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Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)

Índice

Información general sobre los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez

Durante las últimas cinco décadas, se ha logrado avances notables en la formulación de un tratamiento para la cura de las neoplasias malignas infantiles. Se espera que 80% de los niños con acceso a los tratamientos contemporáneos para las neoplasias malignas infantiles vivan por largo tiempo hacia la adultez.[1] El tratamiento que es la causa de que esta sobrevivencia también pueda producir desenlaces adversos a largo plazo para la salud, estos son los llamados efectos tardíos que se manifiestan meses o años después de finalizado el tratamiento del cáncer.

Se ha utilizado una variedad de abordajes para avanzar en la comprensión de la morbilidad a largo plazo que se relaciona con el cáncer infantil y su contribución a una mortalidad temprana. Estas iniciativas han utilizado un espectro de recursos que incluye el análisis de los datos a partir de lo siguiente:

  • Registros demográficos.
  • Resultados autonotificados (proporcionados mediante estudios de cohortes en gran escala).
  • Evaluaciones médicas.

En general, los estudios que informan de los resultados en sobrevivientes se han caracterizado bien en relación con el estado clínico y las exposiciones al tratamiento, y han verificado de manera integral efectos específicos mediante evaluaciones médicas, y proporcionan la calidad más alta de datos para establecer la presentación y los perfiles de efectos tóxicos vinculados con el tratamiento del cáncer. Independientemente de la metodología de un estudio, es importante tomar en cuenta el sesgo de selección y de participación en los estudios de cohorte en el contexto de los resultados notificados.

Prevalencia de los efectos tardíos en los sobrevivientes de cáncer infantil

Por lo general, los efectos tardíos se presentan en adultos que sobrevivieron al cáncer infantil y muestran una prevalencia creciente relacionada un mayor lapso transcurrido a partir del diagnóstico de cáncer.

Los estudios demográficos confirman el exceso de morbilidad relacionada con la hospitalización entre niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer en comparación con los controles ajustados por edad y sexo.[2-7] Las investigaciones muestran claramente que los efectos secundarios contribuyen con una carga de morbilidad alta entre los adultos tratados por cáncer durante la niñez:[8-10]

  • 60 a más de 90% presenta uno o más afecciones crónicas de salud.
  • 20 a 80% presenta complicaciones graves o potencialmente mortales durante la adultez.

La variabilidad en la prevalencia se relaciona con las diferencias en lo siguiente:

  • Edad y tiempo de seguimiento de las cohortes estudiadas.
  • Métodos y congruencia de las evaluaciones (es decir, autoinforme vs. evaluaciones médicas con base en el riesgo).

El reconocimiento de los efectos tardíos, simultáneamente con los avances en la biología, las ciencias radiológicas y los cuidados médicos de apoyo, ha conducido a un cambio en la prevalencia y el espectro del tratamiento. En un esfuerzo por reducir y prevenir los efectos tardíos, el tratamiento contemporáneo para la mayoría de las neoplasias malignas infantiles ha evolucionado hacia un enfoque adaptado al riesgo que se asigna con base en una variedad de factores clínicos, biológicos y, algunas veces, genéticos. Con excepción de los sobrevivientes que necesitan tratamiento multimodal intensivo por neoplasias de crecimiento rápido, resistentes o recidivantes de multiplicación celular rápida, los efectos potencialmente mortales son relativamente poco comunes luego de los tratamientos contemporáneos durante el seguimiento temprano (hasta 10 años después del diagnóstico). Sin embargo, con frecuencia los sobrevivientes todavía presentan una morbilidad que les altera la vida relacionada con los efectos del tratamiento de cáncer en el funcionamiento endocrino, reproductivo, musculoesquelético y neurológico.

Mortalidad

Los efectos tardíos también contribuyen a un exceso de riesgo de muerte prematura entre los sobreviviente de cáncer infantil a largo plazo. Varios estudios de cohortes muy grandes de sobrevivientes ajustados por edad y sexo, notificaron mortalidad temprana entre las personas que se trataron por cáncer infantil comparados con controles de la población general apareados por edad y sexo. El cáncer primario que recae o es resistente al tratamiento sigue siendo la causa más frecuente de defunción, seguido de una mortalidad excesiva por causa específica debido a cánceres primarios subsiguientes y toxicidad cardíaca y pulmonar.[11-17]; [18][Grado de comprobación: 3iA]

A pesar de las tasas altas de morbilidad prematura, la mortalidad general ha disminuido con el tiempo.[11,19] Esta reducción se relaciona con una disminución de las defunciones por cáncer primario que no se vincula con un aumento de la mortalidad por cánceres subsiguientes o efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. La primera refleja mejorías en la eficacia terapéutica y el último refleja los cambios en el tratamiento posterior al estudio de las causas de los efectos tardíos. La expectativa de que las tasas de mortalidad de los sobrevivientes seguirán excediendo las de la población general se basa en las secuelas a largo plazo que tienen probabilidad de aumentar con la edad alcanzada. Si se realiza un seguimiento a los pacientes tratados con protocolos terapéuticos durante períodos prolongados hasta la edad adulta, será posible evaluar el exceso de mortalidad de por vida que se relaciona con intervenciones terapéuticas específicas.

Vigilancia de los efectos tardíos

El reconocimiento tanto de la toxicidad aguda como de la específica tardía, alentó las investigaciones a evaluar los factores fisiopatológicos y pronósticos de los efectos relacionados con el tratamiento del cáncer. Los resultados de estos estudios desempeñaron una función importante en las siguientes áreas:[11,19]

  • Cambio de los enfoques terapéuticos pediátricos del cáncer para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento entre los sobrevivientes tratados en épocas más recientes.
  • Establecimiento de recomendaciones para la orientación relacionada con los riesgos y recomendaciones de exámenes de detección para los sobrevivientes a largo plazo al identificar las características clínicas y de tratamiento de quienes presentan el riesgo más alto de complicaciones del tratamiento.

Los efectos tardíos de los cánceres infantiles abarcan varios dominios amplios como los siguientes:

  • Crecimiento y desarrollo.
  • Funcionamiento orgánico.
  • Capacidad reproductiva y estado saludable de los hijos.
  • Carcinogénesis secundaria.
  • Secuelas psicosociales relacionadas con el cáncer primario, su tratamiento o la falta de adaptación relacionada con la vivencia del cáncer.

Las secuelas tardías del tratamiento del cáncer infantil se pueden anticipar sobre la base de exposiciones terapéuticas, pero la magnitud del riesgo y las manifestaciones en cada paciente se ven influidas por numerosos factores. Los factores que se deben tomar en cuenta en la evaluación de riesgos de un determinado efecto tardío son los siguientes:

Factores relacionados con el tumor

  • Localización del tumor.
  • Efectos directos en el tejido.
  • Disfunción orgánica inducida por el tumor.
  • Efectos mecánicos.

Factores relacionados con el tratamiento

  • Radioterapia: dosis total, tamaño de la fracción, volumen del órgano o tejido, tipo de energía de la máquina.
  • Quimioterapia: tipo de sustancia, intensidad de las dosis, dosis acumulada, esquema de administración.
  • Cirugía: técnica, sitio.
  • Trasplante de células hematopoyéticas.
  • Uso de terapia de modalidad combinada.
  • Transfusión de hemoderivados.
  • Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica.

Factores relacionados con el huésped

  • Sexo.
  • Predisposición genética.
  • Estado premórbido de salud.
  • Estado de desarrollo.
  • Edad en el momento del diagnóstico.
  • Tiempo transcurrido desde el diagnóstico o el tratamiento.
  • Sensibilidades inherentes al tejido y la capacidad de reparación del tejido normal.
  • Entorno hormonal.
  • Funcionamiento de los órganos no afectados por el cáncer.
  • Posición socioeconómica.
  • Hábitos de salud.

Recursos para la atención de apoyo al sobreviviente

Exámenes de detección con base en el riesgo

La American Society of Pediatric Hematology/Oncology, la International Society of Pediatric Oncology, la American Academy of Pediatrics, el Children’s Oncology Group (COG) y el Institute of Medicine apoyan la necesidad de un seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cáncer infantil. Se recomienda un seguimiento médico con base en el riesgo, que incluya un plan sistemático para la identificación, vigilancia y prevención de por vida que incorpore cálculos de riesgo con base en lo siguiente:[20,21]

  • Cáncer anterior.
  • Tratamiento del cáncer.
  • Predisposición genética.
  • Modo de vida.
  • Afecciones comórbidas.

Parte del seguimiento a largo plazo también se enfoca en la identificación apropiada del avance educativo y vocacional. Los tratamientos específicos para el cáncer infantil, especialmente aquellos que afectan directamente las estructuras del sistema nervioso, pueden producir deficiencias sensoriales, motrices y neurocognitivas con consecuencias adversas en el estado funcional, los logros educativos y las oportunidades vocacionales futuras.[22] En una investigación del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se observó lo siguiente:[23]

  • El tratamiento con dosis de radiación craneal de 25 Gy o más, se relacionó con mayores probabilidades de desempleo (relacionado con la salud: oportunidad relativa [OR], 3,47; IC 95%, 2,54–4,74; búsqueda de trabajo: OR, 1,77; IC 95%, 1,15–2,71).
  • Los sobrevivientes desempleados presentaron grados más altos de funcionamiento físico precario que los sobrevivientes empleados, tenían un grado de escolaridad e ingresos inferiores y era más probable que estuvieran asegurados por el sistema público que los hermanos desempleados.

Estos datos recalcan la importancia de facilitar el acceso de los sobrevivientes a los servicios correctivos, que demostraron incidir positivamente en los logros educacionales [24] que, a su vez, pueden mejorar las oportunidades vocacionales.

Además de la identificación sistemática de los efectos tardíos del tratamiento sustentada en el riesgo, también se enfatiza la repercusión de los comportamientos de salud sobre los riesgos relacionados con el cáncer. Los comportamientos que fomentan la salud se enfatizan en los sobrevivientes del cáncer infantil. Los esfuerzos educativos dirigidos parecen valer la pena en las siguientes áreas:[25]

  • El tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y el consumo de drogas ilícitas para reducir el riesgo de toxicidad orgánica y, posiblemente, neoplasias malignas subsiguientes.
  • Las prácticas alimentarias saludables y un modo de vida activo para reducir las complicaciones metabólicas y cardiovasculares relacionadas con el tratamiento

El abordaje preventivo de los hábitos nocivos y peligrosos es pertinente, como lo confirman varias investigaciones de sobrevivientes a largo plazo que consumen tabaco y alcohol, y ejercen modos de vida inactivos que se traducen en tasas más altas que las ideales debido a su mayor riesgo de efectos tardíos cardíacos, pulmonares y metabólicos.[25-27]

La mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil no reciben una atención sustentada en el riesgo como se recomienda. En el CCSS se observó lo siguiente:

  • 88,8% de los sobrevivientes dijo recibir alguna forma de atención médica;[25]
  • 31,5% notificó recibir atención enfocada en su cáncer previo (atención concentrada en el sobreviviente)[25]
  • 17,8 % notificó recibir atención concentrada en el sobreviviente que incluyó asesoramiento acerca de la reducción de riesgos, y discusión o indicaciones de pruebas de detección[25]
  • La vigilancia de los casos nuevos de cáncer entre sobrevivientes fue muy baja entre quienes presentaban el riesgo más alto de cánceres de colon, mama o piel, lo que indica que los sobrevivientes y sus médicos necesitan educarse sobre el riesgo de neoplasias subsiguientes y la vigilancia recomendada.[28]

Acceso a la atención de los sobrevivientes con base en el riesgo.

El acceso al seguro de enfermedad parece desempeñar una función importante en la atención de los sobrevivientes según su riesgo. La falta de acceso a un seguro de salud afecta lo siguiente:

  • Consultas relacionadas con el cáncer. En un estudio del CCSS, fue menos probable que los sobrevivientes dieran cuenta de una consulta relacionada con el cáncer que quienes tenían un seguro privado (riesgo relativo [RR] ajustado, 0,83; IC 95%, 0,75–0,91) o una visita a un centro oncológico (RR ajustado, 0,83; IC 95%, 0,71–0,98). Los sobrevivientes sin seguro tenían índices más bajos de utilización en todas las mediciones de atención que los sobrevivientes con seguro privado. En contraste, era más probable que los sobrevivientes con seguro público confirmaran el uso de una consulta médica relacionada con el cáncer (RR ajustado, 1,22; IC 95%, 1,11–1,35) o una visita a un centro oncológico (RR ajustado 1,41; IC 95%, 1,18–1,70) que los sobrevivientes con seguro privado.[29]
  • Resultados de salud. En un estudio en el que se compararon resultados de atención de la salud de adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) sobrevivientes de cáncer a largo plazo con adultos jóvenes con antecedentes de cáncer, la proporción de sobrevivientes sin seguro de salud no difirió entre los dos grupos.[30]
  • Carga económica. Los subgrupos de sobrevivientes AAJ podrían correr un riesgo adicional de obstáculos para la atención de la salud. Los sobrevivientes más jóvenes (20–29 años de edad), las mujeres, quienes no eran blancas y los sobrevivientes que dijeron contar con una salud más precaria, enfrentaron más barreras financieras que pueden impedir la detección temprana de efectos tardíos.[30]

En términos generales, la falta de seguro de enfermedad sigue siendo una preocupación importante para los sobrevivientes de cáncer infantil debido a cuestiones de salud, desempleo y otros factores sociales.[31,32] La legislación, como la de la Health Insurance Portability y el Accountability Act,[33,34] mejoró el acceso al seguro de enfermedad y la retención de este para los sobrevivientes, aunque no se estudió bien la calidad y las limitaciones relacionadas con estas políticas.

Transición de la atención del sobreviviente

Programas de seguimiento a largo plazo

La transición de la atención pediátrica al entorno de la atención de salud para adultos es necesaria para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil en los Estados Unidos.

Cuando se dispone de ellos, en los programas multidisciplinarios de seguimiento a largo plazo en el centro de cáncer infantil, se trabaja en colaboración con los médicos de la comunidad para prestar atención a los sobrevivientes de cáncer infantil. Este tipo de atención compartida se propuso como modelo óptimo para facilitar la coordinación entre el equipo del centro de oncología y los grupos médicos de la comunidad que proporcionan atención a los sobrevivientes.[35]

Un servicio esencial de los programas de seguimiento a largo plazo es la organización de un plan de atención individualizado de sobrevivencia que incluya lo siguiente:

  • Detalles acerca de las intervenciones terapéuticas administradas para el cáncer infantil y sus posibles riesgos para la salud.
  • Recomendaciones de exámenes médicos de detección personalizados.
  • lnformación acerca de los factores de estilos de vida que modifican los riesgos.

Para los sobrevivientes que no recibieron esta información, el COG ofrece una plantilla que los sobrevivientes pueden usar para organizar un resumen del tratamiento personal (consultar el documento del COG en inglés Survivorship Guidelines Appendix 1).

Directrices del Children's Oncology Group para el seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cánceres en los niños, los adolescentes y los adultos jóvenes

Para facilitar el acceso del sobreviviente y el proveedor a información sucinta que guíe la atención con base en el riesgo, los investigadores del COG organizaron un compendio de recomendaciones de vigilancia sanitaria con base en la exposición y el riesgo con la meta de estandarizar la atención de los sobrevivientes de cáncer infantil.[20]

El compendio de recursos incluye lo siguiente:

  • Directrices de seguimiento a largo plazo. Las Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent and Young Adult Cancers del COG resultan apropiadas para sobrevivientes asintomáticos que se presentan para un seguimiento médico de rutina fundamentado en una exposición de dos años o más después de finalizar el tratamiento.
  • Enlaces sobre la salud. Los materiales educativos para pacientes, conocidos como "Health Links'' suministran información en detalle con directrices sobre temas específicos para mejorar el mantenimiento y la promoción de la salud en esta población de sobrevivientes de cáncer.[36]
  • Revisiones amplias. Los grupos multidisciplinarios de trabajo que se sustentan en los sistemas (es decir, cardiovascular, neurocognitivo y reproductivo), que son responsables de dar seguimiento a la literatura médica, evaluar el contenido de las directrices y proporcionar recomendaciones para la revisión de estas a medida que se dispone de información nueva, publicaron varias revisiones integrales sobre los efectos tardíos específicos del cáncer infantil.[37-45]

La información concerniente a los efectos tardíos se resume en los cuadros de todo este sumario.

Varios grupos se han dedicado a la investigación a fin de evaluar el rendimiento de los exámenes de detección con base en el riego como lo recomiendan el COG y otros grupos cooperativos de oncología pediátrica.[9,46,47] Entre las consideraciones pertinentes a la interpretación de los resultados de estos estudio se incluyen las siguientes:

  • Variabilidad en la edad de la cohorte al momento del tratamiento.
  • Edad al momento del examen de detección.
  • Tiempo transcurrido desde el tratamiento del cáncer.
  • Sesgo de participación.

De forma colectiva, estos estudios demuestran que los exámenes de detección identifican una proporción importante de complicaciones clínicas con diferentes grados de gravedad relacionadas con el tratamiento, que no habían sido reconocidos con anterioridad. Los resultados de los estudios también han identificado evaluaciones de rendimiento bajo que han alentado revisiones de las recomendaciones de los exámenes de detección. En las investigaciones en curso se evalúa la rentabilidad de los exámenes de detección en un contexto en que se toma en cuenta los beneficios, los riesgos y los perjuicios.

Bibliografía

  1. Jemal A, Siegel R, Xu J, et al.: Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 60 (5): 277-300, 2010 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
  2. Lorenzi MF, Xie L, Rogers PC, et al.: Hospital-related morbidity among childhood cancer survivors in British Columbia, Canada: report of the childhood, adolescent, young adult cancer survivors (CAYACS) program. Int J Cancer 128 (7): 1624-31, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Mols F, Helfenrath KA, Vingerhoets AJ, et al.: Increased health care utilization among long-term cancer survivors compared to the average Dutch population: a population-based study. Int J Cancer 121 (4): 871-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  4. Sun CL, Francisco L, Kawashima T, et al.: Prevalence and predictors of chronic health conditions after hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 116 (17): 3129-39; quiz 3377, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Rebholz CE, Reulen RC, Toogood AA, et al.: Health care use of long-term survivors of childhood cancer: the British Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 29 (31): 4181-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Kurt BA, Nolan VG, Ness KK, et al.: Hospitalization rates among survivors of childhood cancer in the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 126-32, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Zhang Y, Lorenzi MF, Goddard K, et al.: Late morbidity leading to hospitalization among 5-year survivors of young adult cancer: a report of the childhood, adolescent and young adult cancer survivors research program. Int J Cancer 134 (5): 1174-82, 2014. [PUBMED Abstract]
  8. Geenen MM, Cardous-Ubbink MC, Kremer LC, et al.: Medical assessment of adverse health outcomes in long-term survivors of childhood cancer. JAMA 297 (24): 2705-15, 2007. [PUBMED Abstract]
  9. Hudson MM, Ness KK, Gurney JG, et al.: Clinical ascertainment of health outcomes among adults treated for childhood cancer. JAMA 309 (22): 2371-81, 2013. [PUBMED Abstract]
  10. Berbis J, Michel G, Chastagner P, et al.: A French cohort of childhood leukemia survivors: impact of hematopoietic stem cell transplantation on health status and quality of life. Biol Blood Marrow Transplant 19 (7): 1065-72, 2013. [PUBMED Abstract]
  11. Armstrong GT, Pan Z, Ness KK, et al.: Temporal trends in cause-specific late mortality among 5-year survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 28 (7): 1224-31, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Bhatia S, Robison LL, Francisco L, et al.: Late mortality in survivors of autologous hematopoietic-cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 105 (11): 4215-22, 2005. [PUBMED Abstract]
  13. Lawless SC, Verma P, Green DM, et al.: Mortality experiences among 15+ year survivors of childhood and adolescent cancers. Pediatr Blood Cancer 48 (3): 333-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  14. MacArthur AC, Spinelli JJ, Rogers PC, et al.: Mortality among 5-year survivors of cancer diagnosed during childhood or adolescence in British Columbia, Canada. Pediatr Blood Cancer 48 (4): 460-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  15. Tukenova M, Guibout C, Hawkins M, et al.: Radiation therapy and late mortality from second sarcoma, carcinoma, and hematological malignancies after a solid cancer in childhood. Int J Radiat Oncol Biol Phys 80 (2): 339-46, 2011. [PUBMED Abstract]
  16. Prasad PK, Signorello LB, Friedman DL, et al.: Long-term non-cancer mortality in pediatric and young adult cancer survivors in Finland. Pediatr Blood Cancer 58 (3): 421-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  17. Perkins SM, Fei W, Mitra N, et al.: Late causes of death in children treated for CNS malignancies. J Neurooncol 115 (1): 79-85, 2013. [PUBMED Abstract]
  18. Reulen RC, Winter DL, Frobisher C, et al.: Long-term cause-specific mortality among survivors of childhood cancer. JAMA 304 (2): 172-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  19. Yeh JM, Nekhlyudov L, Goldie SJ, et al.: A model-based estimate of cumulative excess mortality in survivors of childhood cancer. Ann Intern Med 152 (7): 409-17, W131-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  20. Landier W, Bhatia S, Eshelman DA, et al.: Development of risk-based guidelines for pediatric cancer survivors: the Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines from the Children's Oncology Group Late Effects Committee and Nursing Discipline. J Clin Oncol 22 (24): 4979-90, 2004. [PUBMED Abstract]
  21. Oeffinger KC, Hudson MM: Long-term complications following childhood and adolescent cancer: foundations for providing risk-based health care for survivors. CA Cancer J Clin 54 (4): 208-36, 2004 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  22. Hudson MM, Mulrooney DA, Bowers DC, et al.: High-risk populations identified in Childhood Cancer Survivor Study investigations: implications for risk-based surveillance. J Clin Oncol 27 (14): 2405-14, 2009. [PUBMED Abstract]
  23. Kirchhoff AC, Leisenring W, Krull KR, et al.: Unemployment among adult survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. Med Care 48 (11): 1015-25, 2010. [PUBMED Abstract]
  24. Mitby PA, Robison LL, Whitton JA, et al.: Utilization of special education services and educational attainment among long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 97 (4): 1115-26, 2003. [PUBMED Abstract]
  25. Nathan PC, Ford JS, Henderson TO, et al.: Health behaviors, medical care, and interventions to promote healthy living in the Childhood Cancer Survivor Study cohort. J Clin Oncol 27 (14): 2363-73, 2009. [PUBMED Abstract]
  26. Schultz KA, Chen L, Chen Z, et al.: Health and risk behaviors in survivors of childhood acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 55 (1): 157-64, 2010. [PUBMED Abstract]
  27. Tercyak KP, Donze JR, Prahlad S, et al.: Multiple behavioral risk factors among adolescent survivors of childhood cancer in the Survivor Health and Resilience Education (SHARE) program. Pediatr Blood Cancer 47 (6): 825-30, 2006. [PUBMED Abstract]
  28. Nathan PC, Ness KK, Mahoney MC, et al.: Screening and surveillance for second malignant neoplasms in adult survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. Ann Intern Med 153 (7): 442-51, 2010. [PUBMED Abstract]
  29. Casillas J, Castellino SM, Hudson MM, et al.: Impact of insurance type on survivor-focused and general preventive health care utilization in adult survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). Cancer 117 (9): 1966-75, 2011. [PUBMED Abstract]
  30. Kirchhoff AC, Lyles CR, Fluchel M, et al.: Limitations in health care access and utilization among long-term survivors of adolescent and young adult cancer. Cancer 118 (23): 5964-72, 2012. [PUBMED Abstract]
  31. Crom DB, Lensing SY, Rai SN, et al.: Marriage, employment, and health insurance in adult survivors of childhood cancer. J Cancer Surviv 1 (3): 237-45, 2007. [PUBMED Abstract]
  32. Pui CH, Cheng C, Leung W, et al.: Extended follow-up of long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 349 (7): 640-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  33. Park ER, Kirchhoff AC, Zallen JP, et al.: Childhood Cancer Survivor Study participants' perceptions and knowledge of health insurance coverage: implications for the Affordable Care Act. J Cancer Surviv 6 (3): 251-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  34. Warner EL, Park ER, Stroup A, et al.: Childhood cancer survivors' familiarity with and opinions of the Patient Protection and Affordable Care Act. J Oncol Pract 9 (5): 246-50, 2013. [PUBMED Abstract]
  35. Oeffinger KC, McCabe MS: Models for delivering survivorship care. J Clin Oncol 24 (32): 5117-24, 2006. [PUBMED Abstract]
  36. Eshelman D, Landier W, Sweeney T, et al.: Facilitating care for childhood cancer survivors: integrating children's oncology group long-term follow-up guidelines and health links in clinical practice. J Pediatr Oncol Nurs 21 (5): 271-80, 2004 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
  37. Castellino S, Muir A, Shah A, et al.: Hepato-biliary late effects in survivors of childhood and adolescent cancer: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 54 (5): 663-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  38. Henderson TO, Amsterdam A, Bhatia S, et al.: Systematic review: surveillance for breast cancer in women treated with chest radiation for childhood, adolescent, or young adult cancer. Ann Intern Med 152 (7): 444-55; W144-54, 2010. [PUBMED Abstract]
  39. Jones DP, Spunt SL, Green D, et al.: Renal late effects in patients treated for cancer in childhood: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 51 (6): 724-31, 2008. [PUBMED Abstract]
  40. Liles A, Blatt J, Morris D, et al.: Monitoring pulmonary complications in long-term childhood cancer survivors: guidelines for the primary care physician. Cleve Clin J Med 75 (7): 531-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  41. Nandagopal R, Laverdière C, Mulrooney D, et al.: Endocrine late effects of childhood cancer therapy: a report from the Children's Oncology Group. Horm Res 69 (2): 65-74, 2008. [PUBMED Abstract]
  42. Nathan PC, Patel SK, Dilley K, et al.: Guidelines for identification of, advocacy for, and intervention in neurocognitive problems in survivors of childhood cancer: a report from the Children's Oncology Group. Arch Pediatr Adolesc Med 161 (8): 798-806, 2007. [PUBMED Abstract]
  43. Ritchey M, Ferrer F, Shearer P, et al.: Late effects on the urinary bladder in patients treated for cancer in childhood: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 52 (4): 439-46, 2009. [PUBMED Abstract]
  44. Shankar SM, Marina N, Hudson MM, et al.: Monitoring for cardiovascular disease in survivors of childhood cancer: report from the Cardiovascular Disease Task Force of the Children's Oncology Group. Pediatrics 121 (2): e387-96, 2008. [PUBMED Abstract]
  45. Wasilewski-Masker K, Kaste SC, Hudson MM, et al.: Bone mineral density deficits in survivors of childhood cancer: long-term follow-up guidelines and review of the literature. Pediatrics 121 (3): e705-13, 2008. [PUBMED Abstract]
  46. Landier W, Armenian SH, Lee J, et al.: Yield of screening for long-term complications using the children's oncology group long-term follow-up guidelines. J Clin Oncol 30 (35): 4401-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  47. Wasilewski-Masker K, Mertens AC, Patterson B, et al.: Severity of health conditions identified in a pediatric cancer survivor program. Pediatr Blood Cancer 54 (7): 976-82, 2010. [PUBMED Abstract]

Neoplasias subsiguientes

Las neoplasias subsiguientes (NS), que pueden ser benignas o malignas, se definen como neoplasias con características histológicas diferentes que se presentan al menos dos meses después de la finalización del tratamiento de la neoplasia maligna primaria. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS que varía de acuerdo con lo siguiente:

  • Factores relacionados con el huésped (es decir, características genéticas, funcionamiento inmunitario, estado hormonal).
  • Tratamiento del cáncer primario.
  • Exposiciones ambientales.
  • Factores relacionados con el modo de vida.

Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón de mortalidad estandarizada, 15,2; IC 95%, 13,9–16,6).[1] El Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) informó de las siguientes tasas de incidencia acumuladas a 30 años:[2]

  • Todas la NS: 20,5% (intervalo de confianza [IC] 95%, 19,1%–21,8%).
  • NS con características histológicas malignas (excluyen el cáncer de piel no melanomatoso [CPNM]: 7,9% (IC 95%, 7,2–8,5%).
  • CPNM: 9,1% (IC 95%, 8,1–10,1%).
  • Meningioma: 3,1% (IC 95%, 2,5–3,8%).

Esto representa un aumento del riesgo seis veces mayor de NS entre los sobrevivientes en comparación con la población general.[2]

El riesgo de NS sigue siendo elevado más de 30 años después del diagnóstico del cáncer primario. Más aún, con el seguimiento prolongado se estableció que las NS múltiples son comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil que continúan viviendo por más tiempo.[3]

La presentación de una NS probablemente tiene etiología multifactorial y es consecuencia de una combinación de influencias que incluyen interacciones genéticas con el ambiente e interacciones entre genes. El desenlace después de un diagnóstico de NS es variable porque el tratamiento para algunos subtipos histológicos puede estar comprometido si el tratamiento del cáncer infantil incluyó dosis acumuladas de sustancias y modalidades en el umbral de tolerancia tisular.[4]

La incidencia y tipo de NS depende de lo siguiente:

  • Diagnóstico del cáncer primario.
  • Tipo de tratamiento recibido.
  • Presencia de afecciones genéticas.

Las relaciones distintivas con exposiciones terapéuticas específicas condujeron a la clasificación de las NS en los siguientes dos grupos distintos:

  • Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda (t-SMD/LMA) relacionados con la quimioterapia.
  • NS sólidas relacionadas con la radiación.

Síndrome mielodisplásico y leucemia relacionados con el tratamiento

Se notificó el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda (t-SMD/LMA) relacionados con la terapia después del tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH), la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y los sarcomas, con una incidencia acumulada cercana a 2% 15 años después del tratamiento.[5-8]

Las características del t-SMD/LMA incluyen lo siguiente:[5,9-11]

  • Latencia corta (<10 años a partir del diagnóstico de cáncer primario). Riesgo de efecto meseta del t-SMD/LMA luego de 10 a 15 años. Si bien el riesgo de leucemia subsiguiente permanece elevado de forma significativa más allá de los 15 años a partir del diagnóstico primario (cociente de incidencia estandarizada [CIE], 3,5; IC 95%, 1,9–6,0), estos incidentes son relativamente poco frecuentes, con un exceso de riesgo absoluto de 0,02 casos por 1.000 años-persona.
  • Relación con los alquilantes o los inhibidores de la topoisomerasa ll.

t-SMD/LMA es un trastorno clonal que se caracteriza por cambios cromosómicos inconfundibles. En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud se reconocen los siguientes dos tipos de t-SMD/LMA:[12]

  • Tipo relacionado con alquilantes: los alquilantes relacionados con el t-SMD/LMA incluyen la ciclofosfamida, la ifosfamida, la meclormetina, el melfalán, el busulfano, las nitrosoureas, el clorambucilo y la dacarbazina.[13]

    El riesgo de t-SMD/LMA relacionado con un alquilante depende de la dosis, con una latencia de 3 a 5 años después de la exposición; se relaciona con anomalías que afectan los cromosomas 5 (-5/del(5q)) y 7 (-7/del(7q)).[13]

  • Tipo relacionado con inhibidores de la topoisomerasa ll: los inhibidores de la topoisomerasa ll incluyen el etopósido, el tenipósido y los fármacos relacionados con las antraciclinas.

    La mayoría de las traslocaciones que se observan en pacientes expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II perturban el valor crítico en la región del complejo génico entre los exones 5 y 11 de la banda 11q23, y fusionan el mixed lineage leukemia con un gen acompañante.[13] Un t-LMA relacionado con un inhibidor de la topoisomerasa II se presenta como leucemia evidente después de una latencia de 6 meses a 3 años y se relaciona con traslocaciones equilibradas que comprometen bandas del cromosoma 11q23 o 21q22.[14]

Neoplasias sólidas relacionadas con el tratamiento

Las NS sólidas relacionadas con el tratamiento representan 80% de todas las NS y exhiben una relación fuerte con la exposición a la radiación; asimismo, se caracterizan por una latencia que excede los 10 años. El riesgo de NS sólido continúa aumentando conforme aumenta el seguimiento. El riesgo de NS sólido es más alto cuando se presenta lo siguiente:[2]

  • Exposición a la radiación a una edad temprana.
  • Dosis total de radiación.
  • Mayor período de seguimiento después de la radiación.

Los subtipos histológicos de NS sólidas abarcan un espectro neoplásico que oscila entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM, meningiomas) a neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama, glioblastomas).[2,7,15-18]

Las NS en los sobrevivientes de cáncer infantil por lo general comprometen los siguientes órganos:[2,5,7,16,19]

Mientras más prolongado es el seguimiento de las cohortes de adultos sobrevivientes de cáncer en la infancia, se han observado neoplasias epiteliales en los siguientes sitios:[2,5,15]

Los NS benignos y de grado bajo, como los CPNM y los meningiomas, también se han observado, con un aumento de la prevalencia en sobrevivientes tratados con radiación por un cáncer en la niñez.[2,16,17]

Además, de la exposición a la radiación, la exposición a ciertas sustancias cancerígenas puede causar NS sólidos. En los receptores de un trasplante de células hematopoyéticas acondicionados con dosis altas de busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy), la incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos parece ser similar, independientemente de la exposición a la radiación. En un estudio retrospectivo de cohortes con base en registros, el condicionamiento con Bu-Cy sin irradiación total del cuerpo (ITC) se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas que en la población general. La enfermedad de injerto contra huésped aumentó el riesgo de NS, sobre todo en aquellas que comprometen la cavidad oral.[20]

Algunos de las NS sólidas bien establecidas incluyen las siguientes:[9]

  • Cáncer de mama: el cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento luego de un LH, por lo general debido a dosis altas de radiación dirigidas al tórax que se usan en el tratamiento del LH (CIE o cáncer de mama subsiguiente, 25–55).[5,21] Entre las sobrevivientes de LH infantil se ha observado lo siguiente:
    • Se ha informado de un exceso del riesgo entre las sobrevivientes de LH tratadas con dosis altas de radiación con un volumen de imagen extendido a los 30 años de edad o menos.[22] Los datos emergentes indican que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación hacia el campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[23]
    • Para las pacientes de LH tratadas con radiación dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama se acerca a 20% hacia los 45 años de edad.[5]
    • El período de latencia después de la radiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años, y el riesgo de un cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[24]

    Se notificó que el cáncer de mama inducido por la radiación tiene características clinicopatológicas más adversas que el cáncer de mama en los controles de población de edades similares.[25]

    El tratamiento con dosis acumuladas más altas de alquilantes y radiación ovárica mayor o igual a 5 Gy (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlacionaron con reducciones del riesgo de cáncer de mama, lo que resalta la posible contribución de la estimulación hormonal a la carcinogénesis en la mama.[26,27]

    Aunque las pruebas disponibles actualmente son insuficientes para mostrar un beneficio en la sobrevivencia desde que se inició la vigilancia de mujeres con cáncer de mama tratadas con radiación torácica por un cáncer infantil, las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños y en estadio temprano pueden mejorar el pronóstico; en particular, para quienes pueden disponer de opciones de tratamiento más limitadas debido a su exposición anterior a la radiación o a las antraciclinas.

  • Cáncer de tiroides: el cáncer de la tiroidea se observa después de lo siguiente:[2,5,28]
    • Radiación dirigida al cuello por LH, LLA y tumores cerebrales.
    • Yodo 131 metayodobenzilguanidina (I131-mIBG) para el tratamiento de un neuroblastoma.
    • ITC en el caso de un trasplante de células madre hematopoyéticas.

    Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides es 18 veces más alto que el de la población general.[29] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer tiroideo relacionado con la radiación se incluyen los siguientes[30,31]

    • Sexo femenino.
    • Menor edad en el momento de la exposición.
    • Mayor lapso transcurrido desde la exposición.
    • Dosis de radiación. Hasta 29 Gy, se observa una relación lineal de la respuesta a la dosis entre la exposición a la radiación y el cáncer de tiroides, con una disminución de la oportunidad relativa (OR) cuando se administran dosis más altas, especialmente en niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que proporciona pruebas de un efecto citocida.[30,32]
  • Tumores del SNC: los tumores del cerebro se forman luego de la radiación craneal para tumores con características histológicas diferenciadas [16] o por el manejo de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin[6,9,33]. Los CIE notificados en los estudios de neoplasias de SNC luego del tratamiento de cáncer infantil oscilan entre 8,1 y 52,3.[34]

    El riesgo de tumores cerebrales subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[2,16]

    • El riesgo de meningioma después de la radiación no solo aumenta con la dosis de radiación, sino que aumenta con dosis más altas de metotrexato intratecal.[35]
    • También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la radiación dirigida al SNC, pero se especuló que son la consecuencia de procesos angiogénicos en contraste con una verdadera carcinogénesis.[36-38]

    Pese al aumento bien establecido del riesgo de neoplasias subsiguientes del SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, la bibliografía actual es insuficiente para evaluar los posibles daños y beneficios de los exámenes de detección de rutina de estas lesiones.[34]

  • Tumores óseos y de tejido blando: se notificó que el riesgo de tumores óseos subsiguientes es 133 veces más alto en los sobrevivientes de cáncer infantil que el de la población general, con un riesgo acumulado calculado a 20 años de 2,8%.[39] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores óseos malignos tienen un riesgo particularmente mayor.[40]

    La radioterapia se vincula con una relación lineal entre dosis y efecto.[40,41] Después del ajuste por radioterapia, el tratamiento con alquilantes también se relacionó con el cáncer óseo, con un riesgo que aumenta con la acumulación de exposición a medicamentos.[40] Estos datos de estudios anteriores coinciden con los observados por los investigadores del CCSS y otros:

    • En una cohorte del CCSS, un aumento del riesgo de sarcoma de hueso o de tejido blando subsiguientes se relacionó con la radioterapia, un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[42].
    • La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue de 1,08% para los sobrevivientes que recibieron radiación y de 0,5% para los sobrevivientes que no recibieron radiación.[42]
    • En los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral, las NS más comunes que se observan son sarcomas, osteosarcomas en particular.[43-45]

    Los sarcomas de tejido blando pueden ser de varios subtipos histológicos, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, el rabdomiosarcoma, los tumores malignos de la vaina del nervio periférico, los tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos y otros tipos poco frecuentes. El CCSS informó sobre 105 casos y 422 controles apareados inscritos un estudio de casos y controles con 14.372 sobrevivientes de cáncer infantil.[46]

    • Los sarcomas de tejido blando se presentaron en el momento de una mediana de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original.
    • Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento del riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 4,1; IC 95%, 1,8–9,5), lo que mostró una relación lineal de reacción ante la dosis.
    • La exposición a antraciclinas se relacionó con un riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 3,5; IC 95%, 1,6–7,7), independientemente de la dosis de radiación.
  • Cáncer de piel:

    El cáncer de piel no melanomatoso (CPNM) es uno de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhibe una fuerte relación con la radiación. En el CCSS se observó lo siguiente:

    • En comparación con los participantes que no recibieron radiación, los participantes en el CCSS tratados con radiación presentaron un aumento de riesgo de CPNM 6,3 veces más alto (IC 95%, 3,5–11,3).[47]
    • Noventa por ciento de los tumores se presentaron dentro del campo de radiación.
    • En un estudio de casos y controles del CCSS de la misma cohorte, se notificó carcinoma de células basales subsiguiente. Los niños que recibieron 35 Gy o más al sitio de la piel presentaron un riesgo de cáncer de células basales de casi 40 veces más de presentar un cáncer de células basales (OR, 39,8; IC 95%, 8,6–185), en comparación con aquellos que no recibieron radiación; los resultados fueron congruentes con la relación lineal dosis-respuesta, con un exceso de OR por GY de 1,09 Gy (IC 95%, 0,49–2,64).[47]

      Estos datos subrayan la importancia de aconsejar a los sobrevivientes sobre comportamientos de protección contra el sol para disminuir la exposición a la radiación ultravioleta que puede exacerbar este riesgo.[17]

    Se ha informado que la presentación de un CPNM como primera NS identifica una población en riesgo alto de NS maligno invasivo.[3] Los investigadores del CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas de 20,3% (IC 95%, 13,0–27,6%) a los 15 años entre los sobrevivientes expuestos a la radiación que presentaron CPNM como primera NS en comparación con 10,7% (IC 95%, 7,2%–14,2%) en aquellos cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasiva.

    El melanoma maligno también se notificó como una NS en cohortes de niños sobrevivientes de cáncer, si bien con una incidencia mucho más baja que los CPNM. En una revisión sistemática que incluyó datos de 19 estudios originales (total N = 151.575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años) se observó una incidencia anual de 10,8 casos de melanoma maligno por 100.000 sobrevivientes de cáncer infantil.[48]

    Los factores de riesgo del melanoma maligno identificados en estos estudios incluyen los siguientes:[48]

    • Radioterapia.
    • Combinación de alquilantes y antimitóticos

    Los melanomas se presentan con mayor frecuencia en los sobrevivientes de LH, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales, pero el número relativamente pequeño de sobrevivientes representados en estudios importantes impide la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.[48]

    Los investigadores del CCSS observaron un aumento del riesgo de aproximadamente 2,5 veces (CIE, 2,2; IC 95%, 1,77–3,23) de melanoma entre los miembros de su cohorte (mediana de tiempo hasta la presentación, 21,0 años). La incidencia acumulada del primer melanoma subsiguiente a los 35 años a partir del diagnóstico inicial de cáncer fue de 0,55% (IC 95%, 0,37–0,73), y el exceso de riesgo absoluto fue 0,10 por 1.000 años-personas (IC 95%, 0,05–0,15). Ni los antecedentes familiares de cáncer, ni las características demográficas o los factores relacionados con el tratamiento, pronosticaron el riesgo de melanoma.[49].

  • Cáncer de pulmón: entre las cohortes de niños sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón es una NS relativamente poco frecuente; la incidencia acumulada a 30 años de cáncer de pulmón entre los participantes del CCSS fue de 0,1% (IC 95%, 0,0–0,2%).[2] Entre los adultos sobrevivientes de LH infantil se ha observado lo siguiente:[50]
    • Se notificó cáncer de pulmón luego de irradiación al pecho por LH. El riesgo aumenta conforme aumenta el lapso de tiempo a partir del diagnóstico.
    • El hábito de fumar se relacionó con el cáncer de pulmón que se presenta luego de la radiación para un LH. El aumento del riesgo de cáncer de pulmón con el aumento de la dosis de radiación es mayor en los pacientes que fuman luego de exponerse a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).
  • Cáncer gastrointestinal (GI): hay pruebas emergentes de que los sobrevivientes de cáncer infantil presentan neoplasias malignas GI con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general.[5] El Late Effects Study Group notificó un aumento 63,9 veces más alto de cánceres gástricos y un aumento 36,4 veces más alto de cánceres colorrectales en los sobrevivientes adultos de LH infantil. Además de la radioterapia previa, la edad más temprana (0–5 años) en el momento del tratamiento del cáncer primario aumentó significativamente el riesgo.[5]

    En un estudio británico y francés de casos y controles intercalado en un estudio de cohorte de niños sobrevivientes de cáncer sólido diagnosticado antes de los 17 años, el riesgo de presentar una NS en los órganos digestivos varió con el tratamiento. También se observó lo siguiente:[51]

    • El riesgo de cáncer GI fue 9,7 más alto que los controles de la población.
    • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42%), el hígado (24%) y el estómago (19%).
    • Una relación dosis-respuesta fuerte a radiación relacionada, con una OR de 5,2 (IC 95%, 1,7–16,0) para dosis de radiación local de 10 a 29 Gy, y de 9,6 (IC 95%, 2,6–35,2) para dosis de 30 Gy o más altas, en comparación con la respuesta a la dosis de los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia.
    • La quimioterapia sola y las modalidades de terapia combinada se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS GI (CIE, 9,1; IC 95%, 2,3–23,6; CIE = 29,0; IC 95%, 20,5–39,8).

    Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo 4,6 veces más alto para las NS GI entre sus participantes en el estudio que en la población general (IC 95%, 3,4–6,1) También informaron lo siguiente:[52]

    • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39%), el recto o el ano (16%), el hígado (18%) y el estómago (13%).
    • La CIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3)
    • La característica histológica de NS GI más prevalente fue el adenocarcinoma (56%).
    • El riesgo más alto para las NS GI se relacionó con radiación abdominal (CIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la radiación también presentaron un aumento significativo del riesgo (CIE, 2,4; IC, 1,4–3,9).
    • Las dosis altas de procarbazina de dosis alta (riesgo relativo [RR], 3,2; IC 1,1–9,4) y fármacos con platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) aumentaron independientemente el riesgo de NS GI.

    Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que el CIE para el carcinoma colorrectal subsiguiente fue de 10,9 (IC 95%, 6,6–17,0) comparados con los controles de la población de los Estados Unidos. Los investigadores también observaron lo siguiente:[53]

    • La incidencia del carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó abruptamente conforme el avance de la edad, con una incidencia acumulada a los 40 años de 1,4 ± 0,53% en la cohorte completa (N = 13.048) y 2,3 ± 0.83% para los sobrevivientes a 5 años.
    • El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó 70% con cada aumento de 10Gy en la dosis de radiación y el aumento del volumen de radiación también aumentó el riesgo.
    • El tratamiento con quimioterapia con alquilantes también se vinculó con un exceso de 8,8 veces de carcinoma colorrectal subsiguiente.

    En conjunto, estos estudios sustentan la necesidad de dar inicio a una vigilancia del carcinoma colorrectal a una edad temprana en los sobrevivientes que reciben exposiciones de riesgo alto.[5,51-53]

  • Carcinoma renal: de acuerdo con informes de sobrevivientes de cáncer que se presenta en la edad adulta, los investigadores del CCSS notificaron un exceso significativo de carcinoma renal subsiguiente entre 14.358 sobrevivientes a 5 años de la cohorte (CIE, 8,0; IC 95% 5,2–11,7) en comparación con la población general. El exceso absoluto de riesgo de 8,4 por 105 años-persona notificado indica que estos casos son relativamente poco frecuentes. El riesgo más alto se observó en los siguientes:[54]
    • Sobrevivientes de neuroblastoma (CIE, 85,8; IC 95%, 38,4–175,2). Se ha planteado la hipótesis que la radiación predispone al carcinoma renal en niños con neuroblastoma de riesgo alto.[55]
    • Aquellos tratados con radioterapia dirigida al riñón con 5 Gy o más (RR, 3,8; 95% CI, 1,6–9,3).
    • Aquellos tratados con quimioterapia con base en platino (RR, 3,5; IC 95%, 1,0–11,2). También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionado con las traslocaciones Xp11,2 y fusiones del gen TFE3 e indican que la quimioterapia citotóxica puede contribuir a la carcinogénesis renal.[56,57]

    La predisposición genética subyacente también puede desempeñar una función porque se han observado casos poco frecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[54]

Neoplasias malignas subsiguientes y susceptibilidad genética

La bibliografía sustenta de forma clara la función de la quimioterapia y la radiación en la presentación de NS. Sin embargo, la variabilidad interindividual que existe indica que la variación genética desempeña una función en la susceptibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un mayor riesgo de cáncer, como la presencia del síndrome Li-Fraumeni. En estudios anteriores se demostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares de cáncer o, más aún, con síndrome Li-Fraumeni, tienen un aumento de riesgo de presentar una NS.[58,59]

El riesgo de NS posiblemente se podría modificar por mutaciones en los genes de penetrancia alta que conducen a estas enfermedades genéticas graves (por ejemplo, el síndrome Li-Fraumeni).[59] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy reducido debido a la prevalencia extremadamente baja de mutaciones en los genes de penetrancia alta.

