In English | En español
¿Preguntas sobre el cáncer? 1-800-422-6237

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 14 de abril de 2014

Opciones

  • Imprimir página
  • Imprimir documento
  • Ver documento
  • Enviar este documento

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Dentales
Tubo digestivo
Hepatobiliares
Páncreas



Dentales

Tanto la quimioterapia como la radioterapia pueden causar anomalías múltiples cosméticas y funcionales de la dentición, la mayoría predominantemente en niños tratados antes de los cinco años de edad que todavía no completaron la primera dentición.[1-9] Sin embargo, hasta los niños prepúberes más grandes tienen riesgo de estos efectos tardíos. Los dientes en etapa de desarrollo se irradian en el curso del tratamiento de sarcomas de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, neuroblastoma, leucemia en el sistema nervioso central, cáncer de la nasofaringe y como un componente de la total del cuerpo (ITC). Las dosis de 20 a 40 Gy pueden causar acortamiento de la raíz o curvatura anormal, enanismo e hipocalcificación.[10] Más de 85% de los sobrevivientes de rabdomiosarcoma de la cabeza y el cuello sometidos a dosis de radiación mayores de 40 Gy pueden sufrir anomalías dentales importantes, que incluyen hipoplasia mandibular o maxilar, aumento de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía.[6,7]

La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia puede causar acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares y anomalías en el esmalte dentario.[1,11,12] Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study identificaron a la edad menor de cinco años y un aumento a la exposición a ciclofosfamida como factores importantes de riesgo de anomalías en el desarrollo dental en los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[4] La ITC se relacionó con el desarrollo de raíces cortas en forma de V, microdoncia, hipoplasia del esmalte dental y cierre apical prematuro.[2,3,13] Cuanto más joven es el paciente en el momento del tratamiento con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), el desarrollo dental se verá más severamente perturbado y será más deficiente el crecimiento vertical de la parte inferior de la cara. En los niños que recibieron un TCMH, el busulfano fue tan nocivo para el desarrollo dental y el crecimiento craneofacial como una dosis única de ITC.[14] Los niños sometidos a trasplante de médula ósea e ITC por un neuroblastoma tienen un riesgo sustancial de presentar una variedad de anomalías y necesitan un seguimiento riguroso e intervenciones adecuadas.[15]

La irradiación accidental de la glándula salival para el tratamiento de las neoplasias malignas de cabeza y cuello, o del linfoma de Hodgkin causan un cambio cualitativo y cuantitativo del flujo salival que se puede revertir después de dosis de menos de 40 Gy, pero que puede ser irreversible después de dosis más altas, lo que depende del hecho de que también se haya administrado quimioterapia de sensibilización.[16] Las caries dentales son la consecuencia más problemática. El uso de flúor tópico puede reducir notablemente la frecuencia de caries, y los sustitutos de saliva y los sialagogos pueden mejorar secuelas tales como la xerostomía.[17]

Se notificó que la incidencia de visitas odontológicas de los sobrevivientes de cáncer infantil se ubican por debajo de la recomendación de la American Dental Association relacionada con todas las visitas odontológicas anuales que realizan los adultos.[18] Estos hallazgos dan más ímpetu a los proveedores de salud para que estimulen la realización de evaluaciones odontológicas y de higiene dental de los sobrevivientes del tratamiento de cáncer infantil. (Para mayor información sobre complicaciones orales en pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello).

Cuadro 4. Efectos tardíos orales o dentales
Terapia predisponente Efectos orales o dentales Evaluación del estado de salud e intervenciones 
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IRM = imaginología por resonancia magnética; TC = tomografía computarizada.
Cualquier quimioterapia, radiación que afecta a la cavidad oralAnomalías del desarrollo dental, agenesia de dientes y raíces, microdoncia, adelgazamiento y acortamiento de raíces, displasia del esmalteEvaluación y limpieza odontológica cada seis meses
Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor
Consulta con un ortodoncista especializado en el manejo de sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a irradiación
Radiografía dental panorámica de referencia antes de la realización de procedimientos para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta a la cavidad oralMaloclusión, disfunción de la articulación temporomandibularEvaluación y limpieza odontológica cada seis meses
Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor
Consulta con un ortodoncista especializado en el manejo de sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a irradiación
Radiografía dental panorámica de referencia antes de la realización de procedimientos para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta a la cavidad oral, trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónicaXerostomía o disfunción de la glándula salival, enfermedad periodóntica, caries dentales, cáncer oral (carcinoma de células escamosas)Evaluación y limpieza odontológica cada seis meses
Atención de apoyo con sustitutos de la saliva, humectantes y sialagogos (pilocarpina)
Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor
Radiación que afecta a la cavidad oral (≥40 Gy)OsteorradionecrosisAntecedentes: deterioro o demora de la cicatrización después de una intervención odontológica
Examen: dolor maxilar persistente, hinchazón o trismo
Estudios de imágenes (radiografía, exploración por TC o IRM) pueden facilitar la formulación del diagnóstico
Puede ser necesaria una biopsia quirúrgica para confirmar el diagnóstico
Tomar en cuenta los tratamientos de oxígeno hiperbárico

