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Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)

Efectos tardíos en el sistema endocrino

Glándula tiroidea

La disfunción tiroidea es un efecto diferido frecuente de los campos de radioterapia que incluyen accidentalmente la tiroides al tratar el linfoma de Hodgkin (LH), los tumores cerebrales, los sarcomas de cabeza y cuello, y la leucemia linfoblástica aguda. Esto se manifiesta por lo siguiente:

  • Hipotiroidismo primario.
  • Hipertiroidismo.
  • Bocio.
  • Nódulos.

Hipotiroidismo

De los niños tratados con radioterapia, la mayoría presenta hipotiroidismo en los primeros 2 a 5 años posteriores al tratamiento, pero se pueden presentar casos nuevos más tarde. Los informes sobre la disfunción tiroidea difieren según la dosis de radiación, la duración del seguimiento y los criterios bioquímicos que se utilicen para establecer el diagnóstico.[1] Las anomalías que se notifican con más frecuencia son:

  • Elevación de la hormona estimulante de la tiroides (HET).
  • Disminución de la tiroxina (T4).
  • Elevación de la HET y disminución de T4.

El hipotiroidismo compensado incluye una elevación de la HET con una T4 normal y es asintomático. La evolución natural no está clara, pero la mayoría de los endocrinólogos respaldan su tratamiento. El hipotiroidismo no compensado incluye una elevación de la HET y una disminución de T4. El remplazo de la hormona tiroidea es beneficioso para corregir la anomalía metabólica y ofrece beneficios clínicos para el funcionamiento cardiovascular, gastrointestinal y neurocognitivo.

Se ha notificado un aumento de riesgo de hipotiroidismo en niños sobrevivientes de cáncer tratados con radiación dirigida a la cabeza y el cuello que expone la glándula tiroidea; en particular, en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin. Los siguientes son los resultados de algunos estudios seleccionados:

  • En un estudio de 1.713 adultos sobrevivientes de cánceres infantiles y tumores cerebrales (mediana de edad, 32 años) controlados en una sola institución (mediana de duración del seguimiento, 25 años), la prevalencia del hipotiroidismo primario en los individuos expuestos a la radiación dirigida al cuello fue de 13,8%.[2]
  • El German Group of Paediatric Radiation Oncology informó sobre 1.086 pacientes tratados en 62 centros, incluso 404 pacientes (mediana de edad, 10,9 años) que recibieron radioterapia dirigida a la glándula tiroidea o la hipófisis.[3] Se dispuso de información de seguimiento sobre 264 pacientes (60,9%, mediana de seguimiento, 40 meses); 60 pacientes (22,7%) exhibieron valores patológicos. Se observó lo siguiente:
    • En comparación con los pacientes tratados con radiación craneal profiláctica (mediana de dosis, 12 Gy), los pacientes que recibieron dosis de 15 a 25 Gy dirigidos a la glándula tiroidea tuvieron un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 3,072 (P = 0,002) de presentar valores tiroideos patológicos en la sangre.
    • Los pacientes tratados con más de 25 Gy de radiación dirigidos a la glándula tiroidea tuvieron un CRI de 3,768 (P = 0,009) y los pacientes sometidos a radiación craneoespinal tuvieron un CRI de 5,674 (P < 0,001).
    • La incidencia acumulada de terapia de remplazo de la hormona tiroidea no difirió entre los subgrupos definidos.
  • En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se evaluó por enfermedad tiroidea a una cohorte de sobrevivientes de LH infantil tratados entre 1970 y 1986 mediante un cuestionario de autoevaluación.[4] De 1.791 sobrevivientes, 34% notificó que había recibido diagnóstico de por lo menos una anomalía tiroidea. En relación con el hipotiroidismo, hubo una clara respuesta a la dosis, con un riesgo a 20 años:
    • 20% para quienes recibieron menos de 35 Gy de radiación dirigida a la tiroides.
    • 30% para quienes recibieron de 35 a 44,9 Gy de radiación dirigida a la tiroides.
    • 50% para quienes recibieron más de 45 Gy de radiación dirigida a la tiroides.

    El riesgo relativo (RR) de hipertiroidismo fue de 17,1, el de hipertiroidismo fue de 8,0 y el de nódulos tiroideos fue de 27,0. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue un factor de riesgo tanto para el hipotiroidismo como para el hipertiroidismo: el riesgo aumentó en los primeros 3 a 5 años posteriores al diagnóstico. Las mujeres tuvieron un mayor riesgo de hipotiroidismo y nódulos tiroideos.



    Efectos tardios
    Figura 3. Probabilidad de presentar hipotiroidismo de acuerdo con la dosis de radiación en los sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años. Datos del Childhood Cancer Survivor Study.[4] Sklar C, Whitton J, Mertens A, Stovall M, Green D, Marina N, Greffe B, Wolden S, Robison L: Abnormalities of the Thyroid in Survivors of Hodgkin's Disease: Data from the Childhood Cancer Survivor Study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 (9): 3227-3232, September 1, 2000. Copyright 2000, The Endocrine Society.


Nódulos tiroideos

Cualquier campo de radiación que incluya la tiroides se relaciona con un exceso de riesgo de neoplasias tiroideas, que pueden ser benignas (por lo general, adenomas) o malignas (con mayor frecuencia, carcinoma papilar diferenciado).[4-8] La manifestación clínica de la neoplasia tiroidea en los sobrevivientes de cáncer infantil varía de nódulos solos, pequeños y asintomáticos a bocios intratorácicos que oprimen las estructuras adyacentes. Los investigadores del CCSS realizaron un estudio anidado de casos y controles para evaluar la magnitud del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la dosis de radiación terapéutica de los cánceres infantiles. El riesgo de cáncer tiroideo aumentó con dosis de radiación de 20 a 29 Gy (oportunidad relativa [OR], 9,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,2–34,8), pero disminuyó con dosis mayores de 30 Gy, lo cual es congruente con un efecto citolítico.[8]

Los siguientes factores se vinculan con un mayor riesgo de presentación de un nódulo tiroideo:

  • Tiempo desde el diagnóstico, sexo femenino y dosis de radiación. En un estudio de sobrevivientes de LH, los investigadores del CCSS identificaron el tiempo desde el diagnóstico, el sexo femenino, y la dosis de radiación de 25 Gy o más como factores de riesgo importantes para la presentación de nódulos tiroideos.[4] Sobre la base de una cohorte de 3.254 sobrevivientes de cáncer infantil tratados a los 2 años antes de 1986 y controlados por 25 años, el riesgo de adenoma tiroideo aumentó con el tamaño de la dosis de radiación dirigida a la tiroides durante el tratamiento de cáncer infantil y se estancó en dosis que excedieron 10 Gy.[6]
  • Edad en el momento de recibir radioterapia. Con base en la misma cohorte de 3.254 sobrevivientes de cáncer infantil tratados a los 2 años, el riesgo de adenoma tiroideo por unidad de dosis de radiación dirigida a la tiroides fue más alto si la radioterapia se administró antes de los 5 años; el riesgo también fue más alto en los menores de 40 años en el momento del estudio.[6] Una menor edad durante la radioterapia también se relacionó con un exceso de riesgo de carcinoma tiroideo.[5-8]
  • Exposición a l 131 metayodobenzilguanidina (131l-mIBG). En la niñez y la adolescencia, hay una mayor incidencia de nódulos tiroideos y, posiblemente, cáncer de tiroides en pacientes expuestos a 131l-mIBG). Los niños tratados con 131l-mIBG se deben someter a seguimiento de por vida, no solo de la función tiroidea sino, también, de la presentación de nódulos o cánceres tiroideos.[9]
  • Quimioterapia. Si bien se sabe que el riesgo de cáncer de tiroides aumenta con la exposición a la radioterapia y al 131I-mIBG, también se observó un aumento de riesgo de nódulos y cáncer de tiroides en relación con la quimioterapia, independientemente de la exposición a la radiación.[5,6]