En el Cuadro 1 se resume el espectro de neoplasias, genes afectados y modelo de herencia mendeliano de síndromes hereditarios seleccionados de predisposición al cáncer.

Cuadro 1. Síndromes hereditarios seleccionados de predisposición al cáncera
SíndromePrincipales tipos de tumorGen afectadoCarácter de la herencia
LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndrome mielodisplásico; WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental.
aAdaptado de Strahm et al.[60]
bDominante en una fracción de pacientes; se pueden presentar mutaciones espontáneas.
Poliposis adenomatosa del colonCáncer de colon, hepatoblastoma, cánceres intestinales, cáncer de estómago, cáncer de tiroidesAPC Dominante
Ataxia-telangiectasiaLeucemia, linfomaATM Recesivo
Síndrome de Beckwith-WiedemannCarcinoma suprarrenal, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de WilmsCDKN1C/NSD1 Dominante
Síndrome de BloomLeucemia, linfoma, cáncer de pielBLM Recesivo
Anemia de Diamond-BlackfanCáncer de colon, sarcoma osteogénico, LMA/SMDRPS19 y otros genes RPDominante, espontáneob
Anemia de FanconiTumores ginecológicos, leucemia, carcinoma de células escamosasFANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG Recesivo
Síndrome de poliposis juvenilTumores gastrointestinalesSMAD4/DPC4 Dominante
Síndrome de Li-FraumeniCarcinoma corticosuprarrenal, tumor cerebral, carcinoma de mama, leucemia, osteosarcoma, sarcoma de tejido blandoTP53 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 1Tumor de células de los islotes del páncreas, adenoma paratiroideo, adenoma hipofisarioMEN1 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 2Carcinoma medular tiroideo, feocromocitomaRET Dominante
Neurofibromatosis tipo 1Neurofibroma, glioma de las vías ópticas, tumor de la vaina del nervio periféricoNF1 Dominante
Neurofibromatosis tipo 2Schwannoma vestibularNF2 Dominante
Síndrome del carcinoma nevo basocelularCarcinoma de células basales, meduloblastomaPTCH Dominante
Síndrome de Peutz-JeghersCánceres intestinales, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreasSTK11 Dominante
RetinoblastomaOsteosarcoma, retinoblastomaRB1 Dominante
Esclerosis tuberosaHamartoma, angiomiolipoma renal, carcinoma de células renalesTSC1/TSC2 Dominante
Síndrome de von Hippel-LindauHemangioblastoma, feocromocitoma, carcinoma de células renales, tumores de retina y tumores de nervios centralesVHL Dominante
Síndrome de WAGRGonadoblastoma, tumor de WilmsWT1 Dominante
Síndrome de tumor de WilmsTumor de WilmsWT1 Dominante
Xeroderma pigmentosoLeucemia, melanomaXPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG, POLH Recesivo

Enzimas que metabolizan medicamentos y polimorfismos de reparación del ácido desoxirribonucleico

La variabilidad interpersonal con respecto al riesgo de NS es más probable que se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetración baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos del medicamento o son responsables de la reparación del ácido desoxirribonucleico, (ADN). Las interacciones genéticas y ambientales pueden magnificar diferencias funcionales sutiles que resultan de las variaciones genéticas.

Enzimas que metabolizan medicamentos

El metabolismo de las sustancias genotóxicas tiene lugar en dos fases.

  1. La fase l comprende la activación de sustratos en intermediadores electrofílicos de reactividad alta que pueden dañar el ADN, una reacción que lleva a cabo principalmente la familia de enzimas del citocroma p450 (CYP).
  2. Función de las enzimas en fase ll conjugación) para inactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de fase ll incluyen la glutationa S-transferasa (GST), la NAD(P)H:quinona oxidorreductasa-1 (NQO1) y otras.

El equilibrio entre los dos grupos de enzimas es de suma importancia para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad alta de una enzima de fase l y la actividad baja de una enzima en fase ll puede provocar daños en el ADN.

Polimorfismos de reparación del ácido desoxirribonucleico

Los mecanismos de reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN) protegen las células somáticas de mutaciones en los genes supresores de tumores y los oncogenes que pueden conducir a la presentación y el avance del cáncer. La capacidad individual de reparación del ADN parece estar determinada genéticamente.[61] Varios genes de reparación de ADN contienen variantes polimorfas que conducen a grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparación del ADN.[61] La evaluación de la contribución de los polimorfismos que influyen en la reparación del ADN contra el riesgo de NS es un área activa de investigación.

Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes

Es importante mantener una vigilancia activa para identificar a los sobrevivientes de cáncer infantil en riesgo.[62] Debido al tamaño relativamente pequeño de la población de sobrevivientes de cáncer infantil, y la prevalencia y el tiempo hasta la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento, no es factible emprender estudios clínicos para evaluar el efecto de las recomendaciones de detección en la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el efecto tardío..

Estudios bien realizados con poblaciones grandes de sobrevivientes de cáncer infantil han aportado pruebas irrefutables que vinculan exposiciones terapéuticas específicas con efectos tardíos. Varios grupos cooperativos nacionales e internacionales (Scottish Collegiate Guidelines Network, Children’s Cancer and Leukaemia Group, Children's Oncology Group [COG]) usaron estas pruebas para formular directrices de práctica clínica sustentadas en consenso para aumentar la concienciación y estandarización de las necesidades inmediatas de atención de los sobrevivientes de cáncer infantil vulnerables desde el punto de vista médico.[63]

Todas las directrices para detectar el estado de salud de los sobrevivientes de cáncer infantil emplean un abordaje híbrido que se basa tanto en datos probatorios (utilizando relaciones establecidas entre exposiciones terapéuticas y efectos tardíos para identificar categorías de riesgo alto) como en la experiencia clínica colectiva de los expertos (armonizando la magnitud del riesgo con la intensidad de las recomendaciones de detección). Las recomendaciones de detección en estas directrices representan una declaración de consenso de un panel de expertos en efectos tardíos del tratamiento del cáncer infantil.[62,63]

Las directrices del COG para las NS malignas indican que ciertas poblaciones de riesgo alto entre los sobrevivientes de cáncer infantil, ameritan un enfoque alto en cuanto a la superviviencia debido a factores predisponentes del paciente receptor o factores conductuales y terapéuticos.[62]

  • Detección de la leucemia: el t-SMD/LMA habitualmente se manifiesta dentro de los 10 años posteriores a la exposición. Las recomendaciones incluyen la vigilancia de los antecedentes y el examen físico en busca de elementos de pancitopenia durante 10 años después de la exposición a alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.
  • Detección después de la exposición a la radiación: la mayor parte de las otras NS se relacionan con la exposición a la radiación y, habitualmente, se manifiestan luego de 10 años de la exposición. Las recomendaciones para la detección incluyen un examen físico anual cuidadoso de la piel y los tejidos subyacentes en el campo de radiación.

    Los comentarios específicos para la detección de las NS más comunes relacionados con la detección son los siguientes:

    • Detección del cáncer de piel de aparición temprana: el examen dermatológico anual se centra en las lesiones cutáneas y los nevos pigmentados en el campo de radiación. Se debe asesorar a los sobrevivientes sobre lo siguiente:
      • Aumento del riesgo de cáncer de piel.
      • Posible exacerbación de estos riesgos por el bronceado.
      • Beneficios de adherirse a comportamientos que protejan la piel de la exposición excesiva a la radiación ultravioleta.
    • Detección del cáncer de mama de aparición temprana: debido que el desenlace posterior al cáncer de mama está estrechamente vinculado al estadio en el momento del diagnóstico, la vigilancia cuidadosa que permite establecer un diagnóstico temprano puede conferir una ventaja para la sobrevivencia.[64] Varios grupos de cáncer pediátrico han asumido la recomendación de iniciar temprano la vigilancia temprana (antes de la detección para cáncer de mama en la población) mediante mamografía, imaginología por resonancia magnética (IRM) de la mama o ambas modalidades de imaginología en mujeres jóvenes que recibieron radiación dirigida al tórax.[65].

      La mamografía, que es la herramienta de detección más ampliamente aceptada para el cáncer de mama en la población general, puede no ser la herramienta de detección ideal por sí misma para cánceres de mama relacionados con la radiación que se presentan en mujeres relativamente jóvenes con mamas densas; en consecuencia, la American Cancer Society recomienda el uso adicional de la IRM.[66]

      Muchos médicos se preocupan por los posibles daños vinculados con la exposición a la radiación relacionados con la mamografía anual en estas mujeres jóvenes. A este respecto, es importante considerar que la dosis media dirigida a la mama que se calcula con los mamogramas contemporáneos de detección estándar de dos proyecciones es de aproximadamente 3,85 a 4,5 mGy.[67-69] Por tanto, 15 mamogramas adicionales de detección entre los 25 y los 39 años aumentarían la exposición total a la radiación en una mujer tratada con 20 Gy de radiación dirigida al del tórax a 20,05775 Gy. Los beneficios de la detección de las lesiones tempranas de cáncer de mama en mujeres con riesgo alto se deben equilibrar con el riesgo predisponente de 0,3% de exposición adicional a la radiación.

      Para mantener la participación de las mujeres jóvenes en la vigilancia sanitaria de las mamas, la COG Guideline recomienda lo siguiente para las mujeres que recibieron dosis de radiación de 20 Gy o más dirigida al manto, el mediastino, todo el pulmón y los campos axilares

      • Autoexamen mensual de la mama desde la pubertad.
      • Examen anual de la mama desde la pubertad hasta los 25 años.
      • Examen clínico de la mama cada seis meses con mamografía e IRM comenzando ocho años después de la radiación o hasta los 25 años de edad (lo que ocurra primero).

      El riesgo de cáncer de mama en pacientes que recibieron menos de 20 GY de radiación con posible efecto en la mama es de menor magnitud en comparación con aquellos que recibieron más de 20 Gy. El seguimiento de pacientes tratados con menos de 20 Gy de radiación con posible efecto en la mama se determina caso por caso luego de conversar con el proveedor en relación con los beneficios y riesgo o perjuicios del examen de detección. Si se toma la decisión de administrar el examen de detección, se usan las recomendaciones para mujeres expuestas a más de 20 Gy.

    • Detección del cáncer colorrectal de aparición temprana: los exámenes de detección para quienes están en riesgo de cáncer colorrectal de aparición temprana (es decir, dosis de radiación de 30 Gy o más dirigidas al abdomen, la pelvis o la columna vertebral) incluye una colonoscopía cada cinco años desde los 35 años de edad o después de 10 años de la radiación (lo que ocurra más tarde).

Bibliografía

  1. Mertens AC, Liu Q, Neglia JP, et al.: Cause-specific late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 100 (19): 1368-79, 2008. [PUBMED Abstract]
  2. Friedman DL, Whitton J, Leisenring W, et al.: Subsequent neoplasms in 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 102 (14): 1083-95, 2010. [PUBMED Abstract]
  3. Armstrong GT, Liu W, Leisenring W, et al.: Occurrence of multiple subsequent neoplasms in long-term survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 29 (22): 3056-64, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Milano MT, Li H, Gail MH, et al.: Long-term survival among patients with Hodgkin's lymphoma who developed breast cancer: a population-based study. J Clin Oncol 28 (34): 5088-96, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Bhatia S, Yasui Y, Robison LL, et al.: High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin's disease: report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol 21 (23): 4386-94, 2003. [PUBMED Abstract]
  6. Bhatia S, Sather HN, Pabustan OB, et al.: Low incidence of second neoplasms among children diagnosed with acute lymphoblastic leukemia after 1983. Blood 99 (12): 4257-64, 2002. [PUBMED Abstract]
  7. Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, et al.: Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 297 (11): 1207-15, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Bhatia S, Krailo MD, Chen Z, et al.: Therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia after Ewing sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone: A report from the Children's Oncology Group. Blood 109 (1): 46-51, 2007. [PUBMED Abstract]
  9. Bhatia S, Sklar C: Second cancers in survivors of childhood cancer. Nat Rev Cancer 2 (2): 124-32, 2002. [PUBMED Abstract]
  10. Berger C, Trombert-Paviot B, Casagranda L, et al.: Second malignant neoplasms following childhood cancer: a study of a recent cohort (1987-2004) from the childhood cancer registry of the Rhône-Alpes region (ARCERRA) in France. Pediatr Hematol Oncol 28 (5): 364-79, 2011. [PUBMED Abstract]
  11. Nottage K, Lanctot J, Li Z, et al.: Long-term risk for subsequent leukemia after treatment for childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 117 (23): 6315-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  12. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD: The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 100 (7): 2292-302, 2002. [PUBMED Abstract]
  13. Thirman MJ, Larson RA: Therapy-related myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 10 (2): 293-320, 1996. [PUBMED Abstract]
  14. Pedersen-Bjergaard J, Philip P: Balanced translocations involving chromosome bands 11q23 and 21q22 are highly characteristic of myelodysplasia and leukemia following therapy with cytostatic agents targeting at DNA-topoisomerase II. Blood 78 (4): 1147-8, 1991. [PUBMED Abstract]
  15. Bassal M, Mertens AC, Taylor L, et al.: Risk of selected subsequent carcinomas in survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 24 (3): 476-83, 2006. [PUBMED Abstract]
  16. Neglia JP, Robison LL, Stovall M, et al.: New primary neoplasms of the central nervous system in survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 98 (21): 1528-37, 2006. [PUBMED Abstract]
  17. Perkins JL, Liu Y, Mitby PA, et al.: Nonmelanoma skin cancer in survivors of childhood and adolescent cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 23 (16): 3733-41, 2005. [PUBMED Abstract]
  18. Boukheris H, Stovall M, Gilbert ES, et al.: Risk of salivary gland cancer after childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 85 (3): 776-83, 2013. [PUBMED Abstract]
  19. Ronckers CM, Sigurdson AJ, Stovall M, et al.: Thyroid cancer in childhood cancer survivors: a detailed evaluation of radiation dose response and its modifiers. Radiat Res 166 (4): 618-28, 2006. [PUBMED Abstract]
  20. Majhail NS, Brazauskas R, Rizzo JD, et al.: Secondary solid cancers after allogeneic hematopoietic cell transplantation using busulfan-cyclophosphamide conditioning. Blood 117 (1): 316-22, 2011. [PUBMED Abstract]
  21. Kenney LB, Yasui Y, Inskip PD, et al.: Breast cancer after childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Ann Intern Med 141 (8): 590-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  22. Travis LB, Hill D, Dores GM, et al.: Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst 97 (19): 1428-37, 2005. [PUBMED Abstract]
  23. O'Brien MM, Donaldson SS, Balise RR, et al.: Second malignant neoplasms in survivors of pediatric Hodgkin's lymphoma treated with low-dose radiation and chemotherapy. J Clin Oncol 28 (7): 1232-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  24. Inskip PD, Robison LL, Stovall M, et al.: Radiation dose and breast cancer risk in the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 27 (24): 3901-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  25. Dores GM, Anderson WF, Beane Freeman LE, et al.: Risk of breast cancer according to clinicopathologic features among long-term survivors of Hodgkin's lymphoma treated with radiotherapy. Br J Cancer 103 (7): 1081-4, 2010. [PUBMED Abstract]
  26. Travis LB, Hill DA, Dores GM, et al.: Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with Hodgkin disease. JAMA 290 (4): 465-75, 2003. [PUBMED Abstract]
  27. van Leeuwen FE, Klokman WJ, Stovall M, et al.: Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst 95 (13): 971-80, 2003. [PUBMED Abstract]
  28. van Santen HM, Tytgat GA, van de Wetering MD, et al.: Differentiated thyroid carcinoma after 131I-MIBG treatment for neuroblastoma during childhood: description of the first two cases. Thyroid 22 (6): 643-6, 2012. [PUBMED Abstract]
  29. Sklar C, Whitton J, Mertens A, et al.: Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin's disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 85 (9): 3227-32, 2000. [PUBMED Abstract]
  30. Bhatti P, Veiga LH, Ronckers CM, et al.: Risk of second primary thyroid cancer after radiotherapy for a childhood cancer in a large cohort study: an update from the childhood cancer survivor study. Radiat Res 174 (6): 741-52, 2010. [PUBMED Abstract]
  31. Michaelson EM, Chen YH, Silver B, et al.: Thyroid malignancies in survivors of Hodgkin lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 88 (3): 636-41, 2014. [PUBMED Abstract]
  32. Sigurdson AJ, Ronckers CM, Mertens AC, et al.: Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the Childhood Cancer Survivor Study): a nested case-control study. Lancet 365 (9476): 2014-23, 2005 Jun 11-17. [PUBMED Abstract]
  33. Neglia JP, Friedman DL, Yasui Y, et al.: Second malignant neoplasms in five-year survivors of childhood cancer: childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 93 (8): 618-29, 2001. [PUBMED Abstract]
  34. Bowers DC, Nathan PC, Constine L, et al.: Subsequent neoplasms of the CNS among survivors of childhood cancer: a systematic review. Lancet Oncol 14 (8): e321-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  35. Taylor AJ, Little MP, Winter DL, et al.: Population-based risks of CNS tumors in survivors of childhood cancer: the British Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 28 (36): 5287-93, 2010. [PUBMED Abstract]
  36. Faraci M, Morana G, Bagnasco F, et al.: Magnetic resonance imaging in childhood leukemia survivors treated with cranial radiotherapy: a cross sectional, single center study. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 240-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  37. Vinchon M, Leblond P, Caron S, et al.: Radiation-induced tumors in children irradiated for brain tumor: a longitudinal study. Childs Nerv Syst 27 (3): 445-53, 2011. [PUBMED Abstract]
  38. Koike T, Yanagimachi N, Ishiguro H, et al.: High incidence of radiation-induced cavernous hemangioma in long-term survivors who underwent hematopoietic stem cell transplantation with radiation therapy during childhood or adolescence. Biol Blood Marrow Transplant 18 (7): 1090-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  39. Tucker MA, D'Angio GJ, Boice JD Jr, et al.: Bone sarcomas linked to radiotherapy and chemotherapy in children. N Engl J Med 317 (10): 588-93, 1987. [PUBMED Abstract]
  40. Hawkins MM, Wilson LM, Burton HS, et al.: Radiotherapy, alkylating agents, and risk of bone cancer after childhood cancer. J Natl Cancer Inst 88 (5): 270-8, 1996. [PUBMED Abstract]
  41. Le Vu B, de Vathaire F, Shamsaldin A, et al.: Radiation dose, chemotherapy and risk of osteosarcoma after solid tumours during childhood. Int J Cancer 77 (3): 370-7, 1998. [PUBMED Abstract]
  42. Henderson TO, Whitton J, Stovall M, et al.: Secondary sarcomas in childhood cancer survivors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 99 (4): 300-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  43. Shinohara ET, DeWees T, Perkins SM: Subsequent malignancies and their effect on survival in patients with retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 61 (1): 116-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  44. MacCarthy A, Bayne AM, Brownbill PA, et al.: Second and subsequent tumours among 1927 retinoblastoma patients diagnosed in Britain 1951-2004. Br J Cancer 108 (12): 2455-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  45. Yu CL, Tucker MA, Abramson DH, et al.: Cause-specific mortality in long-term survivors of retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 101 (8): 581-91, 2009. [PUBMED Abstract]
  46. Henderson TO, Rajaraman P, Stovall M, et al.: Risk factors associated with secondary sarcomas in childhood cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (1): 224-30, 2012. [PUBMED Abstract]
  47. Watt TC, Inskip PD, Stratton K, et al.: Radiation-related risk of basal cell carcinoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 104 (16): 1240-50, 2012. [PUBMED Abstract]
  48. Braam KI, Overbeek A, Kaspers GJ, et al.: Malignant melanoma as second malignant neoplasm in long-term childhood cancer survivors: a systematic review. Pediatr Blood Cancer 58 (5): 665-74, 2012. [PUBMED Abstract]
  49. Pappo AS, Armstrong GT, Liu W, et al.: Melanoma as a subsequent neoplasm in adult survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 461-6, 2013. [PUBMED Abstract]
  50. van Leeuwen FE, Klokman WJ, Stovall M, et al.: Roles of radiotherapy and smoking in lung cancer following Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst 87 (20): 1530-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  51. Tukenova M, Diallo I, Anderson H, et al.: Second malignant neoplasms in digestive organs after childhood cancer: a cohort-nested case-control study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 (3): e383-90, 2012. [PUBMED Abstract]
  52. Henderson TO, Oeffinger KC, Whitton J, et al.: Secondary gastrointestinal cancer in childhood cancer survivors: a cohort study. Ann Intern Med 156 (11): 757-66, W-260, 2012. [PUBMED Abstract]
  53. Nottage K, McFarlane J, Krasin MJ, et al.: Secondary colorectal carcinoma after childhood cancer. J Clin Oncol 30 (20): 2552-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  54. Wilson CL, Ness KK, Neglia JP, et al.: Renal carcinoma after childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 105 (7): 504-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  55. Fleitz JM, Wootton-Gorges SL, Wyatt-Ashmead J, et al.: Renal cell carcinoma in long-term survivors of advanced stage neuroblastoma in early childhood. Pediatr Radiol 33 (8): 540-5, 2003. [PUBMED Abstract]
  56. Hedgepeth RC, Zhou M, Ross J: Rapid development of metastatic Xp11 translocation renal cell carcinoma in a girl treated for neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 31 (8): 602-4, 2009. [PUBMED Abstract]
  57. Argani P, Laé M, Ballard ET, et al.: Translocation carcinomas of the kidney after chemotherapy in childhood. J Clin Oncol 24 (10): 1529-34, 2006. [PUBMED Abstract]
  58. Andersson A, Enblad G, Tavelin B, et al.: Family history of cancer as a risk factor for second malignancies after Hodgkin's lymphoma. Br J Cancer 98 (5): 1001-5, 2008. [PUBMED Abstract]
  59. Hisada M, Garber JE, Fung CY, et al.: Multiple primary cancers in families with Li-Fraumeni syndrome. J Natl Cancer Inst 90 (8): 606-11, 1998. [PUBMED Abstract]
  60. Strahm B, Malkin D: Hereditary cancer predisposition in children: genetic basis and clinical implications. Int J Cancer 119 (9): 2001-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  61. Collins A, Harrington V: Repair of oxidative DNA damage: assessing its contribution to cancer prevention. Mutagenesis 17 (6): 489-93, 2002. [PUBMED Abstract]
  62. Landier W, Bhatia S, Eshelman DA, et al.: Development of risk-based guidelines for pediatric cancer survivors: the Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines from the Children's Oncology Group Late Effects Committee and Nursing Discipline. J Clin Oncol 22 (24): 4979-90, 2004. [PUBMED Abstract]
  63. Kremer LC, Mulder RL, Oeffinger KC, et al.: A worldwide collaboration to harmonize guidelines for the long-term follow-up of childhood and young adult cancer survivors: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Pediatr Blood Cancer 60 (4): 543-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  64. Diller L, Medeiros Nancarrow C, Shaffer K, et al.: Breast cancer screening in women previously treated for Hodgkin's disease: a prospective cohort study. J Clin Oncol 20 (8): 2085-91, 2002. [PUBMED Abstract]
  65. Mulder RL, Kremer LC, Hudson MM, et al.: Recommendations for breast cancer surveillance for female survivors of childhood, adolescent, and young adult cancer given chest radiation: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol 14 (13): e621-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  66. Saslow D, Boetes C, Burke W, et al.: American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin 57 (2): 75-89, 2007 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  67. Berrington de Gonzalez A, Berg CD, Visvanathan K, et al.: Estimated risk of radiation-induced breast cancer from mammographic screening for young BRCA mutation carriers. J Natl Cancer Inst 101 (3): 205-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  68. Young KC, Burch A, Oduko JM: Radiation doses received in the UK Breast Screening Programme in 2001 and 2002. Br J Radiol 78 (927): 207-18, 2005. [PUBMED Abstract]
  69. Spelic DC: Updated Trends in Mammography Dose and Image Quality. Silver Spring, Md: U.S. Food and Drug Administration, 2006. Available online. Last accessed December 17, 2014.

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

La radiación, la quimioterapia y las sustancias biológicas, tanto independientemente como en combinación, aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares en los sobrevivientes de cáncer infantil; de hecho, se notificó que la muerte por enfermedad cardiovascular representan 26% del riesgo absoluto excesivo de muerte 45 o más años después del diagnóstico en los adultos que sobrevivieron cánceres infantiles y que es la causa principal de mortalidad no debidas al cáncer, en cánceres específicos como el linfoma de Hodgkin (LH).[1,2] Durante los 30 años posteriores al tratamiento de un cáncer, es ocho veces más probable que los sobrevivientes mueran por causas cardíacas y 15 veces más probable que se les diagnostique una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que la población general.[3,4] Las exposiciones terapéuticas que confieren el riesgo más alto son las antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina y mitoxantrona) y la radiación torácica. Los riesgos para el corazón se relacionan con las dosis acumuladas de antraciclina, el método de administración, la cantidad de radiación aplicada a diferentes profundidades del corazón, el volumen y las áreas específicas irradiadas del corazón, la dosis total y fraccionada de irradiación, la edad en el momento de la exposición, el período de latencia y el sexo.

Radioterapia

Los efectos de la radioterapia torácica son difíciles de separar de aquellos de las antraciclinas porque pocos niños reciben radioterapia torácica sin el uso de antraciclinas. Sin embargo, varios informes sí permiten segregar los efectos de la radiación de aquellos de la quimioterapia. Cabe destacar que la patogénesis de la lesión difiere: la radiación afecta principalmente a la vasculatura fina del corazón y las antraciclinas dañan directamente los miocitos.[5,6] Los efectos tardíos de la radiación al corazón incluyen los siguientes:[7-9]

  • Pericarditis diferida, que se puede presentar abruptamente o como un derrame pericárdico crónico.
  • Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
  • Miopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante).
  • Enfermedad de la arteria coronaria (EAC), que habitualmente incluye la arteria descendente anterior izquierda.
  • Lesiones funcionales en las válvulas, a menudo aórticas.
  • Defectos de conducción.

Estos efectos tóxicos cardíacos se relacionan con la dosis de radiación total, el tamaño de la fracción individual de radiación y el volumen expuesto del corazón. Las modernas técnicas de radiación permiten una reducción del volumen de tejido cardíaco accidentalmente expuesto a las dosis más altas de radiación. Esto se puede traducir en un menor riesgo de episodios cardíacos adversos.

Terapia con antraciclina

El aumento del riesgo de presentar una cardiomiopatía relacionada con la antraciclina se relaciona con los siguientes aspectos:[10-22]

  • Sexo femenino.
  • Dosis acumuladas de más de 200 mg/m2 a 300 mg/m2.
  • Una edad más joven en el momento de la exposición.
  • Aumento del tiempo transcurrido desde la exposición.

Entre estos factores, la dosis acumulada parece ser la más significativa con respecto al riesgo de ICC, que se presenta en menos de 5% de los sobrevivientes después de una exposición a antraciclinas de menos de 300 g/m2, se acerca a 15% con dosis de 300 a 500 mg/m2 y excede a 30% para dosis superiores a 600 mg/m2.[5,12,23-25]

Los datos probatorios que están apareciendo indican que factores genéticos como los polimorfismos que afectan el metabolismo y la distribución podrían explicar la heterogeneidad en la susceptibilidad a lesiones cardíacas por antraciclina.[22,26] Los estudios farmacogenéticos de este tipo, si se replican de manera persistente entre estudios poblacionales diversos, podrían finalmente facilitar la identificación de individuos recién diagnosticados con un riesgo alto de toxicidad cardíaca en quienes se debe evitar las antraciclinas, así como en los sobrevivientes a largo plazo que se podrían beneficiar de una vigilancia extrema luego del tratamiento con antraciclinas. Se necesitan estudios adicionales sobre el perfil de riesgo genético de las antraciclinas a fin de integrar estos datos farmacogenéticos en la práctica clínica.[27]

El esquema de administración de la doxorrubicina puede influir en el riesgo de cardiomiopatía. En un estudio se observó el efecto de las infusiones continuas (48 horas) versus las infusiones en bolo (1 hora) de doxorrubicina en 121 niños que recibieron una dosis acumulada de 360 mg/m2 para el tratamiento de una leucemia linfoblástica aguda (LLA) y no se encontró ninguna diferencia en el grado o el espectro de efectos tóxicos cardíacos entre los dos grupos. Dado que el período de seguimiento en este estudio fue relativamente corto, todavía no queda claro si la frecuencia de cardiomiopatía progresiva difiere entre los dos grupos con el transcurso del tiempo.[15] En otro estudio se comparó la disfunción cardíaca en 113 niños que recibieron doxorrubicina en una infusión de dosis única o mediante un esquema consecutivo dividido en dosis diarias. Los pacientes de dosis dividida recibieron un tercio de la dosis del ciclo total en 20 minutos durante 3 días consecutivos. Los pacientes tratados con un esquema de dosis única recibieron la dosis del ciclo en una infusión de 20 minutos. La incidencia de disfunción cardíaca entre los grupos de dosis dividida y de dosis única en infusión no difirió de modo significativo.[11] En estudios anteriores de adultos se observó una reducción de los efectos tóxicos cardíacos con la infusión prolongada; por lo tanto, se justifican evaluaciones adicionales para responder a esta pregunta.[28]

La prevención o la mejora de la cardiomiopatía inducida por la doxorrubicina son importantes porque se necesita el uso continuo de doxorrubicina en el tratamiento del cáncer. El dexrazoxano es un compuesto de bisdioxopiperazina que penetra rápidamente en la célula y luego es hidrolizado para formar un quelante. Los datos probatorios apoyan su capacidad para mitigar la toxicidad cardíaca en los pacientes tratados con doxorrubicina.[29-33] Los estudios indican que el dexrazoxano es seguro y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica.[33] En un estudio único se indicó un posible aumento del riesgo de neoplasias malignas cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa en estrecha proximidad; en otros estudios no se observa un aumento del riesgo de neoplasias malignas.[33-36] Por el momento, estos hallazgos no deben excluir el tratamiento con dexrazoxano.[37,38]

En dos estudios de tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH) de fase III del Pediatric Oncology Group que ya cerraron,[38,39] se midió la toxicidad miocárdica clínica y secuencialmente con el transcurso del tiempo mediante ecocardiografía y electrocardiografía, y mediante la determinación de concentraciones de troponina cardíaca T (cTnT), una proteína cuya concentración sube después de un daño miocárdico.[32,40-44] Los resultados a largo plazo no están disponibles para estos pacientes.

Se ha utilizado el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina enalapril con la intención de mejorar la disfunción del ventrículo izquierdo inducida por la doxorrubicina. Aunque se observó una mejoría transitoria del funcionamiento y la estructura del ventrículo izquierdo en 18 niños, el adelgazamiento de las paredes del ventrículo izquierdo se siguió deteriorando; por lo tanto, la intervención con enalapril no se consideró exitosa.[31] Por este motivo, los estudios realizado hasta la fecha sobre la administración de doxorrubicina a sobrevivientes del cáncer no demostraron un beneficio del enalapril para prevenir la toxicidad cardíaca evolutiva.[30,31]

En varios estudios se examinó la función cardíaca después de la radioterapia y la exposición a la doxorrubicina mediante pruebas cardiopulmonares de estrés durante el ejercicio y se encontraron anomalías en la resistencia durante el ejercicio, el gasto cardíaco, la capacidad aeróbica, la ecocardiografía durante la prueba de ejercicio y los ritmos ectópicos.[45-49] Además de las anomalías subclínicas de la función sistólica que se observó mediante ecocardiografía convencional, también se observó disfunción diastólica (relajación ventricular disfuncional) la cual podría preceder a una deficiencia de la función sistólica.[50] Las anomalías específicas de la función cardíaca pueden evolucionar con el transcurso del tiempo después del tratamiento, como se indica en un informe enfocado en los parámetros de contractilidad ventricular izquierda.[51] También se notificó un aumento de prevalencia de disfunción diastólica en los sobrevivientes de cáncer infantil, que es coherente con la hipótesis de un aumento de la rigidez vascular y ventricular relacionada con un envejecimiento cardiovascular precoz.[52] Todavía no queda claro si estas anomalías tendrán un efecto clínico. Se pueden mostrar efectos de cardiotoxicidad asintomática en pacientes con evaluaciones clínicas normales; las anomalías se pueden vincular con un estado de salud autonotificado y puntajes de la función cardíaca de la New York Heart Association más bajos.[53,54] Son necesarios estudios adicionales con seguimiento a largo plazo para determinar las modalidades y frecuencias óptimas para la detección.

Prevalencia, manifestaciones clínicas y factores de riesgo de toxicidad cardíaca

Varias investigaciones describieron los resultados de tratamientos cardíacos en adultos que recibieron tratamiento para el cáncer durante la niñez. Los métodos que se usaron para la evaluación de estos estudios oscilan entre el autoinforme sobre la enfermedad cardíaca que se manifiesta clínicamente, a la evaluación médica prospectiva de la función cardíaca. En conjunto, los resultados de los estudios sustentan la relación entre la dosis y la toxicidad cardíaca que a su vez está relacionada con el uso de antraciclinas y radioterapia que inciden en las estructuras cardíacas. Sin embargo, es posible que estos datos no reflejen los resultados después de la adopción de enfoques contemporáneos que reducen el uso de dosis acumuladas de las modalidades de tratamiento cardiocitotóxicos y las tecnologías de radiación que facilitan la protección de los tejidos normales.

  • Los investigadores del Children's Cancer Survivors Study (CCSS) brindaron una evaluación detallada de las dosis-respuesta tanto para la administración de radioterapia como de antraciclinas para analizar los riesgos (autonotificados) de ICC, infarto del miocardio (IM), enfermedad pericárdica y anomalías valvulares (ver Figura 1).[55] La exposición cardíaca a una radiación de 15 Gy o más aumentó el riesgo de ICC, IM, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares multiplicándolo por dos y seis veces en comparación con los sobrevivientes no irradiados.[55] La exposición a dosis de antraciclinas de 250 mg/m2 o más también aumentó de 2 a 5 veces más el riesgo de ICC, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares en comparación con el riesgo de los sobrevivientes que no estuvieron expuestos a antraciclinas. La incidencia acumulada de resultados cardíacos adversos en los sobrevivientes de cáncer infantil siguió aumentando hasta 30 años después del diagnóstico y osciló entre casi 2 y ligeramente sobre 4% en términos generales.[55]

Efectos tardios
Figura 1. Incidencia acumulada de trastornos cardíacos entre los sobrevivientes de cáncer infantil por dosis promedio de radiación cardíaca. BMJ 2009; 339:b4606. © 2009 del British Medical Journal Publishing Group.


  • Un estudio de 4.122 sobrevivientes a cinco años de cáncer infantil diagnosticados antes de 1986 en Francia y el Reino Unido también proporciona datos probatorios de una relación entre la dosis de radiación y el riesgo de enfermedad cardiovascular.[56] El riesgo de morir por enfermedades cardíacas fue significativamente más alto para quienes habían recibido dosis acumuladas de antraciclinas mayores de 360 mg/m2 (riesgo relativo [RR], 4,4; IC 95%, 1,3–15,3) y después de dosis promedio de radiación superiores a 5 Gy (RR, 12,5 para 5–14,9 Gy y RR, 25,1 para >15 Gy) dirigidas al corazón. Se encontró una relación linear entre la dosis promedio de radiación dirigida al corazón y el riesgo de mortalidad cardíaca (exceso de riesgo relativo de 1 Gy, 60%).
  • Investigadores holandeses evaluaron el funcionamiento cardíaco subclínico. De 601 sobrevivientes adultos de cáncer infantil a cinco años, aptos para participar, de estos, 514 estaban aptos para evaluarse en cuanto a la fracción de acortamiento ventricular izquierdo (FAVI).[20] Se identificó una disfunción cardíaca subclínica (FAVI <30%) que se relacionó con una edad más temprana en el momento del diagnóstico, una dosis acumulada más alta de antraciclinas y radiación al tórax. Las dosis altas de ciclofosfamida e ifosfamida no se relacionaron con una reducción de la FAVI.
  • En una cohorte establecida en un hospital holandés, con 1,362 participantes sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que fueron diagnosticados entre 1966 y 1996 (con mediana de edad obtenida de 29,1 años; mediana de seguimiento desde el diagnóstico de 22,2 años), la incidencia acumulada por causa específica en 30 años de episodios cardíacos sintomáticos aumento de forma significativa luego del tratamiento con ambos fármacos antraciclinas e irradiación cardíaca (12,6; IC 95%, 4,3–10,3), luego de las antraciclinas (7,3%; IC 95%, 3,8–10,7), y luego de la irradiación cardíaca (4,0; IC 95%, 0,5–7,4) comparado con otros tratamientos.[25] Los resultados del estudio indican una relación exponencial entre las dosis acumuladas de antraciclina, las dosis de irradiación cardíaca y el riesgo de un episodio cardíaco.

Enfermedad cardiovascular en determinados subgrupos de cáncer

Linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin (LH) continúa siendo la neoplasia maligna pediátrica relacionada con el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, con 13,1 de exceso de riesgo absoluto de muerte cardiovascular por 10.000 años de edad/persona.[57] Los enfoques más nuevos de tratamiento están diseñados específicamente para reducir la exposición a sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, dosis total de antraciclina) y la dosis y de radiación y el volumen. Por otra parte, en los ensayos más nuevos se explora la eliminación segura de la radiación como tratamiento primario.

Datos de los estudios German-Austrian DAL-HD muestran una respuesta de enfermedades cardíacas relacionadas con las dosis en niños tratados por LH con una combinación de radiación y quimioterapia basada en antraciclina (la dosis acumulada de doxorrubicina fue uniformemente de 160 mg/m2). La incidencia acumulada de enfermedades cardíacas a los 25 años fue de 3% sin radioterapia, 5% después de 20 Gy, 6% después de 25 Gy, 10% después de 30 Gy y 21% después de 36 Gy.[58] En un estudio más antiguo de 635 pacientes tratados por LH infantil confirma los riesgos que se presentan después de una dosis más alta de radioterapia. El riesgo actuarial de pericarditis que requiere una pericardiectomía fue 4% 17 años después del tratamiento (que se presentó solo en niños tratados con dosis más altas de radiación). Solo 12 pacientes murieron por enfermedades cardíacas, incluso siete muertes por IM agudos; sin embargo, estas defunciones solo se presentaron en niños tratados con 42 a 45 Gy.[59] En un análisis de 48 pacientes asintomáticos tratados por LH entre 1970 y 1991 con terapia mediastínica (mediana de dosis de 40 Gy) y sometidos a pruebas de detección de anomalías cardíacas subclínicas, 43% presentaron presuntas anomalías valvulares, 75% sufrieron una anomalía de conducción o arritmia, y 30% presentaron VO2 reducida durante pruebas de ejercicio. Estas anomalías observadas en el momento de una mediana de 15,5 años posteriores al tratamiento indican que los sobrevivientes de LH tratados con estas dosis de radioterapia mediastínica necesitan un seguimiento cardiológico a largo plazo.[29] Entre los niños tratados con 15 a 26 Gy, ninguno presentó problemas cardíacos relacionados con la radiación.[59]

El riesgo de anomalías valvulares y EAC diferidas después de dosis más bajas de radiación exige un estudio adicional de pacientes seguidos durante períodos más largos para evaluar definitivamente el riesgo para toda la vida. Es probable que los factores de riesgo no terapéuticos de EAC —como antecedentes familiares, obesidad, hipertensión, tabaquismo, diabetes e hipercolesterolemia— afecten la frecuencia de la enfermedad.[7,8,60]

Otras neoplasias malignas

Tumor cerebral: en un estudio de efectos tardíos autonotificados por 1.607 sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles,[61] se observó que 18% de los sobrevivientes notificaron un efecto tardío cardíaco o circulatorio. El riesgo fue más alto entre aquellos tratados con cirugía, radioterapia y quimioterapia en comparación con aquellos tratados con cirugía y radioterapia sola; ello indica una posible lesión vascular adicional por la quimioterapia. Se mostró que los niños que recibieron radiación a la columna vertebral durante el tratamiento de tumores de sistema nervioso central (SNC) exhibieron un índice cardíaco máximo bajo en las pruebas de ejercicios y ondas Q patológicas en las derivaciones inferiores en las pruebas de ECG, así como un estrés más alto en la pared posterior.[62]

Leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia mieloide aguda (LMA): en un estudio de sobrevivientes de LLA en la cohorte de CCSS que notificaron una afección, el riesgo de una afección cardíaca fue casi siete veces más alto para todos los sobrevivientes de LLA que el de sus hermanos. No se identificó una relación significativa con base en la exposición a la radiación. En un análisis similar de sobrevivientes de LMA de la cohorte, se encontró que la incidencia acumulada de enfermedades cardíacas en 20 años fue de 4,7%. Los sobrevivientes adultos de LLA infantil tienen un aumento de la prevalencia de obesidad y resistencia a la insulina, y tienen riesgo de diabetes, dislipidemia y síndrome metabólico, todo estos factores importantes de riesgo de enfermedades cardiovasculares prematuras.[63]

Tumor de Wilms: en un estudio de seguimiento a largo plazo de sobrevivientes de tumor de Wilms, se notificó un riesgo acumulado de ICC de 4,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de su terapia inicial y de 17,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de la terapia para la recaída de la enfermedad. Los factores de riesgo para la ICC en esta cohorte incluyeron ser de sexo femenino, irradiación de los pulmones con dosis de 20 Gy o más, irradiación abdominal dirigida al lado izquierdo y dosis de doxorrubicina de 300 mg/m2 o más.[10]

Trasplante de células hematopoyéticas (TCH): se pueden presentar complicaciones cardíacas después de un trasplante de médula ósea, predominantemente con arritmia, pericarditis y cardiomiopatía, aunque muchos son efectos agudos o subagudos. La ciclofosfamida en dosis altas es claramente una sustancia causal; la irradiación total del cuerpo es un factor contribuyente secundario.[45,60,64] En un informe del Bone Marrow Transplant Survivors Study en el que se comparó a 145 sobrevivientes de TCH, 7.207 sobrevivientes tratados en forma convencional y 4.020 hermanos de la cohorte del CCSS,[65] la mediana de tiempo entre la TCH y la participación en el estudio fue de 11,0 años (rango, 2,3–25,9 años). La prevalencia de afecciones cardiovasculares (grados 3 a 5) fue de 4,8% en los sobrevivientes de TCH versus 3,2% en los sobrevivientes del CCSS tratados convencionalmente, y fue de 0,5% (para los grados 3 a 4) en la cohorte de control de hermanos del CCSS. El RR fue de 0,5 (IC 95%, 0,1–2,5) para los sobrevivientes tratados convencionalmente versus los sobrevivientes de TCH, y de 12,7 (IC 95%, 5,4–30,0) para los sobrevivientes de TCH en comparación con los hermanos.