Tubo digestivo

La radiación y las sustancias quimioterapéuticas específicas pueden producir toxicidad gastrointestinal (GI) o toxicidad hepática aguda y transitoria en la mayoría de los pacientes, pero con poca frecuencia puede ser diferida o persistente. La lesión tardía por radiación en el tubo digestivo se puede atribuir a una lesión vascular. Se pueden presentar necrosis, ulceración, estenosis o perforación que se caracterizan por malabsorción, dolor y episodios repetidos de obstrucción intestinal, así como perforación e infección.[19-21] En general, se pueden administrar dosis fraccionadas de 20 a 30 Gy en el intestino delgado sin una morbilidad significativa a largo plazo. Las dosis mayores de 40 Gy causan obstrucción intestinal o enterocolitis crónica.[22] Las sustancias quimioterapéuticas sensibilizadoras, como la dactinomicina o las antraciclinas, pueden aumentar este riesgo.

En un número limitado de informes se describen complicaciones GI en pacientes pediátricos con tumores sólidos genitourinarios tratados con radiación.[23-27] En un estudio, se evaluaron exhaustivamente los síntomas intestinales de 44 niños con cáncer sometidos a radiación total dirigida al abdomen (10 a 40 Gy) y al campo comprometido (25 a 40 Gy), así como a intervenciones que los predispusieron a complicaciones en el tubo digestivo; por ejemplo, laparotomía abdominal en 43 de ellos (98%) y quimioterapia en 25 (57%) pacientes.[23] Se observaron obstrucciones tardías del intestino delgado en 36% de los pacientes que sobrevivieron entre 19 meses y siete años, que fueron uniformemente precedidas por efectos tóxicos en el intestino delgado durante el tratamiento. Los informes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study en el que se evaluó la toxicidad gastrointestinal en sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma genitourinario no indicaron que se observaran con frecuencia anomalías en el intestino irradiado.[24,25,27] Se presentaron complicaciones relacionadas con la radiación en aproximadamente 10% de los sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma paratesticular y de la vejiga o la próstata; ellas incluyeron adherencias intraperitoneales con obstrucción intestinal, diarrea crónica, y estenosis o formación de fístulas entéricas.[24,27] Los niños sometidos a dosis más bajas de irradiación por un tumor de Wilms también sufrieron extraordinariamente de toxicidad GI. En varios estudios se informó sobre casos de obstrucción del intestino delgado después de una cirugía abdominal, pero la función de la radiación parece ser menos importante porque no se observaron sistemáticamente hallazgos operatorios de enteritis.[26,28] Entre los sobrevivientes a 5 años de cánceres infantiles que participaron en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), la incidencia acumulada de afecciones GI autonotificadas fue de 37,6% a los 20 años del momento del diagnóstico del cáncer (25,8% complicaciones GI superiores y 15,5% por complicaciones GI inferiores), lo que representa casi el doble de exceso de riesgo de complicaciones GI superiores (riesgo relativo [RR], 1,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,6–2,0) y de complicaciones GI inferiores (RR, 1,9; IC 95%, 1,7–2,2) que los hermanos del grupo de control. Entre los factores que predicen un riesgo más alto de complicaciones GI se incluye la edad más avanzada en el momento del diagnóstico, la terapia intensificada (antraciclinas para complicaciones GI superiores y alquilantes para complicaciones GI inferiores), radiación abdominal y cirugía abdominal.[29]