    En un estudio combinado de dos cohortes de 16.757 sobrevivientes en el que se incluyó a 187 pacientes de cáncer de tiroides secundario, los tratamientos con alquilantes, antraciclinas o bleomicina se relacionaron con un aumento significativo de riesgo de cáncer de tiroides en quienes no se expusieron a la radioterapia.[10] La definición de la función precisa de la exposición a la quimioterapia y la formulación de modelos pronósticos del riesgo de cáncer de tiroides para los sobrevivientes de cáncer infantil con base en los factores de riesgo demográficos y los relacionados con el tratamiento son áreas de investigación activa en este campo.[11]

Varias investigaciones demostraron la superioridad de la ecografía sobre el examen clínico para identificar nódulos o cánceres de tiroides, y distinguir las características ecográficas de los nódulos con mayores probabilidades de ser malignos.[12,13] Sin embargo, la detección primaria de una neoplasia tiroidea (más allá del examen físico con palpación de la tiroides) continúa siendo polémica por la carencia de datos que indiquen un beneficio de sobrevivencia y calidad de vida vinculado a la identificación e intervención tempranas. De hecho, debido a que estas lesiones tienden a ser de crecimiento lento, muy pocas veces son mortales y se pueden manifestar clínicamente muchos años después de la exposición a la radiación, hay preocupaciones importantes en cuanto a los costos y perjuicios de la sobredetección.[14]

(Para mayor información sobre los cánceres de tiroides subsiguientes, consultar la sección de este sumario sobre Neoplasmas subsiguientes).

Disfunción tiroidea postrasplante

Los sobrevivientes de trasplante de células madre hematopoyéticas en la niñez tienen un mayor riesgo de disfunción tiroidea; el riesgo es mucho menor (15–16%) luego de una irradiación total del cuerpo (ITC) fraccionada, en oposición a una sola dosis de ITC (46–48%). Tradicionalmente, los regímenes en los que no se utiliza la ITC no se relacionaron con un riesgo mayor. Sin embargo, en un informe del Fred Hutchinson Cancer Research Center, el aumento de riesgo de disfunción tiroidea no se diferenció entre los niños que recibieron un régimen con base en ITC o un régimen con base en busulfano (P = 0,48).[15] No se han estudiado otros tratamientos de dosis altas.

Cuadro 7. Efectos tardíos en la tiroides
Terapia predisponenteEfectos endocrinos y metabólicosEvaluación del estado de salud
HET = hormona estimulante de la tiroides; mIBG = metayodobenzilguanidina; T4 = tiroxina.
Radiación que afecta la glándula tiroidea; tiroidectomíaHipotiroidismo primarioConcentración de HET
Radiación que afecta la glándula tiroideaHipertiroidismoConcentración sin T4
Concentración de HET
Radiación que afecta la glándula tiroidea, incluso mIBGNódulos tiroideosExamen de la tiroides
Ecografía de la tiroides

La deficiencia de HET (hipotiroidismo central) se trata con los efectos tardíos que afectan a la hipófisis.

Hipófisis

Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen riesgo de presentar una variedad de anomalías neuroendocrinas, principalmente por el efecto de la radioterapia en el hipotálamo. Básicamente, están en riesgo todos los ejes hipotalámico hipofisarios.[2,16-18] En un estudio de 1.713 adultos sobrevivientes de cáncer infantil y tumores cerebrales (mediana de edad, 32 años) controlados en una sola institución (mediana de duración del seguimiento, 25 años), la prevalencia de los trastornos del eje hipotalámico-hipofisario fue 56,4% en aquellos expuestos a radioterapia craneal con dosis de 18 Gy o más.[2] Las seis hormonas de la hipófisis anterior y sus principales factores reguladores del hipotálamo se presentan en el Cuadro 8.

Cuadro 8. Hormonas de la hipófisis anterior y principales factores reguladores del hipotálamo
Hormona hipofisariaFactor hipotalámicoRegulación hipotalámica de la hormona hipofisaria
(–) = inhibitoria; (+) = estimulante.
Hormona del crecimiento (HC)Hormona liberadora de la hormona de crecimiento+
Somatostatina
ProlactinaDopamina
Hormona luteinizante (HL)Hormona liberadora de gonadotropina+
Hormona foliculoestimulante (HFE)Hormona liberadora de gonadotropina+
Hormona estimulante de la tiroides (HET)Hormona liberadora de tirotropina+
Somatostatina
Adrenocorticotropina (ACTN)Hormona liberadora de corticotropina+
Vasopresina+

Deficiencia de la hormona del crecimiento

La deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC) es la deficiencia hormonal más temprana relacionada con la radiación craneal en sobrevivientes de cáncer infantil. El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento. La DHC es la deficiencia hormonal más temprana que se observa y es sensible a las dosis bajas de radiación. Otras deficiencias hormonales necesitan dosis más altas y el tiempo que transcurre hasta su presentación es mucho más largo que para la DHC.[19] En análisis conjuntos, se encontró que la prevalencia fue de aproximadamente 35,6%.[20]

Por lo general, la DHC se observa en estos sobrevivientes a largo plazo por las dosis de radiación utilizadas para el tratamiento de los cánceres cerebrales infantiles. Aproximadamente entre 60 y 80% de los pacientes de tumores cerebrales infantiles irradiados que recibieron dosis mayores de 30 Gy tendrá una disminución de la respuesta de la hormona de crecimiento (HC) sérica a un estímulo que la provoque, habitualmente en los 5 años a partir del tratamiento. La relación entre dosis y respuesta tiene un umbral de 18 a 20 Gy; entre mayor sea dosis de radiación, más temprano se presenta la DHC después del tratamiento.

  • Un estudio de radioterapia conformal (RTC) en niños con tumores del sistema nervioso central (SNC) indica que la deficiencia de la HC habitualmente se puede demostrar en los 12 meses posteriores a la radioterapia, según los efectos de la dosis y el volumen en el hipotálamo.[21]
  • En un informe con datos de 118 pacientes de tumores cerebrales localizados, tratados con radioterapia, la HC máxima se modeló como una función exponencial del tiempo después de RTC y la dosis media de radiación al hipotálamo. Se predijo que el paciente promedio presentará DHC con las siguientes combinaciones del tiempo después de la RTC y la dosis media dirigida al hipotálamo: 12 meses y más de 60 Gy; 36 meses y 25 a 30 Gy, y 60 meses y 15 a 20 Gy. Una dosis acumulada de 16,1 Gy al hipotálamo se consideraría la dosis media de radiación necesaria para alcanzar un riesgo de 50% de DHC a 5 años (DT50/5).[22]

Efectos tardios
Figura 4. Máximo de hormona de crecimiento (HC) según la dosis media dirigida al hipotálamo y tiempo transcurrido desde el inicio de la radiación. De acuerdo con la ecuación 2, máximo de HC = exp{2,5947 + tiempo × [0,0019 − (0,00079 × dosis media)]}.[22] Thomas E. Merchant, Susan R. Rose, Christina Bosley, Shengjie Wu, Xiaoping Xiong, and Robert H. Lustig, Growth Hormone Secretion After Conformal Radiation Therapy in Pediatric Patients With Localized Brain Tumors, Journal of Clinical Oncology, volumen 29, número 36, páginas 4776-4780. Reproducido con permiso. © (2011) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.