Enfermedad vascular o accidente cerebrovascular

Se puede presentar un espectro de morbilidad vascular después del empleo de radioterapia para tratar neoplasias malignas como los linfomas, los cánceres de cabeza y cuello y los tumores cerebrales. En especial, la lesión de la arteria carótida y la lesión cerebrovascular se presentan después de la irradiación cervical y del SNC.[66] Investigadores franceses observaron una relación significativa entre la dosis de radiación dirigida al cerebro y la mortalidad cerebrovascular a largo plazo entre 4.227 sobrevivientes a cinco años de cáncer infantil (mediana de seguimiento de 29 años). Los sobrevivientes que recibieron más de 50 Gy dirigidos a la cisterna prepontina presentaron un cociente de riesgo instantáneo (CRI) de 17,8 (IC 95%, 4,4–73) de muerte por enfermedad cerebrovascular, en comparación con quienes no recibieron radioterapia o quienes recibieron menos de 0,1 Gy en la región de la cisterna prepontina.[67] El RR de un accidente cerebrovascular (ACV) en la cohorte de CCSS fue casi 10 veces más alto que en el del grupo de control de hermanos;[4] en particular, los riesgos fueron más altos entre los sobrevivientes adultos de LLA infantil, tumores cerebrales y LH.[68,69] Fue seis veces más probable que los sobrevivientes de leucemia sufrieran un ACV que sus hermanos, mientras que fue 29 veces más probable que los sobrevivientes de tumorales cerebrales sufrieran de un ACV. De la cohorte de tumores cerebrales, 69 de 1.411 pacientes con antecedentes de radioterapia informaron sobre un ACV (4,9%), con una incidencia acumulada de 6,9% (IC 95%, 4,47–9,33) a los 25 años. Los sobrevivientes expuestos a radioterapia craneal de más de 30 Gy tuvieron un mayor riesgo de ACV, con el riesgo más alto en aquellos tratados con más de 50 Gy.[69] Los sobrevivientes adultos de LH infantil tratados con radioterapia torácica, como al mediastino y el cuello, presentaron un aumento del riesgo de 5,6 veces más de un ACV que sus hermanos (mediana de dosis de 40 Gy).[68] En otro estudio realizado en los Países Bajos de 2.201 sobrevivientes a cinco años de LH (547 de los cuales eran menores de 21 años) a los que se les realizó una mediana de seguimiento de 17,5 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (55 ACV, 31 ataques isquémicos transitorios [AIT] y 10 tanto ACV como AIT), con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 52 años.[70] La mayoría de los casos isquémicos fueron de aterosclerosis en una arteria grande (36%) o embolia cardíaca (24%). La razón de incidencia estandarizada (RIE) para ACV fue 2,2, y para AIT fue de 3,1. La incidencia acumulada de ACV isquémicos o AIT 30 años después de tratamiento de un LH fue de 7%. Para los pacientes menores de 21 años, la RIE para ACV fue de 3,8 y para AIT fue de 7,6. La radiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI = 2,5; IC 95%, 1,1–5,6) versus la no administración de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo. La hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica, mientras que no fue así con el tabaquismo y el sobrepeso.[70]

En un estudio de cohorte retrospectivo con 325 sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal o irradiación cervical a una edad menor de 18 años, se determinó que la irradiación craneal expone a los sobrevivientes de cáncer infantil a un riesgo alto de accidentes cerebrovasculares primarios y recidivantes. En este estudio, el accidente cerebrovascular se definió por el diagnóstico médico y síntomas compatibles con este accidente. La incidencia acumulada de un accidente cerebrovascular o ictus fue de 2% (IC 95%, 0,01–5,3) a los 5 años y de 4% (IC 95%, 2,0–8,4) 10 años después de la irradiación. El peligro de un accidente cerebrovascular aumentó en 5% (CRI, 1,05, IC 95%, 1,01–1,09; P = 0,02) por cada 1 Gy de aumento de la dosis de radiación. La incidencia acumulada de accidente cerebrovascular recidivante fue de 38% (IC 95%, 17–69) a los 5 años y de 59% (IC 95%, 27–92) 10 años después del primer accidente.[71]

En una investigación de seguimiento del CCSS, se evaluó si el aumento del riesgo de un accidente cerebrovascular que produce la radioterapia craneal en la infancia persiste hasta la edad adulta, mediante la comparación del riesgo de accidentes cerebrovasculares en 14.358 sobrevivientes a 5 años y 4.023 hermanos de control. Los sobrevivientes tratados con radioterapia craneal mostraron un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular con un CRI de 5,9 (IC 95%, 3,5–9,9) tratados con dosis de 30 a 49 Gy de radiación craneal y de 11,0 (7,4–17,0) tratados con dosis de 50 Gy o más de radiación craneal. La incidencia acumulada de accidentes cerebrovasculares en sobrevivientes tratados con 50 Gy o más de radiación craneal fue de 1,1% (IC 95%, 0,4–1,8) 10 años después del diagnóstico (IC del 95%, 2,08–5,05). Los factores de riesgo ateroscleróticos aumentaron el riesgo de accidentes cerebrovasculares debido a que la hipertensión aumentó en cuatro veces el peligro (IC 95%, 2,8–5,5).[72]

Cuadro 2. Efectos tardíos cardiovasculares
Terapia predisponentePosibles efectos cardiovascularesEvaluación del estado de salud
DDE = disnea de esfuerzo; DPR = dificultad para respirar.
Antraciclinas (daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina); mitoxantronaCardiomiopatía, arritmias, disfunción ventricular izquierda subclínicaAntecedentes: DOE, DDE, ortopnea, dolor de pecho, palpitaciones
Examen cardiovascular
Ecocardiograma u otra modalidad para evaluar la función sistólica ventricular izquierda
Electrocardiograma
Exámenes de laboratorio: lipidograma, considerar la concentración de troponina o el péptido natriurético del cerebro (PNB)
Radiación que afecta al corazónInsuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, pericarditis o fibrosis pericárdica, valvulopatía, cardiopatía aterosclerótica o infarto de miocardio, arritmiaAntecedentes: DOE, DDE, ortopnea, dolor de pecho, palpitaciones
Examen cardiovascular: signos de insuficiencia cardíaca, arritmia, disfunción valvular
Ecocardiograma u otra modalidad para evaluar la función sistólica ventricular izquierda
Electrocardiograma
Exámenes de laboratorio: lipidograma
Radiación que afecta a las estructuras vascularesArteriopatía carótida o subclaviaAntecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes
Presión arterial
Examen cardiovascular: pulsos periféricos, presencia de soplos
Examen neurológico
Ecografía de la carótida
Exámenes de laboratorio: lipidograma
Alcaloides vegetales (vinblastina, vincristina)Ataques vasoespásticos (fenómeno de Raynaud), disfunción autónoma (por ejemplo, pulso monótono)Antecedentes: vasoespasmos de manos, pies, nariz, labios, mejillas o lóbulos de la oreja relacionados con estrés o temperaturas frías
Examen del área afectada
Electrocardiograma
Sustancias con base en el platino (cisplatino, carboplatino)DislipidemiaLipidograma en ayunas

En general, se debe orientar a los sobrevivientes sobre los beneficios de mantener un peso saludable, adherirse a una alimentación saludable para el corazón, participar regularmente en una actividad física y abstenerse de fumar. Los sobrevivientes deberían obtener una certificación médica antes de participar en programas de ejercicios extenuantes.

Los médicos deben tomar en cuenta los valores de referencia y el seguimiento con pruebas de detección, según sea necesario, a fin de evaluar las afecciones comórbidas que afectan la salud cardiovascular. En apoyo de esta indicación, los investigadores del CCSS observaron aumentos significativos del riesgo de episodios cardíacos importantes entre los sobrevivientes tratados con radioterapia dirigida al pecho o quimioterapia con antraciclinas; este riesgo aumenta considerablemente por la presencia de factores de riesgo cardiovascular que se pueden modificar, como la hipertensión, la diabetes mellitus, la dislipidemia y la obesidad.[73] El riesgo de enfermedad de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca, enfermedad valvular y arritmia aumenta con un mayor número de factores de riesgo cardiovascular. De los factores de riesgo estudiados, la hipertensión parece tener el mayor efecto para potenciar los desenlaces cardiovasculares adversos relacionados con el tratamiento del cáncer.

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos cardiovasculares, como factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Neurocognitivos

Los efectos tardíos neurocognitivos se observan con mayor frecuencia después del tratamiento de neoplasias malignas que exigen terapias dirigidas al sistema nervioso central (SNC), como las siguientes:

  • Radiación craneal.
  • Quimioterapia sistémica con dosis altas de metotrexato o citarabina.
  • Quimioterapia intratecal.

Los niños con tumores cerebrales o leucemia linfoblástica aguda (LLA) son quienes más probablemente resultarán afectados. Los factores de riesgo de efectos secundarios neurocognitivos son los siguientes:[74-79]

  • Sexo femenino.
  • Edad más temprana en el momento del tratamiento.
  • Localización del tumor.
  • Dosis más altas de radiación craneal.
  • Tratamiento conjunto con radiación craneal y quimioterapia (sistémica o intratecal).
  • Posición socioeconómica más baja.

Cabe señalar que los fenotipos cognitivos observados en los niños sobrevivientes de LLA y tumores del SNC pueden diferir de los trastornos de desarrollo tradicionales. Por ejemplo, el fenotipo de los problemas de atención en la LLA y los sobrevivientes de tumores cerebrales parece diferir del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en que pocos sobrevivientes muestran hiperactividad o impulsividad significativas, pero tienen dificultades relacionadas con la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva.[80,81]

Tumores cerebrales

Las tasas de supervivencia han aumentado en las últimas décadas en los niños con tumores cerebrales; sin embargo, los efectos cognitivos a largo plazo causados por su enfermedad y los tratamientos administrados son causa de una morbilidad bien establecida en este grupo de sobrevivientes. En los niños y los adolescentes sobrevivientes de tumores cerebrales, los factores de riesgo de los efectos neurocognitivos adversos son los siguientes:

  • Radioterapia dirigida al cráneo. Este tipo de radioterapia se ha relacionado con el riesgo más alto de morbilidad cognitiva a largo plazo; en particular, en los niños más pequeños.[82] Hay una relación establecida entre la dosis y la respuesta: los pacientes que reciben dosis más altas de radiación craneal sistemáticamente obtienen resultados más adversos en las mediciones intelectuales.[83]
  • Sitio del tumor.[82]
  • Hidrocefalia por derivación.[82,84,85]
  • Mutismo cerebeloso posquirúrgico.[86]
  • Dificultades auditivas.[84]
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular.[69]

El efecto negativo del tratamiento con radiación se ha caracterizado por cambios en los puntajes del coeficiente intelectual (CI), en los que se notaron disminuciones entre 2 y 5 años después del diagnóstico; la disminución continúa 5 a 10 años después, aunque se sabe menos sobre la posible estabilización o mayor disminución de los puntajes de CI varias décadas después del diagnóstico.[87-89] La disminución de los puntajes de CI con el paso del tiempo suele reflejar la incapacidad del niño de adquirir nuevas destrezas o información a una velocidad similar a la de sus pares, más que una pérdida progresiva de destrezas y conocimientos.[83] Los niños afectados también pueden presentar déficits en otras áreas cognitivas, como dificultades académicas (lectura y matemáticas) y problemas de atención, velocidad de procesamiento, memoria, y destrezas motoras, visuales o perceptivas.[88,90,91]

Estos cambios en la función cognitiva se pueden explicar, en parte, por la reducción del volumen de la sustancia blanca con apariencia normal o la integridad de sus vías evaluada mediante imágenes por resonancia magnética (IRM).[92-95] En efecto, la reducción de la integridad de la sustancia blanca se relacionó directamente con una velocidad de procesamiento cognitivo más lenta en los sobrevivientes de tumores cerebrales,[96] mientras que un mayor volumen de esta sustancia se relacionó con mejor memoria de trabajo, sobre todo en las mujeres.[95] Cabe señalar que los datos que emergen de los protocolos actuales muestran que el uso de dosis más bajas de radiación craneal y volúmenes de tratamiento más específicos parecen reducir la gravedad de los efectos neurocognitivos del tratamiento.[85,97]

Los estudios de cohortes longitudinales proporcionaron una comprensión clara sobre la trayectoria y los factores pronósticos de deterioro cognitivo entre los sobrevivientes de tumores del SNC. En un informe del St. Jude Children’s Research Hospital, se mostró un deterioro cognitivo después de la administración de 54 Gy de radiación craneal conformal en 78 niños menores de 20 años (media, 9,7 años) diagnosticados con glioma de grado bajo (ver la Figura 2). La edad en el momento de la radiación craneal fue más importante que la dosis para pronosticar un deterioro cognitivo: se calculó que los niños menores de 5 años exhibieron el mayor deterioro cognitivo.[98]

Efectos tardios
Figura 2. Puntajes de coeficientes intelectuales (CI) modelados por edad después de la administración de radioterapia conformal (RTC) por glioma infantil de grado bajo. La edad se mide en años y el tiempo se mide en meses después del inicio de la RTC.[98] Thomas E. Merchant, Heather M. Conklin, Shengjie Wu, Robert H. Lustig, and Xiaoping Xiong, Late Effects of Conformal Radiation Therapy for Pediatric Patients With Low-Grade Glioma: Prospective Evaluation of Cognitive, Endocrine, and Hearing Deficits, Journal of Clinical Oncology, volumen 27, número 22, páginas 3691-3697. Reproducido con permiso. © (2009) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.


En un estudio de 126 sobrevivientes de meduloblastoma tratados con 23,4 Gy o de 36 a 39,6 Gy de radiación craneal espinal (con una dosis conformal de refuerzo de 55,8 Gy dirigidos al lecho del tumor primario), los puntajes de velocidad de procesamiento se deterioraron significativamente con el tiempo, pero se observó menos deterioro funcional en relación con la atención y la memoria. Las dosis más altas de radiación y la edad más temprana en el momento del diagnóstico pronosticaron una velocidad más lenta de procesamiento con el tiempo.[99] Los estudios de memoria funcional y logro académico de pacientes inscritos en el mismo ensayo de meduloblastoma (St. Jude SJMB03 [NCT00085202]) indicaron que el rendimiento se ubicó, en gran parte, en el intervalo de edad esperado hasta 5 años después del diagnóstico,[100,101] aunque en ambos estudios, el síndrome de fosa posterior, la dosis más alta de radiación craneal y una menor edad en el momento del diagnóstico pronosticaron un desempeño más deficiente con el tiempo. Además, la pérdida importante de la audición se relacionó con deterioro intelectual y académico con el tiempo.[101]

Aunque se presume que los efectos neurocognitivos adversos observados entre 5 y 10 años después del tratamiento son generalizados y posiblemente empeoren con el tiempo, se dispone de escasos datos empíricos sobre la función neurocognitiva a muy largo plazo en sobrevivientes de tumores del SNC.

  • De los sobrevivientes adultos que participaron en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los sobrevivientes de tumores del SNC (n = 802) notificaron muchos más problemas de atención o velocidad de procesamiento, memoria, control emocional y organización que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas que no estaban ubicadas en el SNC (n = 5.937) y los hermanos que sirvieron de controles (n = 382).[77] Por otra parte, una gran proporción de los sobrevivientes de tumores del SNC tratados con radiación craneal notificó deterioro en las mediciones de atención o velocidad de procesamiento (42,9–73,3%), y de memoria (14,3–37,4%), con diferencias observadas por el diagnóstico y la dosis de radiación craneal.[102]
  • En una muestra pequeña de sobrevivientes de meduloblastoma (N = 20; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 15,5 años), se observó un deterioro notable del desempeño en los dominios de memoria operativa, velocidad de procesamiento, memoria, función ejecutiva, rendimiento escolar y destreza motora en comparación con el desempeño normal en la población.[89]

Las consecuencias neurocognitivas de la enfermedad en el SNC y su tratamiento pueden tener un efecto considerable en los desenlaces funcionales de los sobrevivientes de tumores cerebrales.

  • En la niñez y la adolescencia, los déficits neurocognitivos se relacionaron con un ajuste social deficiente, que incluye problemas para relacionarse con los pares, aislamiento social y disminución de destrezas sociales.[103,104]
  • Es más probable que los sobrevivientes de tumores del SNC necesiten recibir servicios de educación especial que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[105]
  • Es menos probable que los sobrevivientes adultos de tumores del SNC vivan de modo independiente, se casen y se gradúen de la universidad que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas y los hermanos.[105-107]
Leucemia linfoblástica aguda

Uno de los grandes logros médicos de la generación anterior es el modo en que los avances en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) mejoraron extraordinariamente la supervivencia. Con el reconocimiento de que la recaída en el SNC era frecuente en los niños con remisión de la médula ósea, la radiación profiláctica dirigida al SNC y la quimioterapia intratecal se incorporaron en el tratamiento de los niños con LLA en los años sesenta y setenta. El aumento de las tasas de curación de los niños con LLA en las últimas décadas aumentó el grado de atención prestado a la morbilidad neurocognitiva y la calidad de vida de los sobrevivientes. La meta actual del tratamiento de la LLA es reducir al mínimo los efectos tardíos adversos al mismo tiempo que se mantienen tasas altas de superviviencia. Los pacientes se estratifican para el tratamiento según su riesgo de recaída. Se reserva la radiación craneal para menos de 20% de los niños que se consideran con riesgo alto de recaída en el SNC.[108]

Aunque los pacientes de riesgo bajo y estándar, y la mayoría de riesgo alto se tratan con protocolos de quimioterapia sola, los primeros informes de efectos neurocognitivos tardíos descritos para los pacientes de LLA se basaron en grupos heterogéneo de sobrevivientes tratados con combinaciones (simultáneas o secuenciales) de quimioterapia intratecal, radiación y dosis altas de quimioterapia; lo que dificulta diferenciar el efecto de los componentes individuales del tratamiento. Sin embargo, se dispone cada vez más de datos de resultados sobre el riesgo de efectos tardíos neurocognitivos en los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola.

Leucemia linfoblástica aguda y radiación craneal

En los sobrevivientes de LLA, la radiación craneal conduce efectivamente a secuelas tardías identificables de desarrollo neurológico. Aunque estas anomalías son leves en algunos pacientes (disminución general del CI de aproximadamente 10 puntos), quienes recibieron dosis más altas a una edad temprana pueden tener dificultades significativas para el aprendizaje.[109,110] Hay informes sobre déficits de funcionamiento neuropsicológico, como integración visión-motricidad, velocidad de procesamiento, atención y memoria a corto plazo, en niños tratados con 18 a 24 Gy.[109,111,112] Las niñas y los niños tratados a edades más tempranas son más vulnerables a la radiación craneal.[113,114] El deterioro del funcionamiento intelectual parece ser progresivo, con mayor disminución de la función cognitiva en la medida en que aumenta el tiempo transcurrido desde la administración de radioterapia.[114]

Leucemia linfoblástica aguda y quimioterapia sola para el tratamiento del sistema nervioso central

Debido a su capacidad de penetración en el SNC, se utilizó el metotrexato sistémico en una variedad de regímenes profilácticos para la leucemia del SNC de dosis bajas y altas. El metotrexato sistémico en dosis altas y combinado con radioterapia o sin esta puede conducir a una leucoencefalopatía que es poco frecuente, pero está bien descrita, que se ha relacionado con deterioro neurocognitivo.[115]

En la mayoría de los estudios de tratamiento con quimioterapia sola dirigida al SNC, se notifican buenos desenlaces neurocognitivos a largo plazo. Sin embargo, en una revisión se indican efectos moderados en los procesos de atención, rapidez de procesamiento de la información, memoria, comprensión verbal, destrezas visuales-espaciales y funcionamiento visual-motriz; se encontró que se preservó el funcionamiento intelectual general.[111,116-119] Se dispone de pocos estudios longitudinales en los que se evalúen los resultados neurocognitivos a largo plazo que den cuenta de datos adecuados sobre el deterioro del CI general después del tratamiento con quimioterapia sola.[118,120] Los logros académicos a largo plazo de los sobrevivientes de LLA parecen ubicarse generalmente en el promedio de lectura y ortografía, con un déficit que afecta principalmente el desempeño en aritmética.[117,121,122] Los factores de riesgo de un resultado neurocognitivo adverso después de quimioterapia sola dirigida al SNC son la edad temprana y el sexo femenino.[120,123]

En los estudios de funcionamiento neurocognitivo se observó lo siguiente:

  • En el ensayo del St. Jude, Total XV (NCT00137111), en el que se omitió la radiación craneal profiláctica, una prueba cognitiva integral de 243 participantes realizada en la semana 120 reveló un riesgo más alto de funcionamiento por debajo del promedio en la medición de la atención sostenida, pero no en la del funcionamiento intelectual, las destrezas académicas o la memoria. El riesgo de déficit cognitivo se corelaciona con la intensidad del tratamiento, pero no con la edad en el momento del diagnóstico ni el sexo. Estos resultados resaltan la necesidad de un seguimiento longitudinal para describir mejor la prevalencia y la magnitud de los déficits cognitivos después de un tratamiento dirigido al SNC con quimioterapia sola.[124]
  • Cuando se comparan directamente los resultados neurocognitivos después de la administración de regímenes de radioterapia y quimioterapia sola, las pruebas indican un mejor desenlace en aquellos tratados con quimioterapia sola, aunque algunos estudios no muestran diferencias significativas.[117,125] Estas diferencias se pueden atribuir, en parte, al tiempo transcurrido desde el diagnóstico cuando se evalúa el desempeño neurocognitivo.
  • En un estudio prospectivo grande (N = 555) sobre resultados neurocognitivos en niños con LLA recién diagnosticada, asignados al azar a un tratamiento dirigido al SNC según el grupo de riesgo (riesgo bajo: metotrexato intratecal vs. metotrexato de dosis altas; riesgo alto: metotrexato de dosis altas vs. 24 Gy de radioterapia craneal), se observó una reducción importante en los puntajes de CI (4–7 puntos) en todos los grupos de pacientes cuando se compararon con los controles, independientemente del tratamiento administrado al SNC. Fue más probable que los niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico tuvieran CI menores de 80 a los 3 años posteriores al tratamiento que los niños mayores de 5 años en el momento del diagnóstico, independientemente del tratamiento asignado; esto indica que los niños más pequeños son más vulnerables a los efectos tóxicos neurológicos relacionados con el tratamiento.[126]
  • Se han observado déficits cognitivos persistentes y deterioro intelectual progresivo en cohortes de adultos tratados por LLA en la niñez que se relacionan con una reducción de logros educativos y con desempleo.[110,114,127] De acuerdo con los resultados de las pruebas neurocognitivas y los desenlaces notificados por los pacientes en más de 500 adultos sobrevivientes de LLA infantil 26 años después del diagnóstico, los sobrevivientes exhibieron mayores tasas de deterioro en la mayoría de los dominios neurocognitivo y de comportamiento. El deterioro fue frecuente en los sobrevivientes tratados con dosis más bajas de radiación craneal y en aquellos tratados con quimioterapia sola. El deterioro de las habilidades de función ejecutiva aumentó con el tiempo a partir del diagnóstico; el deterioro intelectual, académico y de la memoria aumentó progresivamente en relación con una edad más joven en el momento de administración de la radiación craneal y dependió de la dosis; la función neurocognitiva se relacionó con los resultados funcionales en la edad adulta, incluso la graduación universitaria y el empleo a tiempo completo. Se recomienda el control continuo realizado por profesionales de la salud para identificar los problemas neurocognitivos que puedan surgir con el tiempo.[110]
Leucemia linfoblástica aguda y terapia con esteroides

El tipo de esteroide que se usa para el tratamiento sistémico de la LLA puede afectar el funcionamiento cognitivo. En un estudio que incluyó pruebas neurocognitivas a largo plazo realizadas en 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que habían recibido dexametasona o prednisona durante el tratamiento, no se observaron diferencias significativas en el funcionamiento cognitivo sobre la base de una asignación al azar de corticosteroides.[128]

Lactantes con leucemia linfoblástica aguda

Se considera que los lactantes con LLA tienen riesgo alto de enfermedad del SNC. En el pasado, los lactantes diagnosticados antes de los 2 años se trataban con radiación craneal. Como resultado, se observaron déficits importantes del funcionamiento intelectual general comparados con aquellos en los grupos de control con cáncer.[129] En la actualidad, la mayoría de los protocolos de tratamiento de la LLA no especifican la radiación craneal para lactantes o niños muy pequeños. Cuando se evita la radiación craneal, mejora el desenlace relacionado con el desarrollo neurológico. En un estudio a largo plazo de lactantes que recibieron dosis altas de metotrexato sistémico combinado con citarabina y metotrexato intratecal para la profilaxis de la leucemia en el SNC y se evaluaron entre 3 y 9 años después del tratamiento, se observó que la función cognitiva estaba en el intervalo promedio.[130]

Otros cánceres

Se notificaron anomalías neurocognitivas en otros grupos de sobrevivientes de cáncer. En un estudio de sobrevivientes adultos de cánceres infantiles que no eran del SNC (n = 5.937, incluso LLA), entre 13 y 21% de los sobrevivientes notificó un deterioro de la eficiencia para las tareas, la organización, la memoria o la regulación emocional. Esta tasa de deterioro fue aproximadamente 50% más alta que la notificada en el grupo de control de hermanos. Los factores relacionados con el deterioro fueron un diagnóstico anterior a los 6 años de edad, sexo femenino, radioterapia craneal y deterioro de la audición.[112]

Trasplante de células madre

También se evaluaron las consecuencias cognitivas y académicas de un trasplante de células madre en niños. Ellas son las siguientes:

  • En un informe del St. Jude Children's Research Hospital en el que se trató a 268 pacientes con trasplante de células madre, se observó un riesgo mínimo de secuelas cognitivas y académicas tardías. Hubo subgrupos de pacientes con un riesgo relativamente más alto, como los sometidos a un trasplante de donante no emparentado, que recibieron radiación total del cuerpo y presentaron enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Sin embargo, estas diferencias fueron pequeñas en relación con las el funcionamiento premórbido, en particular, aquellas relacionadas con la situación socioeconómica.[131]
  • En una serie de 38 pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y que recibieron quimioterapia intratecal, se observaron deterioros importantes en las destrezas motrices visuales y los puntajes de memoria en el primer año posterior al trasplante. A los 3 años del trasplante, hubo una mejora en los puntajes de desarrollo motriz visual y de memoria, pero se hicieron evidentes nuevos déficits en los puntajes de memoria a largo plazo. A los 5 años del trasplante, hubo deterioros progresivos en las destrezas verbales y de desempeño, y se observaron nuevos déficits en los puntajes de memoria verbal a largo plazo. El mayor deterioro de la función neurocognitiva se presentó en pacientes que recibieron radiación craneal como parte de su tratamiento inicial o de su acondicionamiento para el TCMH.[132]

Se cree que la mayoría de los efectos tardíos neurocognitivos después de un trasplante de células madre se relacionan con el daño de la sustancia blanca del cerebro. Esto se investigó en niños con leucemia tratados con TCMH. En una serie de 36 pacientes, el desempeño en las mediciones neurocognitivas generalmente relacionadas con la sustancia blanca se compararon con el desempeño en las mediciones que se pensó que estaban correlacionadas con la función de la sustancia gris. Los puntajes de sustancia blanca compuesta fueron significativamente más bajos que los de sustancia gris compuesta; esto respalda la creencia de que el daño a la sustancia blanca contribuye a los efectos tardíos neurocognitivos en esta población.[133]

Secuelas neurológicas

El riesgo de complicaciones neurológicas puede estar predispuesto por lo siguiente:

  • Localización del tumor.
  • Neurocirugía.
  • Radioterapia craneal.
  • Sustancias quimioterapéuticas neurotóxicas específicas.

En los niños con tumores en el SNC, el efecto de la masa, la infiltración del tumor y el aumento de la presión intracraneal pueden producir déficits motrices o sensoriales, disfunción cerebelar y efectos secundarios, como crisis convulsivas y complicaciones cerebrovasculares.

Las complicaciones neurológicas que se pueden presentar en sobrevivientes adultos de cáncer infantil son las siguientes:

  • Leucoencefalopatía. Se notificó leucoencefalopatía clínica o radiográfica después de la radiación craneal y la administración sistémica de metotrexato de dosis altas. Los pacientes más jóvenes y aquellos tratados con dosis de radiación craneal mayores de 24 Gy son más vulnerables a esta complicación. Los cambios en la sustancia blanca pueden ir acompañados por otras anomalías en las neuroimágenes, como calcificaciones distróficas, lagunas cerebrales y atrofia cerebral.
  • Neuropatía periférica. Los alcaloides de vinca (vincristina y vinblastina) y el cisplatino pueden causar neuropatía periférica. Esta afección se presenta durante el tratamiento y suele desaparecer después de su conclusión. Sin embargo, las dosis acumuladas más altas de vincristina o metotrexato intratecal se relacionaron con deficiencias neuromusculares en los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil; ello indica que los efectos persistentes de estas sustancias pueden afectar el estado funcional de los sobrevivientes que envejecen.[134]

    En los sobrevivientes adultos de tumores extracraneales sólidos en la niñez (mediana de tiempo desde el diagnóstico, 25 años), la evaluación estandarizada de la función neuromuscular reveló insuficiencias motoras relacionadas con la exposición a la vincristina y deterioro sensorial en relación con la exposición al cisplatino.[135] En los sobrevivientes con discapacidades sensoriales, se observó una prevalencia más alta de limitaciones en el desempeño funcional, relacionadas con restricciones por resistencia y con movilidad deficiente. Estos estudios ponen de relieve la importancia de la evaluación y la derivación a servicios de rehabilitación para optimizar los desenlaces funcionales en los sobrevivientes a largo plazo.

  • Accidente cerebrovascular. En un informe separado del CCSS, se reveló que los sobrevivientes se encuentran en riesgo de accidentes cerebrovasculares décadas después de la finalización del tratamiento. En concreto, el tratamiento con radiación craneal se relacionó con un riesgo mayor de accidentes cerebrovasculares que dependió de la dosis (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 5,9 para 30–49 Gy; CRI, 11,0 para ≥50 Gy). La hipertensión en adultos sobrevivientes aumentó cuatro veces el riesgo de accidente cerebrovascular.[72]
  • Otras secuelas neurológicas. En un informe del CCSS en el que se comparó a 4.151 sobrevivientes adultos de LLA infantil con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un riesgo elevado de aparición tardía de problemas de coordinación, problemas motrices, crisis convulsivas y cefaleas. La incidencia general acumulada fue de 44% a los 20 años. Las cefaleas intensas fueron las más frecuentes, con una incidencia acumulada de 25,8% a los 20 años, seguida de disfunción neurológica focal (21,2%) y crisis convulsivas (7%). Los niños tratados con regímenes que incluían radiación craneal para la LLA y los que presentaron una recaída tenían mayor riesgo de secuelas neurológicas de aparición tardía.[136]
Cuadro 3. Efectos tardíos en el sistema nervioso central
Terapia predisponenteEfectos neurológicosEvaluación del estado de salud
CI = coeficiente intelectual; IT = intratecal; IV = intravenoso.
Sustancias a base de platino (carboplatino, cisplatino)Neuropatía sensorial periféricaExamen neurológico
Alcaloides vegetales (vinblastina, vincristina)Neuropatía sensorial periférica o motriz (arreflexia, debilidad, pie caído, parestesias)Examen neurológico
Metotrexato (dosis alta, IV o IT); citarabina (dosis alta IV o IT); radiación que afecta el cerebroLeucoencefalopatía clínica (espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesia, crisis convulsivas), cefaleas, crisis convulsivas, déficits sensorialesAntecedentes: déficits cognitivos, motrices o sensoriales, crisis convulsivas
Examen neurológico
Radiación que afecta las estructuras cerebrovascularesComplicaciones cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva)Antecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes
Presión arterial
Examen neurológico
Neurocirugía cerebralDéficits motrices o sensoriales (parálisis, trastornos de movimiento, ataxia, problemas oculares [parálisis ocular nerviosa, paresia de mirada fija, nistagmo, papiledema, atrofia óptica]), crisis convulsivasExamen neurológico
Evaluación neurológica
Neurocirugía en el cerebroHidrocefalia, disfunción de una endoprótesisRadiografía del abdomen
Evaluación neuroquirúrgica
Neurocirugía en la columna vertebralVejiga neurogénica, incontinencia urinariaAntecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinarias, disuria, nocturia, flujo urinario anómalo
Neurocirugía en la columna vertebralIntestino neurogénico, incontinencia fecalAntecedentes: estreñimiento crónico, encopresis
Examen del recto
Terapia predisponente Efectos neuropsicológicos Evaluación del estado de salud
Metotrexato (dosis alta, IV o IT), citarabina (dosis alta IV o IT), radiación que afecta el cerebro, neurocirugía en el cerebroDéficits neurocognitivos (función ejecutiva, memoria, atención, velocidad de procesamiento, etc.), déficits de aprendizaje, disminución del CI, cambios de comportamientoEvaluación del progreso educativo y vocacional
Evaluación neurofisiológica formal

Psicosociales

Muchos sobrevivientes de cáncer infantil notifican una calidad de vida reducida u otras consecuencias psicosociales adversas.

  • En una serie de sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el CCSS, los indicadores de resultados adversos de adaptación adulta exitosa (logro educativo, ingresos, empleo y estado civil) fueron más probables en sobrevivientes que informaron sobre una disfunción neurocognitiva.[77]
  • Conjuntamente, los estudios en los que se evalúan los resultados psicosociales de los sobrevivientes de tumores del SNC indican déficits en competencia social que empeoran con el tiempo.[137]
  • En un estudio del CCSS en el que se evaluaron los factores pronósticos del estado de vida independiente en todos los grupos diagnósticos, los sobrevivientes adultos de cáncer infantil con efectos tardíos neurocognitivos, psicológicos o físicos, tuvieron menos probabilidades de llevar una vida independiente como adultos que los hermanos en el grupo de control.[106]

Los sobrevivientes de cáncer infantil también están en riesgo de presentar síntomas de sufrimiento psicológico. En un estudio longitudinal de más de 4.500 sobrevivientes, se encontraron subgrupos de sobrevivientes con riesgo de presentar síntomas persistentes y crecientes de ansiedad y depresión durante un período de 16 años. Los sobrevivientes que notificaron dolor y empeoramiento del estado de salud tenían el mayor riesgo de presentar síntomas de ansiedad, depresión y somatización con el tiempo.[138] Los sobrevivientes adultos de cáncer infantil también tienen riesgo de ideas de suicidio comparados con los hermanos; es más probable que los sobrevivientes de tumores en el SNC notifiquen pensamientos suicidas.[139] Los antecedentes de crisis epilépticas de los sobrevivientes se relacionaron con un aumento doble de ideas suicidas.

La presencia de afecciones crónicas también puede afectar aspectos de la salud psicológica. En un estudio en el que se evaluaron las consecuencias psicológicas de sobrevivientes a largo plazo tratados con TCMH, 22% de los sobrevivientes y 8% de los hermanos del grupo de control informaron resultados adversos. El sufrimiento somático fue la afección más prevalente y afectó a 15% de los sobrevivientes de TCMH, lo que representa un riesgo tres veces más alto en comparación con los hermanos. Los sobrevivientes de TCMH con afecciones graves potencialmente mortales y EICH activa crónica tuvieron un riesgo doble de sufrimiento somático.[140]

La incorporación de la identificación sistemática de los aspectos psicológicos durante las visitas clínicas de los sobrevivientes de cáncer infantil puede ser útil; sin embargo, la limitación de tales evaluaciones a quienes regresen a los consultorios para seguimiento a largo plazo puede dar lugar a una submuestra sesgada de aquellos sobrevivientes con más dificultades y puede ser difícil establecer las tasas precisas de prevalencia. En una revisión de la adaptación conductual, emocional y social en sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles, se ilustra este punto: la prevalencia de mala adaptación psicológica oscila entre 25 y 93%.[141] En un estudio de 101 sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se realizó una identificación sistemática de los aspectos psicológicos durante una evaluación anual de rutina en el consultorio de superviviencia del Dana Farber Cancer Institute. En la Symptom Checklist 90 Revised, 32 sujetos tuvieron un resultado positivo (lo que indica sufrimiento psicológico) y 14 sujetos notificaron por lo menos un síntoma suicida. Los factores de riesgo de sufrimiento psicológico incluyeron la insatisfacción de los sujetos con su apariencia física, la salud física precaria y el tratamiento con radiación craneal. En este estudio, la lista mostró ser útil en el entorno de una visita al consultorio porque la evaluación sistemática de aspectos psicológicos se completó en menos de 30 minutos. Además, no pareció que los sobrevivientes sufrieran para completar la tarea en 80% de casos.[142] Estos datos apoyan la viabilidad y la importancia de la evaluación constante de los trastornos psicosociales en un entorno médico clínico.

(Para mayor información sobre el sufrimiento psicológico y los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Adaptación al cáncer: ansiedad y sufrimiento).

Tensión postraumática después del cáncer infantil

A pesar del exceso de tensiones relacionadas con el diagnóstico de cáncer y su tratamiento, los estudios generalmente revelaron índices bajos de síntomas de tensión postraumática y trastorno por tensión postraumática (TTPT) en niños con cáncer, que normalmente no son más altos que aquellos de los niños sanos en las comparaciones.[143] El estilo de adaptación del paciente y los padres son importantes factores determinantes de TTPT en el entorno de la oncología pediátrica.[144,145]

Se notificó la prevalencia de TTPT y síntomas de tensión postraumática en 15 a 20% de los sobrevivientes adultos jóvenes de cáncer infantil, con una variación de la prevalencia, con cálculos variables según los criterios utilizados para definir estas afecciones.[146]

  • Los sobrevivientes con TTPT notificaron más problemas psicológicos y creencias negativas acerca de su enfermedad y estado de salud que aquellos sin este trastorno.[147,148]
  • Un subconjunto de sobrevivientes adultos (9%) que participaron en el CCSS notificó deterioro funcional o sufrimiento clínico además del conjunto de síntomas compatibles con un diagnóstico completo de TTPT. Esto fue significativamente más frecuente en los sobrevivientes que en las comparaciones entre hermanos.[149] En este estudio, el TTPT se relacionó significativamente con ser soltero, tener ingresos anuales inferiores a 20.000 dólares, estar desempleado, haber cursado estudios secundarios o inferiores, y ser mayor de 30 años. Los sobrevivientes tratados con radiación craneal antes de los 4 años tuvieron un riesgo particularmente alto de TTPT. El tratamiento intensivo también se relacionó con un aumento del riesgo de TTPT pleno.

Dado que evitar los lugares y las personas relacionadas con el cáncer forma parte del TTPT, el síndrome puede interferir con la obtención de atención adecuada de la salud. Aquellos con TTPT perciben mayores amenazas actuales para sus vidas o las vidas de sus hijos. Otros factores de riesgo incluyen un funcionamiento familiar deficiente, un apoyo social reducido y factores de tensión que no se relacionan con el cáncer.[150]

Consecuencias psicosociales en adolescentes sobrevivientes de cáncer

La mayor parte de la investigación sobre los efectos tardíos después del cáncer se enfocó en individuos con una manifestación de cáncer durante la niñez. Poco se sabe acerca del efecto específico de un diagnóstico de cáncer que se presenta en la adolescencia. Los estudios tempranos que se presentan a continuación describen el efecto de un diagnóstico de cáncer durante la adolescencia:

  • En 820 sobrevivientes adultos de cáncer diagnosticado en la adolescencia entre los 15 y 18 años) comparados con una muestra ajustada por edad de la población general y un grupo de control de adultos sin cáncer, las sobrevivientes de cáncer en la adolescencia alcanzaron menos hitos de desarrollo psicosexual, como tener su primer novio, o lo hicieron más tarde. Fue más probable que los sobrevivientes varones vivieran con sus padres que los controles del mismo sexo. Fue menos probable que los sobrevivientes de cáncer en la adolescencia se hubieran casado o hubieran tenido hijos. Los sobrevivientes fueron de edad mucho más grande cuando se casaron por primera vez o nació su primer hijo que aquellos de la muestra ajustada por edad.[151]

    Los sobrevivientes de esta cohorte estaban significativamente menos satisfechos con su vida y su salud en términos generales que las personas de un grupo de control en la comunidad. El deterioro de la satisfacción en general y la relacionada con la salud se vinculó con efectos tardíos somáticos, síntomas de depresión y ansiedad, y tasas más bajas de crecimiento postraumático.[152]

  • En una encuesta con 4.054 adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) sobrevivientes de cáncer y 345.592 entrevistados sin antecedentes de esta enfermedad, los primeros tuvieron mayores probabilidades de fumar (26 vs. 18%), ser obesos (31 vs. 27%) y presentar afecciones graves, como enfermedad cardiovascular (14 vs. 7%), hipertensión (35 vs. 9%), asma (15 vs. 8%), incapacidad (36 vs. 18%), y salud mental precaria (20 vs. 10%). También fue menos probable que recibieran atención médica debido al costo (24 vs. 15%).[153]
  • En el CCSS, se evaluaron los resultados de 2.979 sobrevivientes adolescentes y de 649 hermanos de sobrevivientes de cáncer para determinar la incidencia de dificultades en seis dominios conductuales y sociales (depresión o ansiedad, empecinamiento, déficit de atención, conflicto con los pares o aislamiento social, comportamientos antisociales y aptitudes sociales).[154] Los sobrevivientes tuvieron una probabilidad 1,5 veces más alta (intervalo de confianza [IC] 99%, 1,1–2,1) que los hermanos de tener síntomas de depresión o ansiedad, y tuvieron una probabilidad 1,7 veces más alta (IC 99%, 1,3–2,2) que los hermanos de exhibir comportamientos antisociales. Los puntajes en los dominios de depresión o ansiedad, déficit de atención y comportamiento antisocial fueron significativamente elevados en los adolescentes tratados por leucemia o tumores del SNC comparados con los puntajes de hermanos. Además, los sobrevivientes de neuroblastoma tuvieron dificultades en los dominios de depresión o ansiedad y comportamiento antisocial. Los tratamientos dirigidos al SNC (radiación craneal o metotrexato intratecal) fueron factores de riesgo específicos de consecuencias conductuales adversas.

Cabe señalar que el aislamiento social en la adolescencia se relacionó con obesidad e inactividad física en la edad adulta.[155] Como resultado, estos problemas psicológicos pueden aumentar el riesgo futuro de afecciones crónicas de salud, apoyar la necesidad de realizar exámenes de detección de forma rutinaria y tratar los problemas psicológicos después del tratamiento del cáncer.

Debido a los retos relacionados con el diagnóstico de cáncer en un AAJ, es necesario para este grupo tener acceso a programas para abordar los aspectos psicosociales, educativos y vocacionales únicos que repercuten en su transición a la supervivencia.[156,157]

Para información en inglés sobre los efectos tardíos en el SNC y los psicosociales, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación en salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