Cuadro 5. Efectos tardíos en el tubo digestivo
Terapia predisponente Efectos gastrointestinales Evaluación del estado de salud e intervenciones 
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; RUV= riñones, uréter, vejiga (radiografía simple del abdomen).
Radiación que afecta al esófago, trasplante de células hematopoyéticas con cualquier antecedente de EICH crónicaEstenosis esofágicaAntecedentes: disfagia, pirosis
Dilatación del esófago, cirugía antirreflujo
Radiación que afecta al intestinoEnterocolitis crónica, fístulas, estenosisAntecedentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea
Concentraciones de proteínas y albúmina séricas anuales para pacientes con diarrea crónica o fístulas
Consulta quirúrgica o gastroenterológica para pacientes sintomáticos
Radiación que afecta al intestino, laparotomíaObstrucción intestinalAntecedentes: dolor abdominal, distensión, vómitos, estreñimiento
Examen: sensibilidad a la presión, contractura abdominal, distensión (episodio agudo)
Obtener una RUV en pacientes con síntomas clínicos de obstrucción
Consulta quirúrgica para pacientes que no responden al manejo clínico
Cirugía pélvica, cistectomíaIncontinencia fecalAntecedentes: estreñimiento crónico, encopresis
Examen del recto

Hepatobiliares

Las complicaciones hepáticas que resultan del tratamiento del cáncer infantil son poco comunes y se observan principalmente como efectos tóxicos agudos del mismo.[30] Los investigadores holandeses observaron disfunción hepatobiliar en 8,7% de 1.362 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento desde el diagnóstico, 12,4 años) evaluada mediante alanina aminotransferasa (ALT) para la lesión hepatocelular y mediante gamma-glutamil transferasa (GGT) para lesiones de las vías biliares. Se excluyeron los casos con antecedentes de hepatitis viral y de enfermedad venoclusiva. Los factores pronósticos de elevación de ALT y GGT evaluados por medio de análisis multifactoriales incluyeron tratamiento con radioterapia que afecta el hígado, aumenta el índice de masa corporal, el consumo de alcohol y el tiempo de seguimiento; la edad avanzada en el momento del diagnóstico solo se relacionó significativamente con las concentraciones elevadas de GGT.[31]

La excepción a esta regla son los receptores de TCMH porque estos individuos presentan, a menudo, una disfunción hepática crónica relacionada con etiologías microvasculares, inmunitarias, infecciosas, metabólicas y tóxicas. Las sustancias quimioterapéuticas con potencial hepatotóxico comprobado incluyen antimetabolitos, como la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, el metotrexato y, con poca frecuencia, la dactinomicina. Se observó enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS) y enfermedad colestática después de la administración de tiopurinas, especialmente, la 6-tioguanina. Se notificaron fibrosis evolutiva e hipertensión portal en un subconjunto de niños que enfermaron de EVO/SOS después del tratamiento con 6-tioguanina.[32-34] Se observaron EVO/SOS agudos relacionados con la dosis y reversibles en niños tratados con dactinomicina por tumores sólidos infantiles.[35,36] También se observaron EVO/SOS en el entorno de un trasplante después de regímenes de acondicionamiento que incluyeron ciclofosfamida o ITC, busulfano o ciclofosfamida y carmustina o ciclofosfamida o etopósido.[37] Debido a que las dosis altas de ciclofosfamida son comunes en todos estos regímenes, se especuló que los metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida producidos por la variabilidad del metabolismo de la sustancia pueden ser un factor causal.

La hepatopatía aguda inducida por la radiación también provoca un daño en las células endoteliales que es característico de EVO/SOS.[38] En los adultos, la tolerancia total del hígado llega a 30 a 35 Gy con fraccionamiento convencional, la prevalencia de hepatopatía inducida por la radiación oscila entre 6 y 66% de acuerdo con el volumen de hígado afectado y con la reserva hepática.[38,39] Con base en datos limitados de cohortes pediátricas tratadas entre las décadas de 1970 y 1980, la hepatopatía persistente causada por la radiación parece no ser común en los sobrevivientes a largo plazo sin trastornos predisponentes tales como la hepatitis viral y la sobrecarga de hierro.[40] El riesgo de lesiones en niños aumenta con la dosis de radiación, el volumen hepático, la edad temprana en el momento del tratamiento, una hepatectomía parcial previa y el uso simultáneo de sustancias quimioterapéuticas radiomiméticas como la dactinomicina y la doxorrubicina.[41-44] Los sobrevivientes sometidos a dosis de radiación de hasta 40 Gy dirigida por lo menos a un tercio del volumen del hígado, dosis de 30 Gy o más dirigidas a todo el abdomen o al campo abdominal superior que incluye todo el hígado corren el riesgo más alto de disfunción hepática.[45]