Los niños tratados por leucemia con terapia dirigida al SNC también tienen un aumento del riesgo de deficiencia de la HC. Los resultados de estudios seleccionados de sobrevivientes de leucemia linfocítica aguda (LLA) infantil son los siguientes:

  • En un estudio, se evaluó a 127 pacientes de LLA tratados con 24 Gy, 18 Gy o sin radiación craneal. El cambio en talla, comparada con la talla normal de la población expresada en puntaje de desviación estándar (PDE) fue significativo en los tres grupos, con una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 en el grupo que no recibió radioterapia, -0,65 ± 0,15 en el grupo que recibió 18 Gy de radioterapia y -1,38 ± 0,16 en el grupo que recibió 24 Gy de radioterapia.[23]
  • En otro estudio se encontraron resultados similares en 118 sobrevivientes de LLA infantil tratados con 24 Gy de radiación craneal, de los cuales 74% exhibía una PDE de -1 o más y los restantes tenían puntajes de -2 o más.[24]
  • Los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de talla baja en la edad adulta, aunque el riesgo es más alto para aquellos tratados con radiación craneal o craneoespinal en una edad temprana.[25] En este estudio trasversal, se determinó la talla alcanzada en la edad adulta de 2.434 sobrevivientes de LLA que participaron en el CCSS.
    • Todos los grupos de sobrevivientes expuestos a tratamiento (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la talla adulta y un riesgo mayor de talla baja en la edad adulta (puntuación de desviación estándar de la talla < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001).
    • Comparados con los hermanos, el riesgo de talla baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto (OR, 3,4; IC 95%, 1,9–6,0).
    • En los sobrevivientes, los factores de riesgo importantes de presentar talla baja incluyeron un diagnóstico de LLA antes de la pubertad, dosis altas de radioterapia craneal (≥20 vs. <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral y sexo femenino.
  • El efecto de la quimioterapia sola en el crecimiento de 67 sobrevivientes tratados con regímenes contemporáneos por LLA fue estadísticamente significativo: -0,59 DE. La pérdida de potencial de crecimiento no se correlacionó con el estado de la HC en este estudio, lo que destaca aún más la participación de otros factores en las deficiencias de crecimiento observadas en esta población.[26]

Los niños sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con ITC tienen un riesgo importante tanto de DHC como de los efectos directos de la radiación en el desarrollo esquelético. El riesgo aumenta con dosis únicas en lugar de fraccionadas de ITC, radiación craneal administrada anterior al trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento, como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[27-29] En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfano y ciclofosfamida parecen aumentar el riesgo,[29,30] pero no en otros.[31] El hiperfraccionamiento de la dosis de ITC reduce considerablemente el riesgo en pacientes que no se sometieron a radiación craneal antes del trasplante para la profilaxis o el tratamiento de leucemia en el SNC.[32]

El Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation estudió y analizó los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Los siguientes resultados se observaron en 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad:[33,34]

  • Disminución general en la PDE en la talla final en comparación con la talla en el momento del trasplante y la talla genética. Se calcula que la media de pérdida de talla es de aproximadamente 1 talla-PDE (6 cm) en comparación con la media de talla en el momento del TCMH y la media de la talla genética.
  • El tipo de trasplante, la EICH yel tratamiento con HC o esteroides no influyeron en la talla final.
  • Se encontró que la ITC (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante fueron los factores principales de la pérdida de talla a largo plazo. La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron la talla adulta en el rango normal de la población general.

La terapia de remplazo para la DHC proporciona el beneficio de lograr resultados de talla óptimos en los niños que no han alcanzado la madurez esquelética. El tratamiento con HC recombinate (rGH) se suele postergar hasta 12 meses después de finalizar exitosamente el tratamiento del cáncer o de un tumor cerebral, y después de una discusión interdisciplinaria en la que participen el endocrinólogo pediatra a cargo de las prescripciones, el oncólogo principal y otros proveedores seleccionados por el paciente o la familia. Las preocupaciones concernientes al uso de rGH en sobrevivientes de cáncer infantil se relacionaron principalmente con el potencial mitogénico de la HC que estimula el crecimiento de un tumor en una población con un mayor riesgo de neoplasias secundarias.[35] Sin embargo, la mayoría de los estudios que notifican estos desenlaces son de valor limitado por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra.

Se notificaron los siguientes resultados de estudios de sobrevivientes que recibieron tratamiento con HC o que no lo recibieron:

  • En un estudio se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con HC; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia subsiguiente y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron tratamiento con la HC y los que no lo hicieron.[36]
    • El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95%, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la HC. Los sujetos tratados con HC recibieron un diagnóstico de 15 neoplasias malignas subsiguientes —todos tumores sólidos— con un RR general de 3,21 (IC 95%, 1,88–5,46), principalmente por un excedente pequeño de neoplasias subsiguientes observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[36] Con un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo de un cáncer subsiguiente debido a la HC.[37]
    • En comparación con los sobrevivientes que no recibieron tratamiento con HC, aquellos que sí lo recibieron tuvieron un exceso de riesgo doble de presentar una neoplasia subsiguiente (RR, 2,15; IC 95%, 1,33–3,47, P <0,002); los meningiomas fueron las neoplasias que se observaron con mayor frecuencia (9 de 20 tumores).
  • En una revisión de datos disponibles, se indica que el tratamiento con HC no se relaciona con un mayor riesgo de avance o recidiva de un tumor del SNC, o de una leucemia nueva o recidivante.[38]
  • En un estudio reciente del CCSS, se notificó específicamente sobre el riesgo de neoplasias del SNC subsiguientes después de un período más largo de seguimiento. La tasa proporcional ajustada de meningioma y gliomas en sobrevivientes de tumores del SNC tratados con HC fue de 1,0 (IC 95%, 0,6–1,8, P = 0,94) cuando se comparó con la de los sobrevivientes de tumores del SNC que no se trataron con HC; ello indica que las diferencias son mínimas entre los dos grupos para este riesgo en particular.[39]

En general, los datos que dan cuenta de neoplasias malignas subsiguientes se deberán interpretar con reserva debido al número reducido de ocasiones en las que se presentan.[35,36]

Trastornos de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante: pubertad central precoz y deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante

La radiación craneal puede afectar adversamente el desarrollo puberal. Las dosis mayores de 18 Gy pueden producir pubertad central precoz, mientras que las dosis mayores de 30 a 40 Gy pueden producir deficiencia de la hormona luteinizante (HL) o la hormona foliculoestimulante (HFE).[40]

Pubertad central precoz

La pubertad central precoz se define por el comienzo del desarrollo puberal antes de los 8 años en las niñas y los 9 años en los varones como resultado de la activación prematura del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. Aparte del ajuste y los desafíos psicosociales relacionados con el desarrollo puberal precoz, la pubertad central precoz puede conducir al rápido cierre de las placas esqueléticas de crecimiento y la baja estatura. Este efecto perjudicial se puede potenciar aún más por una DHC.[41] Una mayor velocidad de crecimiento inducido por el desarrollo puberal puede ocultar una DHC simultánea con una velocidad de crecimiento aparentemente normal; este hecho puede inducir a error a los proveedores de atención. También es importante señalar que la evaluación de la pubertad no se puede realizar con mediciones del volumen testicular en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos, dado el efecto tóxico de estos tratamientos en las células germinales y las consecuencias en el tamaño gonadal. La estadificación de la pubertad en los varones de esta población se basa en la presencia de otros signos de virilización, como la aparición de vello púbico y la medición de las concentraciones plasmáticas de testosterona.[41]

Se notificó pubertad central precoz en algunos niños que recibieron radiación craneal en dosis de 24 Gy o más altas. No obstante, se observó pubertad temprana y rapidez en alcanzar la talla máxima en niñas tratadas con 18 Gy de radiación craneal.[42,43] El efecto de la pubertad central precoz en el crecimiento lineal se puede determinar mediante la evaluación del grado de maduración esquelética (o la edad ósea) mediante una radiografía de la mano izquierda.[44]

Cuando sea adecuado, la demora en el avance de la pubertad se basa en el uso de diversas preparaciones de agonistas de hormona liberadora de gonadotropina (HLGn), que es un abordaje que mostró mejorar las perspectivas de crecimiento, particularmente cuando se tratan simultáneamente otras anomalías hipofisarias como la DHC.[45]

Deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante

La deficiencia de la hormona luteinizante (HL) o la hormona foliculoestimulante (HFE) (también conocida como hipogonadismo hipogonadotrópico) se puede manifestar en el retraso puberal, la detención de la pubertad o los síntomas de disminución de la producción de hormonas sexuales, según la edad y el estadio puberal en el momento del diagnóstico. Con dosis más altas de radiación craneal (>35 Gy), se pueden observar deficiencias en HL o HFE, con una incidencia acumulada de 10 a 20% de 5 a 10 años posteriores al tratamiento.[46,47] El tratamiento de estas deficiencias descansa en el remplazo de hormonas sexuales ajustado por edad y estadio puberal.

Deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides

La deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides (HET) (también llamada hipotiroidismo central) en los sobrevivientes de cáncer infantil puede tener profundas consecuencias clínicas y ser menospreciada. Los síntomas de hipotiroidismo central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) se pueden presentar gradualmente y pasar desapercibidos hasta que se comienza a administrar una terapia de remplazo para la tiroides. Además de diferir la pubertad y ralentizar el crecimiento, el hipotiroidismo puede causar fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío. Las personas con deficiencia de HET tienen concentraciones plasmáticas bajas de T4libre, y concentraciones bajas o inadecuadamente normales de HET.

La dosis de radiación dirigida al hipotálamo que supere 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de deficiencia de la HET (44% ± 19% por dosis ≥42 Gy) y 11% ± 8% por (dosis de <42 Gy).[48] Esto les sucede hasta a 65% de los sobrevivientes de tumores cerebrales, a 43% de los sobrevivientes de tumores de nasofaringe en la niñez, a 35% de los receptores de trasplante de médula ósea, y a 10 a 15% de los sobrevivientes de leucemia.[49,50]

También se pueden presentar hipotiroidismo mixto y central; estos reflejan lesiones separadas de la glándula tiroidea y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación dirigida a ambas estructuras). Los valores de la HET pueden ser elevados y, además, la dinámica de secreción de la HET ser anormal con un aumento embotado o ausente de HET, o un pico de respuesta diferida a la hormona liberadora de la HET.[51] En un estudio de 208 sobrevivientes de cáncer infantil derivados para evaluar un posible hipotiroidismo o hipopituitarismo, se encontró hipotiroidismo mixto en 15 pacientes (7%).[51] En los pacientes sometidos a ITC (dosis totales fraccionadas de 12 a 14,4 Gy) o radiación craneoespinal (dosis craneales totales fraccionadas mayores de 30 Gy), 15% presentaba hipotiroidismo mixto. En un estudio de 32 niños tratados por meduloblastoma, 56% presentó hipotiroidismo, incluso 38% con hipotiroidismo primario y 19% con hipotiroidismo central.[52]

La terapia de remplazo de la hormona tiroidea con levotiroxina es la base del tratamiento de la deficiencia de HET. La dosis de levotiroxina se debe ajustar únicamente con concentraciones plasmáticas de T4 libres; se espera que las concentraciones de HET se mantengan bajas durante el tratamiento, dado el carácter central de esta deficiencia.

Deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica

La deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica (HACT) es menos frecuente que otros déficits neuroendocrinos, pero se deberá sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de tumores cerebrales (independientemente de la modalidad terapéutica), radiación craneal, DHC o hipotiroidismo central.[19,48,53-55] Si bien poco frecuente, se puede presentar una deficiencia de HACT en pacientes tratados con radiación intracraneal que no excedió los 24 Gy; se notificó que esta deficiencia se presentó en menos de 3% de los pacientes después de recibir quimioterapia sola.[55] Se deberá sospechar el diagnóstico cuando se miden concentraciones plasmáticas bajas de cortisol matutino; es necesaria la confirmación mediante pruebas dinámicas, como la prueba de estimulación de la HACT con dosis bajas.[54]

Los pacientes con una deficiencia parcial de HACT pueden tener solo síntomas leves a menos de que enfermen. La enfermedad puede alterar la homeostasis habitual de estos pacientes y conducir a un curso más grave, prolongado o complicado de lo esperado. Tal como en el caso de una deficiencia completa de HACT, la deficiencia incompleta o indetectada puede ser peligrosa para la vida si coincide con otra enfermedad.

El tratamiento de la deficiencia de HACT se basa en la sustitución con hidrocortisona, incluso dosis de estrés en situaciones de enfermedad para adaptar el cuerpo a una mayor necesidad fisiológica de glucocorticoides.

Hiperprolactinemia

Se describió la hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis más altas de 50 Gy de radiación dirigida al hipotálamo o que se sometieron a una cirugía que alteró la integridad del tronco hipofisario. El hipotiroidismo primario puede conducir a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la HLT. En estos pacientes, la respuesta de prolactina a la HLT suele ser exagerada.[19,56]

En general, la hiperprolactinemia puede generar retraso de la pubertad, galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia. No obstante, la hiperprolactinemia como consecuencia de la radioterapia craneal no suele ser sintomática y, dadas sus frecuentes relaciones con el hipogonadismo (tanto central como primario) no es habitual que necesite tratamiento.

Cuadro 9. Efectos tardíos en la hipófisis
Terapia predisponenteEfectos endocrinos o metabólicosEvaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal; HET = hormona estimulante de la tiroides; HFE = hormona foliculoestimulante; HL = hormona luteinizante.
a Las mediciones del volumen testicular no son confiables para evaluar el desarrollo puberal en varones expuestos a quimioterapia o radiación dirigida a los testículos.
bSolo adecuada para el diagnóstico. Las concentraciones de HET no son útiles para el seguimiento durante la administración de terapia de remplazo.
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioDeficiencia de la hormona de crecimientoEvaluación del estado nutricional
Talla, peso, IMC, estadio de Tannera
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioPubertad precozTalla, peso, IMC, estadio de Tannera
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioDeficiencia de gonadotropinaAntecedentes: pubertad, función sexual
Examen: estadio de Tannera
Concentraciones de HFE, HL, estradiol o testosterona
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioInsuficiencia suprarrenal centralAntecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo, hipotensión inexplicada
Consulta endocrinológica para aquellos sometidos a dosis de radiación de ≥30 Gy
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioHiperprolactinemiaAntecedentes o examen: galactorrea
Concentración de prolactina
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioSobrepeso u obesidadTalla, peso, IMC
Presión arterial
Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia, deterioro del metabolismo de la glucosa)Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioHipotiroidismo centralConcentración de T4 libreb

Testículos y ovarios

Las funciones hormonales testiculares y ováricas se presentan en la sección de este sumario sobre Efectos tardíos en el aparato reproductor.

Síndrome metabólico

Se ha observado un mayor riesgo de síndrome metabólico o sus componentes en los sobrevivientes de cáncer. El síndrome metabólico está estrechamente relacionado con episodios cardiovasculares y mortalidad. Las definiciones del síndrome metabólico están en evolución, pero generalmente incluyen una combinación de obesidad central (abdominal) con por lo menos dos o más de las siguientes características:

  • Hipertensión.
  • Dislipidemia aterógena (triglicéridos elevados, reducción del colesterol de lipoproteínas de densidad alta [LDA]).
  • Metabolismo anómalo de la glucosa (hiperglucemia en ayunas, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2).[57]

Los sobrevivientes a largo plazo de LLA, en particular, los tratados con radiación craneal, pueden tener una prevalencia más alta de algunos factores de riesgo potencialmente modificables de enfermedades cardiovasculares, como deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes mellitus manifiesta, dislipidemia, hipertensión y obesidad.[58-64] Los siguientes son los resultados de estudios seleccionados:

  • En un estudio de 784 sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil (mediana de edad, 31,7 años; mediana de duración del seguimiento, 26,1 años), la prevalencia de síndrome metabólico fue de 33,6%, que fue significativamente mayor que en una cohorte de controles emparejados por edad, sexo y raza (N = 777) de la National Health and Nutrition Examination Survey (RR, 1,43; IC 95%, 1,22–1,69). Los factores de riesgo relacionados con el síndrome metabólico en este estudio incluyeron la edad avanzada y las exposiciones anteriores a radioterapia craneal. Los componentes del síndrome metabólico con una prevalencia significativamente más alta en los sobrevivientes de LLA que en los controles incluyeron obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y disminución de las concentraciones de LGD.[63]
  • En una cohorte europea de 184 adultos sobrevivientes de leucemia infantil (81,5% presentaba LLA; mediana de edad, 21,2 años; mediana de duración del seguimiento, 15,4 años), la prevalencia de síndrome metabólico fue de 9,2%. En este estudio, se encontró que la exposición a la ITC tuvo una relación importante con el síndrome metabólico, con vínculos significativos entre la ITC y la hipertrigliceridemia, y el LDG bajo y el deterioro de la glucosa en ayunas.[64]

La radiación abdominal es un factor de riesgo adicional de síndrome metabólico, como se observó en lo siguiente:

  • Los sobrevivientes de tumores del desarrollo o embrionarios tratados con radiación abdominal también tienen un mayor riesgo de presentar componentes del síndrome metabólico. En un estudio prospectivo de 164 sobrevivientes a largo plazo (mediana de tiempo de seguimiento, 26 años), los sobrevivientes de nefroblastoma (OR, 5,2) y neuroblastoma (OR, 6,5) exhibieron más componentes del síndrome metabólico que los controles. En comparación con los sobrevivientes no irradiados, los sobrevivientes tratados con radiación abdominal tuvieron presión arterial, triglicéridos, LDL-C y porcentaje de grasa total más altos evaluados mediante absorciometría de rayos X de energía dual.[65]
  • La radioterapia abdominal y la ITC en el contexto del trasplante de células madre hematopoyéticas se reconocen cada vez más como factores independientes de riesgo de diabetes mellitus en los sobrevivientes de cáncer infantil.[59,64-69]

En un estudio de cohortes de 532 adultos de un solo centro (mediana de edad, 25,6 años), se observó que en los sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento, 17,9 años) el tratamiento, pero no la variación de las características genéticas, tuvo una relación estrecha con la presentación de componentes del síndrome metabólico. Este fue más frecuente en los sobrevivientes que recibieron radiación craneal (23,3%, P = 0,002) y abdominal (23,4%, P = 0,009) que en los que no la recibieron (10,0%).[68]

En los estudios del metabolismo de la glucosa se observó lo siguiente:

  • En una cohorte europea multicéntrica de 2.520 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de duración del seguimiento, 28 años), se encontraron relaciones importantes entre la diabetes mellitus y el aumento de las dosis de radioterapia dirigidas a la cola del páncreas. Estos datos respaldan la contribución de la lesión de las células de los islotes inducida por la radiación a los deterioros de la homeostasis de la glucosa en esta población.[69]
  • En un informe de la CCSS en el que se comparó a 8.599 sobrevivientes de cáncer infantil con 2.936 hermanos en el grupo de control seleccionados al azar, y después del ajuste por edad, índice de masa corporal (IMC) y varios factores demográficos, el riesgo de diabetes mellitus fue 1,8 veces más alto en los sobrevivientes (IC 95%, 1,03–2,05, P < 0,001). Se encontraron relaciones significativas entre la diabetes mellitus y la edad temprana en el momento del diagnóstico (0-4 años), el uso de alquilantes, y la radiación abdominal o la ITC. Además, los sobrevivientes fueron significativamente más propensos a estar recibiendo medicación para la hipertensión, la dislipidemia o la diabetes mellitus que los hermanos del grupo de control.[70]

La contribución de factores de riesgo modificables relacionados con el síndrome metabólico hasta el riesgo de episodios cardíacos importantes indica que los sobrevivientes son bastante aptos para someterse a exámenes de detección dirigida y asesoramiento sobre estilos de vida con respecto a las medidas de reducción de riesgos.[71]

Cuadro 10. Efectos tardíos del síndrome metabólico
Terapia predisponentePosibles efectos tardíosEvaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal
Irradiación total del cuerpoComponentes del síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia, deterioro del metabolismo de la glucosa)Talla, peso, IMC, presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas

Obesidad y sobrepeso

Hasta la fecha, los principales grupos oncológicos reconocieron un aumento de la incidencia de la obesidad relacionada con el tratamiento en los sobrevivientes de la LLA [72-81] y los tumores del SNC [16,17] tratados con radioterapia craneal.[82,83] Además, los sobrevivientes de craneofaringioma tienen un riesgo bastante elevado de obesidad extrema debido a la ubicación del tumor y el daño hipotalámico que produce la resección quirúrgica.[84-89]

Además de los factores de tratamiento, los factores de estilo de vida y la medicación también pueden contribuir al riesgo de obesidad. Los investigadores del CCSS notificaron los siguientes factores independientes de riesgo de obesidad en los sobrevivientes de cáncer infantil:[90]

  • Cáncer diagnosticado entre los 5 y 9 años (RR, 1,12; IC 95%, 1,01–1,24).
  • Funcionamiento físico anómalo (RR, 1,19; IC 95%, 1,06–1,33).
  • Dosis de radiación hipotalámica o hipofisaria de 20 a 30 Gy (RR, 1,17; IC 95%, 1,05–1,3; P = 0,01).
  • Uso de antidepresivos específicos (paroxetina) (RR, 1,29; IC 95%, 1,08–1,54).

Los sobrevivientes que cumplieron las recomendaciones de los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades de los Estados Unidos en relación con la actividad física vigorosa (RR, 0,90; IC 95%, 0,82–0,97; P = 0,01) y que tenían un grado medio de ansiedad (RR, 0,86; IC 95%, 0,75–0,99; P = 0,04) tuvieron un riesgo más bajo de obesidad.[90]

Las dosis moderadas de radiación craneal (18–24 Gy) administradas a los sobrevivientes de LLA se relacionan con la obesidad, en particular en mujeres tratadas a una edad temprana.[60,75,78,91] Las sobrevivientes de LLA infantil tratadas con dosis de radioterapia craneal de 24 Gy antes de los 5 años tienen cuatro veces más probabilidades de ser obesas que aquellas mujeres a las que no se les administró tratamiento por cáncer.[75] Además, las mujeres tratadas con dosis de 18 a 24 Gy de radioterapia craneal antes de los 10 años tienen un riesgo considerablemente mayor de aumento del IMC durante sus años de adultas jóvenes que las mujeres tratadas por LLA con quimioterapia sola o con aquellas de la población general.[78] En apariencia, estas mujeres también tienen un aumento considerable de adiposidad visceral que se relaciona con resistencia a la insulina.[92,93] Estos desenlaces se atenúan en los varones.

En los sobrevivientes de tumores cerebrales tratados con dosis más altas de radioterapia craneal, solo las mujeres tratadas a una edad más temprana parecen tener un mayor riesgo de obesidad.[94]

La obesidad que se presenta después de la radioterapia craneal obedece a múltiples factores, como los siguientes:[78,95,96]

  • DHC.
  • Sensibilidad a la leptina.
  • Niveles reducidos de actividad física y gasto energético.