  1. Hudson MM, Poquette CA, Lee J, et al.: Increased mortality after successful treatment for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 16 (11): 3592-600, 1998. [PUBMED Abstract]
  2. Reulen RC, Winter DL, Frobisher C, et al.: Long-term cause-specific mortality among survivors of childhood cancer. JAMA 304 (2): 172-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  3. Mertens AC, Liu Q, Neglia JP, et al.: Cause-specific late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 100 (19): 1368-79, 2008. [PUBMED Abstract]
  4. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al.: Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 355 (15): 1572-82, 2006. [PUBMED Abstract]
  5. Adams MJ, Lipshultz SE: Pathophysiology of anthracycline- and radiation-associated cardiomyopathies: implications for screening and prevention. Pediatr Blood Cancer 44 (7): 600-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Berry GJ, Jorden M: Pathology of radiation and anthracycline cardiotoxicity. Pediatr Blood Cancer 44 (7): 630-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  7. King V, Constine LS, Clark D, et al.: Symptomatic coronary artery disease after mantle irradiation for Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36 (4): 881-9, 1996. [PUBMED Abstract]
  8. Adams MJ, Lipshultz SE, Schwartz C, et al.: Radiation-associated cardiovascular disease: manifestations and management. Semin Radiat Oncol 13 (3): 346-56, 2003. [PUBMED Abstract]
  9. Galper SL, Yu JB, Mauch PM, et al.: Clinically significant cardiac disease in patients with Hodgkin lymphoma treated with mediastinal irradiation. Blood 117 (2): 412-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Green DM, Grigoriev YA, Nan B, et al.: Congestive heart failure after treatment for Wilms' tumor: a report from the National Wilms' Tumor Study group. J Clin Oncol 19 (7): 1926-34, 2001. [PUBMED Abstract]
  11. Ewer MS, Jaffe N, Ried H, et al.: Doxorubicin cardiotoxicity in children: comparison of a consecutive divided daily dose administration schedule with single dose (rapid) infusion administration. Med Pediatr Oncol 31 (6): 512-5, 1998. [PUBMED Abstract]
  12. Giantris A, Abdurrahman L, Hinkle A, et al.: Anthracycline-induced cardiotoxicity in children and young adults. Crit Rev Oncol Hematol 27 (1): 53-68, 1998. [PUBMED Abstract]
  13. Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, et al.: Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 15 (4): 1544-52, 1997. [PUBMED Abstract]
  14. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM, et al.: Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N Engl J Med 332 (26): 1738-43, 1995. [PUBMED Abstract]
  15. Lipshultz SE, Giantris AL, Lipsitz SR, et al.: Doxorubicin administration by continuous infusion is not cardioprotective: the Dana-Farber 91-01 Acute Lymphoblastic Leukemia protocol. J Clin Oncol 20 (6): 1677-82, 2002. [PUBMED Abstract]
  16. Nysom K, Holm K, Lipsitz SR, et al.: Relationship between cumulative anthracycline dose and late cardiotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 16 (2): 545-50, 1998. [PUBMED Abstract]
  17. Steinherz LJ, Graham T, Hurwitz R, et al.: Guidelines for cardiac monitoring of children during and after anthracycline therapy: report of the Cardiology Committee of the Childrens Cancer Study Group. Pediatrics 89 (5 Pt 1): 942-9, 1992. [PUBMED Abstract]
  18. Grenier MA, Lipshultz SE: Epidemiology of anthracycline cardiotoxicity in children and adults. Semin Oncol 25 (4 Suppl 10): 72-85, 1998. [PUBMED Abstract]
  19. Pein F, Sakiroglu O, Dahan M, et al.: Cardiac abnormalities 15 years and more after adriamycin therapy in 229 childhood survivors of a solid tumour at the Institut Gustave Roussy. Br J Cancer 91 (1): 37-44, 2004. [PUBMED Abstract]
  20. van der Pal HJ, van Dalen EC, Hauptmann M, et al.: Cardiac function in 5-year survivors of childhood cancer: a long-term follow-up study. Arch Intern Med 170 (14): 1247-55, 2010. [PUBMED Abstract]
  21. Abosoudah I, Greenberg ML, Ness KK, et al.: Echocardiographic surveillance for asymptomatic late-onset anthracycline cardiomyopathy in childhood cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 57 (3): 467-72, 2011. [PUBMED Abstract]
  22. Blanco JG, Sun CL, Landier W, et al.: Anthracycline-related cardiomyopathy after childhood cancer: role of polymorphisms in carbonyl reductase genes--a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (13): 1415-21, 2012. [PUBMED Abstract]
  23. van Dalen EC, van der Pal HJ, Kok WE, et al.: Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: a long-term follow-up study. Eur J Cancer 42 (18): 3191-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  24. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al.: Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 23 (12): 2629-36, 2005. [PUBMED Abstract]
  25. van der Pal HJ, van Dalen EC, van Delden E, et al.: High risk of symptomatic cardiac events in childhood cancer survivors. J Clin Oncol 30 (13): 1429-37, 2012. [PUBMED Abstract]
  26. Visscher H, Ross CJ, Rassekh SR, et al.: Pharmacogenomic prediction of anthracycline-induced cardiotoxicity in children. J Clin Oncol 30 (13): 1422-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  27. Davies SM: Getting to the heart of the matter. J Clin Oncol 30 (13): 1399-400, 2012. [PUBMED Abstract]
  28. Legha SS, Benjamin RS, Mackay B, et al.: Reduction of doxorubicin cardiotoxicity by prolonged continuous intravenous infusion. Ann Intern Med 96 (2): 133-9, 1982. [PUBMED Abstract]
  29. Adams MJ, Lipsitz SR, Colan SD, et al.: Cardiovascular status in long-term survivors of Hodgkin's disease treated with chest radiotherapy. J Clin Oncol 22 (15): 3139-48, 2004. [PUBMED Abstract]
  30. Silber JH, Cnaan A, Clark BJ, et al.: Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines. J Clin Oncol 22 (5): 820-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  31. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al.: Long-term enalapril therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin-treated survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 20 (23): 4517-22, 2002. [PUBMED Abstract]
  32. Herman EH, Zhang J, Rifai N, et al.: The use of serum levels of cardiac troponin T to compare the protective activity of dexrazoxane against doxorubicin- and mitoxantrone-induced cardiotoxicity. Cancer Chemother Pharmacol 48 (4): 297-304, 2001. [PUBMED Abstract]
  33. Lipshultz SE, Scully RE, Lipsitz SR, et al.: Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin-treated children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 11 (10): 950-61, 2010. [PUBMED Abstract]
  34. Barry EV, Vrooman LM, Dahlberg SE, et al.: Absence of secondary malignant neoplasms in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with dexrazoxane. J Clin Oncol 26 (7): 1106-11, 2008. [PUBMED Abstract]
  35. Vrooman LM, Neuberg DS, Stevenson KE, et al.: The low incidence of secondary acute myelogenous leukaemia in children and adolescents treated with dexrazoxane for acute lymphoblastic leukaemia: a report from the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium. Eur J Cancer 47 (9): 1373-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  36. Schwartz CL, Wexler LH, Devidas M, et al.: P9754 therapeutic intensification in non-metastatic osteosarcoma: a COG trial. [Abstract] J Clin Oncol 22 (Suppl 14): A-8514, 2004.
  37. Tebbi CK, London WB, Friedman D, et al.: Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol 25 (5): 493-500, 2007. [PUBMED Abstract]
  38. Schwartz CL, Constine LS, Villaluna D, et al.: A risk-adapted, response-based approach using ABVE-PC for children and adolescents with intermediate- and high-risk Hodgkin lymphoma: the results of P9425. Blood 114 (10): 2051-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  39. Tebbi CK, Mendenhall N, London WB, et al.: Treatment of stage I, IIA, IIIA1 pediatric Hodgkin disease with doxorubicin, bleomycin, vincristine and etoposide (DBVE) and radiation: a Pediatric Oncology Group (POG) study. Pediatr Blood Cancer 46 (2): 198-202, 2006. [PUBMED Abstract]
  40. Hamm CW: Cardiac biomarkers for rapid evaluation of chest pain. Circulation 104 (13): 1454-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  41. Heeschen C, Goldmann BU, Terres W, et al.: Cardiovascular risk and therapeutic benefit of coronary interventions for patients with unstable angina according to the troponin T status. Eur Heart J 21 (14): 1159-66, 2000. [PUBMED Abstract]
  42. Herman EH, Zhang J, Lipshultz SE, et al.: Correlation between serum levels of cardiac troponin-T and the severity of the chronic cardiomyopathy induced by doxorubicin. J Clin Oncol 17 (7): 2237-43, 1999. [PUBMED Abstract]
  43. Lipshultz SE, Rifai N, Sallan SE, et al.: Predictive value of cardiac troponin T in pediatric patients at risk for myocardial injury. Circulation 96 (8): 2641-8, 1997. [PUBMED Abstract]
  44. Mathew P, Suarez W, Kip K, et al.: Is there a potential role for serum cardiac troponin I as a marker for myocardial dysfunction in pediatric patients receiving anthracycline-based therapy? A pilot study. Cancer Invest 19 (4): 352-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  45. Hogarty AN, Leahey A, Zhao H, et al.: Longitudinal evaluation of cardiopulmonary performance during exercise after bone marrow transplantation in children. J Pediatr 136 (3): 311-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  46. Schwartz CL, Hobbie WL, Truesdell S, et al.: Corrected QT interval prolongation in anthracycline-treated survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 11 (10): 1906-10, 1993. [PUBMED Abstract]
  47. Pihkala J, Happonen JM, Virtanen K, et al.: Cardiopulmonary evaluation of exercise tolerance after chest irradiation and anticancer chemotherapy in children and adolescents. Pediatrics 95 (5): 722-6, 1995. [PUBMED Abstract]
  48. Jenney ME, Faragher EB, Jones PH, et al.: Lung function and exercise capacity in survivors of childhood leukaemia. Med Pediatr Oncol 24 (4): 222-30, 1995. [PUBMED Abstract]
  49. Turner-Gomes SO, Lands LC, Halton J, et al.: Cardiorespiratory status after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 26 (3): 160-5, 1996. [PUBMED Abstract]
  50. Alehan D, Sahin M, Varan A, et al.: Tissue Doppler evaluation of systolic and diastolic cardiac functions in long-term survivors of Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 58 (2): 250-5, 2012. [PUBMED Abstract]
  51. Poutanen T, Tikanoja T, Riikonen P, et al.: Long-term prospective follow-up study of cardiac function after cardiotoxic therapy for malignancy in children. J Clin Oncol 21 (12): 2349-56, 2003. [PUBMED Abstract]
  52. Brouwer CA, Postma A, Vonk JM, et al.: Systolic and diastolic dysfunction in long-term adult survivors of childhood cancer. Eur J Cancer 47 (16): 2453-62, 2011. [PUBMED Abstract]
  53. Cox CL, Rai SN, Rosenthal D, et al.: Subclinical late cardiac toxicity in childhood cancer survivors: impact on self-reported health. Cancer 112 (8): 1835-44, 2008. [PUBMED Abstract]
  54. Hudson MM, Rai SN, Nunez C, et al.: Noninvasive evaluation of late anthracycline cardiac toxicity in childhood cancer survivors. J Clin Oncol 25 (24): 3635-43, 2007. [PUBMED Abstract]
  55. Mulrooney DA, Yeazel MW, Kawashima T, et al.: Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ 339: b4606, 2009. [PUBMED Abstract]
  56. Tukenova M, Guibout C, Oberlin O, et al.: Role of cancer treatment in long-term overall and cardiovascular mortality after childhood cancer. J Clin Oncol 28 (8): 1308-15, 2010. [PUBMED Abstract]
  57. Castellino SM, Geiger AM, Mertens AC, et al.: Morbidity and mortality in long-term survivors of Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 117 (6): 1806-16, 2011. [PUBMED Abstract]
  58. Schellong G, Riepenhausen M, Bruch C, et al.: Late valvular and other cardiac diseases after different doses of mediastinal radiotherapy for Hodgkin disease in children and adolescents: report from the longitudinal GPOH follow-up project of the German-Austrian DAL-HD studies. Pediatr Blood Cancer 55 (6): 1145-52, 2010. [PUBMED Abstract]
  59. Hancock SL, Donaldson SS, Hoppe RT: Cardiac disease following treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents. J Clin Oncol 11 (7): 1208-15, 1993. [PUBMED Abstract]
  60. Armenian SH, Sun CL, Francisco L, et al.: Late congestive heart failure after hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 26 (34): 5537-43, 2008. [PUBMED Abstract]
  61. Gurney JG, Kadan-Lottick NS, Packer RJ, et al.: Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 97 (3): 663-73, 2003. [PUBMED Abstract]
  62. Jakacki RI, Goldwein JW, Larsen RL, et al.: Cardiac dysfunction following spinal irradiation during childhood. J Clin Oncol 11 (6): 1033-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  63. Gurney JG, Ness KK, Sibley SD, et al.: Metabolic syndrome and growth hormone deficiency in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 107 (6): 1303-12, 2006. [PUBMED Abstract]
  64. Eames GM, Crosson J, Steinberger J, et al.: Cardiovascular function in children following bone marrow transplant: a cross-sectional study. Bone Marrow Transplant 19 (1): 61-6, 1997. [PUBMED Abstract]
  65. Armenian SH, Sun CL, Kawashima T, et al.: Long-term health-related outcomes in survivors of childhood cancer treated with HSCT versus conventional therapy: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study (BMTSS) and Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). Blood 118 (5): 1413-20, 2011. [PUBMED Abstract]
  66. Campen CJ, Kranick SM, Kasner SE, et al.: Cranial irradiation increases risk of stroke in pediatric brain tumor survivors. Stroke 43 (11): 3035-40, 2012. [PUBMED Abstract]
  67. Haddy N, Mousannif A, Tukenova M, et al.: Relationship between the brain radiation dose for the treatment of childhood cancer and the risk of long-term cerebrovascular mortality. Brain 134 (Pt 5): 1362-72, 2011. [PUBMED Abstract]
  68. Bowers DC, McNeil DE, Liu Y, et al.: Stroke as a late treatment effect of Hodgkin's Disease: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 23 (27): 6508-15, 2005. [PUBMED Abstract]
  69. Bowers DC, Liu Y, Leisenring W, et al.: Late-occurring stroke among long-term survivors of childhood leukemia and brain tumors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 24 (33): 5277-82, 2006. [PUBMED Abstract]
  70. De Bruin ML, Dorresteijn LD, van't Veer MB, et al.: Increased risk of stroke and transient ischemic attack in 5-year survivors of Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst 101 (13): 928-37, 2009. [PUBMED Abstract]
  71. Mueller S, Sear K, Hills NK, et al.: Risk of first and recurrent stroke in childhood cancer survivors treated with cranial and cervical radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 86 (4): 643-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  72. Mueller S, Fullerton HJ, Stratton K, et al.: Radiation, atherosclerotic risk factors, and stroke risk in survivors of pediatric cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 86 (4): 649-55, 2013. [PUBMED Abstract]
  73. Armstrong GT, Oeffinger KC, Chen Y, et al.: Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 31 (29): 3673-80, 2013. [PUBMED Abstract]
  74. Nathan PC, Patel SK, Dilley K, et al.: Guidelines for identification of, advocacy for, and intervention in neurocognitive problems in survivors of childhood cancer: a report from the Children's Oncology Group. Arch Pediatr Adolesc Med 161 (8): 798-806, 2007. [PUBMED Abstract]
  75. Robinson KE, Kuttesch JF, Champion JE, et al.: A quantitative meta-analysis of neurocognitive sequelae in survivors of pediatric brain tumors. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 525-31, 2010. [PUBMED Abstract]
  76. Reeves CB, Palmer SL, Reddick WE, et al.: Attention and memory functioning among pediatric patients with medulloblastoma. J Pediatr Psychol 31 (3): 272-80, 2006. [PUBMED Abstract]
  77. Ellenberg L, Liu Q, Gioia G, et al.: Neurocognitive status in long-term survivors of childhood CNS malignancies: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Neuropsychology 23 (6): 705-17, 2009. [PUBMED Abstract]
  78. Butler RW, Fairclough DL, Katz ER, et al.: Intellectual functioning and multi-dimensional attentional processes in long-term survivors of a central nervous system related pediatric malignancy. Life Sci 93 (17): 611-6, 2013. [PUBMED Abstract]
  79. Patel SK, Mullins WA, O'Neil SH, et al.: Neuropsychological differences between survivors of supratentorial and infratentorial brain tumours. J Intellect Disabil Res 55 (1): 30-40, 2011. [PUBMED Abstract]
  80. Krull KR, Khan RB, Ness KK, et al.: Symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder in long-term survivors of childhood leukemia. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1191-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  81. Kahalley LS, Conklin HM, Tyc VL, et al.: ADHD and secondary ADHD criteria fail to identify many at-risk survivors of pediatric ALL and brain tumor. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 110-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  82. Reimers TS, Ehrenfels S, Mortensen EL, et al.: Cognitive deficits in long-term survivors of childhood brain tumors: Identification of predictive factors. Med Pediatr Oncol 40 (1): 26-34, 2003. [PUBMED Abstract]
  83. Palmer SL, Goloubeva O, Reddick WE, et al.: Patterns of intellectual development among survivors of pediatric medulloblastoma: a longitudinal analysis. J Clin Oncol 19 (8): 2302-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  84. Armstrong GT, Conklin HM, Huang S, et al.: Survival and long-term health and cognitive outcomes after low-grade glioma. Neuro Oncol 13 (2): 223-34, 2011. [PUBMED Abstract]
  85. Di Pinto M, Conklin HM, Li C, et al.: Learning and memory following conformal radiation therapy for pediatric craniopharyngioma and low-grade glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (3): e363-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  86. Ris MD, Walsh K, Wallace D, et al.: Intellectual and academic outcome following two chemotherapy regimens and radiotherapy for average-risk medulloblastoma: COG A9961. Pediatr Blood Cancer 60 (8): 1350-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  87. Mabbott DJ, Spiegler BJ, Greenberg ML, et al.: Serial evaluation of academic and behavioral outcome after treatment with cranial radiation in childhood. J Clin Oncol 23 (10): 2256-63, 2005. [PUBMED Abstract]
  88. Brière ME, Scott JG, McNall-Knapp RY, et al.: Cognitive outcome in pediatric brain tumor survivors: delayed attention deficit at long-term follow-up. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 337-40, 2008. [PUBMED Abstract]
  89. Edelstein K, Spiegler BJ, Fung S, et al.: Early aging in adult survivors of childhood medulloblastoma: long-term neurocognitive, functional, and physical outcomes. Neuro Oncol 13 (5): 536-45, 2011. [PUBMED Abstract]
  90. Mulhern RK, Merchant TE, Gajjar A, et al.: Late neurocognitive sequelae in survivors of brain tumours in childhood. Lancet Oncol 5 (7): 399-408, 2004. [PUBMED Abstract]
  91. Mulhern RK, White HA, Glass JO, et al.: Attentional functioning and white matter integrity among survivors of malignant brain tumors of childhood. J Int Neuropsychol Soc 10 (2): 180-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  92. Reddick WE, White HA, Glass JO, et al.: Developmental model relating white matter volume to neurocognitive deficits in pediatric brain tumor survivors. Cancer 97 (10): 2512-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  93. Brinkman TM, Reddick WE, Luxton J, et al.: Cerebral white matter integrity and executive function in adult survivors of childhood medulloblastoma. Neuro Oncol 14 (Suppl 4): iv25-36, 2012. [PUBMED Abstract]
  94. Zeller B, Tamnes CK, Kanellopoulos A, et al.: Reduced neuroanatomic volumes in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 31 (17): 2078-85, 2013. [PUBMED Abstract]
  95. Jacola LM, Ashford JM, Reddick WE, et al.: The relationship between working memory and cerebral white matter volume in survivors of childhood brain tumors treated with conformal radiation therapy. J Neurooncol 119 (1): 197-205, 2014. [PUBMED Abstract]
  96. Palmer SL, Glass JO, Li Y, et al.: White matter integrity is associated with cognitive processing in patients treated for a posterior fossa brain tumor. Neuro Oncol 14 (9): 1185-93, 2012. [PUBMED Abstract]
  97. Ris MD, Packer R, Goldwein J, et al.: Intellectual outcome after reduced-dose radiation therapy plus adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 19 (15): 3470-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  98. Merchant TE, Conklin HM, Wu S, et al.: Late effects of conformal radiation therapy for pediatric patients with low-grade glioma: prospective evaluation of cognitive, endocrine, and hearing deficits. J Clin Oncol 27 (22): 3691-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  99. Palmer SL, Armstrong C, Onar-Thomas A, et al.: Processing speed, attention, and working memory after treatment for medulloblastoma: an international, prospective, and longitudinal study. J Clin Oncol 31 (28): 3494-500, 2013. [PUBMED Abstract]
  100. Knight SJ, Conklin HM, Palmer SL, et al.: Working memory abilities among children treated for medulloblastoma: parent report and child performance. J Pediatr Psychol 39 (5): 501-11, 2014. [PUBMED Abstract]
  101. Schreiber JE, Gurney JG, Palmer SL, et al.: Examination of risk factors for intellectual and academic outcomes following treatment for pediatric medulloblastoma. Neuro Oncol 16 (8): 1129-36, 2014. [PUBMED Abstract]
  102. Armstrong GT, Liu Q, Yasui Y, et al.: Long-term outcomes among adult survivors of childhood central nervous system malignancies in the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 101 (13): 946-58, 2009. [PUBMED Abstract]
  103. Brinkman TM, Palmer SL, Chen S, et al.: Parent-reported social outcomes after treatment for pediatric embryonal tumors: a prospective longitudinal study. J Clin Oncol 30 (33): 4134-40, 2012. [PUBMED Abstract]
  104. Moyer KH, Willard VW, Gross AM, et al.: The impact of attention on social functioning in survivors of pediatric acute lymphoblastic leukemia and brain tumors. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1290-5, 2012. [PUBMED Abstract]
  105. Mitby PA, Robison LL, Whitton JA, et al.: Utilization of special education services and educational attainment among long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 97 (4): 1115-26, 2003. [PUBMED Abstract]
  106. Kunin-Batson A, Kadan-Lottick N, Zhu L, et al.: Predictors of independent living status in adult survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1197-203, 2011. [PUBMED Abstract]
  107. Janson C, Leisenring W, Cox C, et al.: Predictors of marriage and divorce in adult survivors of childhood cancers: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18 (10): 2626-35, 2009. [PUBMED Abstract]
  108. Pui CH, Howard SC: Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol 9 (3): 257-68, 2008. [PUBMED Abstract]
  109. Waber DP, Queally JT, Catania L, et al.: Neuropsychological outcomes of standard risk and high risk patients treated for acute lymphoblastic leukemia on Dana-Farber ALL consortium protocol 95-01 at 5 years post-diagnosis. Pediatr Blood Cancer 58 (5): 758-65, 2012. [PUBMED Abstract]
  110. Krull KR, Brinkman TM, Li C, et al.: Neurocognitive outcomes decades after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the St Jude lifetime cohort study. J Clin Oncol 31 (35): 4407-15, 2013. [PUBMED Abstract]
  111. Reddick WE, Shan ZY, Glass JO, et al.: Smaller white-matter volumes are associated with larger deficits in attention and learning among long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia. Cancer 106 (4): 941-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  112. Kadan-Lottick NS, Zeltzer LK, Liu Q, et al.: Neurocognitive functioning in adult survivors of childhood non-central nervous system cancers. J Natl Cancer Inst 102 (12): 881-93, 2010. [PUBMED Abstract]
  113. Edelstein K, D'agostino N, Bernstein LJ, et al.: Long-term neurocognitive outcomes in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 33 (6): 450-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  114. Krull KR, Zhang N, Santucci A, et al.: Long-term decline in intelligence among adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with cranial radiation. Blood 122 (4): 550-3, 2013. [PUBMED Abstract]
  115. Cohen ME, Duffner PK: Long-term consequences of CNS treatment for childhood cancer, Part I: Pathologic consequences and potential for oncogenesis. Pediatr Neurol 7 (3): 157-63, 1991 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  116. Mennes M, Stiers P, Vandenbussche E, et al.: Attention and information processing in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with chemotherapy only. Pediatr Blood Cancer 44 (5): 478-86, 2005. [PUBMED Abstract]
  117. Spiegler BJ, Kennedy K, Maze R, et al.: Comparison of long-term neurocognitive outcomes in young children with acute lymphoblastic leukemia treated with cranial radiation or high-dose or very high-dose intravenous methotrexate. J Clin Oncol 24 (24): 3858-64, 2006. [PUBMED Abstract]
  118. Jansen NC, Kingma A, Schuitema A, et al.: Neuropsychological outcome in chemotherapy-only-treated children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 26 (18): 3025-30, 2008. [PUBMED Abstract]
  119. Buizer AI, de Sonneville LM, Veerman AJ: Effects of chemotherapy on neurocognitive function in children with acute lymphoblastic leukemia: a critical review of the literature. Pediatr Blood Cancer 52 (4): 447-54, 2009. [PUBMED Abstract]
  120. Peterson CC, Johnson CE, Ramirez LY, et al.: A meta-analysis of the neuropsychological sequelae of chemotherapy-only treatment for pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 51 (1): 99-104, 2008. [PUBMED Abstract]
  121. Espy KA, Moore IM, Kaufmann PM, et al.: Chemotherapeutic CNS prophylaxis and neuropsychologic change in children with acute lymphoblastic leukemia: a prospective study. J Pediatr Psychol 26 (1): 1-9, 2001 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  122. Kaemingk KL, Carey ME, Moore IM, et al.: Math weaknesses in survivors of acute lymphoblastic leukemia compared to healthy children. Child Neuropsychol 10 (1): 14-23, 2004. [PUBMED Abstract]
  123. von der Weid N, Mosimann I, Hirt A, et al.: Intellectual outcome in children and adolescents with acute lymphoblastic leukaemia treated with chemotherapy alone: age- and sex-related differences. Eur J Cancer 39 (3): 359-65, 2003. [PUBMED Abstract]
  124. Conklin HM, Krull KR, Reddick WE, et al.: Cognitive outcomes following contemporary treatment without cranial irradiation for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Natl Cancer Inst 104 (18): 1386-95, 2012. [PUBMED Abstract]
  125. Campbell LK, Scaduto M, Sharp W, et al.: A meta-analysis of the neurocognitive sequelae of treatment for childhood acute lymphocytic leukemia. Pediatr Blood Cancer 49 (1): 65-73, 2007. [PUBMED Abstract]
  126. Halsey C, Buck G, Richards S, et al.: The impact of therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia on intelligence quotients; results of the risk-stratified randomized central nervous system treatment trial MRC UKALL XI. J Hematol Oncol 4: 42, 2011. [PUBMED Abstract]
  127. Armstrong GT, Reddick WE, Petersen RC, et al.: Evaluation of memory impairment in aging adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with cranial radiotherapy. J Natl Cancer Inst 105 (12): 899-907, 2013. [PUBMED Abstract]
  128. Kadan-Lottick NS, Brouwers P, Breiger D, et al.: A comparison of neurocognitive functioning in children previously randomized to dexamethasone or prednisone in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 114 (9): 1746-52, 2009. [PUBMED Abstract]
  129. Mulhern RK, Kovnar E, Langston J, et al.: Long-term survivors of leukemia treated in infancy: factors associated with neuropsychologic status. J Clin Oncol 10 (7): 1095-102, 1992. [PUBMED Abstract]
  130. Kaleita TA, Reaman GH, MacLean WE, et al.: Neurodevelopmental outcome of infants with acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group report. Cancer 85 (8): 1859-65, 1999. [PUBMED Abstract]
  131. Phipps S, Rai SN, Leung WH, et al.: Cognitive and academic consequences of stem-cell transplantation in children. J Clin Oncol 26 (12): 2027-33, 2008. [PUBMED Abstract]
  132. Shah AJ, Epport K, Azen C, et al.: Progressive declines in neurocognitive function among survivors of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric hematologic malignancies. J Pediatr Hematol Oncol 30 (6): 411-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  133. Anderson FS, Kunin-Batson AS, Perkins JL, et al.: White versus gray matter function as seen on neuropsychological testing following bone marrow transplant for acute leukemia in childhood. Neuropsychiatr Dis Treat 4 (1): 283-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  134. Ness KK, Hudson MM, Pui CH, et al.: Neuromuscular impairments in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: associations with physical performance and chemotherapy doses. Cancer 118 (3): 828-38, 2012. [PUBMED Abstract]
  135. Ness KK, Jones KE, Smith WA, et al.: Chemotherapy-related neuropathic symptoms and functional impairment in adult survivors of extracranial solid tumors of childhood: results from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Arch Phys Med Rehabil 94 (8): 1451-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  136. Goldsby RE, Liu Q, Nathan PC, et al.: Late-occurring neurologic sequelae in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 28 (2): 324-31, 2010. [PUBMED Abstract]
  137. Schulte F, Barrera M: Social competence in childhood brain tumor survivors: a comprehensive review. Support Care Cancer 18 (12): 1499-513, 2010. [PUBMED Abstract]
  138. Brinkman TM, Zhu L, Zeltzer LK, et al.: Longitudinal patterns of psychological distress in adult survivors of childhood cancer. Br J Cancer 109 (5): 1373-81, 2013. [PUBMED Abstract]
  139. Brinkman TM, Zhang N, Recklitis CJ, et al.: Suicide ideation and associated mortality in adult survivors of childhood cancer. Cancer 120 (2): 271-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  140. Sun CL, Francisco L, Baker KS, et al.: Adverse psychological outcomes in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study (BMTSS). Blood 118 (17): 4723-31, 2011. [PUBMED Abstract]
  141. Fuemmeler BF, Elkin TD, Mullins LL: Survivors of childhood brain tumors: behavioral, emotional, and social adjustment. Clin Psychol Rev 22 (4): 547-85, 2002. [PUBMED Abstract]
  142. Recklitis C, O'Leary T, Diller L: Utility of routine psychological screening in the childhood cancer survivor clinic. J Clin Oncol 21 (5): 787-92, 2003. [PUBMED Abstract]
  143. Phipps S, Klosky JL, Long A, et al.: Posttraumatic stress and psychological growth in children with cancer: has the traumatic impact of cancer been overestimated? J Clin Oncol 32 (7): 641-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  144. Phipps S, Larson S, Long A, et al.: Adaptive style and symptoms of posttraumatic stress in children with cancer and their parents. J Pediatr Psychol 31 (3): 298-309, 2006. [PUBMED Abstract]
  145. Phipps S, Jurbergs N, Long A: Symptoms of post-traumatic stress in children with cancer: does personality trump health status? Psychooncology 18 (9): 992-1002, 2009. [PUBMED Abstract]
  146. Stuber ML, Meeske KA, Leisenring W, et al.: Defining medical posttraumatic stress among young adult survivors in the Childhood Cancer Survivor Study. Gen Hosp Psychiatry 33 (4): 347-53, 2011 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  147. Rourke MT, Hobbie WL, Schwartz L, et al.: Posttraumatic stress disorder (PTSD) in young adult survivors of childhood cancer. Pediatr Blood Cancer 49 (2): 177-82, 2007. [PUBMED Abstract]
  148. Schwartz L, Drotar D: Posttraumatic stress and related impairment in survivors of childhood cancer in early adulthood compared to healthy peers. J Pediatr Psychol 31 (4): 356-66, 2006. [PUBMED Abstract]
  149. Stuber ML, Meeske KA, Krull KR, et al.: Prevalence and predictors of posttraumatic stress disorder in adult survivors of childhood cancer. Pediatrics 125 (5): e1124-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  150. Hobbie WL, Stuber M, Meeske K, et al.: Symptoms of posttraumatic stress in young adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 18 (24): 4060-6, 2000. [PUBMED Abstract]
  151. Dieluweit U, Debatin KM, Grabow D, et al.: Social outcomes of long-term survivors of adolescent cancer. Psychooncology 19 (12): 1277-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  152. Seitz DC, Hagmann D, Besier T, et al.: Life satisfaction in adult survivors of cancer during adolescence: what contributes to the latter satisfaction with life? Qual Life Res 20 (2): 225-36, 2011. [PUBMED Abstract]
  153. Tai E, Buchanan N, Townsend J, et al.: Health status of adolescent and young adult cancer survivors. Cancer 118 (19): 4884-91, 2012. [PUBMED Abstract]
  154. Schultz KA, Ness KK, Whitton J, et al.: Behavioral and social outcomes in adolescent survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 25 (24): 3649-56, 2007. [PUBMED Abstract]
  155. Krull KR, Huang S, Gurney JG, et al.: Adolescent behavior and adult health status in childhood cancer survivors. J Cancer Surviv 4 (3): 210-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  156. Freyer DR: Transition of care for young adult survivors of childhood and adolescent cancer: rationale and approaches. J Clin Oncol 28 (32): 4810-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  157. Nathan PC, Hayes-Lattin B, Sisler JJ, et al.: Critical issues in transition and survivorship for adolescents and young adults with cancers. Cancer 117 (10 Suppl): 2335-41, 2011. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Dentales

Tanto la quimioterapia como la radioterapia pueden causar anomalías múltiples cosméticas y funcionales de la dentición, la mayoría predominantemente en niños tratados antes de los cinco años de edad que todavía no completaron la primera dentición.[1-9] Sin embargo, hasta los niños prepúberes más grandes tienen riesgo de estos efectos tardíos. Los dientes en etapa de desarrollo se irradian en el curso del tratamiento de sarcomas de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, neuroblastoma, leucemia en el sistema nervioso central, cáncer de la nasofaringe y como un componente de la total del cuerpo (ITC). Las dosis de 20 a 40 Gy pueden causar acortamiento de la raíz o curvatura anormal, enanismo e hipocalcificación.[10] Más de 85% de los sobrevivientes de rabdomiosarcoma de la cabeza y el cuello sometidos a dosis de radiación mayores de 40 Gy pueden sufrir anomalías dentales importantes, que incluyen hipoplasia mandibular o maxilar, aumento de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía.[6,7]

La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia puede causar acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares y anomalías en el esmalte dentario.[1,11,12] Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study identificaron a la edad menor de cinco años y un aumento a la exposición a ciclofosfamida como factores importantes de riesgo de anomalías en el desarrollo dental en los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[4] La ITC se relacionó con el desarrollo de raíces cortas en forma de V, microdoncia, hipoplasia del esmalte dental y cierre apical prematuro.[2,3,13] Cuanto más joven es el paciente en el momento del tratamiento con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), el desarrollo dental se verá más severamente perturbado y será más deficiente el crecimiento vertical de la parte inferior de la cara. En los niños que recibieron un TCMH, el busulfano fue tan nocivo para el desarrollo dental y el crecimiento craneofacial como una dosis única de ITC.[14] Los niños sometidos a trasplante de médula ósea e ITC por un neuroblastoma tienen un riesgo sustancial de presentar una variedad de anomalías y necesitan un seguimiento riguroso e intervenciones adecuadas.[15]

La irradiación accidental de la glándula salival para el tratamiento de las neoplasias malignas de cabeza y cuello, o del linfoma de Hodgkin causan un cambio cualitativo y cuantitativo del flujo salival que se puede revertir después de dosis de menos de 40 Gy, pero que puede ser irreversible después de dosis más altas, lo que depende del hecho de que también se haya administrado quimioterapia de sensibilización.[16] Las caries dentales son la consecuencia más problemática. El uso de flúor tópico puede reducir notablemente la frecuencia de caries, y los sustitutos de saliva y los sialagogos pueden mejorar secuelas tales como la xerostomía.[17]

Se notificó que la incidencia de visitas odontológicas de los sobrevivientes de cáncer infantil se ubican por debajo de la recomendación de la American Dental Association relacionada con todas las visitas odontológicas anuales que realizan los adultos.[18] Estos hallazgos dan más ímpetu a los proveedores de salud para que estimulen la realización de evaluaciones odontológicas y de higiene dental de los sobrevivientes del tratamiento de cáncer infantil. (Para mayor información sobre complicaciones orales en pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello).

Cuadro 4. Efectos tardíos orales o dentales
Terapia predisponenteEfectos orales o dentalesEvaluación del estado de salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IRM = imágenes por resonancia magnética; TC = tomografía computarizada.
Cualquier quimioterapia, radiación que afecta a la cavidad oralAnomalías del desarrollo dental, agenesia de dientes y raíces, microdoncia, adelgazamiento y acortamiento de raíces, displasia del esmalteEvaluación y limpieza odontológica cada seis meses
Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor
Consulta con un ortodoncista especializado en el manejo de sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a irradiación
Radiografía dental panorámica de referencia antes de la realización de procedimientos para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta a la cavidad oralMaloclusión, disfunción de la articulación temporomandibularEvaluación y limpieza odontológica cada seis meses
Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor
Consulta con un ortodoncista especializado en el manejo de sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a irradiación
Radiografía dental panorámica de referencia antes de la realización de procedimientos para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta a la cavidad oral, trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónicaXerostomía o disfunción de la glándula salival, enfermedad periodóntica, caries dentales, cáncer oral (carcinoma de células escamosas)Evaluación y limpieza odontológica cada seis meses
Atención de apoyo con sustitutos de la saliva, humectantes y sialagogos (pilocarpina)
Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor
Radiación que afecta a la cavidad oral (≥40 Gy)OsteorradionecrosisAntecedentes: deterioro o demora de la cicatrización después de una intervención odontológica
Examen: dolor maxilar persistente, hinchazón o trismo
Estudios de imágenes (radiografía, exploración por TC o IRM) pueden facilitar la formulación del diagnóstico
Puede ser necesaria una biopsia quirúrgica para confirmar el diagnóstico
Tomar en cuenta los tratamientos de oxígeno hiperbárico

Tubo digestivo

La radiación y las sustancias quimioterapéuticas específicas pueden producir toxicidad gastrointestinal (GI) o toxicidad hepática aguda y transitoria en la mayoría de los pacientes, pero con poca frecuencia puede ser diferida o persistente. La lesión tardía por radiación en el tubo digestivo se puede atribuir a una lesión vascular. Se pueden presentar necrosis, ulceración, estenosis o perforación que se caracterizan por malabsorción, dolor y episodios repetidos de obstrucción intestinal, así como perforación e infección.[19-21] En general, se pueden administrar dosis fraccionadas de 20 a 30 Gy en el intestino delgado sin una morbilidad significativa a largo plazo. Las dosis mayores de 40 Gy causan obstrucción intestinal o enterocolitis crónica.[22] Las sustancias quimioterapéuticas sensibilizadoras, como la dactinomicina o las antraciclinas, pueden aumentar este riesgo.

En un número limitado de informes se describen complicaciones GI en pacientes pediátricos con tumores sólidos genitourinarios tratados con radiación.[23-27] En un estudio, se evaluaron exhaustivamente los síntomas intestinales de 44 niños con cáncer sometidos a radiación total dirigida al abdomen (10 a 40 Gy) y al campo comprometido (25 a 40 Gy), así como a intervenciones que los predispusieron a complicaciones en el tubo digestivo; por ejemplo, laparotomía abdominal en 43 de ellos (98%) y quimioterapia en 25 (57%) pacientes.[23] Se observaron obstrucciones tardías del intestino delgado en 36% de los pacientes que sobrevivieron entre 19 meses y siete años, que fueron uniformemente precedidas por efectos tóxicos en el intestino delgado durante el tratamiento. Los informes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study en el que se evaluó la toxicidad gastrointestinal en sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma genitourinario no indicaron que se observaran con frecuencia anomalías en el intestino irradiado.[24,25,27] Se presentaron complicaciones relacionadas con la radiación en aproximadamente 10% de los sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma paratesticular y de la vejiga o la próstata; ellas incluyeron adherencias intraperitoneales con obstrucción intestinal, diarrea crónica, y estenosis o formación de fístulas entéricas.[24,27] Los niños sometidos a dosis más bajas de irradiación por un tumor de Wilms también sufrieron extraordinariamente de toxicidad GI. En varios estudios se informó sobre casos de obstrucción del intestino delgado después de una cirugía abdominal, pero la función de la radiación parece ser menos importante porque no se observaron sistemáticamente hallazgos operatorios de enteritis.[26,28] Entre los sobrevivientes a 5 años de cánceres infantiles que participaron en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), la incidencia acumulada de afecciones GI autonotificadas fue de 37,6% a los 20 años del momento del diagnóstico del cáncer (25,8% complicaciones GI superiores y 15,5% por complicaciones GI inferiores), lo que representa casi el doble de exceso de riesgo de complicaciones GI superiores (riesgo relativo [RR], 1,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,6–2,0) y de complicaciones GI inferiores (RR, 1,9; IC 95%, 1,7–2,2) que los hermanos del grupo de control. Entre los factores que predicen un riesgo más alto de complicaciones GI se incluye la edad más avanzada en el momento del diagnóstico, la terapia intensificada (antraciclinas para complicaciones GI superiores y alquilantes para complicaciones GI inferiores), radiación abdominal y cirugía abdominal.[29]

Cuadro 5. Efectos tardíos en el tubo digestivo
Terapia predisponenteEfectos gastrointestinalesEvaluación del estado de salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; RUV= riñones, uréter, vejiga (radiografía simple del abdomen).
Radiación que afecta al esófago, trasplante de células hematopoyéticas con cualquier antecedente de EICH crónicaEstenosis esofágicaAntecedentes: disfagia, pirosis
Dilatación del esófago, cirugía antirreflujo
Radiación que afecta al intestinoEnterocolitis crónica, fístulas, estenosisAntecedentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea
Concentraciones de proteínas y albúmina séricas anuales para pacientes con diarrea crónica o fístulas
Consulta quirúrgica o gastroenterológica para pacientes sintomáticos
Radiación que afecta al intestino, laparotomíaObstrucción intestinalAntecedentes: dolor abdominal, distensión, vómitos, estreñimiento
Examen: sensibilidad a la presión, contractura abdominal, distensión (episodio agudo)
Obtener una RUV en pacientes con síntomas clínicos de obstrucción
Consulta quirúrgica para pacientes que no responden al manejo clínico
Cirugía pélvica, cistectomíaIncontinencia fecalAntecedentes: estreñimiento crónico, encopresis
Examen del recto

Hepatobiliares

Las complicaciones hepáticas que resultan del tratamiento del cáncer infantil son poco comunes y se observan principalmente como efectos tóxicos agudos del mismo.[30] Los investigadores holandeses observaron disfunción hepatobiliar en 8,7% de 1.362 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento desde el diagnóstico, 12,4 años) evaluada mediante alanina aminotransferasa (ALT) para la lesión hepatocelular y mediante gamma-glutamil transferasa (GGT) para lesiones de las vías biliares. Se excluyeron los casos con antecedentes de hepatitis viral y de enfermedad venoclusiva. Los factores pronósticos de elevación de ALT y GGT evaluados por medio de análisis multifactoriales incluyeron tratamiento con radioterapia que afecta el hígado, aumenta el índice de masa corporal, el consumo de alcohol y el tiempo de seguimiento; la edad avanzada en el momento del diagnóstico solo se relacionó significativamente con las concentraciones elevadas de GGT.[31]

La excepción a esta regla son los receptores de TCMH porque estos individuos presentan, a menudo, una disfunción hepática crónica relacionada con etiologías microvasculares, inmunitarias, infecciosas, metabólicas y tóxicas. Las sustancias quimioterapéuticas con potencial hepatotóxico comprobado incluyen antimetabolitos, como la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, el metotrexato y, con poca frecuencia, la dactinomicina. Se observó enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS) y enfermedad colestática después de la administración de tiopurinas, especialmente, la 6-tioguanina. Se notificaron fibrosis evolutiva e hipertensión portal en un subconjunto de niños que enfermaron de EVO/SOS después del tratamiento con 6-tioguanina.[32-34] Se observaron EVO/SOS agudos relacionados con la dosis y reversibles en niños tratados con dactinomicina por tumores sólidos infantiles.[35,36] También se observaron EVO/SOS en el entorno de un trasplante después de regímenes de acondicionamiento que incluyeron ciclofosfamida o ITC, busulfano o ciclofosfamida y carmustina o ciclofosfamida o etopósido.[37] Debido a que las dosis altas de ciclofosfamida son comunes en todos estos regímenes, se especuló que los metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida producidos por la variabilidad del metabolismo de la sustancia pueden ser un factor causal.

La hepatopatía aguda inducida por la radiación también provoca un daño en las células endoteliales que es característico de EVO/SOS.[38] En los adultos, la tolerancia total del hígado llega a 30 a 35 Gy con fraccionamiento convencional, la prevalencia de hepatopatía inducida por la radiación oscila entre 6 y 66% de acuerdo con el volumen de hígado afectado y con la reserva hepática.[38,39] Con base en datos limitados de cohortes pediátricas tratadas entre las décadas de 1970 y 1980, la hepatopatía persistente causada por la radiación parece no ser común en los sobrevivientes a largo plazo sin trastornos predisponentes tales como la hepatitis viral y la sobrecarga de hierro.[40] El riesgo de lesiones en niños aumenta con la dosis de radiación, el volumen hepático, la edad temprana en el momento del tratamiento, una hepatectomía parcial previa y el uso simultáneo de sustancias quimioterapéuticas radiomiméticas como la dactinomicina y la doxorrubicina.[41-44] Los sobrevivientes sometidos a dosis de radiación de hasta 40 Gy dirigida por lo menos a un tercio del volumen del hígado, dosis de 30 Gy o más dirigidas a todo el abdomen o al campo abdominal superior que incluye todo el hígado corren el riesgo más alto de disfunción hepática.[45]

La hepatitis por los virus B y C pueden complicar el curso de tratamiento del cáncer infantil y resultar en una disfunción hepática crónica. La hepatitis B tiende a tener un curso clínico agudo más intensivo y una tasa más baja de infecciones crónicas. La hepatitis C se caracteriza por una infección aguda leve y una tasa alta de infección crónica. La incidencia de la hepatitis C relacionada con una transfusión en sobrevivientes de cáncer infantil ha oscilado entre 5 y 50% según la ubicación geográfica del centro notificador.[46-52] La hepatitis crónica predispone a cirrosis, hepatopatía en estadio terminal y carcinoma hepatocelular. Las infecciones simultáneas por ambos virus aceleran el avance de la hepatopatía. Dado que la mayoría de los pacientes recibieron algún tipo de hemoderivado durante el tratamiento de un cáncer infantil y a que no son conscientes de sus antecedentes de transfusiones, se recomienda la identificación sistemática del diagnóstico y el tratamiento a menos de que haya una certeza absoluta de que el paciente no recibió sangre o hemoderivados.[53] En consecuencia, los niños que recibieron transfusiones antes de 1972 se deben evaluar por el virus de la hepatitis B y antes de 1993 por el virus de la hepatitis C deben ser sujetos a tal identificación sistemática y referidos para la discusión de las opciones de tratamiento.

Las complicaciones hepatobiliares menos notificadas en general incluyen colelitiasis, hiperplasia nodular focal, hiperplasia nodular regenerativa y cambios grasos microvesiculares. En un número limitado de estudios, se vinculó un aumento del riesgo de colelitiasis por derivación urinaria, nutrición parenteral, cirugía abdominal, radiación abdominal y TCMH.[54,55] La enfermedad de la vesícula biliar fue la afección hepática de presentación tardía más frecuente entre los participantes del CCSS y estos presentaron el doble de exceso de riesgo que los controles fraternos (RR, 2,0; IC 95%, 2,0–40,0).[29] Las lesiones ocasionadas por regeneración hepática llamadas hiperplasia nodular focal se notaron casualmente después de la administración de quimioterapia o un TCMH.[56,57] Se cree que estas lesiones son manifestaciones iatrogénicas de daño vascular y se relacionaron con EVO, dosis altas de alquilantes (por ejemplo, busulfano y melfalán) y con radioterapia dirigida al hígado. Se desconoce la prevalencia de estos hallazgos que se mencionan como inferiores a 1% en algunos trabajos;[57] sin embargo, es probable que se subestimen. En un estudio de pacientes a quienes se les realizó un seguimiento mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) después de un trasplante para evaluar depósitos de hierro en el hígado, la incidencia acumulada fue de 35% a los 150 meses del trasplante.[56] Las lesiones pueden imitar tumores metastásicos o subsiguientes, pero las IRM son generalmente diagnósticas y, a menos que las lesiones crezcan o los pacientes presenten síntomas preocupantes, no es necesaria una biopsia ni una resección.

La hiperplasia nodular regenerativa es una afección poco frecuente que se caracteriza por la presentación de múltiples nódulos hepáticos monoacinares regenerativos y fibrosis leve. La patogénesis no está bien establecida, pero puede representar una adaptación tisular inespecífica a un flujo sanguíneo hepático heterogéneo.[58] La hiperplasia nodular regenerativa se observó con poca frecuencia en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con quimioterapia, con radioterapia dirigida al hígado o sin esta.[59,60] Puede ser necesario realizar una biopsia para diferenciar una La hiperplasia nodular regenerativa de una neoplasia maligna subsiguiente.

En el estudio de una cohorte que completó recientemente un tratamiento intensificado para la leucemia linfoblástica aguda, se observaron pruebas histológicas de infiltración grasa en 93% de los pacientes y siderosis en hasta 70% de los pacientes.[61] Se presentó fibrosis en 11% y se la relacionó con una concentración más alta de colesterol sérico de las lipoproteínas de baja densidad (LBD). También se notificó que el hígado adiposo con resistencia a la insulina se presenta con más frecuencias en sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo tratados con radiación craneal antes del trasplante de células de células madre alogénico que no tenían sobrepeso ni eran obesos.[62] Es necesario realizar estudios prospectivos para determinar si un cambio agudo en la grasa hepática después del tratamiento contribuye a la presentación en esta población de una esteatohepatitis o un síndrome metabólico. De la misma manera, se carece de información sobre los resultados a largo plazo de transfusiones relacionadas con sobrecarga de hierro entre las cohortes de sobrevivientes que no se sometieron a un trasplante de células hematopoyéticas.

Los sobrevivientes con disfunción hepática deben recibir orientación sobre métodos de reducción del riesgo para prevenir lesiones hepáticas. Las recomendaciones estándar incluyen el mantenimiento de un peso corporal saludable, abstención del consumo de bebidas alcohólicas e inmunización contra los virus de la hepatitis A y B. Para los pacientes con hepatitis crónica, también se deben revisar las precauciones para reducir la transmisión vírica en el hogar y a través del contacto sexual.

Cuadro 6. Efectos tardíos hepatobiliares
Terapia predisponenteEfectos hepáticosEvaluación del estado de salud e intervenciones
ALT = alanina aminotransferasa; ASAT = aspartato aminotransferasa; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
Metotrexato, mercaptopurina o tioguanina, TCMHDisfunción hepáticaExámenes de laboratorio: ALT, ASAT, concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Mercaptopurina o tioguanina, TCMHEnfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidalExamen: ictericia escleral, ictericia, ascitis, hepatomegalia, esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, ASAT, bilirrubina, concentraciones plaquetarias
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Radiación que afecta al hígado o el conducto biliar, TCMHFibrosis hepática o cirrosisExamen: ictericia, angiomas aracnoides, eritema palmar, hepatomegalia xantomatosa, esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, ASAT, concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Tiempo de protrombina para evaluar la función de la síntesis hepática en pacientes con resultados anormales de las pruebas de detección hepáticas
Detección de hepatitis vírica en pacientes con función hepática anormal que persiste o en cualquier paciente que recibió una transfusión antes de 1993
Consulta de gastroenterología o hepatología en pacientes con disfunción hepática que persiste
Vacunación contra hepatitis A y B en pacientes que carecen de inmunidad
Considerar una flebotomía y terapia con quelantes para una sobrecarga de hierro
Radiación que afecta al hígado o el conducto biliarColelitiasisAntecedentes: dolor por cólicos abdominales relacionado con consumos de alimentos grasos, flatulencia excesiva
Examen: sensibilidad en el cuadrante superior derecho o sensibilidad epigástrica (episodio agudo)
Considerar una ecografía de la vesícula biliar para pacientes con dolor abdominal crónico

Páncreas

Se ha considerado que el páncreas es relativamente resistente a la radiación debido a una escasez de información acerca de los efectos tardíos pancreáticos relacionados. Sin embargo, se sabe que los niños y los adultos jóvenes tratados con irradiación total del cuerpo o radiación abdominal tienen un aumento de riesgo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus.