La hepatitis por los virus B y C pueden complicar el curso de tratamiento del cáncer infantil y resultar en una disfunción hepática crónica. La hepatitis B tiende a tener un curso clínico agudo más intensivo y una tasa más baja de infecciones crónicas. La hepatitis C se caracteriza por una infección aguda leve y una tasa alta de infección crónica. La incidencia de la hepatitis C relacionada con una transfusión en sobrevivientes de cáncer infantil ha oscilado entre 5 y 50% según la ubicación geográfica del centro notificador.[46-52] La hepatitis crónica predispone a cirrosis, hepatopatía en estadio terminal y carcinoma hepatocelular. Las infecciones simultáneas por ambos virus aceleran el avance de la hepatopatía. Dado que la mayoría de los pacientes recibieron algún tipo de hemoderivado durante el tratamiento de un cáncer infantil y a que no son conscientes de sus antecedentes de transfusiones, se recomienda la identificación sistemática del diagnóstico y el tratamiento a menos de que haya una certeza absoluta de que el paciente no recibió sangre o hemoderivados.[53] En consecuencia, los niños que recibieron transfusiones antes de 1972 se deben evaluar por el virus de la hepatitis B y antes de 1993 por el virus de la hepatitis C deben ser sujetos a tal identificación sistemática y referidos para la discusión de las opciones de tratamiento.

Las complicaciones hepatobiliares menos notificadas en general incluyen colelitiasis, hiperplasia nodular focal, hiperplasia nodular regenerativa y cambios grasos microvesiculares. En un número limitado de estudios, se vinculó un aumento del riesgo de colelitiasis por derivación urinaria, nutrición parenteral, cirugía abdominal, radiación abdominal y TCMH.[54,55] La enfermedad de la vesícula biliar fue la afección hepática de presentación tardía más frecuente entre los participantes del CCSS y estos presentaron el doble de exceso de riesgo que los controles fraternos (RR, 2,0; IC 95%, 2,0–40,0).[29] Las lesiones ocasionadas por regeneración hepática llamadas hiperplasia nodular focal se notaron casualmente después de la administración de quimioterapia o un TCMH.[56,57] Se cree que estas lesiones son manifestaciones iatrogénicas de daño vascular y se relacionaron con EVO, dosis altas de alquilantes (por ejemplo, busulfano y melfalán) y con radioterapia dirigida al hígado. Se desconoce la prevalencia de estos hallazgos que se mencionan como inferiores a 1% en algunos trabajos;[57] sin embargo, es probable que se subestimen. En un estudio de pacientes a quienes se les realizó un seguimiento mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) después de un trasplante para evaluar depósitos de hierro en el hígado, la incidencia acumulada fue de 35% a los 150 meses del trasplante.[56] Las lesiones pueden imitar tumores metastásicos o subsiguientes, pero las IRM son generalmente diagnósticas y, a menos que las lesiones crezcan o los pacientes presenten síntomas preocupantes, no es necesaria una biopsia ni una resección.

La hiperplasia nodular regenerativa es una afección poco frecuente que se caracteriza por la presentación de múltiples nódulos hepáticos monoacinares regenerativos y fibrosis leve. La patogénesis no está bien establecida, pero puede representar una adaptación tisular inespecífica a un flujo sanguíneo hepático heterogéneo.[58] La hiperplasia nodular regenerativa se observó con poca frecuencia en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con quimioterapia, con radioterapia dirigida al hígado o sin esta.[59,60] Puede ser necesario realizar una biopsia para diferenciar una La hiperplasia nodular regenerativa de una neoplasia maligna subsiguiente.

En el estudio de una cohorte que completó recientemente un tratamiento intensificado para la leucemia linfoblástica aguda, se observaron pruebas histológicas de infiltración grasa en 93% de los pacientes y siderosis en hasta 70% de los pacientes.[61] Se presentó fibrosis en 11% y se la relacionó con una concentración más alta de colesterol sérico de las lipoproteínas de baja densidad (LBD). También se notificó que el hígado adiposo con resistencia a la insulina se presenta con más frecuencias en sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo tratados con radiación craneal antes del trasplante de células de células madre alogénico que no tenían sobrepeso ni eran obesos.[62] Es necesario realizar estudios prospectivos para determinar si un cambio agudo en la grasa hepática después del tratamiento contribuye a la presentación en esta población de una esteatohepatitis o un síndrome metabólico. De la misma manera, se carece de información sobre los resultados a largo plazo de transfusiones relacionadas con sobrecarga de hierro entre las cohortes de sobrevivientes que no se sometieron a un trasplante de células hematopoyéticas.