Cabe señalar que los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con ITC en preparación para un TCMH alogénico tienen mediciones más altas de grasa corporal (porcentaje de grasa) mientras que, a menudo, su IMC es normal.[66,97] En los sobrevivientes de neoplasias hematológicas malignas tratados con TCMH alogénico, se observó una disminución longitudinal importante del IMC relacionada con una disminución sustancial de masa magra. Este hallazgo se atribuyó, en gran parte, al acondicionamiento para la ITC y la gravedad de la EICH crónica.[98]

Todos los regímenes terapéuticos para la LLA sin radioterapia craneal se relacionan con aumentos del IMC justo después de terminado el tratamiento y, posiblemente, con un riesgo más alto de obesidad a largo plazo.[79-81,99,100] En un informe de 83 pacientes de LLA infantil sometidos a seguimiento longitudinal, el IMC promedio permaneció en el percentil 76 a los 5 años de completarse la quimioterapia.[100] Sin embargo, no se notificaron de modo uniforme aumentos sostenidos del IMC y las tasas de obesidad más altas que las esperadas durante el seguimiento a largo plazo para esta población. En un informe del CCSS, los sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con quimioterapia sola no presentaron tasas significativamente más altas de obesidad que los hermanos del grupo de control [75] ni hubo diferencias en los cambios del IMC entre estos grupos después de un período posterior de seguimiento de 7,8 años en promedio.[78] No obstante, es importante indicar que los resultados del CCSS se basaron en mediciones auxológicas autonotificadas (talla y peso). Además, los sobrevivientes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola pueden presentar cambios a largo plazo en la composición corporal, con incrementos relativos en grasa corporal [93,101-103] y adiposidad visceral, en comparación con la masa magra.[92] Estos cambios no se pueden detectar si se usa solo el IMC para evaluar el riesgo metabólico en esta población.

Los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil tienen una prevalencia más alta de lo esperado de fragilidad, un fenotipo caracterizado por una masa muscular baja, agotamiento autonotificado, bajo gasto energético, velocidad lenta de marcha y debilidad. La prevalencia del fenotipo de fragilidad aumenta con la edad y se relacionó con exceso de riesgo de mortalidad y aparición de enfermedades crónicas. El objetivo de la investigación en curso es dilucidar las características fisiopatológicas de la fragilidad, y formular y poner a prueba intervenciones para prevenir o revertir esta afección.[104]

Cuadro 11. Efectos tardíos en la composición corporal
Terapia predisponentePosibles efectos tardíosEvaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal
Radioterapia cranealExceso de peso corporal u obesidadTalla, peso, IMC, presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas

Para información en inglés sobre los efectos tardíos endocrinos y el síndrome metabólico, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