En un estudio de cohortes retrospectivo, con base en autonotificaciones de 2.520 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil tratados en Francia y el Reino Unido, se investigó la relación entre la dosis de radiación dirigida al páncreas y el riesgo de un diagnóstico posterior de diabetes. Se validaron 65 casos de diabetes; el riesgo aumentó con la radiación dirigida a la cola del páncreas, donde se concentran los islotes de Langerhans. El riesgo aumentó hasta 20 a 29 Gy y luego se estabilizó. El RR calculado para 1 Gy fue de 1,61. Las dosis de radiación dirigidas a otras partes del páncreas no tuvieron un efecto considerable. Comparado con los pacientes que no recibieron radiación, el RR de la diabetes fue 11,5 para los pacientes que recibieron más de 10 Gy dirigidos al páncreas. Los niños menores de 2 años en el momento de la radiación fueron más sensibles que los pacientes de más edad (el RR para 1 Gy fue de 2,1 para el grupo de edad menor vs. 1,4 para los pacientes mayores). Para los 511 pacientes que recibieron más de 10 Gy, la incidencia acumulada de diabetes fue 16%.[63]

Para mayor información en inglés sobre efectos tardíos del tubo digestivo, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

  1. Alpaslan G, Alpaslan C, Gögen H, et al.: Disturbances in oral and dental structures in patients with pediatric lymphoma after chemotherapy: a preliminary report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 87 (3): 317-21, 1999. [PUBMED Abstract]
  2. Hölttä P, Alaluusua S, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Agenesis and microdontia of permanent teeth as late adverse effects after stem cell transplantation in young children. Cancer 103 (1): 181-90, 2005. [PUBMED Abstract]
  3. Hölttä P, Hovi L, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Disturbed root development of permanent teeth after pediatric stem cell transplantation. Dental root development after SCT. Cancer 103 (7): 1484-93, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Kaste SC, Goodman P, Leisenring W, et al.: Impact of radiation and chemotherapy on risk of dental abnormalities: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 115 (24): 5817-27, 2009. [PUBMED Abstract]
  5. Kaste SC, Hopkins KP, Bowman LC, et al.: Dental abnormalities in children treated for neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 30 (1): 22-7, 1998. [PUBMED Abstract]
  6. Paulino AC: Role of radiation therapy in parameningeal rhabdomyosarcoma. Cancer Invest 17 (3): 223-30, 1999. [PUBMED Abstract]
  7. Paulino AC, Simon JH, Zhen W, et al.: Long-term effects in children treated with radiotherapy for head and neck rhabdomyosarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (5): 1489-95, 2000. [PUBMED Abstract]
  8. Maciel JC, de Castro CG Jr, Brunetto AL, et al.: Oral health and dental anomalies in patients treated for leukemia in childhood and adolescence. Pediatr Blood Cancer 53 (3): 361-5, 2009. [PUBMED Abstract]
  9. Hsieh SG, Hibbert S, Shaw P, et al.: Association of cyclophosphamide use with dental developmental defects and salivary gland dysfunction in recipients of childhood antineoplastic therapy. Cancer 117 (10): 2219-27, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Maguire A, Craft AW, Evans RG, et al.: The long-term effects of treatment on the dental condition of children surviving malignant disease. Cancer 60 (10): 2570-5, 1987. [PUBMED Abstract]
  11. Kaste SC, Hopkins KP, Jones D, et al.: Dental abnormalities in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 11 (6): 792-6, 1997. [PUBMED Abstract]
  12. O'Sullivan EA, Duggal MS, Bailey CC: Changes in the oral health of children during treatment for acute lymphoblastic leukaemia. Int J Paediatr Dent 4 (1): 31-4, 1994. [PUBMED Abstract]
  13. Dahllöf G: Oral and dental late effects after pediatric stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 14 (1 Suppl 1): 81-3, 2008. [PUBMED Abstract]
  14. Vesterbacka M, Ringdén O, Remberger M, et al.: Disturbances in dental development and craniofacial growth in children treated with hematopoietic stem cell transplantation. Orthod Craniofac Res 15 (1): 21-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  15. Hölttä P, Alaluusua S, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Long-term adverse effects on dentition in children with poor-risk neuroblastoma treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation with or without total body irradiation. Bone Marrow Transplant 29 (2): 121-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  16. Jensen SB, Pedersen AM, Vissink A, et al.: A systematic review of salivary gland hypofunction and xerostomia induced by cancer therapies: prevalence, severity and impact on quality of life. Support Care Cancer 18 (8): 1039-60, 2010. [PUBMED Abstract]
  17. Jensen SB, Pedersen AM, Vissink A, et al.: A systematic review of salivary gland hypofunction and xerostomia induced by cancer therapies: management strategies and economic impact. Support Care Cancer 18 (8): 1061-79, 2010. [PUBMED Abstract]
  18. Yeazel MW, Gurney JG, Oeffinger KC, et al.: An examination of the dental utilization practices of adult survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Public Health Dent 64 (1): 50-4, 2004. [PUBMED Abstract]
  19. Bölling T, Willich N, Ernst I: Late effects of abdominal irradiation in children: a review of the literature. Anticancer Res 30 (1): 227-31, 2010. [PUBMED Abstract]
  20. Churnratanakul S, Wirzba B, Lam T, et al.: Radiation and the small intestine. Future perspectives for preventive therapy. Dig Dis 8 (1): 45-60, 1990. [PUBMED Abstract]
  21. Sher ME, Bauer J: Radiation-induced enteropathy. Am J Gastroenterol 85 (2): 121-8, 1990. [PUBMED Abstract]
  22. Emami B, Lyman J, Brown A, et al.: Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (1): 109-22, 1991. [PUBMED Abstract]
  23. Donaldson SS, Jundt S, Ricour C, et al.: Radiation enteritis in children. A retrospective review, clinicopathologic correlation, and dietary management. Cancer 35 (4): 1167-78, 1975. [PUBMED Abstract]
  24. Heyn R, Raney RB Jr, Hays DM, et al.: Late effects of therapy in patients with paratesticular rhabdomyosarcoma. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee. J Clin Oncol 10 (4): 614-23, 1992. [PUBMED Abstract]
  25. Hughes LL, Baruzzi MJ, Ribeiro RC, et al.: Paratesticular rhabdomyosarcoma: delayed effects of multimodality therapy and implications for current management. Cancer 73 (2): 476-82, 1994. [PUBMED Abstract]
  26. Paulino AC, Wen BC, Brown CK, et al.: Late effects in children treated with radiation therapy for Wilms' tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (5): 1239-46, 2000. [PUBMED Abstract]
  27. Raney B Jr, Heyn R, Hays DM, et al.: Sequelae of treatment in 109 patients followed for 5 to 15 years after diagnosis of sarcoma of the bladder and prostate. A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee. Cancer 71 (7): 2387-94, 1993. [PUBMED Abstract]
  28. Ritchey ML, Kelalis PP, Etzioni R, et al.: Small bowel obstruction after nephrectomy for Wilms' tumor. A report of the National Wilms' Tumor Study-3. Ann Surg 218 (5): 654-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  29. Goldsby R, Chen Y, Raber S, et al.: Survivors of childhood cancer have increased risk of gastrointestinal complications later in life. Gastroenterology 140 (5): 1464-71.e1, 2011. [PUBMED Abstract]
  30. Mulder RL, van Dalen EC, Van den Hof M, et al.: Hepatic late adverse effects after antineoplastic treatment for childhood cancer. Cochrane Database Syst Rev (7): CD008205, 2011. [PUBMED Abstract]
  31. Mulder RL, Kremer LC, Koot BG, et al.: Surveillance of hepatic late adverse effects in a large cohort of long-term survivors of childhood cancer: prevalence and risk factors. Eur J Cancer 49 (1): 185-93, 2013. [PUBMED Abstract]
  32. Broxson EH, Dole M, Wong R, et al.: Portal hypertension develops in a subset of children with standard risk acute lymphoblastic leukemia treated with oral 6-thioguanine during maintenance therapy. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 226-31, 2005. [PUBMED Abstract]
  33. De Bruyne R, Portmann B, Samyn M, et al.: Chronic liver disease related to 6-thioguanine in children with acute lymphoblastic leukaemia. J Hepatol 44 (2): 407-10, 2006. [PUBMED Abstract]
  34. Rawat D, Gillett PM, Devadason D, et al.: Long-term follow-up of children with 6-thioguanine-related chronic hepatoxicity following treatment for acute lymphoblastic leukaemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 53 (5): 478-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  35. Green DM, Norkool P, Breslow NE, et al.: Severe hepatic toxicity after treatment with vincristine and dactinomycin using single-dose or divided-dose schedules: a report from the National Wilms' Tumor Study. J Clin Oncol 8 (9): 1525-30, 1990. [PUBMED Abstract]
  36. Sulis ML, Bessmertny O, Granowetter L, et al.: Veno-occlusive disease in pediatric patients receiving actinomycin D and vincristine only for the treatment of rhabdomyosarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 26 (12): 843-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  37. McDonald GB: Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplantation, 40 years on. Hepatology 51 (4): 1450-60, 2010. [PUBMED Abstract]
  38. Dawson LA, Ten Haken RK: Partial volume tolerance of the liver to radiation. Semin Radiat Oncol 15 (4): 279-83, 2005. [PUBMED Abstract]
  39. Milano MT, Constine LS, Okunieff P: Normal tissue tolerance dose metrics for radiation therapy of major organs. Semin Radiat Oncol 17 (2): 131-40, 2007. [PUBMED Abstract]
  40. Pan CC, Kavanagh BD, Dawson LA, et al.: Radiation-associated liver injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76 (3 Suppl): S94-100, 2010. [PUBMED Abstract]
  41. Bhanot P, Cushing B, Philippart A, et al.: Hepatic irradiation and adriamycin cardiotoxicity. J Pediatr 95 (4): 561-3, 1979. [PUBMED Abstract]
  42. Flentje M, Weirich A, Pötter R, et al.: Hepatotoxicity in irradiated nephroblastoma patients during postoperative treatment according to SIOP9/GPOH. Radiother Oncol 31 (3): 222-8, 1994. [PUBMED Abstract]
  43. Kun LE, Camitta BM: Hepatopathy following irradiation and adriamycin. Cancer 42 (1): 81-4, 1978. [PUBMED Abstract]
  44. Tefft M: Radiation related toxicities in National Wilms' Tumor Study Number 1. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2 (5-6): 455-63, 1977 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  45. Castellino S, Muir A, Shah A, et al.: Hepato-biliary late effects in survivors of childhood and adolescent cancer: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 54 (5): 663-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  46. Aricò M, Maggiore G, Silini E, et al.: Hepatitis C virus infection in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Blood 84 (9): 2919-22, 1994. [PUBMED Abstract]
  47. Castellino S, Lensing S, Riely C, et al.: The epidemiology of chronic hepatitis C infection in survivors of childhood cancer: an update of the St Jude Children's Research Hospital hepatitis C seropositive cohort. Blood 103 (7): 2460-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  48. Cesaro S, Petris MG, Rossetti F, et al.: Chronic hepatitis C virus infection after treatment for pediatric malignancy. Blood 90 (3): 1315-20, 1997. [PUBMED Abstract]
  49. Fink FM, Höcker-Schulz S, Mor W, et al.: Association of hepatitis C virus infection with chronic liver disease in paediatric cancer patients. Eur J Pediatr 152 (6): 490-2, 1993. [PUBMED Abstract]
  50. Locasciulli A, Testa M, Pontisso P, et al.: Hepatitis C virus genotypes and liver disease in patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 19 (3): 237-40, 1997. [PUBMED Abstract]
  51. Locasciulli A, Testa M, Pontisso P, et al.: Prevalence and natural history of hepatitis C infection in patients cured of childhood leukemia. Blood 90 (11): 4628-33, 1997. [PUBMED Abstract]
  52. Paul IM, Sanders J, Ruggiero F, et al.: Chronic hepatitis C virus infections in leukemia survivors: prevalence, viral load, and severity of liver disease. Blood 93 (11): 3672-7, 1999. [PUBMED Abstract]
  53. Lansdale M, Castellino S, Marina N, et al.: Knowledge of hepatitis C virus screening in long-term pediatric cancer survivors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 116 (4): 974-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  54. Mahmoud H, Schell M, Pui CH: Cholelithiasis after treatment for childhood cancer. Cancer 67 (5): 1439-42, 1991. [PUBMED Abstract]
  55. Safford SD, Safford KM, Martin P, et al.: Management of cholelithiasis in pediatric patients who undergo bone marrow transplantation. J Pediatr Surg 36 (1): 86-90, 2001. [PUBMED Abstract]
  56. Sudour H, Mainard L, Baumann C, et al.: Focal nodular hyperplasia of the liver following hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 43 (2): 127-32, 2009. [PUBMED Abstract]
  57. Lee MH, Yoo SY, Kim JH, et al.: Hypervascular hepatic nodules in childhood cancer survivors: clinical and imaging features. Clin Imaging 36 (4): 301-7, 2012 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  58. Wanless IR: Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2,500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology 11 (5): 787-97, 1990. [PUBMED Abstract]
  59. Brisse H, Servois V, Bouche B, et al.: Hepatic regenerating nodules: a mimic of recurrent cancer in children. Pediatr Radiol 30 (6): 386-93, 2000. [PUBMED Abstract]
  60. Chu WC, Roebuck DJ: Nodular regenerative hyperplasia of the liver simulating metastases following treatment for bilateral Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 41 (1): 85-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  61. Halonen P, Mattila J, Ruuska T, et al.: Liver histology after current intensified therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: microvesicular fatty change and siderosis are the main findings. Med Pediatr Oncol 40 (3): 148-54, 2003. [PUBMED Abstract]
  62. Tomita Y, Ishiguro H, Yasuda Y, et al.: High incidence of fatty liver and insulin resistance in long-term adult survivors of childhood SCT. Bone Marrow Transplant 46 (3): 416-25, 2011. [PUBMED Abstract]
  63. de Vathaire F, El-Fayech C, Ben Ayed FF, et al.: Radiation dose to the pancreas and risk of diabetes mellitus in childhood cancer survivors: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 13 (10): 1002-10, 2012. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el sistema endocrino

Glándula tiroidea

La disfunción tiroidea es un efecto diferido frecuente de los campos de radioterapia que incluyen accidentalmente la tiroides al tratar el linfoma de Hodgkin (LH), los tumores cerebrales, los sarcomas de cabeza y cuello, y la leucemia linfoblástica aguda. Esto se manifiesta por lo siguiente:

  • Hipotiroidismo primario.
  • Hipertiroidismo.
  • Bocio.
  • Nódulos.

Hipotiroidismo

De los niños tratados con radioterapia, la mayoría presenta hipotiroidismo en los primeros 2 a 5 años posteriores al tratamiento, pero se pueden presentar casos nuevos más tarde. Los informes sobre la disfunción tiroidea difieren según la dosis de radiación, la duración del seguimiento y los criterios bioquímicos que se utilicen para establecer el diagnóstico.[1] Las anomalías que se notifican con más frecuencia son:

  • Elevación de la hormona estimulante de la tiroides (HET).
  • Disminución de la tiroxina (T4).
  • Elevación de la HET y disminución de T4.

El hipotiroidismo compensado incluye una elevación de la HET con una T4 normal y es asintomático. La evolución natural no está clara, pero la mayoría de los endocrinólogos respaldan su tratamiento. El hipotiroidismo no compensado incluye una elevación de la HET y una disminución de T4. El remplazo de la hormona tiroidea es beneficioso para corregir la anomalía metabólica y ofrece beneficios clínicos para el funcionamiento cardiovascular, gastrointestinal y neurocognitivo.

Se ha notificado un aumento de riesgo de hipotiroidismo en niños sobrevivientes de cáncer tratados con radiación dirigida a la cabeza y el cuello que expone la glándula tiroidea; en particular, en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin. Los siguientes son los resultados de algunos estudios seleccionados:

  • En un estudio de 1.713 adultos sobrevivientes de cánceres infantiles y tumores cerebrales (mediana de edad, 32 años) controlados en una sola institución (mediana de duración del seguimiento, 25 años), la prevalencia del hipotiroidismo primario en los individuos expuestos a la radiación dirigida al cuello fue de 13,8%.[2]
  • El German Group of Paediatric Radiation Oncology informó sobre 1.086 pacientes tratados en 62 centros, incluso 404 pacientes (mediana de edad, 10,9 años) que recibieron radioterapia dirigida a la glándula tiroidea o la hipófisis.[3] Se dispuso de información de seguimiento sobre 264 pacientes (60,9%, mediana de seguimiento, 40 meses); 60 pacientes (22,7%) exhibieron valores patológicos. Se observó lo siguiente:
    • En comparación con los pacientes tratados con radiación craneal profiláctica (mediana de dosis, 12 Gy), los pacientes que recibieron dosis de 15 a 25 Gy dirigidos a la glándula tiroidea tuvieron un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 3,072 (P = 0,002) de presentar valores tiroideos patológicos en la sangre.
    • Los pacientes tratados con más de 25 Gy de radiación dirigidos a la glándula tiroidea tuvieron un CRI de 3,768 (P = 0,009) y los pacientes sometidos a radiación craneoespinal tuvieron un CRI de 5,674 (P < 0,001).
    • La incidencia acumulada de terapia de remplazo de la hormona tiroidea no difirió entre los subgrupos definidos.
  • En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se evaluó por enfermedad tiroidea a una cohorte de sobrevivientes de LH infantil tratados entre 1970 y 1986 mediante un cuestionario de autoevaluación.[4] De 1.791 sobrevivientes, 34% notificó que había recibido diagnóstico de por lo menos una anomalía tiroidea. En relación con el hipotiroidismo, hubo una clara respuesta a la dosis, con un riesgo a 20 años:
    • 20% para quienes recibieron menos de 35 Gy de radiación dirigida a la tiroides.
    • 30% para quienes recibieron de 35 a 44,9 Gy de radiación dirigida a la tiroides.
    • 50% para quienes recibieron más de 45 Gy de radiación dirigida a la tiroides.

    El riesgo relativo (RR) de hipertiroidismo fue de 17,1, el de hipertiroidismo fue de 8,0 y el de nódulos tiroideos fue de 27,0. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue un factor de riesgo tanto para el hipotiroidismo como para el hipertiroidismo: el riesgo aumentó en los primeros 3 a 5 años posteriores al diagnóstico. Las mujeres tuvieron un mayor riesgo de hipotiroidismo y nódulos tiroideos.



    Efectos tardios
    Figura 3. Probabilidad de presentar hipotiroidismo de acuerdo con la dosis de radiación en los sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años. Datos del Childhood Cancer Survivor Study.[4] Sklar C, Whitton J, Mertens A, Stovall M, Green D, Marina N, Greffe B, Wolden S, Robison L: Abnormalities of the Thyroid in Survivors of Hodgkin's Disease: Data from the Childhood Cancer Survivor Study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 (9): 3227-3232, September 1, 2000. Copyright 2000, The Endocrine Society.


Nódulos tiroideos

Cualquier campo de radiación que incluya la tiroides se relaciona con un exceso de riesgo de neoplasias tiroideas, que pueden ser benignas (por lo general, adenomas) o malignas (con mayor frecuencia, carcinoma papilar diferenciado).[4-8] La manifestación clínica de la neoplasia tiroidea en los sobrevivientes de cáncer infantil varía de nódulos solos, pequeños y asintomáticos a bocios intratorácicos que oprimen las estructuras adyacentes. Los investigadores del CCSS realizaron un estudio anidado de casos y controles para evaluar la magnitud del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la dosis de radiación terapéutica de los cánceres infantiles. El riesgo de cáncer tiroideo aumentó con dosis de radiación de 20 a 29 Gy (oportunidad relativa [OR], 9,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,2–34,8), pero disminuyó con dosis mayores de 30 Gy, lo cual es congruente con un efecto citolítico.[8]

Los siguientes factores se vinculan con un mayor riesgo de presentación de un nódulo tiroideo:

  • Tiempo desde el diagnóstico, sexo femenino y dosis de radiación. En un estudio de sobrevivientes de LH, los investigadores del CCSS identificaron el tiempo desde el diagnóstico, el sexo femenino, y la dosis de radiación de 25 Gy o más como factores de riesgo importantes para la presentación de nódulos tiroideos.[4] Sobre la base de una cohorte de 3.254 sobrevivientes de cáncer infantil tratados a los 2 años antes de 1986 y controlados por 25 años, el riesgo de adenoma tiroideo aumentó con el tamaño de la dosis de radiación dirigida a la tiroides durante el tratamiento de cáncer infantil y se estancó en dosis que excedieron 10 Gy.[6]
  • Edad en el momento de recibir radioterapia. Con base en la misma cohorte de 3.254 sobrevivientes de cáncer infantil tratados a los 2 años, el riesgo de adenoma tiroideo por unidad de dosis de radiación dirigida a la tiroides fue más alto si la radioterapia se administró antes de los 5 años; el riesgo también fue más alto en los menores de 40 años en el momento del estudio.[6] Una menor edad durante la radioterapia también se relacionó con un exceso de riesgo de carcinoma tiroideo.[5-8]
  • Exposición a l 131 metayodobenzilguanidina (131l-mIBG). En la niñez y la adolescencia, hay una mayor incidencia de nódulos tiroideos y, posiblemente, cáncer de tiroides en pacientes expuestos a 131l-mIBG). Los niños tratados con 131l-mIBG se deben someter a seguimiento de por vida, no solo de la función tiroidea sino, también, de la presentación de nódulos o cánceres tiroideos.[9]
  • Quimioterapia. Si bien se sabe que el riesgo de cáncer de tiroides aumenta con la exposición a la radioterapia y al 131I-mIBG, también se observó un aumento de riesgo de nódulos y cáncer de tiroides en relación con la quimioterapia, independientemente de la exposición a la radiación.[5,6]

    En un estudio combinado de dos cohortes de 16.757 sobrevivientes en el que se incluyó a 187 pacientes de cáncer de tiroides secundario, los tratamientos con alquilantes, antraciclinas o bleomicina se relacionaron con un aumento significativo de riesgo de cáncer de tiroides en quienes no se expusieron a la radioterapia.[10] La definición de la función precisa de la exposición a la quimioterapia y la formulación de modelos pronósticos del riesgo de cáncer de tiroides para los sobrevivientes de cáncer infantil con base en los factores de riesgo demográficos y los relacionados con el tratamiento son áreas de investigación activa en este campo.[11]

Varias investigaciones demostraron la superioridad de la ecografía sobre el examen clínico para identificar nódulos o cánceres de tiroides, y distinguir las características ecográficas de los nódulos con mayores probabilidades de ser malignos.[12,13] Sin embargo, la detección primaria de una neoplasia tiroidea (más allá del examen físico con palpación de la tiroides) continúa siendo polémica por la carencia de datos que indiquen un beneficio de sobrevivencia y calidad de vida vinculado a la identificación e intervención tempranas. De hecho, debido a que estas lesiones tienden a ser de crecimiento lento, muy pocas veces son mortales y se pueden manifestar clínicamente muchos años después de la exposición a la radiación, hay preocupaciones importantes en cuanto a los costos y perjuicios de la sobredetección.[14]

(Para mayor información sobre los cánceres de tiroides subsiguientes, consultar la sección de este sumario sobre Neoplasmas subsiguientes).

Disfunción tiroidea postrasplante

Los sobrevivientes de trasplante de células madre hematopoyéticas en la niñez tienen un mayor riesgo de disfunción tiroidea; el riesgo es mucho menor (15–16%) luego de una irradiación total del cuerpo (ITC) fraccionada, en oposición a una sola dosis de ITC (46–48%). Tradicionalmente, los regímenes en los que no se utiliza la ITC no se relacionaron con un riesgo mayor. Sin embargo, en un informe del Fred Hutchinson Cancer Research Center, el aumento de riesgo de disfunción tiroidea no se diferenció entre los niños que recibieron un régimen con base en ITC o un régimen con base en busulfano (P = 0,48).[15] No se han estudiado otros tratamientos de dosis altas.

Cuadro 7. Efectos tardíos en la tiroides
Terapia predisponenteEfectos endocrinos y metabólicosEvaluación del estado de salud
HET = hormona estimulante de la tiroides; mIBG = metayodobenzilguanidina; T4 = tiroxina.
Radiación que afecta la glándula tiroidea; tiroidectomíaHipotiroidismo primarioConcentración de HET
Radiación que afecta la glándula tiroideaHipertiroidismoConcentración sin T4
Concentración de HET
Radiación que afecta la glándula tiroidea, incluso mIBGNódulos tiroideosExamen de la tiroides
Ecografía de la tiroides

La deficiencia de HET (hipotiroidismo central) se trata con los efectos tardíos que afectan a la hipófisis.

Hipófisis

Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen riesgo de presentar una variedad de anomalías neuroendocrinas, principalmente por el efecto de la radioterapia en el hipotálamo. Básicamente, están en riesgo todos los ejes hipotalámico hipofisarios.[2,16-18] En un estudio de 1.713 adultos sobrevivientes de cáncer infantil y tumores cerebrales (mediana de edad, 32 años) controlados en una sola institución (mediana de duración del seguimiento, 25 años), la prevalencia de los trastornos del eje hipotalámico-hipofisario fue 56,4% en aquellos expuestos a radioterapia craneal con dosis de 18 Gy o más.[2] Las seis hormonas de la hipófisis anterior y sus principales factores reguladores del hipotálamo se presentan en el Cuadro 8.

Cuadro 8. Hormonas de la hipófisis anterior y principales factores reguladores del hipotálamo
Hormona hipofisariaFactor hipotalámicoRegulación hipotalámica de la hormona hipofisaria
(–) = inhibitoria; (+) = estimulante.
Hormona del crecimiento (HC)Hormona liberadora de la hormona de crecimiento+
Somatostatina
ProlactinaDopamina
Hormona luteinizante (HL)Hormona liberadora de gonadotropina+
Hormona foliculoestimulante (HFE)Hormona liberadora de gonadotropina+
Hormona estimulante de la tiroides (HET)Hormona liberadora de tirotropina+
Somatostatina
Adrenocorticotropina (ACTN)Hormona liberadora de corticotropina+
Vasopresina+

Deficiencia de la hormona del crecimiento

La deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC) es la deficiencia hormonal más temprana relacionada con la radiación craneal en sobrevivientes de cáncer infantil. El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento. La DHC es la deficiencia hormonal más temprana que se observa y es sensible a las dosis bajas de radiación. Otras deficiencias hormonales necesitan dosis más altas y el tiempo que transcurre hasta su presentación es mucho más largo que para la DHC.[19] En análisis conjuntos, se encontró que la prevalencia fue de aproximadamente 35,6%.[20]

Por lo general, la DHC se observa en estos sobrevivientes a largo plazo por las dosis de radiación utilizadas para el tratamiento de los cánceres cerebrales infantiles. Aproximadamente entre 60 y 80% de los pacientes de tumores cerebrales infantiles irradiados que recibieron dosis mayores de 30 Gy tendrá una disminución de la respuesta de la hormona de crecimiento (HC) sérica a un estímulo que la provoque, habitualmente en los 5 años a partir del tratamiento. La relación entre dosis y respuesta tiene un umbral de 18 a 20 Gy; entre mayor sea dosis de radiación, más temprano se presenta la DHC después del tratamiento.

  • Un estudio de radioterapia conformal (RTC) en niños con tumores del sistema nervioso central (SNC) indica que la deficiencia de la HC habitualmente se puede demostrar en los 12 meses posteriores a la radioterapia, según los efectos de la dosis y el volumen en el hipotálamo.[21]
  • En un informe con datos de 118 pacientes de tumores cerebrales localizados, tratados con radioterapia, la HC máxima se modeló como una función exponencial del tiempo después de RTC y la dosis media de radiación al hipotálamo. Se predijo que el paciente promedio presentará DHC con las siguientes combinaciones del tiempo después de la RTC y la dosis media dirigida al hipotálamo: 12 meses y más de 60 Gy; 36 meses y 25 a 30 Gy, y 60 meses y 15 a 20 Gy. Una dosis acumulada de 16,1 Gy al hipotálamo se consideraría la dosis media de radiación necesaria para alcanzar un riesgo de 50% de DHC a 5 años (DT50/5).[22]

Efectos tardios
Figura 4. Máximo de hormona de crecimiento (HC) según la dosis media dirigida al hipotálamo y tiempo transcurrido desde el inicio de la radiación. De acuerdo con la ecuación 2, máximo de HC = exp{2,5947 + tiempo × [0,0019 − (0,00079 × dosis media)]}.[22] Thomas E. Merchant, Susan R. Rose, Christina Bosley, Shengjie Wu, Xiaoping Xiong, and Robert H. Lustig, Growth Hormone Secretion After Conformal Radiation Therapy in Pediatric Patients With Localized Brain Tumors, Journal of Clinical Oncology, volumen 29, número 36, páginas 4776-4780. Reproducido con permiso. © (2011) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.


Los niños tratados por leucemia con terapia dirigida al SNC también tienen un aumento del riesgo de deficiencia de la HC. Los resultados de estudios seleccionados de sobrevivientes de leucemia linfocítica aguda (LLA) infantil son los siguientes:

  • En un estudio, se evaluó a 127 pacientes de LLA tratados con 24 Gy, 18 Gy o sin radiación craneal. El cambio en talla, comparada con la talla normal de la población expresada en puntaje de desviación estándar (PDE) fue significativo en los tres grupos, con una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 en el grupo que no recibió radioterapia, -0,65 ± 0,15 en el grupo que recibió 18 Gy de radioterapia y -1,38 ± 0,16 en el grupo que recibió 24 Gy de radioterapia.[23]
  • En otro estudio se encontraron resultados similares en 118 sobrevivientes de LLA infantil tratados con 24 Gy de radiación craneal, de los cuales 74% exhibía una PDE de -1 o más y los restantes tenían puntajes de -2 o más.[24]
  • Los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de talla baja en la edad adulta, aunque el riesgo es más alto para aquellos tratados con radiación craneal o craneoespinal en una edad temprana.[25] En este estudio trasversal, se determinó la talla alcanzada en la edad adulta de 2.434 sobrevivientes de LLA que participaron en el CCSS.
    • Todos los grupos de sobrevivientes expuestos a tratamiento (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la talla adulta y un riesgo mayor de talla baja en la edad adulta (puntuación de desviación estándar de la talla < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001).
    • Comparados con los hermanos, el riesgo de talla baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto (OR, 3,4; IC 95%, 1,9–6,0).
    • En los sobrevivientes, los factores de riesgo importantes de presentar talla baja incluyeron un diagnóstico de LLA antes de la pubertad, dosis altas de radioterapia craneal (≥20 vs. <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral y sexo femenino.
  • El efecto de la quimioterapia sola en el crecimiento de 67 sobrevivientes tratados con regímenes contemporáneos por LLA fue estadísticamente significativo: -0,59 DE. La pérdida de potencial de crecimiento no se correlacionó con el estado de la HC en este estudio, lo que destaca aún más la participación de otros factores en las deficiencias de crecimiento observadas en esta población.[26]

Los niños sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con ITC tienen un riesgo importante tanto de DHC como de los efectos directos de la radiación en el desarrollo esquelético. El riesgo aumenta con dosis únicas en lugar de fraccionadas de ITC, radiación craneal administrada anterior al trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento, como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[27-29] En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfano y ciclofosfamida parecen aumentar el riesgo,[29,30] pero no en otros.[31] El hiperfraccionamiento de la dosis de ITC reduce considerablemente el riesgo en pacientes que no se sometieron a radiación craneal antes del trasplante para la profilaxis o el tratamiento de leucemia en el SNC.[32]

El Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation estudió y analizó los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Los siguientes resultados se observaron en 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad:[33,34]

  • Disminución general en la PDE en la talla final en comparación con la talla en el momento del trasplante y la talla genética. Se calcula que la media de pérdida de talla es de aproximadamente 1 talla-PDE (6 cm) en comparación con la media de talla en el momento del TCMH y la media de la talla genética.
  • El tipo de trasplante, la EICH yel tratamiento con HC o esteroides no influyeron en la talla final.
  • Se encontró que la ITC (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante fueron los factores principales de la pérdida de talla a largo plazo. La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron la talla adulta en el rango normal de la población general.

La terapia de remplazo para la DHC proporciona el beneficio de lograr resultados de talla óptimos en los niños que no han alcanzado la madurez esquelética. El tratamiento con HC recombinate (rGH) se suele postergar hasta 12 meses después de finalizar exitosamente el tratamiento del cáncer o de un tumor cerebral, y después de una discusión interdisciplinaria en la que participen el endocrinólogo pediatra a cargo de las prescripciones, el oncólogo principal y otros proveedores seleccionados por el paciente o la familia. Las preocupaciones concernientes al uso de rGH en sobrevivientes de cáncer infantil se relacionaron principalmente con el potencial mitogénico de la HC que estimula el crecimiento de un tumor en una población con un mayor riesgo de neoplasias secundarias.[35] Sin embargo, la mayoría de los estudios que notifican estos desenlaces son de valor limitado por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra.

Se notificaron los siguientes resultados de estudios de sobrevivientes que recibieron tratamiento con HC o que no lo recibieron:

  • En un estudio se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con HC; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia subsiguiente y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron tratamiento con la HC y los que no lo hicieron.[36]
    • El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95%, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la HC. Los sujetos tratados con HC recibieron un diagnóstico de 15 neoplasias malignas subsiguientes —todos tumores sólidos— con un RR general de 3,21 (IC 95%, 1,88–5,46), principalmente por un excedente pequeño de neoplasias subsiguientes observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[36] Con un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo de un cáncer subsiguiente debido a la HC.[37]
    • En comparación con los sobrevivientes que no recibieron tratamiento con HC, aquellos que sí lo recibieron tuvieron un exceso de riesgo doble de presentar una neoplasia subsiguiente (RR, 2,15; IC 95%, 1,33–3,47, P <0,002); los meningiomas fueron las neoplasias que se observaron con mayor frecuencia (9 de 20 tumores).
  • En una revisión de datos disponibles, se indica que el tratamiento con HC no se relaciona con un mayor riesgo de avance o recidiva de un tumor del SNC, o de una leucemia nueva o recidivante.[38]
  • En un estudio reciente del CCSS, se notificó específicamente sobre el riesgo de neoplasias del SNC subsiguientes después de un período más largo de seguimiento. La tasa proporcional ajustada de meningioma y gliomas en sobrevivientes de tumores del SNC tratados con HC fue de 1,0 (IC 95%, 0,6–1,8, P = 0,94) cuando se comparó con la de los sobrevivientes de tumores del SNC que no se trataron con HC; ello indica que las diferencias son mínimas entre los dos grupos para este riesgo en particular.[39]

En general, los datos que dan cuenta de neoplasias malignas subsiguientes se deberán interpretar con reserva debido al número reducido de ocasiones en las que se presentan.[35,36]

Trastornos de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante: pubertad central precoz y deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante

La radiación craneal puede afectar adversamente el desarrollo puberal. Las dosis mayores de 18 Gy pueden producir pubertad central precoz, mientras que las dosis mayores de 30 a 40 Gy pueden producir deficiencia de la hormona luteinizante (HL) o la hormona foliculoestimulante (HFE).[40]

Pubertad central precoz

La pubertad central precoz se define por el comienzo del desarrollo puberal antes de los 8 años en las niñas y los 9 años en los varones como resultado de la activación prematura del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. Aparte del ajuste y los desafíos psicosociales relacionados con el desarrollo puberal precoz, la pubertad central precoz puede conducir al rápido cierre de las placas esqueléticas de crecimiento y la baja estatura. Este efecto perjudicial se puede potenciar aún más por una DHC.[41] Una mayor velocidad de crecimiento inducido por el desarrollo puberal puede ocultar una DHC simultánea con una velocidad de crecimiento aparentemente normal; este hecho puede inducir a error a los proveedores de atención. También es importante señalar que la evaluación de la pubertad no se puede realizar con mediciones del volumen testicular en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos, dado el efecto tóxico de estos tratamientos en las células germinales y las consecuencias en el tamaño gonadal. La estadificación de la pubertad en los varones de esta población se basa en la presencia de otros signos de virilización, como la aparición de vello púbico y la medición de las concentraciones plasmáticas de testosterona.[41]

Se notificó pubertad central precoz en algunos niños que recibieron radiación craneal en dosis de 24 Gy o más altas. No obstante, se observó pubertad temprana y rapidez en alcanzar la talla máxima en niñas tratadas con 18 Gy de radiación craneal.[42,43] El efecto de la pubertad central precoz en el crecimiento lineal se puede determinar mediante la evaluación del grado de maduración esquelética (o la edad ósea) mediante una radiografía de la mano izquierda.[44]

Cuando sea adecuado, la demora en el avance de la pubertad se basa en el uso de diversas preparaciones de agonistas de hormona liberadora de gonadotropina (HLGn), que es un abordaje que mostró mejorar las perspectivas de crecimiento, particularmente cuando se tratan simultáneamente otras anomalías hipofisarias como la DHC.[45]

Deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante

La deficiencia de la hormona luteinizante (HL) o la hormona foliculoestimulante (HFE) (también conocida como hipogonadismo hipogonadotrópico) se puede manifestar en el retraso puberal, la detención de la pubertad o los síntomas de disminución de la producción de hormonas sexuales, según la edad y el estadio puberal en el momento del diagnóstico. Con dosis más altas de radiación craneal (>35 Gy), se pueden observar deficiencias en HL o HFE, con una incidencia acumulada de 10 a 20% de 5 a 10 años posteriores al tratamiento.[46,47] El tratamiento de estas deficiencias descansa en el remplazo de hormonas sexuales ajustado por edad y estadio puberal.

Deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides

La deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides (HET) (también llamada hipotiroidismo central) en los sobrevivientes de cáncer infantil puede tener profundas consecuencias clínicas y ser menospreciada. Los síntomas de hipotiroidismo central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) se pueden presentar gradualmente y pasar desapercibidos hasta que se comienza a administrar una terapia de remplazo para la tiroides. Además de diferir la pubertad y ralentizar el crecimiento, el hipotiroidismo puede causar fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío. Las personas con deficiencia de HET tienen concentraciones plasmáticas bajas de T4libre, y concentraciones bajas o inadecuadamente normales de HET.

La dosis de radiación dirigida al hipotálamo que supere 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de deficiencia de la HET (44% ± 19% por dosis ≥42 Gy) y 11% ± 8% por (dosis de <42 Gy).[48] Esto les sucede hasta a 65% de los sobrevivientes de tumores cerebrales, a 43% de los sobrevivientes de tumores de nasofaringe en la niñez, a 35% de los receptores de trasplante de médula ósea, y a 10 a 15% de los sobrevivientes de leucemia.[49,50]

También se pueden presentar hipotiroidismo mixto y central; estos reflejan lesiones separadas de la glándula tiroidea y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación dirigida a ambas estructuras). Los valores de la HET pueden ser elevados y, además, la dinámica de secreción de la HET ser anormal con un aumento embotado o ausente de HET, o un pico de respuesta diferida a la hormona liberadora de la HET.[51] En un estudio de 208 sobrevivientes de cáncer infantil derivados para evaluar un posible hipotiroidismo o hipopituitarismo, se encontró hipotiroidismo mixto en 15 pacientes (7%).[51] En los pacientes sometidos a ITC (dosis totales fraccionadas de 12 a 14,4 Gy) o radiación craneoespinal (dosis craneales totales fraccionadas mayores de 30 Gy), 15% presentaba hipotiroidismo mixto. En un estudio de 32 niños tratados por meduloblastoma, 56% presentó hipotiroidismo, incluso 38% con hipotiroidismo primario y 19% con hipotiroidismo central.[52]

La terapia de remplazo de la hormona tiroidea con levotiroxina es la base del tratamiento de la deficiencia de HET. La dosis de levotiroxina se debe ajustar únicamente con concentraciones plasmáticas de T4 libres; se espera que las concentraciones de HET se mantengan bajas durante el tratamiento, dado el carácter central de esta deficiencia.

Deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica

La deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica (HACT) es menos frecuente que otros déficits neuroendocrinos, pero se deberá sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de tumores cerebrales (independientemente de la modalidad terapéutica), radiación craneal, DHC o hipotiroidismo central.[19,48,53-55] Si bien poco frecuente, se puede presentar una deficiencia de HACT en pacientes tratados con radiación intracraneal que no excedió los 24 Gy; se notificó que esta deficiencia se presentó en menos de 3% de los pacientes después de recibir quimioterapia sola.[55] Se deberá sospechar el diagnóstico cuando se miden concentraciones plasmáticas bajas de cortisol matutino; es necesaria la confirmación mediante pruebas dinámicas, como la prueba de estimulación de la HACT con dosis bajas.[54]

Los pacientes con una deficiencia parcial de HACT pueden tener solo síntomas leves a menos de que enfermen. La enfermedad puede alterar la homeostasis habitual de estos pacientes y conducir a un curso más grave, prolongado o complicado de lo esperado. Tal como en el caso de una deficiencia completa de HACT, la deficiencia incompleta o indetectada puede ser peligrosa para la vida si coincide con otra enfermedad.

El tratamiento de la deficiencia de HACT se basa en la sustitución con hidrocortisona, incluso dosis de estrés en situaciones de enfermedad para adaptar el cuerpo a una mayor necesidad fisiológica de glucocorticoides.

Hiperprolactinemia

Se describió la hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis más altas de 50 Gy de radiación dirigida al hipotálamo o que se sometieron a una cirugía que alteró la integridad del tronco hipofisario. El hipotiroidismo primario puede conducir a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la HLT. En estos pacientes, la respuesta de prolactina a la HLT suele ser exagerada.[19,56]

En general, la hiperprolactinemia puede generar retraso de la pubertad, galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia. No obstante, la hiperprolactinemia como consecuencia de la radioterapia craneal no suele ser sintomática y, dadas sus frecuentes relaciones con el hipogonadismo (tanto central como primario) no es habitual que necesite tratamiento.

Cuadro 9. Efectos tardíos en la hipófisis
Terapia predisponenteEfectos endocrinos o metabólicosEvaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal; HET = hormona estimulante de la tiroides; HFE = hormona foliculoestimulante; HL = hormona luteinizante.
a Las mediciones del volumen testicular no son confiables para evaluar el desarrollo puberal en varones expuestos a quimioterapia o radiación dirigida a los testículos.
bSolo adecuada para el diagnóstico. Las concentraciones de HET no son útiles para el seguimiento durante la administración de terapia de remplazo.
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioDeficiencia de la hormona de crecimientoEvaluación del estado nutricional
Talla, peso, IMC, estadio de Tannera
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioPubertad precozTalla, peso, IMC, estadio de Tannera
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioDeficiencia de gonadotropinaAntecedentes: pubertad, función sexual
Examen: estadio de Tannera
Concentraciones de HFE, HL, estradiol o testosterona
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioInsuficiencia suprarrenal centralAntecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo, hipotensión inexplicada
Consulta endocrinológica para aquellos sometidos a dosis de radiación de ≥30 Gy
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioHiperprolactinemiaAntecedentes o examen: galactorrea
Concentración de prolactina
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioSobrepeso u obesidadTalla, peso, IMC
Presión arterial
Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia, deterioro del metabolismo de la glucosa)Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisarioHipotiroidismo centralConcentración de T4 libreb

Testículos y ovarios

Las funciones hormonales testiculares y ováricas se presentan en la sección de este sumario sobre Efectos tardíos en el aparato reproductor.

Síndrome metabólico

Se ha observado un mayor riesgo de síndrome metabólico o sus componentes en los sobrevivientes de cáncer. El síndrome metabólico está estrechamente relacionado con episodios cardiovasculares y mortalidad. Las definiciones del síndrome metabólico están en evolución, pero generalmente incluyen una combinación de obesidad central (abdominal) con por lo menos dos o más de las siguientes características:

  • Hipertensión.
  • Dislipidemia aterógena (triglicéridos elevados, reducción del colesterol de lipoproteínas de densidad alta [LDA]).
  • Metabolismo anómalo de la glucosa (hiperglucemia en ayunas, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2).[57]

Los sobrevivientes a largo plazo de LLA, en particular, los tratados con radiación craneal, pueden tener una prevalencia más alta de algunos factores de riesgo potencialmente modificables de enfermedades cardiovasculares, como deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes mellitus manifiesta, dislipidemia, hipertensión y obesidad.[58-64] Los siguientes son los resultados de estudios seleccionados:

  • En un estudio de 784 sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil (mediana de edad, 31,7 años; mediana de duración del seguimiento, 26,1 años), la prevalencia de síndrome metabólico fue de 33,6%, que fue significativamente mayor que en una cohorte de controles emparejados por edad, sexo y raza (N = 777) de la National Health and Nutrition Examination Survey (RR, 1,43; IC 95%, 1,22–1,69). Los factores de riesgo relacionados con el síndrome metabólico en este estudio incluyeron la edad avanzada y las exposiciones anteriores a radioterapia craneal. Los componentes del síndrome metabólico con una prevalencia significativamente más alta en los sobrevivientes de LLA que en los controles incluyeron obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y disminución de las concentraciones de LGD.[63]
  • En una cohorte europea de 184 adultos sobrevivientes de leucemia infantil (81,5% presentaba LLA; mediana de edad, 21,2 años; mediana de duración del seguimiento, 15,4 años), la prevalencia de síndrome metabólico fue de 9,2%. En este estudio, se encontró que la exposición a la ITC tuvo una relación importante con el síndrome metabólico, con vínculos significativos entre la ITC y la hipertrigliceridemia, y el LDG bajo y el deterioro de la glucosa en ayunas.[64]

La radiación abdominal es un factor de riesgo adicional de síndrome metabólico, como se observó en lo siguiente:

  • Los sobrevivientes de tumores del desarrollo o embrionarios tratados con radiación abdominal también tienen un mayor riesgo de presentar componentes del síndrome metabólico. En un estudio prospectivo de 164 sobrevivientes a largo plazo (mediana de tiempo de seguimiento, 26 años), los sobrevivientes de nefroblastoma (OR, 5,2) y neuroblastoma (OR, 6,5) exhibieron más componentes del síndrome metabólico que los controles. En comparación con los sobrevivientes no irradiados, los sobrevivientes tratados con radiación abdominal tuvieron presión arterial, triglicéridos, LDL-C y porcentaje de grasa total más altos evaluados mediante absorciometría de rayos X de energía dual.[65]
  • La radioterapia abdominal y la ITC en el contexto del trasplante de células madre hematopoyéticas se reconocen cada vez más como factores independientes de riesgo de diabetes mellitus en los sobrevivientes de cáncer infantil.[59,64-69]

En un estudio de cohortes de 532 adultos de un solo centro (mediana de edad, 25,6 años), se observó que en los sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento, 17,9 años) el tratamiento, pero no la variación de las características genéticas, tuvo una relación estrecha con la presentación de componentes del síndrome metabólico. Este fue más frecuente en los sobrevivientes que recibieron radiación craneal (23,3%, P = 0,002) y abdominal (23,4%, P = 0,009) que en los que no la recibieron (10,0%).[68]

En los estudios del metabolismo de la glucosa se observó lo siguiente:

  • En una cohorte europea multicéntrica de 2.520 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de duración del seguimiento, 28 años), se encontraron relaciones importantes entre la diabetes mellitus y el aumento de las dosis de radioterapia dirigidas a la cola del páncreas. Estos datos respaldan la contribución de la lesión de las células de los islotes inducida por la radiación a los deterioros de la homeostasis de la glucosa en esta población.[69]
  • En un informe de la CCSS en el que se comparó a 8.599 sobrevivientes de cáncer infantil con 2.936 hermanos en el grupo de control seleccionados al azar, y después del ajuste por edad, índice de masa corporal (IMC) y varios factores demográficos, el riesgo de diabetes mellitus fue 1,8 veces más alto en los sobrevivientes (IC 95%, 1,03–2,05, P < 0,001). Se encontraron relaciones significativas entre la diabetes mellitus y la edad temprana en el momento del diagnóstico (0-4 años), el uso de alquilantes, y la radiación abdominal o la ITC. Además, los sobrevivientes fueron significativamente más propensos a estar recibiendo medicación para la hipertensión, la dislipidemia o la diabetes mellitus que los hermanos del grupo de control.[70]

La contribución de factores de riesgo modificables relacionados con el síndrome metabólico hasta el riesgo de episodios cardíacos importantes indica que los sobrevivientes son bastante aptos para someterse a exámenes de detección dirigida y asesoramiento sobre estilos de vida con respecto a las medidas de reducción de riesgos.[71]

Cuadro 10. Efectos tardíos del síndrome metabólico
Terapia predisponentePosibles efectos tardíosEvaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal
Irradiación total del cuerpoComponentes del síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia, deterioro del metabolismo de la glucosa)Talla, peso, IMC, presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas

Obesidad y sobrepeso

Hasta la fecha, los principales grupos oncológicos reconocieron un aumento de la incidencia de la obesidad relacionada con el tratamiento en los sobrevivientes de la LLA [72-81] y los tumores del SNC [16,17] tratados con radioterapia craneal.[82,83] Además, los sobrevivientes de craneofaringioma tienen un riesgo bastante elevado de obesidad extrema debido a la ubicación del tumor y el daño hipotalámico que produce la resección quirúrgica.[84-89]

Además de los factores de tratamiento, los factores de estilo de vida y la medicación también pueden contribuir al riesgo de obesidad. Los investigadores del CCSS notificaron los siguientes factores independientes de riesgo de obesidad en los sobrevivientes de cáncer infantil:[90]

  • Cáncer diagnosticado entre los 5 y 9 años (RR, 1,12; IC 95%, 1,01–1,24).
  • Funcionamiento físico anómalo (RR, 1,19; IC 95%, 1,06–1,33).
  • Dosis de radiación hipotalámica o hipofisaria de 20 a 30 Gy (RR, 1,17; IC 95%, 1,05–1,3; P = 0,01).
  • Uso de antidepresivos específicos (paroxetina) (RR, 1,29; IC 95%, 1,08–1,54).