Los sobrevivientes con disfunción hepática deben recibir orientación sobre métodos de reducción del riesgo para prevenir lesiones hepáticas. Las recomendaciones estándar incluyen el mantenimiento de un peso corporal saludable, abstención del consumo de bebidas alcohólicas e inmunización contra los virus de la hepatitis A y B. Para los pacientes con hepatitis crónica, también se deben revisar las precauciones para reducir la transmisión vírica en el hogar y a través del contacto sexual.

Cuadro 6. Efectos tardíos hepatobiliares
Terapia predisponente Efectos hepáticos Evaluación del estado de salud e intervenciones 
ALT = alanina aminotransferasa; ASAT = aspartato aminotransferasa; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
Metotrexato, mercaptopurina o tioguanina, TCMHDisfunción hepáticaExámenes de laboratorio: ALT, ASAT, concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Mercaptopurina o tioguanina, TCMHEnfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidalExamen: ictericia escleral, ictericia, ascitis, hepatomegalia, esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, ASAT, bilirrubina, concentraciones plaquetarias
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Radiación que afecta al hígado o el conducto biliar, TCMHFibrosis hepática o cirrosisExamen: ictericia, angiomas aracnoides, eritema palmar, hepatomegalia xantomatosa, esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, ASAT, concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Tiempo de protrombina para evaluar la función de la síntesis hepática en pacientes con resultados anormales de las pruebas de detección hepáticas
Detección de hepatitis vírica en pacientes con función hepática anormal que persiste o en cualquier paciente que recibió una transfusión antes de 1993
Consulta de gastroenterología o hepatología en pacientes con disfunción hepática que persiste
Vacunación contra hepatitis A y B en pacientes que carecen de inmunidad
Considerar una flebotomía y terapia con quelantes para una sobrecarga de hierro
Radiación que afecta al hígado o el conducto biliarColelitiasisAntecedentes: dolor por cólicos abdominales relacionado con consumos de alimentos grasos, flatulencia excesiva
Examen: sensibilidad en el cuadrante superior derecho o sensibilidad epigástrica (episodio agudo)
Considerar una ecografía de la vesícula biliar para pacientes con dolor abdominal crónico

Páncreas

Se ha considerado que el páncreas es relativamente resistente a la radiación debido a una escasez de información acerca de los efectos tardíos pancreáticos relacionados. Sin embargo, se sabe que los niños y los adultos jóvenes tratados con irradiación total del cuerpo o radiación abdominal tienen un aumento de riesgo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus.

En un estudio de cohortes retrospectivo, con base en autonotificaciones de 2.520 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil tratados en Francia y el Reino Unido, se investigó la relación entre la dosis de radiación dirigida al páncreas y el riesgo de un diagnóstico posterior de diabetes. Se validaron 65 casos de diabetes; el riesgo aumentó con la radiación dirigida a la cola del páncreas, donde se concentran los islotes de Langerhans. El riesgo aumentó hasta 20 a 29 Gy y luego se estabilizó. El RR calculado para 1 Gy fue de 1,61. Las dosis de radiación dirigidas a otras partes del páncreas no tuvieron un efecto considerable. Comparado con los pacientes que no recibieron radiación, el RR de la diabetes fue 11,5 para los pacientes que recibieron más de 10 Gy dirigidos al páncreas. Los niños menores de 2 años en el momento de la radiación fueron más sensibles que los pacientes de más edad (el RR para 1 Gy fue de 2,1 para el grupo de edad menor vs. 1,4 para los pacientes mayores). Para los 511 pacientes que recibieron más de 10 Gy, la incidencia acumulada de diabetes fue 16%.[63]

Para mayor información sobre efectos tardíos del tubo digestivo, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía
  1. Alpaslan G, Alpaslan C, Gögen H, et al.: Disturbances in oral and dental structures in patients with pediatric lymphoma after chemotherapy: a preliminary report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 87 (3): 317-21, 1999.  [PUBMED Abstract]

  2. Hölttä P, Alaluusua S, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Agenesis and microdontia of permanent teeth as late adverse effects after stem cell transplantation in young children. Cancer 103 (1): 181-90, 2005.  [PUBMED Abstract]

