cancers. J Natl Cancer Inst 102 (12): 881-93, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Phipps S, Rai SN, Leung WH, et al.: Cognitive and academic consequences of stem-cell transplantation in children. J Clin Oncol 26 (12): 2027-33, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Shah AJ, Epport K, Azen C, et al.: Progressive declines in neurocognitive function among survivors of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric hematologic malignancies. J Pediatr Hematol Oncol 30 (6): 411-8, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Anderson FS, Kunin-Batson AS, Perkins JL, et al.: White versus gray matter function as seen on neuropsychological testing following bone marrow transplant for acute leukemia in childhood. Neuropsychiatr Dis Treat 4 (1): 283-8, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Goldsby RE, Liu Q, Nathan PC, et al.: Late-occurring neurologic sequelae in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 28 (2): 324-31, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Fuemmeler BF, Elkin TD, Mullins LL: Survivors of childhood brain tumors: behavioral, emotional, and social adjustment. Clin Psychol Rev 22 (4): 547-85, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Phipps S, Larson S, Long A, et al.: Adaptive style and symptoms of posttraumatic stress in children with cancer and their parents. J Pediatr Psychol 31 (3): 298-309, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Phipps S, Jurbergs N, Long A: Symptoms of post-traumatic stress in children with cancer: does personality trump health status? Psychooncology 18 (9): 992-1002, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Rourke MT, Hobbie WL, Schwartz L, et al.: Posttraumatic stress disorder (PTSD) in young adult survivors of childhood cancer. Pediatr Blood Cancer 49 (2): 177-82, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
48. Schwartz L, Drotar D: Posttraumatic stress and related impairment in survivors of childhood cancer in early adulthood compared to healthy peers. J Pediatr Psychol 31 (4): 356-66, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
49. Stuber ML, Meeske KA, Krull KR, et al.: Prevalence and predictors of posttraumatic stress disorder in adult survivors of childhood cancer. Pediatrics 125 (5): e1124-34, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
50. Hobbie WL, Stuber M, Meeske K, et al.: Symptoms of posttraumatic stress in young adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 18 (24): 4060-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
51. Recklitis C, O'Leary T, Diller L: Utility of routine psychological screening in the childhood cancer survivor clinic. J Clin Oncol 21 (5): 787-92, 2003.  [PUBMED Abstract]