Los sobrevivientes que cumplieron las recomendaciones de los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades de los Estados Unidos en relación con la actividad física vigorosa (RR, 0,90; IC 95%, 0,82–0,97; P = 0,01) y que tenían un grado medio de ansiedad (RR, 0,86; IC 95%, 0,75–0,99; P = 0,04) tuvieron un riesgo más bajo de obesidad.[90]

Las dosis moderadas de radiación craneal (18–24 Gy) administradas a los sobrevivientes de LLA se relacionan con la obesidad, en particular en mujeres tratadas a una edad temprana.[60,75,78,91] Las sobrevivientes de LLA infantil tratadas con dosis de radioterapia craneal de 24 Gy antes de los 5 años tienen cuatro veces más probabilidades de ser obesas que aquellas mujeres a las que no se les administró tratamiento por cáncer.[75] Además, las mujeres tratadas con dosis de 18 a 24 Gy de radioterapia craneal antes de los 10 años tienen un riesgo considerablemente mayor de aumento del IMC durante sus años de adultas jóvenes que las mujeres tratadas por LLA con quimioterapia sola o con aquellas de la población general.[78] En apariencia, estas mujeres también tienen un aumento considerable de adiposidad visceral que se relaciona con resistencia a la insulina.[92,93] Estos desenlaces se atenúan en los varones.

En los sobrevivientes de tumores cerebrales tratados con dosis más altas de radioterapia craneal, solo las mujeres tratadas a una edad más temprana parecen tener un mayor riesgo de obesidad.[94]

La obesidad que se presenta después de la radioterapia craneal obedece a múltiples factores, como los siguientes:[78,95,96]

  • DHC.
  • Sensibilidad a la leptina.
  • Niveles reducidos de actividad física y gasto energético.

Cabe señalar que los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con ITC en preparación para un TCMH alogénico tienen mediciones más altas de grasa corporal (porcentaje de grasa) mientras que, a menudo, su IMC es normal.[66,97] En los sobrevivientes de neoplasias hematológicas malignas tratados con TCMH alogénico, se observó una disminución longitudinal importante del IMC relacionada con una disminución sustancial de masa magra. Este hallazgo se atribuyó, en gran parte, al acondicionamiento para la ITC y la gravedad de la EICH crónica.[98]

Todos los regímenes terapéuticos para la LLA sin radioterapia craneal se relacionan con aumentos del IMC justo después de terminado el tratamiento y, posiblemente, con un riesgo más alto de obesidad a largo plazo.[79-81,99,100] En un informe de 83 pacientes de LLA infantil sometidos a seguimiento longitudinal, el IMC promedio permaneció en el percentil 76 a los 5 años de completarse la quimioterapia.[100] Sin embargo, no se notificaron de modo uniforme aumentos sostenidos del IMC y las tasas de obesidad más altas que las esperadas durante el seguimiento a largo plazo para esta población. En un informe del CCSS, los sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con quimioterapia sola no presentaron tasas significativamente más altas de obesidad que los hermanos del grupo de control [75] ni hubo diferencias en los cambios del IMC entre estos grupos después de un período posterior de seguimiento de 7,8 años en promedio.[78] No obstante, es importante indicar que los resultados del CCSS se basaron en mediciones auxológicas autonotificadas (talla y peso). Además, los sobrevivientes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola pueden presentar cambios a largo plazo en la composición corporal, con incrementos relativos en grasa corporal [93,101-103] y adiposidad visceral, en comparación con la masa magra.[92] Estos cambios no se pueden detectar si se usa solo el IMC para evaluar el riesgo metabólico en esta población.

Los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil tienen una prevalencia más alta de lo esperado de fragilidad, un fenotipo caracterizado por una masa muscular baja, agotamiento autonotificado, bajo gasto energético, velocidad lenta de marcha y debilidad. La prevalencia del fenotipo de fragilidad aumenta con la edad y se relacionó con exceso de riesgo de mortalidad y aparición de enfermedades crónicas. El objetivo de la investigación en curso es dilucidar las características fisiopatológicas de la fragilidad, y formular y poner a prueba intervenciones para prevenir o revertir esta afección.[104]

Cuadro 11. Efectos tardíos en la composición corporal
Terapia predisponentePosibles efectos tardíosEvaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal
Radioterapia cranealExceso de peso corporal u obesidadTalla, peso, IMC, presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas

Para información en inglés sobre los efectos tardíos endocrinos y el síndrome metabólico, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

  1. Gleeson HK, Darzy K, Shalet SM: Late endocrine, metabolic and skeletal sequelae following treatment of childhood cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 16 (2): 335-48, 2002. [PUBMED Abstract]
  2. Hudson MM, Ness KK, Gurney JG, et al.: Clinical ascertainment of health outcomes among adults treated for childhood cancer. JAMA 309 (22): 2371-81, 2013. [PUBMED Abstract]
  3. Bölling T, Geisenheiser A, Pape H, et al.: Hypothyroidism after head-and-neck radiotherapy in children and adolescents: preliminary results of the "Registry for the Evaluation of Side Effects After Radiotherapy in Childhood and Adolescence" (RiSK). Int J Radiat Oncol Biol Phys 81 (5): e787-91, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Sklar C, Whitton J, Mertens A, et al.: Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin's disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 85 (9): 3227-32, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Bhatti P, Veiga LH, Ronckers CM, et al.: Risk of second primary thyroid cancer after radiotherapy for a childhood cancer in a large cohort study: an update from the childhood cancer survivor study. Radiat Res 174 (6): 741-52, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Haddy N, El-Fayech C, Guibout C, et al.: Thyroid adenomas after solid cancer in childhood. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (2): e209-15, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Ronckers CM, Sigurdson AJ, Stovall M, et al.: Thyroid cancer in childhood cancer survivors: a detailed evaluation of radiation dose response and its modifiers. Radiat Res 166 (4): 618-28, 2006. [PUBMED Abstract]
  8. Sigurdson AJ, Ronckers CM, Mertens AC, et al.: Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the Childhood Cancer Survivor Study): a nested case-control study. Lancet 365 (9476): 2014-23, 2005 Jun 11-17. [PUBMED Abstract]
  9. van Santen HM, Tytgat GA, van de Wetering MD, et al.: Differentiated thyroid carcinoma after 131I-MIBG treatment for neuroblastoma during childhood: description of the first two cases. Thyroid 22 (6): 643-6, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Veiga LH, Lubin JH, Anderson H, et al.: A pooled analysis of thyroid cancer incidence following radiotherapy for childhood cancer. Radiat Res 178 (4): 365-76, 2012. [PUBMED Abstract]
  11. Kovalchik SA, Ronckers CM, Veiga LH, et al.: Absolute risk prediction of second primary thyroid cancer among 5-year survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 31 (1): 119-27, 2013. [PUBMED Abstract]
  12. Brignardello E, Corrias A, Isolato G, et al.: Ultrasound screening for thyroid carcinoma in childhood cancer survivors: a case series. J Clin Endocrinol Metab 93 (12): 4840-3, 2008. [PUBMED Abstract]
  13. Vivanco M, Dalle JH, Alberti C, et al.: Malignant and benign thyroid nodules after total body irradiation preceding hematopoietic cell transplantation during childhood. Eur J Endocrinol 167 (2): 225-33, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Metzger ML, Howard SC, Hudson MM, et al.: Natural history of thyroid nodules in survivors of pediatric Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 46 (3): 314-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  15. Sanders JE, Hoffmeister PA, Woolfrey AE, et al.: Thyroid function following hematopoietic cell transplantation in children: 30 years' experience. Blood 113 (2): 306-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  16. Gurney JG, Kadan-Lottick NS, Packer RJ, et al.: Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 97 (3): 663-73, 2003. [PUBMED Abstract]
  17. Constine LS, Woolf PD, Cann D, et al.: Hypothalamic-pituitary dysfunction after radiation for brain tumors. N Engl J Med 328 (2): 87-94, 1993. [PUBMED Abstract]
  18. Sklar CA: Growth and neuroendocrine dysfunction following therapy for childhood cancer. Pediatr Clin North Am 44 (2): 489-503, 1997. [PUBMED Abstract]
  19. Darzy KH, Shalet SM: Hypopituitarism following radiotherapy. Pituitary 12 (1): 40-50, 2009. [PUBMED Abstract]
  20. Mulder RL, Kremer LC, van Santen HM, et al.: Prevalence and risk factors of radiation-induced growth hormone deficiency in childhood cancer survivors: a systematic review. Cancer Treat Rev 35 (7): 616-32, 2009. [PUBMED Abstract]
  21. Merchant TE, Goloubeva O, Pritchard DL, et al.: Radiation dose-volume effects on growth hormone secretion. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52 (5): 1264-70, 2002. [PUBMED Abstract]
  22. Merchant TE, Rose SR, Bosley C, et al.: Growth hormone secretion after conformal radiation therapy in pediatric patients with localized brain tumors. J Clin Oncol 29 (36): 4776-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  23. Sklar C, Mertens A, Walter A, et al.: Final height after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: comparison of no cranial irradiation with 1800 and 2400 centigrays of cranial irradiation. J Pediatr 123 (1): 59-64, 1993. [PUBMED Abstract]
  24. Schriock EA, Schell MJ, Carter M, et al.: Abnormal growth patterns and adult short stature in 115 long-term survivors of childhood leukemia. J Clin Oncol 9 (3): 400-5, 1991. [PUBMED Abstract]
  25. Chow EJ, Friedman DL, Yasui Y, et al.: Decreased adult height in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Pediatr 150 (4): 370-5, 375.e1, 2007. [PUBMED Abstract]
  26. Vandecruys E, Dhooge C, Craen M, et al.: Longitudinal linear growth and final height is impaired in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors after treatment without cranial irradiation. J Pediatr 163 (1): 268-73, 2013. [PUBMED Abstract]
  27. Ogilvy-Stuart AL, Clark DJ, Wallace WH, et al.: Endocrine deficit after fractionated total body irradiation. Arch Dis Child 67 (9): 1107-10, 1992. [PUBMED Abstract]
  28. Willi SM, Cooke K, Goldwein J, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation for advanced neuroblastoma compared with growth after transplantation for leukemia or aplastic anemia. J Pediatr 120 (5): 726-32, 1992. [PUBMED Abstract]
  29. Wingard JR, Plotnick LP, Freemer CS, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation: busulfan plus cyclophosphamide versus cyclophosphamide plus total body irradiation. Blood 79 (4): 1068-73, 1992. [PUBMED Abstract]
  30. Bernard F, Bordigoni P, Simeoni MC, et al.: Height growth during adolescence and final height after haematopoietic SCT for childhood acute leukaemia: the impact of a conditioning regimen with BU or TBI. Bone Marrow Transplant 43 (8): 637-42, 2009. [PUBMED Abstract]
  31. Chemaitilly W, Sklar CA: Endocrine complications of hematopoietic stem cell transplantation. Endocrinol Metab Clin North Am 36 (4): 983-98; ix, 2007. [PUBMED Abstract]
  32. Huma Z, Boulad F, Black P, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation for acute leukemia. Blood 86 (2): 819-24, 1995. [PUBMED Abstract]
  33. Socié G, Salooja N, Cohen A, et al.: Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood 101 (9): 3373-85, 2003. [PUBMED Abstract]
  34. Cohen A, Rovelli A, Bakker B, et al.: Final height of patients who underwent bone marrow transplantation for hematological disorders during childhood: a study by the Working Party for Late Effects-EBMT. Blood 93 (12): 4109-15, 1999. [PUBMED Abstract]
  35. Chemaitilly W, Robison LL: Safety of growth hormone treatment in patients previously treated for cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 41 (4): 785-92, 2012. [PUBMED Abstract]
  36. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al.: Risk of disease recurrence and second neoplasms in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 87 (7): 3136-41, 2002. [PUBMED Abstract]
  37. Ergun-Longmire B, Mertens AC, Mitby P, et al.: Growth hormone treatment and risk of second neoplasms in the childhood cancer survivor. J Clin Endocrinol Metab 91 (9): 3494-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  38. Bogarin R, Steinbok P: Growth hormone treatment and risk of recurrence or progression of brain tumors in children: a review. Childs Nerv Syst 25 (3): 273-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  39. Patterson BC, Chen Y, Sklar CA, et al.: Growth hormone exposure as a risk factor for the development of subsequent neoplasms of the central nervous system: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 99 (6): 2030-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  40. Nandagopal R, Laverdière C, Mulrooney D, et al.: Endocrine late effects of childhood cancer therapy: a report from the Children's Oncology Group. Horm Res 69 (2): 65-74, 2008. [PUBMED Abstract]
  41. Chemaitilly W, Sklar CA: Endocrine complications in long-term survivors of childhood cancers. Endocr Relat Cancer 17 (3): R141-59, 2010. [PUBMED Abstract]
  42. Didcock E, Davies HA, Didi M, et al.: Pubertal growth in young adult survivors of childhood leukemia. J Clin Oncol 13 (10): 2503-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  43. Shalet SM, Crowne EC, Didi MA, et al.: Irradiation-induced growth failure. Baillieres Clin Endocrinol Metab 6 (3): 513-26, 1992. [PUBMED Abstract]
  44. Greulich WW, Pyle SI: Radiographic Atlas of Skeletal Development of Hand and Wrist. 2nd ed. Stanford, Ca: Stanford University Press, 1959.
  45. Gleeson HK, Stoeter R, Ogilvy-Stuart AL, et al.: Improvements in final height over 25 years in growth hormone (GH)-deficient childhood survivors of brain tumors receiving GH replacement. J Clin Endocrinol Metab 88 (8): 3682-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  46. Chow EJ, Friedman DL, Yasui Y, et al.: Timing of menarche among survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Pediatr Blood Cancer 50 (4): 854-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  47. Armstrong GT, Whitton JA, Gajjar A, et al.: Abnormal timing of menarche in survivors of central nervous system tumors: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 115 (11): 2562-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  48. Laughton SJ, Merchant TE, Sklar CA, et al.: Endocrine outcomes for children with embryonal brain tumors after risk-adapted craniospinal and conformal primary-site irradiation and high-dose chemotherapy with stem-cell rescue on the SJMB-96 trial. J Clin Oncol 26 (7): 1112-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  49. Rose SR: Cranial irradiation and central hypothyroidism. Trends Endocrinol Metab 12 (3): 97-104, 2001. [PUBMED Abstract]
  50. Cheuk DK, Billups CA, Martin MG, et al.: Prognostic factors and long-term outcomes of childhood nasopharyngeal carcinoma. Cancer 117 (1): 197-206, 2011. [PUBMED Abstract]
  51. Rose SR, Lustig RH, Pitukcheewanont P, et al.: Diagnosis of hidden central hypothyroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab 84 (12): 4472-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  52. Paulino AC: Hypothyroidism in children with medulloblastoma: a comparison of 3600 and 2340 cGy craniospinal radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53 (3): 543-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  53. Patterson BC, Truxillo L, Wasilewski-Masker K, et al.: Adrenal function testing in pediatric cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 53 (7): 1302-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  54. Kazlauskaite R, Evans AT, Villabona CV, et al.: Corticotropin tests for hypothalamic-pituitary- adrenal insufficiency: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 93 (11): 4245-53, 2008. [PUBMED Abstract]
  55. Rose SR, Danish RK, Kearney NS, et al.: ACTH deficiency in childhood cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 45 (6): 808-13, 2005. [PUBMED Abstract]
  56. Constine LS, Rubin P, Woolf PD, et al.: Hyperprolactinemia and hypothyroidism following cytotoxic therapy for central nervous system malignancies. J Clin Oncol 5 (11): 1841-51, 1987. [PUBMED Abstract]
  57. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 106 (25): 3143-421, 2002. [PUBMED Abstract]
  58. Chow EJ, Simmons JH, Roth CL, et al.: Increased cardiometabolic traits in pediatric survivors of acute lymphoblastic leukemia treated with total body irradiation. Biol Blood Marrow Transplant 16 (12): 1674-81, 2010. [PUBMED Abstract]
  59. Surapolchai P, Hongeng S, Mahachoklertwattana P, et al.: Impaired glucose tolerance and insulin resistance in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: prevalence and risk factors. J Pediatr Hematol Oncol 32 (5): 383-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  60. Veringa SJ, van Dulmen-den Broeder E, Kaspers GJ, et al.: Blood pressure and body composition in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 58 (2): 278-82, 2012. [PUBMED Abstract]
  61. Steinberger J, Sinaiko AR, Kelly AS, et al.: Cardiovascular risk and insulin resistance in childhood cancer survivors. J Pediatr 160 (3): 494-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  62. Gurney JG, Ness KK, Sibley SD, et al.: Metabolic syndrome and growth hormone deficiency in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 107 (6): 1303-12, 2006. [PUBMED Abstract]
  63. Nottage KA, Ness KK, Li C, et al.: Metabolic syndrome and cardiovascular risk among long-term survivors of acute lymphoblastic leukaemia - From the St. Jude Lifetime Cohort. Br J Haematol 165 (3): 364-74, 2014. [PUBMED Abstract]
  64. Oudin C, Simeoni MC, Sirvent N, et al.: Prevalence and risk factors of the metabolic syndrome in adult survivors of childhood leukemia. Blood 117 (17): 4442-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  65. van Waas M, Neggers SJ, Raat H, et al.: Abdominal radiotherapy: a major determinant of metabolic syndrome in nephroblastoma and neuroblastoma survivors. PLoS One 7 (12): e52237, 2012. [PUBMED Abstract]
  66. Neville KA, Cohn RJ, Steinbeck KS, et al.: Hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, and diabetes mellitus in survivors of childhood cancer: prevalence and risk factors. J Clin Endocrinol Metab 91 (11): 4401-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  67. Baker KS, Ness KK, Steinberger J, et al.: Diabetes, hypertension, and cardiovascular events in survivors of hematopoietic cell transplantation: a report from the bone marrow transplantation survivor study. Blood 109 (4): 1765-72, 2007. [PUBMED Abstract]
  68. van Waas M, Neggers SJ, Uitterlinden AG, et al.: Treatment factors rather than genetic variation determine metabolic syndrome in childhood cancer survivors. Eur J Cancer 49 (3): 668-75, 2013. [PUBMED Abstract]
  69. de Vathaire F, El-Fayech C, Ben Ayed FF, et al.: Radiation dose to the pancreas and risk of diabetes mellitus in childhood cancer survivors: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 13 (10): 1002-10, 2012. [PUBMED Abstract]
  70. Meacham LR, Chow EJ, Ness KK, et al.: Cardiovascular risk factors in adult survivors of pediatric cancer--a report from the childhood cancer survivor study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19 (1): 170-81, 2010. [PUBMED Abstract]
  71. Armstrong GT, Oeffinger KC, Chen Y, et al.: Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 31 (29): 3673-80, 2013. [PUBMED Abstract]
  72. Craig F, Leiper AD, Stanhope R, et al.: Sexually dimorphic and radiation dose dependent effect of cranial irradiation on body mass index. Arch Dis Child 81 (6): 500-4, 1999. [PUBMED Abstract]
  73. Mayer EI, Reuter M, Dopfer RE, et al.: Energy expenditure, energy intake and prevalence of obesity after therapy for acute lymphoblastic leukemia during childhood. Horm Res 53 (4): 193-9, 2000. [PUBMED Abstract]
  74. Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, et al.: Degree of fatness after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Clin Endocrinol Metab 84 (12): 4591-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  75. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al.: Obesity in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 21 (7): 1359-65, 2003. [PUBMED Abstract]
  76. Sklar CA, Mertens AC, Walter A, et al.: Changes in body mass index and prevalence of overweight in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: role of cranial irradiation. Med Pediatr Oncol 35 (2): 91-5, 2000. [PUBMED Abstract]
  77. Van Dongen-Melman JE, Hokken-Koelega AC, Hählen K, et al.: Obesity after successful treatment of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Pediatr Res 38 (1): 86-90, 1995. [PUBMED Abstract]
  78. Garmey EG, Liu Q, Sklar CA, et al.: Longitudinal changes in obesity and body mass index among adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 26 (28): 4639-45, 2008. [PUBMED Abstract]
  79. Chow EJ, Pihoker C, Hunt K, et al.: Obesity and hypertension among children after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Cancer 110 (10): 2313-20, 2007. [PUBMED Abstract]
  80. Withycombe JS, Post-White JE, Meza JL, et al.: Weight patterns in children with higher risk ALL: A report from the Children's Oncology Group (COG) for CCG 1961. Pediatr Blood Cancer 53 (7): 1249-54, 2009. [PUBMED Abstract]
  81. Dalton VK, Rue M, Silverman LB, et al.: Height and weight in children treated for acute lymphoblastic leukemia: relationship to CNS treatment. J Clin Oncol 21 (15): 2953-60, 2003. [PUBMED Abstract]
  82. Meacham LR, Gurney JG, Mertens AC, et al.: Body mass index in long-term adult survivors of childhood cancer: a report of the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 103 (8): 1730-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  83. Nathan PC, Jovcevska V, Ness KK, et al.: The prevalence of overweight and obesity in pediatric survivors of cancer. J Pediatr 149 (4): 518-25, 2006. [PUBMED Abstract]
  84. Sahakitrungruang T, Klomchan T, Supornsilchai V, et al.: Obesity, metabolic syndrome, and insulin dynamics in children after craniopharyngioma surgery. Eur J Pediatr 170 (6): 763-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  85. Müller HL: Childhood craniopharyngioma--current concepts in diagnosis, therapy and follow-up. Nat Rev Endocrinol 6 (11): 609-18, 2010. [PUBMED Abstract]
  86. Müller HL: Childhood craniopharyngioma: current controversies on management in diagnostics, treatment and follow-up. Expert Rev Neurother 10 (4): 515-24, 2010. [PUBMED Abstract]
  87. Simoneau-Roy J, O'Gorman C, Pencharz P, et al.: Insulin sensitivity and secretion in children and adolescents with hypothalamic obesity following treatment for craniopharyngioma. Clin Endocrinol (Oxf) 72 (3): 364-70, 2010. [PUBMED Abstract]
  88. May JA, Krieger MD, Bowen I, et al.: Craniopharyngioma in childhood. Adv Pediatr 53: 183-209, 2006. [PUBMED Abstract]
  89. Müller HL, Gebhardt U, Teske C, et al.: Post-operative hypothalamic lesions and obesity in childhood craniopharyngioma: results of the multinational prospective trial KRANIOPHARYNGEOM 2000 after 3-year follow-up. Eur J Endocrinol 165 (1): 17-24, 2011. [PUBMED Abstract]
  90. Green DM, Cox CL, Zhu L, et al.: Risk factors for obesity in adult survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 30 (3): 246-55, 2012. [PUBMED Abstract]
  91. Didi M, Didcock E, Davies HA, et al.: High incidence of obesity in young adults after treatment of acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Pediatr 127 (1): 63-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  92. Janiszewski PM, Oeffinger KC, Church TS, et al.: Abdominal obesity, liver fat, and muscle composition in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Endocrinol Metab 92 (10): 3816-21, 2007. [PUBMED Abstract]
  93. Oeffinger KC, Adams-Huet B, Victor RG, et al.: Insulin resistance and risk factors for cardiovascular disease in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 27 (22): 3698-704, 2009. [PUBMED Abstract]
  94. Gurney JG, Ness KK, Stovall M, et al.: Final height and body mass index among adult survivors of childhood brain cancer: childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 88 (10): 4731-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  95. Oeffinger KC: Are survivors of acute lymphoblastic leukemia (ALL) at increased risk of cardiovascular disease? Pediatr Blood Cancer 50 (2 Suppl): 462-7; discussion 468, 2008. [PUBMED Abstract]
  96. Brennan BM, Rahim A, Blum WF, et al.: Hyperleptinaemia in young adults following cranial irradiation in childhood: growth hormone deficiency or leptin insensitivity? Clin Endocrinol (Oxf) 50 (2): 163-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  97. Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, et al.: Degree of fatness after allogeneic BMT for childhood leukaemia or lymphoma. Bone Marrow Transplant 27 (8): 817-20, 2001. [PUBMED Abstract]
  98. Inaba H, Yang J, Kaste SC, et al.: Longitudinal changes in body mass and composition in survivors of childhood hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 30 (32): 3991-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  99. Kohler JA, Moon RJ, Wright S, et al.: Increased adiposity and altered adipocyte function in female survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia treated without cranial radiation. Horm Res Paediatr 75 (6): 433-40, 2011. [PUBMED Abstract]
  100. Zhang FF, Rodday AM, Kelly MJ, et al.: Predictors of being overweight or obese in survivors of pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL). Pediatr Blood Cancer 61 (7): 1263-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  101. Warner JT, Evans WD, Webb DK, et al.: Body composition of long-term survivors of acute lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol 38 (3): 165-72, 2002. [PUBMED Abstract]
  102. Miller TL, Lipsitz SR, Lopez-Mitnik G, et al.: Characteristics and determinants of adiposity in pediatric cancer survivors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19 (8): 2013-22, 2010. [PUBMED Abstract]
  103. Jarfelt M, Lannering B, Bosaeus I, et al.: Body composition in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Eur J Endocrinol 153 (1): 81-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  104. Ness KK, Krull KR, Jones KE, et al.: Physiologic frailty as a sign of accelerated aging among adult survivors of childhood cancer: a report from the St Jude Lifetime cohort study. J Clin Oncol 31 (36): 4496-503, 2013. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el sistema inmunitario

Bazo

La esplenectomía quirúrgica o funcional aumenta el riesgo de contraer una infección bacteriana invasora que pone en peligro la vida.[1] Aunque la laparotomía realizada con propósitos de estadificación ya no es una práctica estándar para el linfoma de Hodgkin infantil, los pacientes de períodos previos tienen riesgos que perduran.[2,3] Además, los niños sometidos a radioterapia dirigida al bazo en dosis mayores de 30 Gy pueden quedar asplénicos.[4,5] Las dosis bajas dirigidas al campo de radiación afectado (21 Gy) en combinación con quimioterapia multifarmacológica no parecen afectar adversamente a la función esplénica medida mediante ensayos de glóbulos rojos con depresiones en la membrana celular.[5] No se dispone de otros estudios sobre el estado inmunitario después de la administración de radioterapia. La asplenia funcional (con cuerpos de Howell Jolly, reducción del tamaño del bazo y flujo sanguíneo) después de un trasplante de células madre se atribuyó a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

Las personas con asplenia, independientemente de la razón por el estado asplénico, presentan un aumento del riesgo de bacteriemia fulminante, especialmente relacionada con bacterias encapsuladas, que se vincula con una tasa alta de mortalidad. El riesgo de bacteriemia es más alto en los niños más pequeños que en los niños de más edad, y este riesgo puede ser mayor en los años posteriores a una esplenectomía. Sin embargo, la septicemia fulminante se ha notificado en adultos hasta 25 años después de una esplenectomía. Streptococcus pneumoniae es el patógeno más común que causa bacteriemia en niños con asplenia. Entre las causas menos comunes de la bacteriemia Haemophilus influenzae tipo b (Hib), Neisseria meningitidis, otros streptococci, Escherichia coli, Staphylococcus aureus y bacilos gramnegativos como las especies de Salmonella, las especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa. Las personas con asplenia funcional o anatómica también están en mayor riesgo de malaria mortal y babesiosis grave.

Se debe administrar dos dosis primarias de la vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente en un espacio de dos meses a los niños con asplenia, desde los 2 años de edad hasta la adolescencia, y se debe administrar una dosis de refuerzo cada cinco años.[6] (Para mayor información consultar la sección sobre Scheduling Immunizations del Red Book). No obstante, no se ha establecido la eficacia de las vacunas antimeningocócica para niños con asplenia. (Para mayor información, consultar la sección sobre Meningococcal Infections del Red Book). No hay contraindicaciones conocidas para administrar estas vacunas con jeringas separadas y en sitios diferentes al mismo tiempo que otras vacunas exigidas.

La vacuna antineumocócica conjugada (PCV) y la vacuna antineumocócica polisacárida (PPSV) se indican a la edad recomendada para todos los niños con asplenia. Tras la administración de la cantidad apropiada de dosis de PCV13, PPSV23 se deberá empezar a administrar a la edad de 24 meses. Se deberá administrar una segunda dosis cinco años más tarde. Para niños de 2 a 5 años que recibieron una serie completa de PCV7 que no recibieron la vacuna PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13. Para las personas sin bazo de 6 a 18 años que no hayan recibido una dosis de PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13.[7] (Para mayor información, consultar la sección sobre Pneumococcal Infections del Red Book). La inmunización contra Hib se deberá iniciar a los 2 meses de edad, que se recomienda para los niños pequeños por lo demás sanos y para todos los niños previamente inmunizados con asplenia.[7] (Para mayor información, consultar la sección sobre Scheduling Immunizations del Red Book).

Para muchos niños con asplenia, se recomienda profilaxis antimicrobiana diaria contra infecciones neumocócicas, independientemente de su estado de vacunación. Aunque la eficacia de la profilaxis antimicrobiana se ha probado solo en los pacientes con anemia de células falciformes, otros niños con asplenia en riesgo particularmente alto, como los niños con neoplasias malignas o talasemia, también deben recibir quimioprofilaxis diaria. En general, se debe considerar la profilaxis antimicrobiana (además de la inmunización) en todos los niños con asplenia menores de 5 años durante por lo menos un año después de la esplenectomía.

La edad en que se interrumpe la quimioprofilaxis es, a menudo, una decisión empírica. Sobre la base de un estudio multicéntrico, se puede suspender la penicilina profiláctica a la edad de 5 años en niños con enfermedad de células falciformes que están recibiendo atención médica regular y que no han tenido una infección neumocócica grave o esplenectomía quirúrgica. No se conoce la duración apropiada de la profilaxis para los niños con asplenia atribuible a otras causas. Algunos expertos continúan con la profilaxis durante la infancia y la edad adulta, en particular para los pacientes de riesgo alto con asplenia.

Cuadro 12. Efectos tardíos en el bazo
Terapia predisponenteEfectos inmunitariosEvaluación del estado de salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IgA = inmunoglobulina A; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas; T = temperatura.
Radiación que afecta al bazo, esplenectomía, TCMH con EICH actualmente activaAsplenia o hiposplenia; sepsis gravísima después de una esplenectomíaCultivos de sangre durante episodios febriles (T >38,5°C), antibióticos provisionales
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónicaComplicaciones inmunitarias (deficiencias de la IgA secretora, hipogammaglobulinemia, disminución de células B, disfunción de células T, infecciones crónicas [por ejemplo, conjuntivitis, sinusitis y bronquitis relacionados con EICH crónica])Antecedentes: conjuntivitis crónica, sinusitis crónica, bronquitis crónica, infecciones recidivantes o no habituales, sepsis
Examen: prestar atención a los ojos, la nariz o los senos nasales, y los pulmones

Para mayor información sobre inmunizaciones posteriores a un trasplante, consultar el documento en inglés de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients.

Sistema inmunitario

Aunque el sistema inmunitario parece recobrarse de los efectos de la quimioterapia y la radiación activa, hay algunas pruebas de que los subconjuntos linfoides no siempre se normalizan. Las respuestas de la inmunidad innata, la timopoiesis y el daño del ADN a la radiación mostraron ser anormales en los sobrevivientes de leucemia infantil.[8] Las concentraciones de anticuerpos en respuesta a vacunaciones anteriores también se reducen en los pacientes que no están bajo tratamiento por leucemia linfoblástica aguda durante por lo menos un año;[9,10] ello indica la persistencia de inmunidad humoral anormal [11] y la necesidad de una revacunación en tales niños. El estado inmunitario también se ve comprometido después de un trasplante de células madre, en particular cuando se relaciona con la EICH.[12] En un estudio prospectivo longitudinal de 210 sobrevivientes tratados con trasplante de células hematopoyéticas alogénicas, se observaron las respuestas a los anticuerpos que se prolongaron durante más de 5 años después de la inmunización por tétanos (95,7%), rubéola (92,3%), poliovirus (97,9%) y difteria en los recipientes de difteria-tétanos-tos ferina acelular (DTaP) (100%), difteria (100%). Sin embargo, las respuestas a la tos ferina (25,0%), el sarampión (66,7%), la parotiditis (61,5%), la hepatitis B (72,9%) y la difteria en los recipientes de tétano-difteria (Td) (48,6%) fueron menos favorables. Los factores relacionados con el fracaso de las vacunas incluyen edad mayor en el momento de la inmunización; recuento bajo de CD3, CD4 o CD19; concentración mayor de inmunoglobulina M; serología positiva para el citomegalovirus en los recipientes; valor negativo antes de la inmunización; antecedentes de EICH aguda o crónica, y acondicionamiento con radiación.[13]

Los principales grupos de trasplante de América del Norte y Europa, los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades (CDC) y la Infectious Diseases Society of America publicaron recomendaciones para el seguimiento de los receptores de trasplantes.[14,15]

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema inmunitario, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

  1. Immunization in special circumstances. In: Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, et al., eds.: Red Book: 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases. 29th ed. Elk Grove Village, Ill: American Academy of Pediatrics, 2012, pp 69-109.
  2. Kaiser CW: Complications from staging laparotomy for Hodgkin disease. J Surg Oncol 16 (4): 319-25, 1981. [PUBMED Abstract]
  3. Jockovich M, Mendenhall NP, Sombeck MD, et al.: Long-term complications of laparotomy in Hodgkin's disease. Ann Surg 219 (6): 615-21; discussion 621-4, 1994. [PUBMED Abstract]
  4. Coleman CN, McDougall IR, Dailey MO, et al.: Functional hyposplenia after splenic irradiation for Hodgkin's disease. Ann Intern Med 96 (1): 44-7, 1982. [PUBMED Abstract]
  5. Weiner MA, Landmann RG, DeParedes L, et al.: Vesiculated erythrocytes as a determination of splenic reticuloendothelial function in pediatric patients with Hodgkin's disease. J Pediatr Hematol Oncol 17 (4): 338-41, 1995. [PUBMED Abstract]
  6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) for use of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine (MenACWY-D) among children aged 9 through 23 months at increased risk for invasive meningococcal disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 60 (40): 1391-2, 2011. [PUBMED Abstract]
  7. Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, et al., eds.: Red Book: 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases. 29th ed. Elk Grove Village, Ill: American Academy of Pediatrics, 2012. Also available online. Last accessed December 17, 2014.
  8. Schwartz C L, Hobbie WL, Constine LS, et al., eds.: Survivors of Childhood Cancer: Assessment and Management. St. Louis, Mo: Mosby, 1994.
  9. Leung W, Neale G, Behm F, et al.: Deficient innate immunity, thymopoiesis, and gene expression response to radiation in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Epidemiol 34 (3): 303-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  10. Aytac S, Yalcin SS, Cetin M, et al.: Measles, mumps, and rubella antibody status and response to immunization in children after therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 27 (5): 333-43, 2010. [PUBMED Abstract]
  11. Brodtman DH, Rosenthal DW, Redner A, et al.: Immunodeficiency in children with acute lymphoblastic leukemia after completion of modern aggressive chemotherapeutic regimens. J Pediatr 146 (5): 654-61, 2005. [PUBMED Abstract]
  12. Olkinuora HA, Taskinen MH, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Multiple viral infections post-hematopoietic stem cell transplantation are linked to the appearance of chronic GVHD among pediatric recipients of allogeneic grafts. Pediatr Transplant 14 (2): 242-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  13. Inaba H, Hartford CM, Pei D, et al.: Longitudinal analysis of antibody response to immunization in paediatric survivors after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 156 (1): 109-17, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A, et al.: Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). Bone Marrow Transplant 37 (3): 249-61, 2006. [PUBMED Abstract]
  15. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al.: Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 15 (10): 1143-238, 2009. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el sistema musculoesquelético

En esencia, todas las formas de tratamiento del cáncer, incluso cirugía, quimioterapia y radioterapia, pueden afectar al sistema musculoesquelético de un niño o un adolescente que están creciendo. A continuación, se exponen los resultados que afectan al sistema musculoesquelético: efectos tardíos en los huesos y articulaciones (crecimiento óseo y muscular anormal, amputación o cirugía para salvar un miembro, contractura de las articulaciones, osteoporosis o fracturas, osteonecrosis) y cambios en la composición del cuerpo (obesidad y grasa corporal). Si bien estos efectos secundarios se consideran individualmente, es importante tener presente que todos los componentes del sistema musculoesquelético se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un músculo puede afectar negativamente al funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante puede llevar posteriormente a inactividad y osteoporosis.

Huesos y articulaciones

Crecimiento óseo anormal

De una manera que depende de la edad y la dosis, la radiación puede inhibir la maduración y desarrollo normales de los huesos y músculos. La radiación dirigida a la cabeza (por ejemplo, radioterapia craneal, orbital, infratemporal o nasofaríngea) puede causar anomalías craneofaciales, particularmente en niños tratados antes de los cinco años de edad o con dosis de radiación de 20 Gy o más.[1-5] Los sarcomas de tejido blando, como el rabdomiosarcoma orbital y el retinoblastoma, componen dos de los grupos más comunes de cánceres tratados con esos campos de radiación. A menudo, además del efecto cosmético de las anomalías craneofaciales, se pueden presentar problemas relacionados con la dentadura y los senos nasales.

La radioterapia también puede afectar directamente al crecimiento de la columna vertebral y los huesos largos (y los grupos musculares relacionados con ellos) y pueden causar el cierre prematuro de las epífisis, lo que conduce a una talla corta, escoliosis o cifosis, o discrepancias en la longitud de la extremidades.[6-12] El ortovoltaje, usado generalmente antes de 1970, enviaba dosis más altas de radiación hacia los huesos y, por lo general, se relacionó con anomalías del crecimiento óseo. Sin embargo, incluso con la radioterapia contemporánea, puede ser difícil evitar alteraciones en el desarrollo óseo normal si el tumor sólido se localiza cerca de una epífisis o la columna vertebral.

En los estudios 1 al 4 del National Wilms Tumor Study (NWTS) se evaluaron los efectos de la radiación dirigida a la columna vertebral sobre la estatura en sobrevivientes de tumores de Wilms.[7] Se evaluó la pérdida de estatura en 2.778 niños tratados en los estudios 1 a 4 del NWTS. Las mediciones repetidas de alturas se recogieron durante el seguimiento a largo plazo. Se analizaron los efectos de la dosificación de la radiación, la edad en el momento del tratamiento y la quimioterapia sobre la estatura mediante modelos estadísticos que representaban la variación normal en la altura con respecto al sexo y el avance de la edad. Las predicciones del modelo se validaron mediante un análisis descriptivo de las alturas de 205 pacientes medidas a los 17 a 18 años. Para aquellos menores de 12 meses en el momento del diagnóstico que recibieron más de 10 Gy, el déficit calculado de altura adulta fue de 7,7 cm cuando se lo contrastó con el grupo que no recibió radiación. Para quienes recibieron 10 Gy, se calculó que el acortamiento del tronco fue de 2,8 cm o menos. Entre aquellos cuyas mediciones de alturas en los años adolescentes estaban disponibles, los pacientes que recibieron más de 15 Gy de radioterapia fueron, en promedio, de 4 a 7 cm más bajas que sus contrapartes no irradiadas, con una relación dosis-efecto evidente. La quimioterapia no confirió un riesgo adicional. Los efectos de la radiación sobre la aparición de escoliosis también se volvieron a evaluar. En un grupo de 42 niños tratados por tumor de Wilms desde 1968 a 1994, se observó escoliosis en 18 pacientes, con un solo paciente que necesitó una intervención ortopédica.[13] La mediana de tiempo hasta la aparición de la escoliosis fue 102 meses (rango, 16–146 meses). Se observó una clara relación dosis-respuesta: los niños tratados con dosificaciones más bajas (<24 Gy) de radiación tuvieron una incidencia significativamente más baja de escoliosis que los recibieron más de 24 Gy de radiación. También se indicó que la incidencia fue más baja en los pacientes que recibieron de 10 a 12 Gy, que son las dosificaciones actualmente usadas para el tumor de Wilms, aunque el tamaño de muestra fue pequeño.

Además, la radiación craneal daña el eje hipotalámico hipofisario (EHH) de una manera que se relaciona con la edad y la respuesta a la dosis, conduciendo a menudo a una deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC).[14,15] Si no se trata durante los años de crecimiento e incluso si se trata con el tratamiento apropiado, esto lleva a su vez a una talla final considerablemente más baja. Los pacientes con un tumor del sistema nervioso central (SNC) [14,16] o leucemia linfoblástica aguda (LLA) [17-19] tratados con 18 Gy o más de radioterapia craneal son quienes tienen mayor riesgo. Además, los pacientes tratados con total del cuerpo (ITC) —en particular, ITC de fracción única— tienen un riesgo de DHC.[20-23] Por otra parte, si también se irradia la columna vertebral (por ejemplo, radioterapia craneoespinal por meduloblastoma o terapias anteriores administradas en la década de 1960 para la LLA), el crecimiento se puede ver afectado por dos mecanismos separados: DHC y daño directo a la columna vertebral.

Amputación y cirugía para salvar un miembro

La amputación y la cirugía para salvar un miembro previenen la recidiva local de tumores óseos al extirpar toda la enfermedad macroscópica y microscópica. Si se realizan de modo óptimo, ambos procedimientos logran la escisión en bloque del tumor con un margen de tejido normal no afectado. El tipo de procedimiento quirúrgico, el sitio del tumor primario y la edad del paciente afectan al riesgo de complicaciones posquirúrgicas.[24] Las complicaciones en los sobrevivientes tratados con amputación incluyen problemas con el muñón y la prótesis, dolor crónico en el muñón, dolor en el miembro fantasma e hipertrofia ósea.[25,26] Si bien las cirugías para salvar un miembro pueden ofrecer un desenlace estéticamente agradable, se notificaron complicaciones más frecuentes en sobrevivientes sometidos a estos procedimientos que en aquellos tratados con amputación. Las complicaciones posteriores a una cirugía para salvar un miembro incluyen falta de unión, fracturas patológicas, aflojamiento aséptico, discrepancias en la longitud de las extremidades, fracturas endoprostéticas, movimiento precario de las articulaciones y problemas con el muñón y la prótesis.[25,27] En ocasiones, se presentan complicaciones resistentes al tratamiento después de una cirugía para salvar un miembro y exigen una amputación.[28,29] En varios estudios se compararon los desenlaces después de la amputación y la cirugía para salvar un miembro, pero los resultados fueron limitados debido a métodos heterogéneos de evaluación funcional y cohortes de tamaño pequeño. En términos generales, los datos indican que la cirugía para salvar un miembro tiene como resultado un mejor funcionamiento que la amputación, pero las diferencias son relativamente modestas.[25,29] De manera similar, los desenlaces en términos de calidad de vida a largo plazo entre los sobrevivientes sometidos a amputación o cirugía para salvar un miembro no difieren considerablemente.[28]

Contracturas articulares

El trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de enfermedad de injerto contra huésped se relacionan con contracturas articulares.[30-32]

Osteoporosis o fracturas

La masa ósea máxima es un factor importante que influye en el riesgo de osteoporosis y fracturas relacionadas con la edad. El metotrexato tiene un efecto citotóxico en los osteoblastos que resulta en una reducción del volumen óseo y en la formación de huesos nuevos.[33,34] Este efecto se puede ver exacerbado por el uso crónico de corticosteroides, otra clase de sustancias que se usan de modo rutinario para tratar neoplasias malignas hematológicas y en los cuidados de apoyo proporcionados para una variedad de cánceres infantiles. Las endocrinopatías relacionadas con la radiación, como la DHC o el hipogonadismo, pueden contribuir a una pérdida constante de minerales óseos.[35,36] Además, la nutrición subóptima y la inactividad física pueden predisponer aún más a déficits en la acumulación de minerales óseos.