  3. Hölttä P, Hovi L, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Disturbed root development of permanent teeth after pediatric stem cell transplantation. Dental root development after SCT. Cancer 103 (7): 1484-93, 2005.  [PUBMED Abstract]

  4. Kaste SC, Goodman P, Leisenring W, et al.: Impact of radiation and chemotherapy on risk of dental abnormalities: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 115 (24): 5817-27, 2009.  [PUBMED Abstract]

  5. Kaste SC, Hopkins KP, Bowman LC, et al.: Dental abnormalities in children treated for neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 30 (1): 22-7, 1998.  [PUBMED Abstract]

  6. Paulino AC: Role of radiation therapy in parameningeal rhabdomyosarcoma. Cancer Invest 17 (3): 223-30, 1999.  [PUBMED Abstract]

  7. Paulino AC, Simon JH, Zhen W, et al.: Long-term effects in children treated with radiotherapy for head and neck rhabdomyosarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (5): 1489-95, 2000.  [PUBMED Abstract]

  8. Maciel JC, de Castro CG Jr, Brunetto AL, et al.: Oral health and dental anomalies in patients treated for leukemia in childhood and adolescence. Pediatr Blood Cancer 53 (3): 361-5, 2009.  [PUBMED Abstract]

  9. Hsieh SG, Hibbert S, Shaw P, et al.: Association of cyclophosphamide use with dental developmental defects and salivary gland dysfunction in recipients of childhood antineoplastic therapy. Cancer 117 (10): 2219-27, 2011.  [PUBMED Abstract]

  10. Maguire A, Craft AW, Evans RG, et al.: The long-term effects of treatment on the dental condition of children surviving malignant disease. Cancer 60 (10): 2570-5, 1987.  [PUBMED Abstract]

  11. Kaste SC, Hopkins KP, Jones D, et al.: Dental abnormalities in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 11 (6): 792-6, 1997.  [PUBMED Abstract]

  12. O'Sullivan EA, Duggal MS, Bailey CC: Changes in the oral health of children during treatment for acute lymphoblastic leukaemia. Int J Paediatr Dent 4 (1): 31-4, 1994.  [PUBMED Abstract]

  13. Dahllöf G: Oral and dental late effects after pediatric stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 14 (1 Suppl 1): 81-3, 2008.  [PUBMED Abstract]

  14. Vesterbacka M, Ringdén O, Remberger M, et al.: Disturbances in dental development and craniofacial growth in children treated with hematopoietic stem cell transplantation. Orthod Craniofac Res 15 (1): 21-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  15. Hölttä P, Alaluusua S, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Long-term adverse effects on dentition in children with poor-risk neuroblastoma treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation with or without total body irradiation. Bone Marrow Transplant 29 (2): 121-7, 2002.  [PUBMED Abstract]

  16. Jensen SB, Pedersen AM, Vissink A, et al.: A systematic review of salivary gland hypofunction and xerostomia induced by cancer therapies: prevalence, severity and impact on quality of life. Support Care Cancer 18 (8): 1039-60, 2010.  [PUBMED Abstract]

  17. Jensen SB, Pedersen AM, Vissink A, et al.: A systematic review of salivary gland hypofunction and xerostomia induced by cancer therapies: management strategies and economic impact. Support Care Cancer 18 (8): 1061-79, 2010.  [PUBMED Abstract]

  18. Yeazel MW, Gurney JG, Oeffinger KC, et al.: An examination of the dental utilization practices of adult survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Public Health Dent 64 (1): 50-4, 2004.  [PUBMED Abstract]

  19. Bölling T, Willich N, Ernst I: Late effects of abdominal irradiation in children: a review of the literature. Anticancer Res 30 (1): 227-31, 2010.  [PUBMED Abstract]

  20. Churnratanakul S, Wirzba B, Lam T, et al.: Radiation and the small intestine. Future perspectives for preventive therapy. Dig Dis 8 (1): 45-60, 1990.  [PUBMED Abstract]

  21. Sher ME, Bauer J: Radiation-induced enteropathy. Am J Gastroenterol 85 (2): 121-8, 1990.  [PUBMED Abstract]

  22. Emami B, Lyman J, Brown A, et al.: Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (1): 109-22, 1991.  [PUBMED Abstract]

  23. Donaldson SS, Jundt S, Ricour C, et al.: Radiation enteritis in children. A retrospective review, clinicopathologic correlation, and dietary management. Cancer 35 (4): 1167-78, 1975.  [PUBMED Abstract]