  1. Gleeson HK, Darzy K, Shalet SM: Late endocrine, metabolic and skeletal sequelae following treatment of childhood cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 16 (2): 335-48, 2002. [PUBMED Abstract]
  2. Hudson MM, Ness KK, Gurney JG, et al.: Clinical ascertainment of health outcomes among adults treated for childhood cancer. JAMA 309 (22): 2371-81, 2013. [PUBMED Abstract]
  3. Bölling T, Geisenheiser A, Pape H, et al.: Hypothyroidism after head-and-neck radiotherapy in children and adolescents: preliminary results of the "Registry for the Evaluation of Side Effects After Radiotherapy in Childhood and Adolescence" (RiSK). Int J Radiat Oncol Biol Phys 81 (5): e787-91, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Sklar C, Whitton J, Mertens A, et al.: Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin's disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 85 (9): 3227-32, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Bhatti P, Veiga LH, Ronckers CM, et al.: Risk of second primary thyroid cancer after radiotherapy for a childhood cancer in a large cohort study: an update from the childhood cancer survivor study. Radiat Res 174 (6): 741-52, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Haddy N, El-Fayech C, Guibout C, et al.: Thyroid adenomas after solid cancer in childhood. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (2): e209-15, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Ronckers CM, Sigurdson AJ, Stovall M, et al.: Thyroid cancer in childhood cancer survivors: a detailed evaluation of radiation dose response and its modifiers. Radiat Res 166 (4): 618-28, 2006. [PUBMED Abstract]
  8. Sigurdson AJ, Ronckers CM, Mertens AC, et al.: Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the Childhood Cancer Survivor Study): a nested case-control study. Lancet 365 (9476): 2014-23, 2005 Jun 11-17. [PUBMED Abstract]
  9. van Santen HM, Tytgat GA, van de Wetering MD, et al.: Differentiated thyroid carcinoma after 131I-MIBG treatment for neuroblastoma during childhood: description of the first two cases. Thyroid 22 (6): 643-6, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Veiga LH, Lubin JH, Anderson H, et al.: A pooled analysis of thyroid cancer incidence following radiotherapy for childhood cancer. Radiat Res 178 (4): 365-76, 2012. [PUBMED Abstract]
  11. Kovalchik SA, Ronckers CM, Veiga LH, et al.: Absolute risk prediction of second primary thyroid cancer among 5-year survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 31 (1): 119-27, 2013. [PUBMED Abstract]
  12. Brignardello E, Corrias A, Isolato G, et al.: Ultrasound screening for thyroid carcinoma in childhood cancer survivors: a case series. J Clin Endocrinol Metab 93 (12): 4840-3, 2008. [PUBMED Abstract]
  13. Vivanco M, Dalle JH, Alberti C, et al.: Malignant and benign thyroid nodules after total body irradiation preceding hematopoietic cell transplantation during childhood. Eur J Endocrinol 167 (2): 225-33, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Metzger ML, Howard SC, Hudson MM, et al.: Natural history of thyroid nodules in survivors of pediatric Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 46 (3): 314-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  15. Sanders JE, Hoffmeister PA, Woolfrey AE, et al.: Thyroid function following hematopoietic cell transplantation in children: 30 years' experience. Blood 113 (2): 306-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  16. Gurney JG, Kadan-Lottick NS, Packer RJ, et al.: Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 97 (3): 663-73, 2003. [PUBMED Abstract]
  17. Constine LS, Woolf PD, Cann D, et al.: Hypothalamic-pituitary dysfunction after radiation for brain tumors. N Engl J Med 328 (2): 87-94, 1993. [PUBMED Abstract]
  18. Sklar CA: Growth and neuroendocrine dysfunction following therapy for childhood cancer. Pediatr Clin North Am 44 (2): 489-503, 1997. [PUBMED Abstract]
  19. Darzy KH, Shalet SM: Hypopituitarism following radiotherapy. Pituitary 12 (1): 40-50, 2009. [PUBMED Abstract]
  20. Mulder RL, Kremer LC, van Santen HM, et al.: Prevalence and risk factors of radiation-induced growth hormone deficiency in childhood cancer survivors: a systematic review. Cancer Treat Rev 35 (7): 616-32, 2009. [PUBMED Abstract]
  21. Merchant TE, Goloubeva O, Pritchard DL, et al.: Radiation dose-volume effects on growth hormone secretion. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52 (5): 1264-70, 2002. [PUBMED Abstract]
  22. Merchant TE, Rose SR, Bosley C, et al.: Growth hormone secretion after conformal radiation therapy in pediatric patients with localized brain tumors. J Clin Oncol 29 (36): 4776-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  23. Sklar C, Mertens A, Walter A, et al.: Final height after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: comparison of no cranial irradiation with 1800 and 2400 centigrays of cranial irradiation. J Pediatr 123 (1): 59-64, 1993. [PUBMED Abstract]
  24. Schriock EA, Schell MJ, Carter M, et al.: Abnormal growth patterns and adult short stature in 115 long-term survivors of childhood leukemia. J Clin Oncol 9 (3): 400-5, 1991. [PUBMED Abstract]
  25. Chow EJ, Friedman DL, Yasui Y, et al.: Decreased adult height in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Pediatr 150 (4): 370-5, 375.e1, 2007. [PUBMED Abstract]
  26. Vandecruys E, Dhooge C, Craen M, et al.: Longitudinal linear growth and final height is impaired in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors after treatment without cranial irradiation. J Pediatr 163 (1): 268-73, 2013. [PUBMED Abstract]
  27. Ogilvy-Stuart AL, Clark DJ, Wallace WH, et al.: Endocrine deficit after fractionated total body irradiation. Arch Dis Child 67 (9): 1107-10, 1992. [PUBMED Abstract]
  28. Willi SM, Cooke K, Goldwein J, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation for advanced neuroblastoma compared with growth after transplantation for leukemia or aplastic anemia. J Pediatr 120 (5): 726-32, 1992. [PUBMED Abstract]
  29. Wingard JR, Plotnick LP, Freemer CS, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation: busulfan plus cyclophosphamide versus cyclophosphamide plus total body irradiation. Blood 79 (4): 1068-73, 1992. [PUBMED Abstract]
  30. Bernard F, Bordigoni P, Simeoni MC, et al.: Height growth during adolescence and final height after haematopoietic SCT for childhood acute leukaemia: the impact of a conditioning regimen with BU or TBI. Bone Marrow Transplant 43 (8): 637-42, 2009. [PUBMED Abstract]
  31. Chemaitilly W, Sklar CA: Endocrine complications of hematopoietic stem cell transplantation. Endocrinol Metab Clin North Am 36 (4): 983-98; ix, 2007. [PUBMED Abstract]
  32. Huma Z, Boulad F, Black P, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation for acute leukemia. Blood 86 (2): 819-24, 1995. [PUBMED Abstract]
  33. Socié G, Salooja N, Cohen A, et al.: Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood 101 (9): 3373-85, 2003. [PUBMED Abstract]
  34. Cohen A, Rovelli A, Bakker B, et al.: Final height of patients who underwent bone marrow transplantation for hematological disorders during childhood: a study by the Working Party for Late Effects-EBMT. Blood 93 (12): 4109-15, 1999. [PUBMED Abstract]
  35. Chemaitilly W, Robison LL: Safety of growth hormone treatment in patients previously treated for cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 41 (4): 785-92, 2012. [PUBMED Abstract]
  36. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al.: Risk of disease recurrence and second neoplasms in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 87 (7): 3136-41, 2002. [PUBMED Abstract]
  37. Ergun-Longmire B, Mertens AC, Mitby P, et al.: Growth hormone treatment and risk of second neoplasms in the childhood cancer survivor. J Clin Endocrinol Metab 91 (9): 3494-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  38. Bogarin R, Steinbok P: Growth hormone treatment and risk of recurrence or progression of brain tumors in children: a review. Childs Nerv Syst 25 (3): 273-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  39. Patterson BC, Chen Y, Sklar CA, et al.: Growth hormone exposure as a risk factor for the development of subsequent neoplasms of the central nervous system: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 99 (6): 2030-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  40. Nandagopal R, Laverdière C, Mulrooney D, et al.: Endocrine late effects of childhood cancer therapy: a report from the Children's Oncology Group. Horm Res 69 (2): 65-74, 2008. [PUBMED Abstract]
  41. Chemaitilly W, Sklar CA: Endocrine complications in long-term survivors of childhood cancers. Endocr Relat Cancer 17 (3): R141-59, 2010. [PUBMED Abstract]
  42. Didcock E, Davies HA, Didi M, et al.: Pubertal growth in young adult survivors of childhood leukemia. J Clin Oncol 13 (10): 2503-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  43. Shalet SM, Crowne EC, Didi MA, et al.: Irradiation-induced growth failure. Baillieres Clin Endocrinol Metab 6 (3): 513-26, 1992. [PUBMED Abstract]
  44. Greulich WW, Pyle SI: Radiographic Atlas of Skeletal Development of Hand and Wrist. 2nd ed. Stanford, Ca: Stanford University Press, 1959.
  45. Gleeson HK, Stoeter R, Ogilvy-Stuart AL, et al.: Improvements in final height over 25 years in growth hormone (GH)-deficient childhood survivors of brain tumors receiving GH replacement. J Clin Endocrinol Metab 88 (8): 3682-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  46. Chow EJ, Friedman DL, Yasui Y, et al.: Timing of menarche among survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Pediatr Blood Cancer 50 (4): 854-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  47. Armstrong GT, Whitton JA, Gajjar A, et al.: Abnormal timing of menarche in survivors of central nervous system tumors: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 115 (11): 2562-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  48. Laughton SJ, Merchant TE, Sklar CA, et al.: Endocrine outcomes for children with embryonal brain tumors after risk-adapted craniospinal and conformal primary-site irradiation and high-dose chemotherapy with stem-cell rescue on the SJMB-96 trial. J Clin Oncol 26 (7): 1112-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  49. Rose SR: Cranial irradiation and central hypothyroidism. Trends Endocrinol Metab 12 (3): 97-104, 2001. [PUBMED Abstract]
  50. Cheuk DK, Billups CA, Martin MG, et al.: Prognostic factors and long-term outcomes of childhood nasopharyngeal carcinoma. Cancer 117 (1): 197-206, 2011. [PUBMED Abstract]
  51. Rose SR, Lustig RH, Pitukcheewanont P, et al.: Diagnosis of hidden central hypothyroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab 84 (12): 4472-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  52. Paulino AC: Hypothyroidism in children with medulloblastoma: a comparison of 3600 and 2340 cGy craniospinal radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53 (3): 543-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  53. Patterson BC, Truxillo L, Wasilewski-Masker K, et al.: Adrenal function testing in pediatric cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 53 (7): 1302-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  54. Kazlauskaite R, Evans AT, Villabona CV, et al.: Corticotropin tests for hypothalamic-pituitary- adrenal insufficiency: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 93 (11): 4245-53, 2008. [PUBMED Abstract]