La mayor parte del conocimiento disponible actualmente acerca de los efectos del cáncer y su tratamiento sobre la mineralización ósea se derivó de estudios de niños con LLA.[24,33] En este grupo, el proceso leucémico y, posiblemente, la deficiencia de vitamina D pueden tener una función en las alteraciones del metabolismo óseo y de la masa ósea observadas en el momento del diagnóstico.[37] El tratamiento contra la leucemia produce más pérdida de la densidad mineral,[38] que se notificó que se normaliza con el paso del tiempo [39,40] o persiste durante muchos años después de finalizar el tratamiento.[41,42] Los factores pronósticos clínicos de un riesgo más alto de baja densidad mineral ósea incluyen la terapia con dosis acumuladas altas de metotrexato (>40 g/m2), dosis acumuladas altas de corticosteroides (>9 g/m2) y el uso de glucocorticoides más potentes tales como la dexametasona.[41,43,44] Las investigaciones en las que se evalúa la contribución de la radiación craneal al riesgo de densidad mineral ósea baja rindieron resultados contradictorios.[41,45] Se notificaron déficits de densidad mineral ósea que probablemente sean de etiología multifactorial en los receptores de trasplantes alogénico de células hematopoyéticas condicionados con ITC.[46,47] Investigadores franceses observaron un riesgo significativo de densidad mineral ósea femoral más baja entre sobrevivientes adultos de leucemia infantil tratados con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) que tenían deficiencia gonadal.[48] Se observó que la terapia hormonal mejora la densidad mineral ósea de las adolescentes diagnosticadas con hipogonadismo después del TCMH.[49][Grado de comprobación: 3iiiC]

A pesar de los riesgos relacionados con la enfermedad y el tratamiento de déficits de densidad mineral ósea, la prevalencia de las fracturas autonotificadas de los participantes del Childhood Cancer Survivor Study fue más baja que la notificada por los hermanos en el grupo de control. Los factores pronósticos de aumento de la prevalencia de fracturas identificados mediante análisis multifactoriales incluyeron mayor edad en el momento del seguimiento, raza blanca, tratamiento con metotrexato, y dificultades de equilibrio en las sobrevivientes mujeres; antecedentes de tabaquismo y raza blanca en los sobrevivientes varones.[50] Se pueden presentar fracturas inducidas por radiación con dosis de 50 Gy o más, como las que se usan a menudo para el tratamiento del sarcoma de Ewing del miembro.[51,52]

Osteonecrosis

La osteonecrosis (conocida también como necrosis aséptica o avascular) es una complicación esquelética poco frecuente, pero bien reconocida, que se observa principalmente en sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas tratadas con corticosteroides.[24,53-55] La afección se caracteriza por la muerte de uno o más segmentos del hueso que afectan con más frecuencias a las articulaciones que soportan carga, especialmente las caderas y las rodillas. En estudios longitudinales de cohortes identificaron una variedad de manifestaciones clínicas de osteonecrosis, que van desde cambios imaginológicos asintomáticos que se resuelven espontáneamente hasta un colapso articular progresivo que exige un remplazo de la articulación.[56,57] La necrosis sintomática se caracteriza por dolor, inflamación de la articulación y reducción de la movilidad que se presenta generalmente durante los primeros dos años de tratamiento, particularmente en el caso de LLA. Estos síntomas pueden mejorar con el tiempo, persistir o avanzar en los años posteriores a la terminación del tratamiento. En algunas series, hasta 40% de los pacientes requirieron algún tipo de procedimiento quirúrgico.[55] La prevalencia de osteonecrosis varió entre 1 y 22% según la población estudiada, el protocolo de tratamiento, el método de evaluación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.[58-62]

El factor clínico de riesgo de osteonecrosis más importante es el tratamiento con dosis considerables de glucocorticoides, como es característico en los regímenes usados para tratar la LLA, el linfoma no Hodgkin y TCMH.[60,63-66] Se especuló que las terapias de intensificación diferida para la LLA infantil en las que se usa el corticosteroide más potente, la dexametasona, aumentan el riesgo de osteonecrosis porque esta no fue notificada frecuentemente antes de que este enfoque se tornara ampliamente disponible en la década de 1990. Sin embargo, los resultados actualmente disponibles indican que la dosis acumulada de corticosteroides puede ser un mejor factor pronóstico de esta complicación.[63,67] Las concentraciones altas de colesterol y bajas de albúmina, y la exposición más alta a la dexametasona se relacionaron con un riesgo más alto de osteonecrosis sintomática, lo que indica que sustancias tales como la asparaginasa pueden potenciar el efecto osteonecrótico de la dexametasona.[62]

La osteonecrosis es más común en adolescentes que en niños y aquellos que se encuentran en el grupo de mayor riesgo son los mayores de 10 años.[62,63,67,68] La osteonecrosis también se presenta más frecuentemente en blancos que en negros.[66,67] Los estudios que evaluaron la influencia del sexo en el riesgo de osteonecrosis rindieron resultados contradictorios y algunos indican una incidencia más alta en las mujeres [56,67,68] que no fue confirmada por otros estudios.[54,56,63] También se relacionaron con un exceso de riesgo de osteonecrosis en los sobrevivientes los factores que influyen en el metabolismo de los antifolatos y los glucocorticoides.[66] Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron un riesgo casi seis veces más alto (oportunidad relativa = 5.6; intervalo de confianza [IC], 2,7–11,3) de riesgo de osteonecrosis entre los sobrevivientes con polimorfismos del gen ACP1, que regula las concentraciones de lípidos y la diferenciación de osteoblastos.[62]

Osteocondroma

Aproximadamente 5% de los niños sometidos a trasplante mielosupresor de células madre presentarán un osteocondroma, un tumor óseo benigno que generalmente se presenta en las regiones metafisarias de los huesos largos. Si bien el osteocondroma generalmente se presenta como una lesión única, se pueden presentar lesiones múltiples en el contexto de una osteocondromatosis hereditaria múltiple.[69] Un estudio italiano grande notificó un riesgo acumulado de 6,1% de osteocondroma 15 años después del trasplante, con un aumento del riesgo relacionado con una edad más temprana (≤3 años) y el uso de ITC.[70] La terapia con hormonas del crecimiento puede influir en el momento de la presentación y en el ritmo de crecimiento de los osteocondromas.[23,71] Dado que la degeneración maligna de estas lesiones es excepcionalmente poco frecuente, es más apropiado el seguimiento clínico que el radiológico y, por lo general, no son necesarias la cirugía para una biopsia ni el resecado.[72]

Cuadro 13. Efectos tardíos en los huesos y las articulaciones
Terapia predisponenteEfectos musculoesqueléticosEvaluación del estado de salud
ADRX = absorciometría de rayos X de energía dual; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TC = tomografía computarizada; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
Radiación que afecta al sistema musculoesqueléticoHipoplasia, fibrosis, crecimiento reducido o irregular (escoliosis, cifosis), discrepancia en la longitud de las extremidadesExamen: huesos y tejidos blandos de los campos de radiación
Radiación que afecta a la cabeza y el cuelloAnomalías craneofacialesAntecedentes: evaluación psicosocial con atención especial al progreso educativo o vocacional, depresión, ansiedad, tensión postraumática, aislamiento social
Examen de la cabeza y el cuello
Radiación que afecta al sistema musculoesqueléticoFracturas inducidas por la radiaciónExamen del hueso afectado
Metotrexato, corticosteroides (dexametasona, prednisona), radiación que afecta al sistema musculoesquelético, TCMHReducción de la densidad mineral óseaPrueba de densidad mineral ósea (DXA o TC cuantitativa)
Corticosteroides (dexametasona, prednisona)OsteonecrosisAntecedentes: dolor articular, hinchazón, inmovilidad, amplitud limitada de movimientos
Examen musculoesquelético
Radiación que afecta a la cavidad oralOsteorradionecrosisAntecedentes y examen oral: alteración o retraso de la cicatrización después de un tratamiento dental, dolor en la mandíbula o hinchazón persistentes, trismo
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónicaContractura articularExamen musculoesquelético
AmputaciónComplicaciones relacionadas con la amputación (alteración estética, limitaciones funcionales o para la actividad), integridad residual del miembro, dolor crónico, aumento del gasto energético)Antecedentes: limitaciones funcionales o para la actividad
Examen: integridad residual de la extremidad
Evaluación de la prótesis
Cirugía para salvar un miembroComplicaciones de la cirugía para salvar un miembro (limitaciones funcionales y para la actividad, fibrosis, contracturas, infecciones crónicas, dolor crónico, discrepancia en la longitud de las extremidades, aumento del gasto energético, mal funcionamiento de la prótesis [aflojamiento, ausencia de unión, fracturas])Antecedentes: limitaciones funcionales o para la actividad
Examen: integridad residual de la extremidad
Radiografía del miembro afectado
Evaluación ortopédica

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema musculoesquelético, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

  1. Denys D, Kaste SC, Kun LE, et al.: The effects of radiation on craniofacial skeletal growth: a quantitative study. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 45 (1): 7-13, 1998. [PUBMED Abstract]
  2. Estilo CL, Huryn JM, Kraus DH, et al.: Effects of therapy on dentofacial development in long-term survivors of head and neck rhabdomyosarcoma: the memorial sloan-kettering cancer center experience. J Pediatr Hematol Oncol 25 (3): 215-22, 2003. [PUBMED Abstract]
  3. Gevorgyan A, La Scala GC, Neligan PC, et al.: Radiation-induced craniofacial bone growth disturbances. J Craniofac Surg 18 (5): 1001-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  4. Karsila-Tenovuo S, Jahnukainen K, Peltomäki T, et al.: Disturbances in craniofacial morphology in children treated for solid tumors. Oral Oncol 37 (7): 586-92, 2001. [PUBMED Abstract]
  5. Kaste SC, Chen G, Fontanesi J, et al.: Orbital development in long-term survivors of retinoblastoma. J Clin Oncol 15 (3): 1183-9, 1997. [PUBMED Abstract]
  6. Fletcher BD: Effects of pediatric cancer therapy on the musculoskeletal system. Pediatr Radiol 27 (8): 623-36, 1997. [PUBMED Abstract]
  7. Hogeboom CJ, Grosser SC, Guthrie KA, et al.: Stature loss following treatment for Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 36 (2): 295-304, 2001. [PUBMED Abstract]
  8. Katzman H, Waugh T, Berdon W: Skeletal changes following irradiation of childhood tumors. J Bone Joint Surg Am 51 (5): 825-42, 1969. [PUBMED Abstract]
  9. Merchant TE, Nguyen L, Nguyen D, et al.: Differential attenuation of clavicle growth after asymmetric mantle radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 59 (2): 556-61, 2004. [PUBMED Abstract]
  10. Probert JC, Parker BR: The effects of radiation therapy on bone growth. Radiology 114 (1): 155-62, 1975. [PUBMED Abstract]
  11. Probert JC, Parker BR, Kaplan HS: Growth retardation in children after megavoltage irradiation of the spine. Cancer 32 (3): 634-9, 1973. [PUBMED Abstract]
  12. Willman KY, Cox RS, Donaldson SS: Radiation induced height impairment in pediatric Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 28 (1): 85-92, 1994. [PUBMED Abstract]
  13. Paulino AC, Wen BC, Brown CK, et al.: Late effects in children treated with radiation therapy for Wilms' tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (5): 1239-46, 2000. [PUBMED Abstract]
  14. Sklar CA, Constine LS: Chronic neuroendocrinological sequelae of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (5): 1113-21, 1995. [PUBMED Abstract]
  15. Brownstein CM, Mertens AC, Mitby PA, et al.: Factors that affect final height and change in height standard deviation scores in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 89 (9): 4422-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  16. Packer RJ, Boyett JM, Janss AJ, et al.: Growth hormone replacement therapy in children with medulloblastoma: use and effect on tumor control. J Clin Oncol 19 (2): 480-7, 2001. [PUBMED Abstract]
  17. Chow EJ, Friedman DL, Yasui Y, et al.: Decreased adult height in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Pediatr 150 (4): 370-5, 375.e1, 2007. [PUBMED Abstract]
  18. Sklar C, Mertens A, Walter A, et al.: Final height after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: comparison of no cranial irradiation with 1800 and 2400 centigrays of cranial irradiation. J Pediatr 123 (1): 59-64, 1993. [PUBMED Abstract]
  19. Bongers ME, Francken AB, Rouwé C, et al.: Reduction of adult height in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors after prophylactic cranial irradiation. Pediatr Blood Cancer 45 (2): 139-43, 2005. [PUBMED Abstract]
  20. Huma Z, Boulad F, Black P, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation for acute leukemia. Blood 86 (2): 819-24, 1995. [PUBMED Abstract]
  21. Leung W, Ahn H, Rose SR, et al.: A prospective cohort study of late sequelae of pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Medicine (Baltimore) 86 (4): 215-24, 2007. [PUBMED Abstract]
  22. Sanders JE: Growth and development after hematopoietic cell transplant in children. Bone Marrow Transplant 41 (2): 223-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  23. Sanders JE, Guthrie KA, Hoffmeister PA, et al.: Final adult height of patients who received hematopoietic cell transplantation in childhood. Blood 105 (3): 1348-54, 2005. [PUBMED Abstract]
  24. Oeffinger KC, Hudson MM, Landier W: Survivorship: childhood cancer survivors. Prim Care 36 (4): 743-80, 2009. [PUBMED Abstract]
  25. Nagarajan R, Neglia JP, Clohisy DR, et al.: Limb salvage and amputation in survivors of pediatric lower-extremity bone tumors: what are the long-term implications? J Clin Oncol 20 (22): 4493-501, 2002. [PUBMED Abstract]
  26. Aulivola B, Hile CN, Hamdan AD, et al.: Major lower extremity amputation: outcome of a modern series. Arch Surg 139 (4): 395-9; discussion 399, 2004. [PUBMED Abstract]
  27. Kaste SC, Neel MN, Rao BN, et al.: Complications of limb-sparing procedures using endoprosthetic replacements about the knee for pediatric skeletal sarcomas. Pediatr Radiol 31 (2): 62-71, 2001. [PUBMED Abstract]
  28. Eiser C, Darlington AS, Stride CB, et al.: Quality of life implications as a consequence of surgery: limb salvage, primary and secondary amputation. Sarcoma 5 (4): 189-95, 2001. [PUBMED Abstract]
  29. Renard AJ, Veth RP, Schreuder HW, et al.: Function and complications after ablative and limb-salvage therapy in lower extremity sarcoma of bone. J Surg Oncol 73 (4): 198-205, 2000. [PUBMED Abstract]
  30. Antin JH: Clinical practice. Long-term care after hematopoietic-cell transplantation in adults. N Engl J Med 347 (1): 36-42, 2002. [PUBMED Abstract]
  31. Beredjiklian PK, Drummond DS, Dormans JP, et al.: Orthopaedic manifestations of chronic graft-versus-host disease. J Pediatr Orthop 18 (5): 572-5, 1998 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
  32. Flowers ME, Parker PM, Johnston LJ, et al.: Comparison of chronic graft-versus-host disease after transplantation of peripheral blood stem cells versus bone marrow in allogeneic recipients: long-term follow-up of a randomized trial. Blood 100 (2): 415-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  33. Wasilewski-Masker K, Kaste SC, Hudson MM, et al.: Bone mineral density deficits in survivors of childhood cancer: long-term follow-up guidelines and review of the literature. Pediatrics 121 (3): e705-13, 2008. [PUBMED Abstract]
  34. Davies JH, Evans BA, Jenney ME, et al.: Skeletal morbidity in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Clin Endocrinol (Oxf) 63 (1): 1-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  35. van der Sluis IM, Boot AM, Hop WC, et al.: Long-term effects of growth hormone therapy on bone mineral density, body composition, and serum lipid levels in growth hormone deficient children: a 6-year follow-up study. Horm Res 58 (5): 207-14, 2002. [PUBMED Abstract]
  36. van der Sluis IM, van den Heuvel-Eibrink MM, Hählen K, et al.: Bone mineral density, body composition, and height in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Med Pediatr Oncol 35 (4): 415-20, 2000. [PUBMED Abstract]
  37. van der Sluis IM, van den Heuvel-Eibrink MM, Hählen K, et al.: Altered bone mineral density and body composition, and increased fracture risk in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 141 (2): 204-10, 2002. [PUBMED Abstract]
  38. Arikoski P, Komulainen J, Riikonen P, et al.: Reduced bone density at completion of chemotherapy for a malignancy. Arch Dis Child 80 (2): 143-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  39. Brennan BM, Mughal Z, Roberts SA, et al.: Bone mineral density in childhood survivors of acute lymphoblastic leukemia treated without cranial irradiation. J Clin Endocrinol Metab 90 (2): 689-94, 2005. [PUBMED Abstract]
  40. Kadan-Lottick N, Marshall JA, Barón AE, et al.: Normal bone mineral density after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia diagnosed between 1991 and 1998. J Pediatr 138 (6): 898-904, 2001. [PUBMED Abstract]
  41. Kaste SC, Jones-Wallace D, Rose SR, et al.: Bone mineral decrements in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: frequency of occurrence and risk factors for their development. Leukemia 15 (5): 728-34, 2001. [PUBMED Abstract]
  42. Warner JT, Evans WD, Webb DK, et al.: Relative osteopenia after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Res 45 (4 Pt 1): 544-51, 1999. [PUBMED Abstract]
  43. Mandel K, Atkinson S, Barr RD, et al.: Skeletal morbidity in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 22 (7): 1215-21, 2004. [PUBMED Abstract]
  44. Holzer G, Krepler P, Koschat MA, et al.: Bone mineral density in long-term survivors of highly malignant osteosarcoma. J Bone Joint Surg Br 85 (2): 231-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  45. Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, et al.: Bone mass after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Clin Oncol 16 (12): 3752-60, 1998. [PUBMED Abstract]
  46. Benmiloud S, Steffens M, Beauloye V, et al.: Long-term effects on bone mineral density of different therapeutic schemes for acute lymphoblastic leukemia or non-Hodgkin lymphoma during childhood. Horm Res Paediatr 74 (4): 241-50, 2010. [PUBMED Abstract]
  47. McClune BL, Polgreen LE, Burmeister LA, et al.: Screening, prevention and management of osteoporosis and bone loss in adult and pediatric hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 46 (1): 1-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  48. Le Meignen M, Auquier P, Barlogis V, et al.: Bone mineral density in adult survivors of childhood acute leukemia: impact of hematopoietic stem cell transplantation and other treatment modalities. Blood 118 (6): 1481-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  49. Kodama M, Komura H, Shimizu S, et al.: Efficacy of hormone therapy for osteoporosis in adolescent girls after hematopoietic stem cell transplantation: a longitudinal study. Fertil Steril 95 (2): 731-5, 2011. [PUBMED Abstract]
  50. Wilson CL, Dilley K, Ness KK, et al.: Fractures among long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 118 (23): 5920-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  51. Paulino AC: Late effects of radiotherapy for pediatric extremity sarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (1): 265-74, 2004. [PUBMED Abstract]
  52. Wagner LM, Neel MD, Pappo AS, et al.: Fractures in pediatric Ewing sarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 23 (9): 568-71, 2001. [PUBMED Abstract]
  53. Sala A, Mattano LA Jr, Barr RD: Osteonecrosis in children and adolescents with cancer - an adverse effect of systemic therapy. Eur J Cancer 43 (4): 683-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  54. Elmantaser M, Stewart G, Young D, et al.: Skeletal morbidity in children receiving chemotherapy for acute lymphoblastic leukaemia. Arch Dis Child 95 (10): 805-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  55. Mattano LA Jr, Devidas M, Nachman JB, et al.: Effect of alternate-week versus continuous dexamethasone scheduling on the risk of osteonecrosis in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: results from the CCG-1961 randomised cohort trial. Lancet Oncol 13 (9): 906-15, 2012. [PUBMED Abstract]
  56. Aricò M, Boccalatte MF, Silvestri D, et al.: Osteonecrosis: An emerging complication of intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 88 (7): 747-53, 2003. [PUBMED Abstract]
  57. Ribeiro RC, Fletcher BD, Kennedy W, et al.: Magnetic resonance imaging detection of avascular necrosis of the bone in children receiving intensive prednisone therapy for acute lymphoblastic leukemia or non-Hodgkin lymphoma. Leukemia 15 (6): 891-7, 2001. [PUBMED Abstract]
  58. Bürger B, Beier R, Zimmermann M, et al.: Osteonecrosis: a treatment related toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL)--experiences from trial ALL-BFM 95. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 220-5, 2005. [PUBMED Abstract]
  59. Karimova EJ, Rai SN, Howard SC, et al.: Femoral head osteonecrosis in pediatric and young adult patients with leukemia or lymphoma. J Clin Oncol 25 (12): 1525-31, 2007. [PUBMED Abstract]
  60. Karimova EJ, Wozniak A, Wu J, et al.: How does osteonecrosis about the knee progress in young patients with leukemia?: a 2- to 7-year study. Clin Orthop Relat Res 468 (9): 2454-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  61. Campbell S, Sun CL, Kurian S, et al.: Predictors of avascular necrosis of bone in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation. Cancer 115 (18): 4127-35, 2009. [PUBMED Abstract]
  62. Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, et al.: Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic determinants of osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 117 (8): 2340-7; quiz 2556, 2011. [PUBMED Abstract]
  63. Strauss AJ, Su JT, Dalton VM, et al.: Bony morbidity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 19 (12): 3066-72, 2001. [PUBMED Abstract]
  64. Faraci M, Calevo MG, Lanino E, et al.: Osteonecrosis after allogeneic stem cell transplantation in childhood. A case-control study in Italy. Haematologica 91 (8): 1096-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  65. Fink JC, Leisenring WM, Sullivan KM, et al.: Avascular necrosis following bone marrow transplantation: a case-control study. Bone 22 (1): 67-71, 1998. [PUBMED Abstract]
  66. Relling MV, Yang W, Das S, et al.: Pharmacogenetic risk factors for osteonecrosis of the hip among children with leukemia. J Clin Oncol 22 (19): 3930-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  67. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000. [PUBMED Abstract]
  68. te Winkel ML, Pieters R, Hop WC, et al.: Prospective study on incidence, risk factors, and long-term outcome of osteonecrosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 29 (31): 4143-50, 2011. [PUBMED Abstract]
  69. Bovée JV: Multiple osteochondromas. Orphanet J Rare Dis 3: 3, 2008. [PUBMED Abstract]
  70. Faraci M, Bagnasco F, Corti P, et al.: Osteochondroma after hematopoietic stem cell transplantation in childhood. An Italian study on behalf of the AIEOP-HSCT group. Biol Blood Marrow Transplant 15 (10): 1271-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  71. Bordigoni P, Turello R, Clement L, et al.: Osteochondroma after pediatric hematopoietic stem cell transplantation: report of eight cases. Bone Marrow Transplant 29 (7): 611-4, 2002. [PUBMED Abstract]
  72. Taitz J, Cohn RJ, White L, et al.: Osteochondroma after total body irradiation: an age-related complication. Pediatr Blood Cancer 42 (3): 225-9, 2004. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el aparato reproductor

El tratamiento del cáncer en niños y adolescentes puede afectar negativamente a su funcionamiento reproductor posterior. La sobrevivencia de las células germinales se puede ver afectada contrariamente por la radioterapia y la quimioterapia. El daño a los ovarios resulta tanto en esterilidad como en pérdida de producción hormonal porque la producción de hormonas del ovario está estrechamente relacionada con la presencia de óvulos y la maduración del folículo primario. Estas funciones no están tan íntimamente relacionadas en los testículos. Como resultado, los hombres pueden tener una producción normal de andrógenos en presencia de azoospermia.

Testículos

La cirugía, la radioterapia o la quimioterapia pueden dañar el funcionamiento de los testículos. Los pacientes sometidos a orquiectomía unilateral por torsión testicular pueden tener un recuento subnormal de espermatozoides en el momento del seguimiento a largo plazo.[1,2] La eyaculación retrógrada es una complicación frecuente de la disección bilateral de ganglios linfáticos retroperitoneales realizada en hombres con neoplasias testiculares,[3,4] y se puede presentar impotencia después de disecciones pélvicas extensas para extirpar un rabdomiosarcoma de la próstata.[5]

Los hombres tratados con irradiación total del abdomen pueden presentar una disfunción de la actividad gonadal. En un estudio, 5 de 10 hombres eran azoospérmicos y dos eran gravemente oligospérmicos cuando se los evaluó entre los 17 y 36 años después de un tratamiento con irradiación total del abdomen por tumores de Wilms entre 1 y 11 años de edad, con el pene y el escroto excluidos del volumen de tratamiento o protegidos con 3 mm de plomo. Las dosis de radiación dirigidas a los testículos oscilaron entre 796 y 983 cGy.[6] Otros notificaron azoospermia en 100% de 10 hombres entre 2 y 40 meses después de recibir dosis de radioterapia de 140 a 300 cGy dirigidas a ambos testículos.[7] De modo similar, se demostró azoospermia en 100% de 10 hombres después de recibir dosis de radioterapia dirigida a los testículos que oscilaron entre 118 y 228 cGy. La recuperación de la espermatogénesis ocurrió después de 44 a 77 semanas en 50% de los hombres, aunque 3 de 5 que experimentaron esa recuperación presentaron concentraciones de espermatozoides inferiores a 20 x 106/ml.[8] Se notificó oligospermia o azoospermia en 33% de 18 hombres evaluados entre 6 y 70 meses después de recibir radiación testicular en dosis de 28 a 135 cGy.[9] En otro informe, ninguno de los cinco hombres que recibieron dosis de radiación testicular de menos de 20 cGy se volvieron azoospérmicos. En contraste, dos que recibieron dosis de radiación testicular de 55 a 70 cGy sufrieron temporalmente de oligospermia, con recuperación de recuentos de espermatozoides superiores a 20 x 106/ml entre 18 y 24 meses después del tratamiento.[10] En resumen, se puede observar una disminución en el recuento de espermatozoides entre las 3 y 6 semanas posteriores a la irradiación y, de acuerdo con la dosificación, la recuperación puede tomar de uno a tres años. El epitelio germinal se lesiona con dosificaciones mucho menores (<1 Gy) de radiación que las células de Leydig (20–30 Gy). La esterilización completa puede ocurrir con irradiación fraccionada de dosis mayores de 2 a 4 Gy.

La administración de dosis de radiación más altas, como las de 2.400 cGy usadas para tratar una recaída testicular de leucemia linfoblástica aguda (LLA), resultó tanto en esterilización como en disfunción de las células de Leydig.[11] La radiación craneoespinal produjo un daño primario en las células germinales de 17% de 23 niños con LLA,[12] pero ninguno en los cuatro niños con meduloblastoma.[13] La irradiación total del cuerpo (ITC) (con 950 a 1575 cGy) y la ciclofosfamida (60 mg/kg/diarios durante dos días) produjeron azoospermia en casi todos los hombres.[14]

La dosis acumulada de alquilante es un factor importante en el cálculo del riesgo de una lesión de células germinales del testículo, pero solo se cuenta con una cantidad limitada de estudios que correlacionen los resultados de análisis del semen en cohortes bien caracterizadas clínicamente. En un estudio pequeño de cohortes, se notificó semen de calidad normal en sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con 0 a 10 g/m2 de ciclofosfamida y radiación craneal, mientras que no se detectaron espermatozoides en muestras de semen de sobrevivientes tratados con más de 20 g/m2 de ciclofosfamida.[15] La quimioterapia combinada que incluye un alquilante y procarbazina causa un daño grave al epitelio germinal del testículo.[16-20] La azoospermia se presentó con menos frecuencia en adultos después de un tratamiento con dos ciclos de MOPP (mecloretamina, vincristina [Oncovin], procarbazina, prednisona) que después de un tratamiento de seis ciclos.[21] El aumento de la concentración basal de la hormona foliculoestimulante (HFE), que refleja una alteración de la espermatogénesis, entre pacientes que recibieron dos ciclos de OPPA (vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina), fue menos frecuente que entre aquellos que recibieron dos ciclos de OPPA combinados con dos o más ciclos de COPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona).[22]

La mayoría de los estudios indican que la procarbazina contribuye significativamente a la toxicidad testicular de los regímenes de quimioterapia combinada. La combinación de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina produjo frecuentemente oligospermia o azoospermia en adultos durante el curso del tratamiento. Sin embargo, se presentó la recuperación de la espermatogénesis después de terminar el tratamiento, en contraste con la experiencia notificada después del tratamiento con MOPP.[23] La mayoría de los estudios indican que los varones prepúberes no experimentaron un riesgo más bajo de daño testicular inducido por la quimioterapia que los pacientes que pasaron la pubertad.[17,24-26]

Los sobrevivientes varones de linfoma no Hodgkin sometidos a radioterapia pélvica y que recibieron una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 9,5 g/m2 tuvieron un aumento del riesgo de fracaso de recuperar la espermatogénesis;[27] en los sobrevivientes de Sarcoma de Ewing y de tejido blando, el tratamiento con una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 7,5 g/m2 se correlacionó con oligospermia o azoospermia persistentes.[28] En 67% de 15 hombres que recibieron 200 mg/kg de ciclofosfamida antes de someterse a un trasplante de médula ósea (TMO) por anemia aplásica, se conservó la espermatogénesis.[14] Las dosis de ciclofosfamida que excedieron los 7,5 g/m2 y de ifosfamida que excedieron los 60 g/m2 produjeron oligospermia o azoospermia en la mayoría de los sujetos expuestos.[29-31]

Es posible recuperar la función gonadal después de la quimioterapia y la radioterapia citotóxicas. Los investigadores holandeses usaron inhibina B como marcador sustituto de la función gonadal en un estudio retrospectivo transversal de 201 hombres sobrevivientes de cáncer infantil, con una mediana de seguimiento de 15,7 años (intervalo, 3–37 años) a partir del diagnóstico. La mediana de concentración de inhibina B en la cohorte aumentó en función de las mediciones en serie realizadas durante una mediana de 3,3 años (intervalo, 0,7–11,3 años). La probabilidad de recuperación de la concentración de inhibina B sérica estuvo influida, en gran medida, por la concentración basal de inhibina B, pero no por la edad en el momento del diagnóstico, ni la edad en el momento de la evaluación del estudio, ni el intervalo entre la interrupción del tratamiento y la evaluación del estudio, ni la radiación gonadal, ni el puntaje de la dosis de alquilante. Estos resultados indican que se puede producir la recuperación, pero no si la inhibina B ya tienen una concentración extremadamente baja.[32] Las concentraciones de la inhibina B y la hormona foliculoestimulante se correlacionan con la concentración de espermatozoides y, a menudo, se usan para calcular la presencia de espermatogenia; sin embargo, se notificaron limitaciones en la especificidad y el valor pronóstico de estas pruebas.[33] Por lo tanto, se debe advertir a los sobrevivientes varones de que el análisis de semen es la evaluación más precisa de la adecuación de la espermatogenia.

Ovarios

La frecuencia de insuficiencia ovárica después de la radioterapia abdominal se relaciona tanto con la edad de la mujer en el momento de la radiación como con la dosis de radiación recibida por los ovarios. La irradiación total del abdomen produce un daño grave en el ovario. De las mujeres en una serie, 71% no pudieron alcanzar la pubertad y 26% sufrieron de menopausia prematura después de recibir dosis de irradiación total del abdomen de 2.000 a 3.000 cGy.[34] Otros estudios notificaron resultados similares en mujeres tratadas con irradiación total del abdomen [35] o irradiación craneoespinal [36,37] durante la infancia.

La función ovárica se puede ver alterada después de un tratamiento con quimioterapia combinada que incluya un alquilante y procarbazina como MOPP, MVPP (mostaza nitrogenada [mecloretamina], vinblastina, procarbazina y prednisona); ChlVPP (clorambucilo, vinblastina, procarbazina y prednisona), MDP (doxorrubicina, prednisona, procarbazina, vincristina y ciclofosfamida) o la combinación de COP (ciclofosfamida, vincristina y procarbazina) con ABVD (Adriamycin [doxorrubicina], bleomicina, vinblastina y dacarbazina). Se notificó amenorrea en 11% después de la terapia con MOPP (2 de 18 niñas tratadas entre los 2 y 15 años), 31% después de MDP (10 de 31 niñas tratadas entre los 9,0 y 15,2 años) y 13% después de ChIVPP (3 de 23 niñas tratadas entre los 6,1 y 20 años),[16,38,39] pero en ninguna después de COP/ABVD (ninguna de 17 niñas tratadas entre los 4 y 20 años).[40]

Se evaluó la función ovárica en mujeres tratadas con combinaciones de fármacos que no incluyeron procarbazina. La función ovárica fue normal en las seis mujeres tratadas por linfoma no Hodgkin con una ciclofosfamida que contenía una combinación de fármacos.[41] Otros notificaron que el avance de la pubertad fue negativamente afectado en 5,8% de 17 pacientes tratadas antes de la pubertad y 33,3% de 18 pacientes tratadas durante la pubertad o después de la menarquía. Sin embargo, la administración de ciclofosfamida no se correlacionó con el avance anormal de la pubertad observado en estas pacientes.[42] La administración de 27 a 90 g/m2 de ifosfamida a 13 mujeres resultó en la alteración de la producción de estrógeno en solo una paciente.[31] La administración de cisplatino resultó en amenorrea en 14% de siete pacientes.[43]

Todas las mujeres que recibieron dosis altas (50 mg/kg/día x 4 días) de ciclofosfamida antes de un TMO por anemia aplásica experimentaron amenorrea después del trasplante. En una serie, 36 de 43 mujeres recuperaron el funcionamiento normal de los ovarios entre 3 y 42 meses después del trasplante, incluso las 27 pacientes que tenían entre 13 y 25 años en el momento del TMO.[44] La mayoría de las mujeres pospúberes que recibieron ITC antes de un TMO presentaron amenorrea. En una serie, la recuperación del funcionamiento ovárico normal se presentó en solo 9 de 144 pacientes y se correlacionó de manera muy alta con la edad en el momento de la irradiación en el caso de pacientes menores de 25 años.[44] En una serie restringida a pacientes que eran prepúberes en el momento del TMO, 44% (7 de 16) presentaban pruebas clínicas y bioquímicas de insuficiencia ovárica.[45]

De 3.390 participantes aptas en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), 215 (6,3%) presentaron insuficiencia ovárica aguda. Las sobrevivientes con insuficiencia ovárica aguda eran más grandes (13 a 20 años vs. 0 a 12 años) en el momento del diagnóstico de cáncer y era más probable que hubieran sido diagnosticadas con linfoma de Hodgkin o que hubieran recibido radioterapia abdominal o pélvica que las sobrevivientes sin insuficiencia ovárica aguda.[46] De las sobrevivientes que experimentaron insuficiencia ovárica aguda, 75% habían recibido irradiación abdominopélvica. Las dosis de radiación dirigida al ovario de por lo menos 2.000 cGy se relacionaron con la tasa más alta de insuficiencia ovárica aguda con más de 70% de las pacientes con insuficiencia ovárica aguda.[46] En el marco de un modelo de regresión logística multifactorial, el aumento de las dosis de irradiación ovárica, la exposición a la procarbazina a cualquier edad y la exposición a la ciclofosfamida entre los 13 y 20 años fueron factores de riesgo independientes de insuficiencia ovárica aguda.

La presencia de una función ovárica aparentemente normal en el momento de terminar la quimioterapia no se debería interpretar como prueba de que no hubo una lesión en el ovario. La menopausia prematura está bien documentada en las sobrevivientes de cáncer infantil, especialmente en las mujeres tratadas a la vez con un alquilante e irradiación abdominal.[47-50] Un total de 126 sobrevivientes de cáncer infantil y 33 hermanas de control que participaron en el CCSS experimentaron menopausia prematura. De estas mujeres, 61 sobrevivientes (48%) y 31 hermanas (94%) sufrían de menopausia inducida quirúrgicamente (riesgo relativo [RR], 0,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,52–1,23). Sin embargo, la incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica fue marcadamente más alta entre las sobrevivientes que entre las hermanas (8 vs. 0,8%; RR, 13,21; IC 95%, 3,26–53,51; P < 0,001).[47]

Efectos tardios
Figura 5. : Curvas de incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica (línea continua) en comparación con hermanas (línea punteada. Las barras verticales indican intervalos de confianza de 95%. Sklar C A et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2006;98:890-896. ©Sklar 2006. Publicado por Oxford University Press.


Un modelo de regresión múltiple de Poisson mostró que los factores de riesgo de la menopausia prematura no quirúrgica incluyeron la edad alcanzada, la exposición a dosis cada vez más altas de radiación dirigida a los ovarios, un puntaje de dosis de alquilantes y un diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Para las sobrevivientes tratadas con alquilantes más radiación abdominal pélvica, la incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica se acercó a 30%.[47]

En Europa, se encuestó a sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratado entre los 15 y 40 años y que no recibieron anticonceptivos hormonales sobre la presentación de insuficiencia ovárica prematura. En 460 mujeres, la insuficiencia ovárica prematura estuvo influida principalmente por el uso de quimioterapia con alquilantes con una relación lineal entre la dosis de quimioterapia con alquilantes y la aparición de insuficiencia ovárica prematura. El riesgo de insuficiencia ovárica prematura aumentó 23% por año de edad en el momento del tratamiento. En las mujeres tratadas sin quimioterapia con alquilantes antes de los 32 años y a los 32 años o más, los riesgos acumulados de insuficiencia ovárica prematura fueron de 3 y 9%, respectivamente. Si la menstruación regresó después del tratamiento, el riesgo acumulado de insuficiencia ovárica prematura fue independiente de edad en el momento del tratamiento. Entre las mujeres que en último término presentaron insuficiencia ovárica prematura, 22% tuvieron uno o más hijos después del tratamiento, comparadas con 41% de las mujeres sin insuficiencia ovárica prematura que tuvieron uno o más hijos después del tratamiento. Este informe indica que las mujeres con fecundidad comprobada después del tratamiento todavía pueden enfrentar problemas de esterilidad en una etapa posterior.[49]

En un estudio de una cohorte francesa de 1.109 mujeres sobrevivientes de cánceres sólidos infantiles, se identificaron los siguientes factores de riesgo para la menopausia no quirúrgica: exposición a alquilantes y dosis, en particular durante la adolescencia; dosis de radiación dirigida a los ovarios, y ooforectomía. Las mujeres tratadas con alquilantes después del inicio de la pubertad, ya sean solos (RR, 9; IC 95%, 2,7–28, P = 0,0003) o juntos con una dosis incluso pequeñas de radiación dirigida a los ovarios (RR, 29, IC 95%, 8–108, P < 0,0001), tuvieron el coeficiente de riesgo más alto para la menopausia no quirúrgica. La exposición a una ooforectomía unilateral se relacionó con una menopausia 7 años más temprana. La tasa general de menopausia no quirúrgica a los 40 años de edad fue de solo 2,1% y mucho más baja que la que se observa en las cohortes de estudio del CCSS y la European Organization for Research and Treatment of Cancer, que incluyeron a sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas.[50]

Fecundidad

En el marco del CCSS, se evaluó la fecundidad de 6.224 participantes varones de 15 a 44 años que no eran quirúrgicamente estériles. Fue menos probable que engendraran un embarazo que los hermanos (cociente de riesgo instantáneo [CRI] 0,56; IC 95%, 0,49–0,63). Entre los sobrevivientes, el CRI de engendrar un embarazo disminuyó con dosis de radioterapia mayores de 750 cGy dirigidas a los testículos (CRI = 0,12; IC 95%, 0,02–0,64), puntaje agregado más alto de dosis de alquilantes o tratamiento con ciclofosfamida (tercer tercil - CRI = 0,42; IC 95%, 0,31–0,57) o procarbazina (segundo tercil - CRI = 0,48; IC 95%, 0,26–0,87; tercer tercil – CRI = 0,17; IC 95%, 0,07–0,41). El CRI de engendrar un embarazo se relacionó inversamente con el puntaje agregado de dosis de alquilantes (P-valor lineal de la tendencia = <0,001). Quienes tenían un puntaje agregado de dosis de alquilantes de 2 (CRI = 0,67; IC 95%, 0,51–0,88; P = 0,004), 3 (CRI = 0,48; IC 95%, 0,36–0,65; P <0,001), 4 (CRI = 0,34; IC 95%, 0,22–0,52; P <0,001), 5 (CRI = 0,38; IC 95%, 0,22–0,66; P <0,001) o 6 a 11 (CRI = 0,16; IC 95%, 0,08–0,32; P <0,001) tenían también menos probabilidades de no engendrar nunca un embarazo que quienes no recibieron alquilantes. En comparación con los hermanos, el CRI de los sobrevivientes de engendrar alguna vez un embarazo con un puntaje de dosis de alquilantes de 0 y que habían recibido una dosis de radiación hipotalámica hipofisaria de 0 cGy y dosis de radiación testicular de 0 cGy fue de 0,91 (IC 95%, 0,73–1,14; P = 0,41).[51]

Se evaluó la fecundidad de 5.149 mujeres y de 1.441 hermanas de 15 a 44 años que participaron en el CCSS. El RR de las primeras de haber estado embarazadas alguna vez fue de 0,81 (IC 95%, 0,73–0,90; P < 0,001), en comparación con las hermanas. En el marco de modelos multifactoriales de sobrevivientes solas, quienes recibieron una dosis de radiación hipotalámica hipofisaria mayor de 3,000 cGy (RR, 0,61; IC 95%, 0,44–0,83) o una dosis de radiación dirigida al ovario o el útero de más de 500 cGy fue menos probable que hubieran estado embarazadas alguna vez (RR, 0,56 con 500–1000 cGy; IC 95%, 0,37–0,85; RR, 0,18 con >1000 cGy; IC 95%, 0,13–0,26). Un puntaje agregado de dosis de alquilantes de 3 (RR, 0,72; IC 95%, 0,58–0,90; P = 0,003) o 4 (RR, 0,65; IC 95%, 0,45–0,96; P = 0,03) se relacionó con un riesgo más bajo de embarazo en comparación con aquellas sin exposición a alquilantes. Fue menos probable que las mujeres con estos puntajes agregados de dosis de alquilantes tratadas con lomustina o ciclofosfamida hubieran estado embarazadas alguna vez.[52] En un estudio de seguimiento de la misma cohorte se demostró deterioro de la fecundidad en mujeres sobrevivientes que recibieron dosis modestas (22 a 27 Gy) de radiación dirigida al hipotálamo y la hipófisis y quienes no recibieron radiación o recibieron dosis muy bajas (0,1 Gy) de radiación dirigida a los ovarios; ello sustenta la contribución de la función de la deficiencia de la fase lútea a la esterilidad en algunas mujeres.[53]

La fecundidad se puede ver afectada por factores distintos a la ausencia de espermatozoides u óvulos. La concepción exige el envío de espermatozoides al cuello uterino, y permeabilidad de las trompas de Falopio para que ocurra la fecundación, así como condiciones apropiadas para la implantación en el útero. La eyaculación retrógrada sucede con una frecuencia significativa en hombres sometidos a una disección de ganglios linfáticos retroperitoneales bilaterales. La estructura del útero puede estar afectada por irradiación abdominal. En un estudio se demostró que la longitud del útero era significativamente más corta en 10 mujeres con falla ovárica que se habían tratado con irradiación total del abdomen. El grosor endometrial no aumentó en respuesta a la terapia de remplazo hormonal en tres sometidas a un examen ecográfico semanal. No se detectó flujo con una ecografía Doppler, realizada ya sea a través de la arteria uterina de cinco mujeres, y a través de una arteria uterina en tres mujeres más.[54]

Reproducción

En numerosas investigaciones se evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de complicaciones del embarazo entre las sobrevivientes adultas tratadas por cáncer infantil que mantienen la fecundidad. Se observaron complicaciones del embarazo, incluso hipertensión, mala posición del feto, muerte fetal o aborto espontáneo, trabajo de parto prematuro y bajo peso al nacer en relación con grupos específicos de diagnóstico y tratamiento.[51,52,55-63]

  • En un estudio de 4.029 embarazos entre 1.915 mujeres a las que se les hizo seguimiento en el marco del CCSS, hubo 63% de nacidos vivos, 1% de mortinatos, 15% de abortos espontáneos, 17% de abortos y 3% de embarazos desconocidos o en gestación. El riesgo de aborto espontáneo fue 3,6 veces más alto en las mujeres tratadas con radiación craneoespinal y 1,7 veces más alto en aquellas tratadas con radiación pélvica. La exposición a la quimioterapia sola no aumentó por sí sola el riesgo de aborto espontáneo. Fue menos probable que las sobrevivientes tuvieran nacidos vivos, más probable que se sometieran a abortos médicos y más probable que tuvieran bebés de bajo peso al nacer que las hermanas.[52] Con la misma cohorte, en otro estudio se evaluaron los desenlaces de embarazos de compañeras de sobrevivientes varones. Entre 4.106 hombres sexualmente activos, 1.227 notificaron que habían engendrado 2.323 embarazos que resultaron en 69% de nacidos vivos, 13% de abortos espontáneos, 13% de abortos y 5% de embarazos desconocidos o en gestación en el momento del análisis. En comparación con las compañeras de hermanos varones, hubo una disminución de la incidencia de nacidos vivos (RR, 0,77), pero no hubo diferencias significativas en el desenlace del embarazo según el tratamiento.[51]
  • En el marco del National Wilms Tumor Study, se obtuvieron informes de 1.021 embarazos de más de 20 semanas de duración. En este grupo, hubo 955 nacidos vivos únicos. La hipertensión que complicó el embarazo, el trabajo de parto temprano o la amenaza de aborto prematuro, la mala posición del feto, el peso bajo al nacer (<2.500 g) y el parto prematuro (<36 semanas) fueron más frecuentes entre las mujeres que recibieron radiación dirigida al flanco de una manera que dependió de la dosis.[59]
  • En un análisis retrospectivo de una cohorte del CCSS de 1.148 hombres y 1.657 mujeres sobrevivientes de cáncer, hubo 4.946 embarazos. La irradiación de los testículos en los hombres y la hipófisis en las mujeres, y la quimioterapia con alquilantes no se relacionaron con un aumento de riesgo de mortinatos o muerte neonatal. La irradiación uterina y ovárica aumentó significativamente el riesgo de mortinatos y muertes neonatales en dosis superiores a 10 Gy. Para las niñas tratadas antes de la menarquía, la irradiación del útero y los ovarios en dosis tan bajas como 1 a 2,49 Gy aumentó significativamente el riesgo de mortinatos o muerte neonatal.[64]
  • Los resultados de un estudio danés confirman la relación entre la radiación uterina con el aborto espontáneo, pero no con otros tipos de aborto. Se evaluaron 34.000 embarazos de una población de 1.688 mujeres sobrevivientes de cáncer infantil inscritas en el Danish Cancer Registry. Se identificaron los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes, de 2.737 hermanas y de 16.700 mujeres de la población con fines de comparación. No se observaron diferencias significativas entre las sobrevivientes y las mujeres del grupo de comparación en la proporción de nacidos vivos, mortinatos o todos los tipos de aborto combinados. Las sobrevivientes con antecedentes de radioterapia neuroendocrina o abdominal tuvieron un aumento del riesgo de aborto espontáneo. En consecuencia, los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes fueron similares a los de las mujeres en el grupo de comparación con excepción del aborto espontáneo.[56]

El progreso en la endocrinología reproductiva dio lugar a la disponibilidad de varias opciones para preservar o permitir la fecundidad en pacientes que están por recibir quimioterapia o radioterapia potencialmente tóxica.[65] Para los hombres, la criopreservación de los espermatozoides antes del tratamiento es un método eficaz para eludir el efecto esterilizador de la terapia. Aunque se observó que la calidad del semen previo al tratamiento en los pacientes de cáncer puede ser menor que la que se observa en donantes sanos, la disminución del porcentaje de la calidad del semen y el efecto de dañino de la criopreservación en los espermatozoides de los pacientes de cáncer son similares a los de los donantes normales.[66-69] Para quienes no pueden depositar en bancos sus espermatozoides, las tecnologías más nuevas como la extracción de esperma testicular pueden ser una opción. Aún más, los adelantos tecnológicos de micromanipulación como la inyección intracitoplasmática de esperma y las técnicas similares puedan tornar la capacidad de los espermatozoides extraídos quirúrgicamente o los espermatozoides criopreservados de calidad precaria de los pacientes del cáncer en el logro de una fecundación exitosa.[70]

Se puede preservar la fecundidad y lograr embarazos fructíferos después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), aunque los regímenes de acondicionamiento que incluyen ITC, ciclofosfamida y busulfano son altamente gonadotóxicos. En un grupo de 21 mujeres sometidas a ITC en los años previos a la pubertad, se encontró que 12 (57%) sufrían de falla ovárica cuando se las examinó entre los 11 y 21 años, y que la relación con el busulfano fue significativa.[71] En un estudio, se evaluaron los desenlaces de embarazos en un grupo de mujeres tratadas con TMO. Entre 708 mujeres pospúberes en el momento del trasplante, 116 recuperaron el funcionamiento ovárico normal y 32 quedaron embarazadas. Entre 82 mujeres prepúberes en el momento del trasplante, 23 tenían un funcionamiento ovárico normal y nueve quedaron embarazadas. De los 72 embarazos de estas 41 mujeres, 16 se produjeron en aquellas tratadas con ITC y 50% resultaron en la interrupción temprana del embarazo. De los 56 embarazos de mujeres tratadas con ciclofosfamida, sin ITC o busulfano, 21% resultaron en su interrupción temprana. No hubo embarazos en las 73 mujeres tratadas con busulfano y ciclofosfamida y una retuvo el funcionamiento ovárico.[72]

Desenlaces del embarazo

Para los sobrevivientes de cáncer que logran tener descendencia, existe una preocupación sobre la presencia de anomalías congénitas, enfermedades genéticas o riesgo de cáncer en los hijos. Los hijos de las sobrevivientes de cáncer no tienen un aumento significativo de riesgo de anomalías congénitas por la exposición de sus padres a tratamientos de cáncer mutagénicos. En un análisis retrospectivo de cohortes de casos verificados de anomalías congénitas en 4.699 hijos de 1.128 hombres y 1.627 mujeres que participaron en el CCSS, no se observaron relaciones significativas entre la radiación gonadal o la exposición acumulada a alquilantes y las anomalías congénitas en los descendientes.[73] En un informe sobre 2.198 descendientes de sobrevivientes adultos tratados por cáncer infantil entre 1945 y 1975, estos se compararon con 4.544 descendientes de hermanos que se usaron como controles, no hubo diferencias en la proporción de hijos con síndromes citogenéticos, defectos en un solo gen o malformaciones simples. De manera semejante, no hubo un efecto del tipo de tratamiento del cáncer infantil en la presentación de enfermedades genéticas en los hijos. En un estudio con base en la población, no se encontraron diferencias en la proporción de cariotipos anómalos o la incidencia del síndrome de Down o el síndrome de Turner entre 2.630 descendientes nacidos vivos de sobrevivientes de cáncer y 5.504 descendientes nacidos vivos de hermanos de sobrevivientes.[74] Los sobrevivientes tratados con radioterapia abdominal o alquilantes no tuvieron un aumento del riesgo de tener descendientes con enfermedades genéticas en comparación con los sobrevivientes no expuestos a esas sustancias.[75,76]

En un estudio de 5.847 descendientes de sobrevivientes de cánceres infantiles tratados en cinco países escandinavos, en ausencia de un síndrome de cáncer hereditario (como un retinoblastoma hereditario), no se encontró un aumento de riesgo de contraer cáncer.[77] Asimismo, los datos del estudio de los cinco centros indicaron que no hubo un exceso de riesgo de trastornos de un solo gen, malformaciones congénitas o síndromes cromosómicos entre los descendientes de pacientes previos en comparación con los descendientes de los hermanos.[75] (Para mayor información sobre aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción).