  24. Heyn R, Raney RB Jr, Hays DM, et al.: Late effects of therapy in patients with paratesticular rhabdomyosarcoma. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee. J Clin Oncol 10 (4): 614-23, 1992.  [PUBMED Abstract]

  25. Hughes LL, Baruzzi MJ, Ribeiro RC, et al.: Paratesticular rhabdomyosarcoma: delayed effects of multimodality therapy and implications for current management. Cancer 73 (2): 476-82, 1994.  [PUBMED Abstract]

  26. Paulino AC, Wen BC, Brown CK, et al.: Late effects in children treated with radiation therapy for Wilms' tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (5): 1239-46, 2000.  [PUBMED Abstract]

  27. Raney B Jr, Heyn R, Hays DM, et al.: Sequelae of treatment in 109 patients followed for 5 to 15 years after diagnosis of sarcoma of the bladder and prostate. A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee. Cancer 71 (7): 2387-94, 1993.  [PUBMED Abstract]

  28. Ritchey ML, Kelalis PP, Etzioni R, et al.: Small bowel obstruction after nephrectomy for Wilms' tumor. A report of the National Wilms' Tumor Study-3. Ann Surg 218 (5): 654-9, 1993.  [PUBMED Abstract]

  29. Goldsby R, Chen Y, Raber S, et al.: Survivors of childhood cancer have increased risk of gastrointestinal complications later in life. Gastroenterology 140 (5): 1464-71.e1, 2011.  [PUBMED Abstract]

  30. Mulder RL, van Dalen EC, Van den Hof M, et al.: Hepatic late adverse effects after antineoplastic treatment for childhood cancer. Cochrane Database Syst Rev (7): CD008205, 2011.  [PUBMED Abstract]

  31. Mulder RL, Kremer LC, Koot BG, et al.: Surveillance of hepatic late adverse effects in a large cohort of long-term survivors of childhood cancer: prevalence and risk factors. Eur J Cancer 49 (1): 185-93, 2013.  [PUBMED Abstract]

  32. Broxson EH, Dole M, Wong R, et al.: Portal hypertension develops in a subset of children with standard risk acute lymphoblastic leukemia treated with oral 6-thioguanine during maintenance therapy. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 226-31, 2005.  [PUBMED Abstract]

  33. De Bruyne R, Portmann B, Samyn M, et al.: Chronic liver disease related to 6-thioguanine in children with acute lymphoblastic leukaemia. J Hepatol 44 (2): 407-10, 2006.  [PUBMED Abstract]

  34. Rawat D, Gillett PM, Devadason D, et al.: Long-term follow-up of children with 6-thioguanine-related chronic hepatoxicity following treatment for acute lymphoblastic leukaemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 53 (5): 478-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  35. Green DM, Norkool P, Breslow NE, et al.: Severe hepatic toxicity after treatment with vincristine and dactinomycin using single-dose or divided-dose schedules: a report from the National Wilms' Tumor Study. J Clin Oncol 8 (9): 1525-30, 1990.  [PUBMED Abstract]

  36. Sulis ML, Bessmertny O, Granowetter L, et al.: Veno-occlusive disease in pediatric patients receiving actinomycin D and vincristine only for the treatment of rhabdomyosarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 26 (12): 843-6, 2004.  [PUBMED Abstract]

  37. McDonald GB: Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplantation, 40 years on. Hepatology 51 (4): 1450-60, 2010.  [PUBMED Abstract]

  38. Dawson LA, Ten Haken RK: Partial volume tolerance of the liver to radiation. Semin Radiat Oncol 15 (4): 279-83, 2005.  [PUBMED Abstract]

  39. Milano MT, Constine LS, Okunieff P: Normal tissue tolerance dose metrics for radiation therapy of major organs. Semin Radiat Oncol 17 (2): 131-40, 2007.  [PUBMED Abstract]

  40. Pan CC, Kavanagh BD, Dawson LA, et al.: Radiation-associated liver injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76 (3 Suppl): S94-100, 2010.  [PUBMED Abstract]

  41. Bhanot P, Cushing B, Philippart A, et al.: Hepatic irradiation and adriamycin cardiotoxicity. J Pediatr 95 (4): 561-3, 1979.  [PUBMED Abstract]

  42. Flentje M, Weirich A, Pötter R, et al.: Hepatotoxicity in irradiated nephroblastoma patients during postoperative treatment according to SIOP9/GPOH. Radiother Oncol 31 (3): 222-8, 1994.  [PUBMED Abstract]