  55. Rose SR, Danish RK, Kearney NS, et al.: ACTH deficiency in childhood cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 45 (6): 808-13, 2005. [PUBMED Abstract]
  56. Constine LS, Rubin P, Woolf PD, et al.: Hyperprolactinemia and hypothyroidism following cytotoxic therapy for central nervous system malignancies. J Clin Oncol 5 (11): 1841-51, 1987. [PUBMED Abstract]
  57. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 106 (25): 3143-421, 2002. [PUBMED Abstract]
  58. Chow EJ, Simmons JH, Roth CL, et al.: Increased cardiometabolic traits in pediatric survivors of acute lymphoblastic leukemia treated with total body irradiation. Biol Blood Marrow Transplant 16 (12): 1674-81, 2010. [PUBMED Abstract]
  59. Surapolchai P, Hongeng S, Mahachoklertwattana P, et al.: Impaired glucose tolerance and insulin resistance in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: prevalence and risk factors. J Pediatr Hematol Oncol 32 (5): 383-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  60. Veringa SJ, van Dulmen-den Broeder E, Kaspers GJ, et al.: Blood pressure and body composition in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 58 (2): 278-82, 2012. [PUBMED Abstract]
  61. Steinberger J, Sinaiko AR, Kelly AS, et al.: Cardiovascular risk and insulin resistance in childhood cancer survivors. J Pediatr 160 (3): 494-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  62. Gurney JG, Ness KK, Sibley SD, et al.: Metabolic syndrome and growth hormone deficiency in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 107 (6): 1303-12, 2006. [PUBMED Abstract]
  63. Nottage KA, Ness KK, Li C, et al.: Metabolic syndrome and cardiovascular risk among long-term survivors of acute lymphoblastic leukaemia - From the St. Jude Lifetime Cohort. Br J Haematol 165 (3): 364-74, 2014. [PUBMED Abstract]
  64. Oudin C, Simeoni MC, Sirvent N, et al.: Prevalence and risk factors of the metabolic syndrome in adult survivors of childhood leukemia. Blood 117 (17): 4442-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  65. van Waas M, Neggers SJ, Raat H, et al.: Abdominal radiotherapy: a major determinant of metabolic syndrome in nephroblastoma and neuroblastoma survivors. PLoS One 7 (12): e52237, 2012. [PUBMED Abstract]
  66. Neville KA, Cohn RJ, Steinbeck KS, et al.: Hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, and diabetes mellitus in survivors of childhood cancer: prevalence and risk factors. J Clin Endocrinol Metab 91 (11): 4401-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  67. Baker KS, Ness KK, Steinberger J, et al.: Diabetes, hypertension, and cardiovascular events in survivors of hematopoietic cell transplantation: a report from the bone marrow transplantation survivor study. Blood 109 (4): 1765-72, 2007. [PUBMED Abstract]
  68. van Waas M, Neggers SJ, Uitterlinden AG, et al.: Treatment factors rather than genetic variation determine metabolic syndrome in childhood cancer survivors. Eur J Cancer 49 (3): 668-75, 2013. [PUBMED Abstract]
  69. de Vathaire F, El-Fayech C, Ben Ayed FF, et al.: Radiation dose to the pancreas and risk of diabetes mellitus in childhood cancer survivors: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 13 (10): 1002-10, 2012. [PUBMED Abstract]
  70. Meacham LR, Chow EJ, Ness KK, et al.: Cardiovascular risk factors in adult survivors of pediatric cancer--a report from the childhood cancer survivor study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19 (1): 170-81, 2010. [PUBMED Abstract]
  71. Armstrong GT, Oeffinger KC, Chen Y, et al.: Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 31 (29): 3673-80, 2013. [PUBMED Abstract]
  72. Craig F, Leiper AD, Stanhope R, et al.: Sexually dimorphic and radiation dose dependent effect of cranial irradiation on body mass index. Arch Dis Child 81 (6): 500-4, 1999. [PUBMED Abstract]
  73. Mayer EI, Reuter M, Dopfer RE, et al.: Energy expenditure, energy intake and prevalence of obesity after therapy for acute lymphoblastic leukemia during childhood. Horm Res 53 (4): 193-9, 2000. [PUBMED Abstract]
  74. Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, et al.: Degree of fatness after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Clin Endocrinol Metab 84 (12): 4591-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  75. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al.: Obesity in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 21 (7): 1359-65, 2003. [PUBMED Abstract]
  76. Sklar CA, Mertens AC, Walter A, et al.: Changes in body mass index and prevalence of overweight in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: role of cranial irradiation. Med Pediatr Oncol 35 (2): 91-5, 2000. [PUBMED Abstract]
  77. Van Dongen-Melman JE, Hokken-Koelega AC, Hählen K, et al.: Obesity after successful treatment of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Pediatr Res 38 (1): 86-90, 1995. [PUBMED Abstract]
  78. Garmey EG, Liu Q, Sklar CA, et al.: Longitudinal changes in obesity and body mass index among adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 26 (28): 4639-45, 2008. [PUBMED Abstract]
  79. Chow EJ, Pihoker C, Hunt K, et al.: Obesity and hypertension among children after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Cancer 110 (10): 2313-20, 2007. [PUBMED Abstract]
  80. Withycombe JS, Post-White JE, Meza JL, et al.: Weight patterns in children with higher risk ALL: A report from the Children's Oncology Group (COG) for CCG 1961. Pediatr Blood Cancer 53 (7): 1249-54, 2009. [PUBMED Abstract]
  81. Dalton VK, Rue M, Silverman LB, et al.: Height and weight in children treated for acute lymphoblastic leukemia: relationship to CNS treatment. J Clin Oncol 21 (15): 2953-60, 2003. [PUBMED Abstract]
  82. Meacham LR, Gurney JG, Mertens AC, et al.: Body mass index in long-term adult survivors of childhood cancer: a report of the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 103 (8): 1730-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  83. Nathan PC, Jovcevska V, Ness KK, et al.: The prevalence of overweight and obesity in pediatric survivors of cancer. J Pediatr 149 (4): 518-25, 2006. [PUBMED Abstract]
  84. Sahakitrungruang T, Klomchan T, Supornsilchai V, et al.: Obesity, metabolic syndrome, and insulin dynamics in children after craniopharyngioma surgery. Eur J Pediatr 170 (6): 763-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  85. Müller HL: Childhood craniopharyngioma--current concepts in diagnosis, therapy and follow-up. Nat Rev Endocrinol 6 (11): 609-18, 2010. [PUBMED Abstract]
  86. Müller HL: Childhood craniopharyngioma: current controversies on management in diagnostics, treatment and follow-up. Expert Rev Neurother 10 (4): 515-24, 2010. [PUBMED Abstract]
  87. Simoneau-Roy J, O'Gorman C, Pencharz P, et al.: Insulin sensitivity and secretion in children and adolescents with hypothalamic obesity following treatment for craniopharyngioma. Clin Endocrinol (Oxf) 72 (3): 364-70, 2010. [PUBMED Abstract]
  88. May JA, Krieger MD, Bowen I, et al.: Craniopharyngioma in childhood. Adv Pediatr 53: 183-209, 2006. [PUBMED Abstract]
  89. Müller HL, Gebhardt U, Teske C, et al.: Post-operative hypothalamic lesions and obesity in childhood craniopharyngioma: results of the multinational prospective trial KRANIOPHARYNGEOM 2000 after 3-year follow-up. Eur J Endocrinol 165 (1): 17-24, 2011. [PUBMED Abstract]
  90. Green DM, Cox CL, Zhu L, et al.: Risk factors for obesity in adult survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 30 (3): 246-55, 2012. [PUBMED Abstract]
  91. Didi M, Didcock E, Davies HA, et al.: High incidence of obesity in young adults after treatment of acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Pediatr 127 (1): 63-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  92. Janiszewski PM, Oeffinger KC, Church TS, et al.: Abdominal obesity, liver fat, and muscle composition in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Endocrinol Metab 92 (10): 3816-21, 2007. [PUBMED Abstract]
  93. Oeffinger KC, Adams-Huet B, Victor RG, et al.: Insulin resistance and risk factors for cardiovascular disease in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 27 (22): 3698-704, 2009. [PUBMED Abstract]
  94. Gurney JG, Ness KK, Stovall M, et al.: Final height and body mass index among adult survivors of childhood brain cancer: childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 88 (10): 4731-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  95. Oeffinger KC: Are survivors of acute lymphoblastic leukemia (ALL) at increased risk of cardiovascular disease? Pediatr Blood Cancer 50 (2 Suppl): 462-7; discussion 468, 2008. [PUBMED Abstract]
  96. Brennan BM, Rahim A, Blum WF, et al.: Hyperleptinaemia in young adults following cranial irradiation in childhood: growth hormone deficiency or leptin insensitivity? Clin Endocrinol (Oxf) 50 (2): 163-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  97. Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, et al.: Degree of fatness after allogeneic BMT for childhood leukaemia or lymphoma. Bone Marrow Transplant 27 (8): 817-20, 2001. [PUBMED Abstract]
  98. Inaba H, Yang J, Kaste SC, et al.: Longitudinal changes in body mass and composition in survivors of childhood hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 30 (32): 3991-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  99. Kohler JA, Moon RJ, Wright S, et al.: Increased adiposity and altered adipocyte function in female survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia treated without cranial radiation. Horm Res Paediatr 75 (6): 433-40, 2011. [PUBMED Abstract]
  100. Zhang FF, Rodday AM, Kelly MJ, et al.: Predictors of being overweight or obese in survivors of pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL). Pediatr Blood Cancer 61 (7): 1263-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  101. Warner JT, Evans WD, Webb DK, et al.: Body composition of long-term survivors of acute lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol 38 (3): 165-72, 2002. [PUBMED Abstract]
  102. Miller TL, Lipsitz SR, Lopez-Mitnik G, et al.: Characteristics and determinants of adiposity in pediatric cancer survivors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19 (8): 2013-22, 2010. [PUBMED Abstract]
  103. Jarfelt M, Lannering B, Bosaeus I, et al.: Body composition in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Eur J Endocrinol 153 (1): 81-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  104. Ness KK, Krull KR, Jones KE, et al.: Physiologic frailty as a sign of accelerated aging among adult survivors of childhood cancer: a report from the St Jude Lifetime cohort study. J Clin Oncol 31 (36): 4496-503, 2013. [PUBMED Abstract]
  • Actualización: 16 de diciembre de 2014