  43. Kun LE, Camitta BM: Hepatopathy following irradiation and adriamycin. Cancer 42 (1): 81-4, 1978.  [PUBMED Abstract]

  44. Tefft M: Radiation related toxicities in National Wilms' Tumor Study Number 1. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2 (5-6): 455-63, 1977 May-Jun.  [PUBMED Abstract]

  45. Castellino S, Muir A, Shah A, et al.: Hepato-biliary late effects in survivors of childhood and adolescent cancer: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 54 (5): 663-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  46. Aricò M, Maggiore G, Silini E, et al.: Hepatitis C virus infection in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Blood 84 (9): 2919-22, 1994.  [PUBMED Abstract]

  47. Castellino S, Lensing S, Riely C, et al.: The epidemiology of chronic hepatitis C infection in survivors of childhood cancer: an update of the St Jude Children's Research Hospital hepatitis C seropositive cohort. Blood 103 (7): 2460-6, 2004.  [PUBMED Abstract]

  48. Cesaro S, Petris MG, Rossetti F, et al.: Chronic hepatitis C virus infection after treatment for pediatric malignancy. Blood 90 (3): 1315-20, 1997.  [PUBMED Abstract]

  49. Fink FM, Höcker-Schulz S, Mor W, et al.: Association of hepatitis C virus infection with chronic liver disease in paediatric cancer patients. Eur J Pediatr 152 (6): 490-2, 1993.  [PUBMED Abstract]

  50. Locasciulli A, Testa M, Pontisso P, et al.: Hepatitis C virus genotypes and liver disease in patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 19 (3): 237-40, 1997.  [PUBMED Abstract]

  51. Locasciulli A, Testa M, Pontisso P, et al.: Prevalence and natural history of hepatitis C infection in patients cured of childhood leukemia. Blood 90 (11): 4628-33, 1997.  [PUBMED Abstract]

  52. Paul IM, Sanders J, Ruggiero F, et al.: Chronic hepatitis C virus infections in leukemia survivors: prevalence, viral load, and severity of liver disease. Blood 93 (11): 3672-7, 1999.  [PUBMED Abstract]

  53. Lansdale M, Castellino S, Marina N, et al.: Knowledge of hepatitis C virus screening in long-term pediatric cancer survivors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 116 (4): 974-82, 2010.  [PUBMED Abstract]

  54. Mahmoud H, Schell M, Pui CH: Cholelithiasis after treatment for childhood cancer. Cancer 67 (5): 1439-42, 1991.  [PUBMED Abstract]

  55. Safford SD, Safford KM, Martin P, et al.: Management of cholelithiasis in pediatric patients who undergo bone marrow transplantation. J Pediatr Surg 36 (1): 86-90, 2001.  [PUBMED Abstract]

  56. Sudour H, Mainard L, Baumann C, et al.: Focal nodular hyperplasia of the liver following hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 43 (2): 127-32, 2009.  [PUBMED Abstract]

  57. Lee MH, Yoo SY, Kim JH, et al.: Hypervascular hepatic nodules in childhood cancer survivors: clinical and imaging features. Clin Imaging 36 (4): 301-7, 2012 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]

  58. Wanless IR: Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2,500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology 11 (5): 787-97, 1990.  [PUBMED Abstract]

  59. Brisse H, Servois V, Bouche B, et al.: Hepatic regenerating nodules: a mimic of recurrent cancer in children. Pediatr Radiol 30 (6): 386-93, 2000.  [PUBMED Abstract]

  60. Chu WC, Roebuck DJ: Nodular regenerative hyperplasia of the liver simulating metastases following treatment for bilateral Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 41 (1): 85-7, 2003.  [PUBMED Abstract]

  61. Halonen P, Mattila J, Ruuska T, et al.: Liver histology after current intensified therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: microvesicular fatty change and siderosis are the main findings. Med Pediatr Oncol 40 (3): 148-54, 2003.  [PUBMED Abstract]

  62. Tomita Y, Ishiguro H, Yasuda Y, et al.: High incidence of fatty liver and insulin resistance in long-term adult survivors of childhood SCT. Bone Marrow Transplant 46 (3): 416-25, 2011.  [PUBMED Abstract]

  63. de Vathaire F, El-Fayech C, Ben Ayed FF, et al.: Radiation dose to the pancreas and risk of diabetes mellitus in childhood cancer survivors: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 13 (10): 1002-10, 2012.  [PUBMED Abstract]