La mayoría de los embarazos notificados de sobrevivientes de TCMH y sus compañeros resultaron dieron como resultado nacidos vivos. En las mujeres sobrevivientes de TCMH expuestas a ITC, parece haber un aumento de riesgo de parto prematuro o lactantes de bajo peso al nacer. Las sobrevivientes sometidas a TCMH tienen un aumento de riesgo de necesitar cesáreas en comparación con la población normal (42 vs. 16%). Los descendientes varones y mujeres de receptores de TCMH no parecen tener un aumento de riesgo de defectos de nacimiento, retraso del desarrollo o cáncer.[78]

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos reproductivos, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

  1. Arap MA, Vicentini FC, Cocuzza M, et al.: Late hormonal levels, semen parameters, and presence of antisperm antibodies in patients treated for testicular torsion. J Androl 28 (4): 528-32, 2007 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  2. Tryfonas G, Violaki A, Tsikopoulos G, et al.: Late postoperative results in males treated for testicular torsion during childhood. J Pediatr Surg 29 (4): 553-6, 1994. [PUBMED Abstract]
  3. Narayan P, Lange PH, Fraley EE: Ejaculation and fertility after extended retroperitoneal lymph node dissection for testicular cancer. J Urol 127 (4): 685-8, 1982. [PUBMED Abstract]
  4. Nijman JM, Jager S, Boer PW, et al.: The treatment of ejaculation disorders after retroperitoneal lymph node dissection. Cancer 50 (12): 2967-71, 1982. [PUBMED Abstract]
  5. Schlegel PN, Walsh PC: Neuroanatomical approach to radical cystoprostatectomy with preservation of sexual function. J Urol 138 (6): 1402-6, 1987. [PUBMED Abstract]
  6. Shalet SM, Beardwell CG, Jacobs HS, et al.: Testicular function following irradiation of the human prepubertal testis. Clin Endocrinol (Oxf) 9 (6): 483-90, 1978. [PUBMED Abstract]
  7. Speiser B, Rubin P, Casarett G: Aspermia following lower truncal irradiation in Hodgkin's disease. Cancer 32 (3): 692-8, 1973. [PUBMED Abstract]
  8. Hahn EW, Feingold SM, Nisce L: Aspermia and recovery of spermatogenesis in cancer patients following incidental gonadal irradiation during treatment: a progress report. Radiology 119 (1): 223-5, 1976. [PUBMED Abstract]
  9. Pedrick TJ, Hoppe RT: Recovery of spermatogenesis following pelvic irradiation for Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (1): 117-21, 1986. [PUBMED Abstract]
  10. Kinsella TJ, Trivette G, Rowland J, et al.: Long-term follow-up of testicular function following radiation therapy for early-stage Hodgkin's disease. J Clin Oncol 7 (6): 718-24, 1989. [PUBMED Abstract]
  11. Blatt J, Sherins RJ, Niebrugge D, et al.: Leydig cell function in boys following treatment for testicular relapse of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 3 (9): 1227-31, 1985. [PUBMED Abstract]
  12. Sklar CA, Robison LL, Nesbit ME, et al.: Effects of radiation on testicular function in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children Cancer Study Group. J Clin Oncol 8 (12): 1981-7, 1990. [PUBMED Abstract]
  13. Ahmed SR, Shalet SM, Campbell RH, et al.: Primary gonadal damage following treatment of brain tumors in childhood. J Pediatr 103 (4): 562-5, 1983. [PUBMED Abstract]
  14. Sanders JE, Buckner CD, Leonard JM, et al.: Late effects on gonadal function of cyclophosphamide, total-body irradiation, and marrow transplantation. Transplantation 36 (3): 252-5, 1983. [PUBMED Abstract]
  15. Jahnukainen K, Heikkinen R, Henriksson M, et al.: Semen quality and fertility in adult long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Fertil Steril 96 (4): 837-42, 2011. [PUBMED Abstract]
  16. Mackie EJ, Radford M, Shalet SM: Gonadal function following chemotherapy for childhood Hodgkin's disease. Med Pediatr Oncol 27 (2): 74-8, 1996. [PUBMED Abstract]
  17. Shafford EA, Kingston JE, Malpas JS, et al.: Testicular function following the treatment of Hodgkin's disease in childhood. Br J Cancer 68 (6): 1199-204, 1993. [PUBMED Abstract]
  18. Sherins RJ, Olweny CL, Ziegler JL: Gynecomastia and gonadal dysfunction in adolescent boys treated with combination chemotherapy for Hodgkin's disease. N Engl J Med 299 (1): 12-6, 1978. [PUBMED Abstract]
  19. Dhabhar BN, Malhotra H, Joseph R, et al.: Gonadal function in prepubertal boys following treatment for Hodgkin's disease. Am J Pediatr Hematol Oncol 15 (3): 306-10, 1993. [PUBMED Abstract]
  20. Heikens J, Behrendt H, Adriaanse R, et al.: Irreversible gonadal damage in male survivors of pediatric Hodgkin's disease. Cancer 78 (9): 2020-4, 1996. [PUBMED Abstract]
  21. da Cunha MF, Meistrich ML, Fuller LM, et al.: Recovery of spermatogenesis after treatment for Hodgkin's disease: limiting dose of MOPP chemotherapy. J Clin Oncol 2 (6): 571-7, 1984. [PUBMED Abstract]
  22. Brämswig JH, Heimes U, Heiermann E, et al.: The effects of different cumulative doses of chemotherapy on testicular function. Results in 75 patients treated for Hodgkin's disease during childhood or adolescence. Cancer 65 (6): 1298-302, 1990. [PUBMED Abstract]
  23. Viviani S, Santoro A, Ragni G, et al.: Gonadal toxicity after combination chemotherapy for Hodgkin's disease. Comparative results of MOPP vs ABVD. Eur J Cancer Clin Oncol 21 (5): 601-5, 1985. [PUBMED Abstract]
  24. Whitehead E, Shalet SM, Jones PH, et al.: Gonadal function after combination chemotherapy for Hodgkin's disease in childhood. Arch Dis Child 57 (4): 287-91, 1982. [PUBMED Abstract]
  25. Aubier F, Flamant F, Brauner R, et al.: Male gonadal function after chemotherapy for solid tumors in childhood. J Clin Oncol 7 (3): 304-9, 1989. [PUBMED Abstract]
  26. Jaffe N, Sullivan MP, Ried H, et al.: Male reproductive function in long-term survivors of childhood cancer. Med Pediatr Oncol 16 (4): 241-7, 1988. [PUBMED Abstract]
  27. Pryzant RM, Meistrich ML, Wilson G, et al.: Long-term reduction in sperm count after chemotherapy with and without radiation therapy for non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 11 (2): 239-47, 1993. [PUBMED Abstract]
  28. Meistrich ML, Wilson G, Brown BW, et al.: Impact of cyclophosphamide on long-term reduction in sperm count in men treated with combination chemotherapy for Ewing and soft tissue sarcomas. Cancer 70 (11): 2703-12, 1992. [PUBMED Abstract]
  29. Kenney LB, Laufer MR, Grant FD, et al.: High risk of infertility and long term gonadal damage in males treated with high dose cyclophosphamide for sarcoma during childhood. Cancer 91 (3): 613-21, 2001. [PUBMED Abstract]
  30. Garolla A, Pizzato C, Ferlin A, et al.: Progress in the development of childhood cancer therapy. Reprod Toxicol 22 (2): 126-32, 2006. [PUBMED Abstract]
  31. Williams D, Crofton PM, Levitt G: Does ifosfamide affect gonadal function? Pediatr Blood Cancer 50 (2): 347-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  32. van Dorp W, van der Geest IM, Laven JS, et al.: Gonadal function recovery in very long-term male survivors of childhood cancer. Eur J Cancer 49 (6): 1280-6, 2013. [PUBMED Abstract]
  33. Green DM, Zhu L, Zhang N, et al.: Lack of specificity of plasma concentrations of inhibin B and follicle-stimulating hormone for identification of azoospermic survivors of childhood cancer: a report from the St Jude lifetime cohort study. J Clin Oncol 31 (10): 1324-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  34. Wallace WH, Shalet SM, Crowne EC, et al.: Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: natural history and prognosis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1 (2): 75-9, 1989. [PUBMED Abstract]
  35. Scott JE: Pubertal development in children treated for nephroblastoma. J Pediatr Surg 16 (2): 122-5, 1981. [PUBMED Abstract]
  36. Hamre MR, Robison LL, Nesbit ME, et al.: Effects of radiation on ovarian function in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 5 (11): 1759-65, 1987. [PUBMED Abstract]
  37. Wallace WH, Shalet SM, Tetlow LJ, et al.: Ovarian function following the treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol 21 (5): 333-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  38. Ortin TT, Shostak CA, Donaldson SS: Gonadal status and reproductive function following treatment for Hodgkin's disease in childhood: the Stanford experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (4): 873-80, 1990. [PUBMED Abstract]
  39. Papadakis V, Vlachopapadopoulou E, Van Syckle K, et al.: Gonadal function in young patients successfully treated for Hodgkin disease. Med Pediatr Oncol 32 (5): 366-72, 1999. [PUBMED Abstract]
  40. Hudson MM, Greenwald C, Thompson E, et al.: Efficacy and toxicity of multiagent chemotherapy and low-dose involved-field radiotherapy in children and adolescents with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 11 (1): 100-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  41. Green DM, Yakar D, Brecher ML, et al.: Ovarian function in adolescent women following successful treatment for non-Hodgkin's lymphoma. Am J Pediatr Hematol Oncol 5 (1): 27-31, 1983. [PUBMED Abstract]
  42. Siris ES, Leventhal BG, Vaitukaitis JL: Effects of childhood leukemia and chemotherapy on puberty and reproductive function in girls. N Engl J Med 294 (21): 1143-6, 1976. [PUBMED Abstract]
  43. Wallace WH, Shalet SM, Crowne EC, et al.: Gonadal dysfunction due to cis-platinum. Med Pediatr Oncol 17 (5): 409-13, 1989. [PUBMED Abstract]
  44. Sanders JE, Buckner CD, Amos D, et al.: Ovarian function following marrow transplantation for aplastic anemia or leukemia. J Clin Oncol 6 (5): 813-8, 1988. [PUBMED Abstract]
  45. Mayer EI, Dopfer RE, Klingebiel T, et al.: Longitudinal gonadal function after bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia during childhood. Pediatr Transplant 3 (1): 38-44, 1999. [PUBMED Abstract]
  46. Chemaitilly W, Mertens AC, Mitby P, et al.: Acute ovarian failure in the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 91 (5): 1723-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  47. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al.: Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 98 (13): 890-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  48. Byrne J, Fears TR, Gail MH, et al.: Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol 166 (3): 788-93, 1992. [PUBMED Abstract]
  49. van der Kaaij MA, Heutte N, Meijnders P, et al.: Premature ovarian failure and fertility in long-term survivors of Hodgkin's lymphoma: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group and Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte Cohort Study. J Clin Oncol 30 (3): 291-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  50. Thomas-Teinturier C, El Fayech C, Oberlin O, et al.: Age at menopause and its influencing factors in a cohort of survivors of childhood cancer: earlier but rarely premature. Hum Reprod 28 (2): 488-95, 2013. [PUBMED Abstract]
  51. Green DM, Kawashima T, Stovall M, et al.: Fertility of male survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 28 (2): 332-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  52. Green DM, Kawashima T, Stovall M, et al.: Fertility of female survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 27 (16): 2677-85, 2009. [PUBMED Abstract]
  53. Green DM, Nolan VG, Kawashima T, et al.: Decreased fertility among female childhood cancer survivors who received 22-27 Gy hypothalamic/pituitary irradiation: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Fertil Steril 95 (6): 1922-7, 1927.e1, 2011. [PUBMED Abstract]
  54. Critchley HO, Wallace WH, Shalet SM, et al.: Abdominal irradiation in childhood; the potential for pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 99 (5): 392-4, 1992. [PUBMED Abstract]
  55. Byrne J, Mulvihill JJ, Connelly RR, et al.: Reproductive problems and birth defects in survivors of Wilms' tumor and their relatives. Med Pediatr Oncol 16 (4): 233-40, 1988. [PUBMED Abstract]
  56. Winther JF, Boice JD Jr, Svendsen AL, et al.: Spontaneous abortion in a Danish population-based cohort of childhood cancer survivors. J Clin Oncol 26 (26): 4340-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  57. Cvancarova M, Samuelsen SO, Magelssen H, et al.: Reproduction rates after cancer treatment: experience from the Norwegian radium hospital. J Clin Oncol 27 (3): 334-43, 2009. [PUBMED Abstract]
  58. Magelssen H, Melve KK, Skjaerven R, et al.: Parenthood probability and pregnancy outcome in patients with a cancer diagnosis during adolescence and young adulthood. Hum Reprod 23 (1): 178-86, 2008. [PUBMED Abstract]
  59. Green DM, Lange JM, Peabody EM, et al.: Pregnancy outcome after treatment for Wilms tumor: a report from the national Wilms tumor long-term follow-up study. J Clin Oncol 28 (17): 2824-30, 2010. [PUBMED Abstract]
  60. Hawkins MM, Smith RA: Pregnancy outcomes in childhood cancer survivors: probable effects of abdominal irradiation. Int J Cancer 43 (3): 399-402, 1989. [PUBMED Abstract]
  61. Chow EJ, Kamineni A, Daling JR, et al.: Reproductive outcomes in male childhood cancer survivors: a linked cancer-birth registry analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 163 (10): 887-94, 2009. [PUBMED Abstract]
  62. Mueller BA, Chow EJ, Kamineni A, et al.: Pregnancy outcomes in female childhood and adolescent cancer survivors: a linked cancer-birth registry analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 163 (10): 879-86, 2009. [PUBMED Abstract]
  63. Reulen RC, Zeegers MP, Wallace WH, et al.: Pregnancy outcomes among adult survivors of childhood cancer in the British Childhood Cancer Survivor Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18 (8): 2239-47, 2009. [PUBMED Abstract]
  64. Signorello LB, Mulvihill JJ, Green DM, et al.: Stillbirth and neonatal death in relation to radiation exposure before conception: a retrospective cohort study. Lancet 376 (9741): 624-30, 2010. [PUBMED Abstract]
  65. Lawrenz B, Henes M, Neunhoeffer E, et al.: Fertility preservation in girls and adolescents before chemotherapy and radiation - review of the literature. Klin Padiatr 223 (3): 126-30, 2011. [PUBMED Abstract]
  66. Agarwa A: Semen banking in patients with cancer: 20-year experience. Int J Androl 23 (Suppl 2): 16-9, 2000. [PUBMED Abstract]
  67. Hallak J, Hendin BN, Thomas AJ Jr, et al.: Investigation of fertilizing capacity of cryopreserved spermatozoa from patients with cancer. J Urol 159 (4): 1217-20, 1998. [PUBMED Abstract]
  68. Khalifa E, Oehninger S, Acosta AA, et al.: Successful fertilization and pregnancy outcome in in-vitro fertilization using cryopreserved/thawed spermatozoa from patients with malignant diseases. Hum Reprod 7 (1): 105-8, 1992. [PUBMED Abstract]
  69. Müller J, Sønksen J, Sommer P, et al.: Cryopreservation of semen from pubertal boys with cancer. Med Pediatr Oncol 34 (3): 191-4, 2000. [PUBMED Abstract]
  70. Hsiao W, Stahl PJ, Osterberg EC, et al.: Successful treatment of postchemotherapy azoospermia with microsurgical testicular sperm extraction: the Weill Cornell experience. J Clin Oncol 29 (12): 1607-11, 2011. [PUBMED Abstract]
  71. Teinturier C, Hartmann O, Valteau-Couanet D, et al.: Ovarian function after autologous bone marrow transplantation in childhood: high-dose busulfan is a major cause of ovarian failure. Bone Marrow Transplant 22 (10): 989-94, 1998. [PUBMED Abstract]
  72. Sanders JE, Hawley J, Levy W, et al.: Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 87 (7): 3045-52, 1996. [PUBMED Abstract]
  73. Signorello LB, Mulvihill JJ, Green DM, et al.: Congenital anomalies in the children of cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 30 (3): 239-45, 2012. [PUBMED Abstract]
  74. Winther JF, Boice JD Jr, Mulvihill JJ, et al.: Chromosomal abnormalities among offspring of childhood-cancer survivors in Denmark: a population-based study. Am J Hum Genet 74 (6): 1282-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  75. Byrne J, Rasmussen SA, Steinhorn SC, et al.: Genetic disease in offspring of long-term survivors of childhood and adolescent cancer. Am J Hum Genet 62 (1): 45-52, 1998. [PUBMED Abstract]
  76. Winther JF, Olsen JH, Wu H, et al.: Genetic disease in the children of Danish survivors of childhood and adolescent cancer. J Clin Oncol 30 (1): 27-33, 2012. [PUBMED Abstract]
  77. Sankila R, Olsen JH, Anderson H, et al.: Risk of cancer among offspring of childhood-cancer survivors. Association of the Nordic Cancer Registries and the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology. N Engl J Med 338 (19): 1339-44, 1998. [PUBMED Abstract]
  78. Salooja N, Szydlo RM, Socie G, et al.: Pregnancy outcomes after peripheral blood or bone marrow transplantation: a retrospective survey. Lancet 358 (9278): 271-6, 2001. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Entre las complicaciones agudas y crónicas notificadas después del tratamiento de neoplasias malignas infantiles, se incluyen la neumonitis por radiación, la fibrosis pulmonar y el neumotórax espontáneo. Estas secuelas no son comunes después de los tratamientos contemporáneos y aparecen con más frecuencia como lesiones subclínicas que se detectan solamente mediante pruebas de imágenes o pruebas para analizar el funcionamiento pulmonar. Las sustancias quimioterapéuticas que pueden causar toxicidad pulmonar que se usan generalmente para el tratamiento de las neoplasias malignas infantiles incluyen la bleomicina, el busulfano y las nitrosoureas (carmustina y lomustina). Estas sustancias inducen por sí mismas daños en los pulmones o potencian los efectos dañinos de la radiación dirigida al pulmón. En consecuencia, se debe considerar la posibilidad de secuelas pulmonares agudas o crónicas en el entorno de sustancias quimioterapéuticas específicas y la dosis de radiación administrada, el volumen de pulmón irradiado y las dosis fraccionadas de radioterapia.[1]

Se puede presentar neumonitis aguda que se manifiesta con fiebre, congestión, tos y disnea después de la radioterapia sola en dosis mayores de 40 Gy dirigida a volúmenes focalizados del pulmón o después de dosis más bajas cuando se combina con dactinomicina o antraciclinas. La neumonitis mortal es posible después de radioterapia dirigida a todo el pulmón en dosis mayores de 20 Gy, pero es posible que se presente después de dosis más bajas cuando se combina con quimioterapia. También pueden influir en el riesgo tanto la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en el entorno de un trasplante de médula ósea como un compromiso pulmonar preexistente (por ejemplo, asma). Se notificaron cambios en el funcionamiento pulmonar en niños tratados con radioterapia dirigida a todo el pulmón para tratar un tumor de Wilms metastásico. Una dosis de 12 a 14 Gy redujo la capacidad total y la capacidad vital del pulmón hasta casi 70% de los valores previstos, y hasta menos todavía si el paciente se sometió a toracotomía. En un estudio de 48 sobrevivientes de tumores sólidos malignos infantiles con una mediana de seguimiento de 9,7 años después de una mediana de dosis de 12 Gy (intervalo, 10,5–18 Gy) de radiación dirigida a todo el pulmón, solo nueve pacientes (18,8%) notificaron síntomas respiratorios. Sin embargo, fueron comunes las anomalías en la capacidad vital forzada, el volumen espiratorio forzado en un segundo, la capacidad pulmonar total y la capacidad de difusión (58–73%). La irradiación con refuerzo focal también se relacionó significativamente con anomalías adicionales.[2] La reducción del tamaño de las fracciones diarias de radiación (por ejemplo, de 1,8 Gy a 1,5 Gy por día) disminuye este riesgo.[3,4] La administración de bleomicina sola puede producir toxicidad pulmonar y, cuando se combina con radioterapia, puede intensificar las reacciones a la radiación. Las sustancias quimioterapéuticas, como la doxorrubicina, la dactinomicina y el busulfano, son radiomiméticas y pueden reactivar un daño latente causado por la radiación.[3-5]

La presentación de fibrosis pulmonar con enfermedad restrictiva permanente relacionada con la bleomicina depende de la dosis; habitualmente ocurre con dosis mayores de 200 a 400 U/m2, que es más alta que las dosis usadas en protocolos de tratamiento para las neoplasias malignas infantiles.[5-7] Los regímenes pediátricos más actuales para tratar linfomas de Hodgkin para los que se administran radioterapia y ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) mostraron una incidencia significativa de disfunción pulmonar asintomática después del tratamiento; esta aparece mejorar con el paso del tiempo.[8-10] Sin embargo, se notificó toxicidad pulmonar de grados 3 y 4 en 9% de los niños que reciben 12 ciclos de ABVD seguidos de 21 Gy de radiación.[7] Asimismo, la toxicidad pulmonar relacionada con la administración de ABVD puede resultar en fibrosis inducida por la bleomicina o la llamada neumonitis por "recuerdo de la radiación", que se relaciona con la administración de doxorrubicina. Se observó con poca frecuencia una neumopatía venoclusiva y se la atribuyó a la quimioterapia con bleomicina.[11]

Los pacientes sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) tienen un aumento de riesgo de toxicidad pulmonar, relacionada con: 1) una disfunción pulmonar preexistente (por ejemplo, asma, terapia pretrasplante); 2) el régimen preparatorio que puede incluir ciclofosfamida, busulfano y carmustina; 3) irradiación total del cuerpo, y 4) la presencia de la EICH.[12-17] Pese a que la mayoría de los sobrevivientes no tienen compromiso clínico, se puede presentar una neumopatía restrictiva y se informó de su aumento en cuanto a prevalencia aumentando el tiempo a partir del TCMH, con base en los datos limitados de cohortes que se siguieron de manera longitudinal.[18,19] La neumopatía obstructiva es menos común, así como el síndrome pulmonar de aparición tardía que incluye el espectro de enfermedad restrictiva y obstructiva. Se pueden presentar bronquiolitis obliterante, con neumonía organizativa o sin ella, daño alveolar difuso y neumonía intersticial como uno de los componentes de este síndrome generalmente entre 6 y 12 meses después del trasplante. Se pueden presentar tos, disnea o sibilancia tanto con una radiografía normal como con infiltraciones difusas o en parches; no obstante, la mayoría de los pacientes no tienen síntomas.[14,20-22]

Entre los factores adicionales que contribuyen a la toxicidad pulmonar crónica se incluyen una infección sobreimpuesta, una neumonopatía subyacente (por ejemplo, asma), uso de tabaco, toxicidad respiratoria, EICH crónica y los efectos de compromiso pulmonar crónico debido al tumor o a una reacción del tumor. La lobectomía pulmonar durante la infancia no parece tener un efecto importante en el funcionamiento pulmonar en el largo plazo,[23] pero el efecto a largo plazo de la cirugía del pulmón en niños que presentan cáncer no está bien definido.

No resulta clara la verdadera prevalencia o incidencia de la disfunción pulmonar en los sobrevivientes de cáncer infantil. Para los niños tratados con un TCMH se observa una enfermedad clínica significativa. No se realizaron todavía estudios de cohortes numerosas con evaluaciones clínicas junto con verificaciones funcionales y de calidad de vida. El Childhood Cancer Survivor Study informó sobre un análisis de complicaciones pulmonares autonotificadas de 12.390 sobrevivientes de neoplasias malignas infantiles comunes.[24] Esta cohorte incluye a niños tratados tanto con terapias convencionales como mielosupresoras. En comparación con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un aumento del riesgo relativo (RR) de fibrosis pulmonar, neumonía recidivante, tos crónica, pleuresía, utilización de terapia de oxígeno suplementario, pared pectoral anómala, dificultad respiratoria inducida por el ejercicio y bronquitis; el RR osciló entre 1,2 y 13,0 (el más alto por fibrosis pulmonar y el más bajo por bronquitis). La incidencia acumulada de fibrosis pulmonar a los 25 años fue de 5% para aquellos que recibieron radioterapia dirigida al pecho y de menos de 1% para quienes recibieron quimioterapia pulmonar tóxica. Con los cambios en las dosis de radiación que tuvieron lugar desde el final de la década de 1980, es probable que disminuya la incidencia de estas anomalías.

Cuadro 14. Efectos tardíos pulmonares
Terapia predisponenteEfectos pulmonaresEvaluación del estado de salud e intervenciones
CDCO = capacidad de difusión del monóxido de carbono del pulmón; EICH = enfermedad de injerto contra huésped.
Busulfano, carmustina (BCNU)/lomustina (CCNU), bleomicina, radiación que afecta a los pulmones, cirugía que afecta al funcionamiento pulmonar (lobectomía, metastasectomía, resección en cuña)Disfunción pulmonar subclínica, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, neumopatía restrictiva, neumopatía obstructivaAntecedentes: tos, falta de aliento, disnea de esfuerzo, sibilancia
Examen pulmonar
Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
Radiografía de tórax
Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
Para pacientes con prueba de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, considerar repetir la evaluación antes de administrarles anestesia general
Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
Vacunación neumocócica y antigripal
Trasplante de células madre hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónicaToxicidad pulmonar (bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, bronquiectasia)Antecedentes: tos, falta de aliento, disnea de esfuerzo, sibilancia
Examen pulmonar
Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
Radiografía de tórax
Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
Para pacientes con prueba de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, considerar repetir la evaluación antes de administrarles anestesia general
Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
Vacunación neumocócica y antigripal

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos respiratorios, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

  1. Huang TT, Hudson MM, Stokes DC, et al.: Pulmonary outcomes in survivors of childhood cancer: a systematic review. Chest 140 (4): 881-901, 2011. [PUBMED Abstract]
  2. Motosue MS, Zhu L, Srivastava K, et al.: Pulmonary function after whole lung irradiation in pediatric patients with solid malignancies. Cancer 118 (5): 1450-6, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. McDonald S, Rubin P, Maasilta P: Response of normal lung to irradiation. Tolerance doses/tolerance volumes in pulmonary radiation syndromes. Front Radiat Ther Oncol 23: 255-76; discussion 299-301, 1989. [PUBMED Abstract]
  4. McDonald S, Rubin P, Phillips TL, et al.: Injury to the lung from cancer therapy: clinical syndromes, measurable endpoints, and potential scoring systems. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (5): 1187-203, 1995. [PUBMED Abstract]
  5. Kreisman H, Wolkove N: Pulmonary toxicity of antineoplastic therapy. Semin Oncol 19 (5): 508-20, 1992. [PUBMED Abstract]
  6. Bossi G, Cerveri I, Volpini E, et al.: Long-term pulmonary sequelae after treatment of childhood Hodgkin's disease. Ann Oncol 8 (Suppl 1): 19-24, 1997. [PUBMED Abstract]
  7. Fryer CJ, Hutchinson RJ, Krailo M, et al.: Efficacy and toxicity of 12 courses of ABVD chemotherapy followed by low-dose regional radiation in advanced Hodgkin's disease in children: a report from the Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 8 (12): 1971-80, 1990. [PUBMED Abstract]
  8. Hudson MM, Greenwald C, Thompson E, et al.: Efficacy and toxicity of multiagent chemotherapy and low-dose involved-field radiotherapy in children and adolescents with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 11 (1): 100-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  9. Hunger SP, Link MP, Donaldson SS: ABVD/MOPP and low-dose involved-field radiotherapy in pediatric Hodgkin's disease: the Stanford experience. J Clin Oncol 12 (10): 2160-6, 1994. [PUBMED Abstract]
  10. Marina NM, Greenwald CA, Fairclough DL, et al.: Serial pulmonary function studies in children treated for newly diagnosed Hodgkin's disease with mantle radiotherapy plus cycles of cyclophosphamide, vincristine, and procarbazine alternating with cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine. Cancer 75 (7): 1706-11, 1995. [PUBMED Abstract]
  11. Polliack A: Late therapy-induced cardiac and pulmonary complications in cured patients with Hodgkin's disease treated with conventional combination chemo-radiotherapy. Leuk Lymphoma 15 (Suppl 1): 7-10, 1995. [PUBMED Abstract]
  12. Cerveri I, Fulgoni P, Giorgiani G, et al.: Lung function abnormalities after bone marrow transplantation in children: has the trend recently changed? Chest 120 (6): 1900-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  13. Kaplan EB, Wodell RA, Wilmott RW, et al.: Late effects of bone marrow transplantation on pulmonary function in children. Bone Marrow Transplant 14 (4): 613-21, 1994. [PUBMED Abstract]
  14. Leiper AD: Non-endocrine late complications of bone marrow transplantation in childhood: part II. Br J Haematol 118 (1): 23-43, 2002. [PUBMED Abstract]
  15. Marras TK, Chan CK, Lipton JH, et al.: Long-term pulmonary function abnormalities and survival after allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 33 (5): 509-17, 2004. [PUBMED Abstract]
  16. Nenadov Beck M, Meresse V, Hartmann O, et al.: Long-term pulmonary sequelae after autologous bone marrow transplantation in children without total body irradiation. Bone Marrow Transplant 16 (6): 771-5, 1995. [PUBMED Abstract]
  17. Nysom K, Holm K, Hesse B, et al.: Lung function after allogeneic bone marrow transplantation for leukaemia or lymphoma. Arch Dis Child 74 (5): 432-6, 1996. [PUBMED Abstract]
  18. Inaba H, Yang J, Pan J, et al.: Pulmonary dysfunction in survivors of childhood hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cancer 116 (8): 2020-30, 2010. [PUBMED Abstract]
  19. Frisk P, Arvidson J, Hedenström H: A longitudinal study of pulmonary function after stem cell transplantation, from childhood to young adulthood. Pediatr Blood Cancer 58 (5): 775-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  20. Schultz KR, Green GJ, Wensley D, et al.: Obstructive lung disease in children after allogeneic bone marrow transplantation. Blood 84 (9): 3212-20, 1994. [PUBMED Abstract]
  21. Uderzo C, Pillon M, Corti P, et al.: Impact of cumulative anthracycline dose, preparative regimen and chronic graft-versus-host disease on pulmonary and cardiac function in children 5 years after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective evaluation on behalf of the EBMT Pediatric Diseases and Late Effects Working Parties. Bone Marrow Transplant 39 (11): 667-75, 2007. [PUBMED Abstract]
  22. Yoshihara S, Yanik G, Cooke KR, et al.: Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP), and other late-onset noninfectious pulmonary complications following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 13 (7): 749-59, 2007. [PUBMED Abstract]
  23. Kreisel D, Krupnick AS, Huddleston CB: Outcomes and late complications after pulmonary resections in the pediatric population. Semin Thorac Cardiovasc Surg 16 (3): 215-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  24. Mertens AC, Yasui Y, Liu Y, et al.: Pulmonary complications in survivors of childhood and adolescent cancer. A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 95 (11): 2431-41, 2002. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en los órganos de los sentidos

Audición

Los niños tratados por neoplasias malignas pueden tener riesgo de pérdida de audición temprana o de comienzo tardío, que puede afectar el aprendizaje, la comunicación, el rendimiento escolar, la interacción social y la calidad de vida en general. La pérdida de audición como efecto tardío del tratamiento se puede presentar después de la exposición a compuestos de platino (cisplatino y carboplatino), la radiación craneal o ambas. Estas exposiciones terapéuticas son más frecuentes durante el tratamiento de tumores sólidos en el sistema nervioso central (SNC) u otras partes del cuerpo. Los niños son más susceptibles a los efectos ototóxicos de las sustancias con platino que los adultos.[1,2]

Los factores de riesgo relacionados con la pérdida de audición son los siguientes:

  • Edad más temprana en el momento del tratamiento.
  • Dosis acumuladas más altas de quimioterapia con base en platino.
  • Exposición al cisplatino combinada con carboplatino mielosupresor.[3]
  • Tumores en el SNC.
  • Radioterapia craneal simultánea.

Pérdida de audición y tratamiento con base en platino

La pérdida de la audición inducida por cisplatino que compromete las frecuencias del habla (500–2000 Hz) se suele presentar con dosis acumuladas que exceden 400 mg/m2 para niños.[3,4] Los efectos ototóxicos posteriores a la quimioterapia con platino se pueden presentar o empeorar años después de terminada la terapia.

En los estudios de pérdida de audición posterior al tratamiento con base en platino en sobrevivientes de cáncer infantil se notificó lo siguiente:

  • En un estudio de 59 pacientes que recibieron cisplatino, 51% de los sobrevivientes presentó pérdida de audición de inicio tardío (por lo menos seis meses después de la última dosis de cisplatino). La radiación dirigida a la fosa posterior, incluso al octavo nervio craneal y el uso de audífonos (que indican daño en la cóclea al final del tratamiento) se relacionaron con pérdida de audición de inicio tardío.[5]
  • Por lo general, cuando el carboplatino se usa en dosis convencionales (no mielosupresoras) no es ototóxico.[6] Sin embargo, se notificó pérdida de audición de inicio tardío en poblaciones específicas. En un solo estudio de efectos ototóxicos después del uso de carboplatino para un trasplante que no es de células madre en el tratamiento de retinoblastoma, se notificó pérdida de audición en 8 de 175 niños. En 7 de los 8 niños, la presentación de la ototoxicidad se demoró una mediana de 3,7 años.[7] En otro estudio en el que se evaluaron los resultados audiológicos de 60 sobrevivientes de retinoblastoma tratados con carboplatino sistémico sin mielosupresión y vincristina, se calculó una incidencia acumulada de pérdida de la audición de 20,3% a los 10 años. De los 10 pacientes (17%) que presentaron pérdida auditiva sostenida de grado 3 o grado 4, nueve eran menores de 6 meses al inicio de la quimioterapia. La edad más temprana al inicio del tratamiento fue el único factor pronóstico importante de pérdida de la audición; la incidencia acumulada de la pérdida auditiva fue de 39% en los pacientes menores de 6 meses versus 8,3% en los pacientes de 6 meses o más.[8]

Pérdida de audición y radioterapia craneal

Cuando se usa como modalidad simple, la radioterapia craneal puede producir efectos ototóxicos si la dosificación coclear supera los 32 Gy. La edad joven del paciente y la presencia de un tumor cerebral o hidrocefalia puede aumentar la susceptibilidad a la pérdida de la audición. La aparición de pérdida de la audición relacionada con la radiación puede ser gradual y manifestarse meses o años después de la exposición.

Cuando se usa radioterapia craneal simultánea con cisplatino, esta puede exacerbar significativamente la pérdida de la audición relacionada con la quimioterapia con platino.[9-12] En un informe del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los sobrevivientes a 5 años tuvieron un mayor riesgo de problemas auditivos de sonidos (riesgo relativo [RR], 2,3), tinitus (RR, 1,7), hipoacusia para la que se necesitó un audífono (RR, 4,4) e hipoacusia en uno o ambos oídos que no se corrigió con un audífono (RR, 5,2) en comparación con los hermanos. La radiación dirigida al lóbulo temporal (>30 Gy) y la fosa posterior (>50 Gy, pero también 30–49,9 Gy) se relacionó con estos desenlaces adversos. La exposición al platino se relacionó con un riesgo mayor de problemas de audición de sonidos (RR, 2,1), tinitus (RR, 2,8) e hipoacusia para la que se necesitó un audífono (RR,4,1).[13]

Cuadro 15. Efectos tardíos en la audición
Terapia predisponentePosibles efectos en la audiciónEvaluación del estado de salud e intervenciones
Sustancias con platino (cisplatino, carboplatino), radiación que afecta el oídoEfectos ototóxicos; pérdida neurosensorial de audición, tinitus, vértigo, ceruminosis por deshidratación, hipoacusia conductivaAntecedentes: dificultades auditivas, tinitus, vértigo
Examen otoscópico
Evaluación audiológica
Amplificación, en pacientes con perdida progresiva de audición
Terapia del habla y el lenguaje para los niños con pérdida de audición
Consulta otorrinolaringológica para pacientes con infección crónica, tapón de cerumen u otros problemas anatómicos que exacerben o contribuyan a la pérdida de audición
Adaptación de la infraestructura educativa (por ejemplo, asientos preferenciales en el aula, sistema de amplificación de FM, etc.)
FM = frecuencia modulada 

Orbitarios y ópticos

Las complicaciones orbitarias son frecuentes después de la administración de radioterapia para el retinoblastoma y después de la irradiación total del cuerpo (ITC) en niños con sarcoma de cabeza y cuello, y tumores del SNC.

Retinoblastoma

Para los sobrevivientes de retinoblastoma, un volumen orbitario pequeño puede obedecer a la enucleación o la radioterapia. Una edad menor de 1 año puede aumentar el riesgo, pero esta conclusión no es uniforme entre los estudios.[14,15] Se han realizado avances en el tratamiento del retinoblastoma con mejores implantes para la enucleación, quimiorreducción intravenosa y quimioterapia intrarterial, además de termoterapia, crioterapia y radiación con placas. Es necesario realizar un seguimiento más prolongado para evaluar el efecto en la visión de los pacientes sometidos a estas modalidades de tratamiento más contemporáneas.[14,16,17] Anteriormente, los tumores ubicados cerca de la mácula y la fóvea se relacionaban con un mayor riesgo de complicaciones que conducían a la pérdida de la visión, aunque el tratamiento de estos tumores con ablación de la fóvea mediante láser mostró ser prometedor para preservar la visión.[18-21]

(Para mayor información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del retinoblastoma).

Rabdomiosarcoma

Los sobrevivientes de rabdomiosarcoma orbitario tienen riesgo de xeroftalmia, cataratas, hipoplasia orbitaria, ptosis, retinopatía, queratoconjuntivitis, neuropatía óptica, epitelioma del párpado y deterioro de la visión después de dosis de radioterapia de 30 a 65 Gy. Los intervalos de dosis más altos (>50 Gy) se relacionan con epiteliomas del párpado, queratoconjuntivitis, atrofia del conducto lagrimal y xeroftalmia grave. La retinitis y la neuropatía óptica también pueden ser una consecuencia de dosis de 50 a 65 Gy y hasta de dosis totales más bajas si el tamaño de la fracción individual es mayor de 2 Gy.[22] Se notificaron cataratas después de dosis menores de 10 a 18 Gy.[23-25]

(Para mayor información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil).

Glioma de la vía óptica y craneofaringioma

Los sobrevivientes de glioma de la vía óptica y craneofaringioma también tienen riesgo de complicaciones visuales que obedecen, en parte, a la proximidad del tumor al nervio óptico.

El seguimiento longitudinal (media de 9 años) de 21 pacientes de gliomas de la vía óptica indicó que, antes del tratamiento, 81% de los pacientes presentaba reducción de la agudeza visual, 81% exhibía palidez del nervio óptico y todos presentaban reducción de los potenciales de evocación visual en uno o ambos ojos. El tratamiento detuvo la pérdida de agudeza durante 4 a 5 años. La agudeza visual se mantuvo estable o mejoró en 33% de los pacientes en el momento del último seguimiento; sin embargo, disminuyó en promedio. La agudeza visual en el momento del seguimiento se relacionó con el volumen tumoral al inicio de la presentación.[26]

En un estudio de 25 pacientes diagnosticados con craneofaringioma, 67% presentó complicaciones visuales en el momento de una media de seguimiento de 11 años.[27] En una revisión retrospectiva de 30 niños con craneofaringioma, se encontró que 19 pacientes presentaban pérdida de visión antes de la cirugía; 21 pacientes presentaron pérdida de visión posterior a la cirugía. La pérdida preoperatoria de visión pronosticó la pérdida posoperatoria de esta.[28]

Efectos específicos del tratamiento

Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un riesgo elevado de efectos oculares tardíos relacionados tanto con la exposición del ojo a glucocorticoides como con la radiación. El CCSS informó que los sobrevivientes a 5 años o más desde el momento del diagnóstico tenían un mayor riesgo de cataratas (RR, 10,8), glaucoma (RR, 2,5), ceguera legal (RR, 2,6), visión doble (RR, 4,1) y xeroftalmia (RR, 1,9) en comparación con sus hermanos. La dosis de radiación dirigida al ojo se relaciona de modo significativo con el riesgo de cataratas, ceguera legal, visión doble y xeroftalmia según la dosis. El riesgo de cataratas se relacionó con una dosis de radiación de 30 Gy o más dirigida a la fosa posterior y el lóbulo temporal, así como con el tratamiento con prednisona. La incidencia acumulada de cataratas, visión doble, xeroftalmia y ceguera legal continuó en aumento hasta 20 años posteriores al diagnóstico para quienes recibieron más de 5 Gy dirigidos al ojo.[29]

Las complicaciones oculares, como las cataratas y el síndrome de xeroftalmia, son comunes después de un trasplante de células madre en la niñez. En comparación con los pacientes tratados con busulfano u otro tipo de quimioterapia, los pacientes tratados con una dosis única o fraccionada de ITC tienen mayor riesgo de cataratas. El riesgo oscila entre 10 y 60% a los 10 años posteriores al tratamiento; ello depende de la dosis total y el fraccionamiento, con un período de latencia más corto y cataratas más graves que se observan después de una fracción única y una tasa de dosis más alta de ITC.[30-33] Los pacientes que reciben dosis de ITC menores de 40 Gy tienen una probabilidad menor de 10% de presentar cataratas graves.[33] Los corticosteroides y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) pueden aumentar aún más el riesgo.[30,34] Se observó que la queratopatía epitelial superficial es más frecuente si el paciente se expuso a concentraciones altas y repetidas de ciclosporina A.[35]

Cuadro 16. Efectos tardíos oculares
Terapia predisponenteEfectos oculares o visualesEvaluación del estado de salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped.
Busulfano, corticosteroides, radiación que afecta el ojoCataratasAntecedentes: disminución de la agudeza, halos, diplopía
Examen del ojo: agudeza visual, oftalmoscopia
Consulta oftalmológica
Radiación que afecta el ojo, incluso yodo radiactivo (I-131)Toxicidad ocular (hipoplasia orbitaria, atrofia del conducto lagrimal, xeroftalmia [queratoconjuntivitis seca], queratitis, telangiectasias, retinopatía, neuropatía del quiasma óptico, enoftalmia, dolor crónico en el ojo, maculopatía, papilopatía, glaucoma)Antecedentes: cambios en la visión (disminución de la agudeza visual, halos, diplopía), xeroftalmia, irritación constante del ojo, lagrimeo excesivo, sensibilidad a la luz, mala visión nocturna, dolor en el ojo
Examen del ojo: agudeza visual, fondo de ojo
Consulta oftalmológica
Trasplante de células hematopoyéticas con algún antecedente de EICH crónicaXeroftalmia (queratoconjuntivitis seca)Antecedentes: xeroftalmia (ardor, picazón, sensación de cuerpo extraño, inflamación)
Examen del ojo: agudeza visual, oftalmoscopia
EnucleaciónDeterioro cosmético, ajuste precario de la prótesis, hipoplasia orbitariaEvaluación de prótesis oculares
Oftalmología

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos en los órganos de los sentidos, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

  1. Grewal S, Merchant T, Reymond R, et al.: Auditory late effects of childhood cancer therapy: a report from the Children's Oncology Group. Pediatrics 125 (4): e938-50, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Li Y, Womer RB, Silber JH: Predicting cisplatin ototoxicity in children: the influence of age and the cumulative dose. Eur J Cancer 40 (16): 2445-51, 2004. [PUBMED Abstract]
  3. Landier W, Knight K, Wong FL, et al.: Ototoxicity in children with high-risk neuroblastoma: prevalence, risk factors, and concordance of grading scales--a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 32 (6): 527-34, 2014. [PUBMED Abstract]
  4. Kushner BH, Budnick A, Kramer K, et al.: Ototoxicity from high-dose use of platinum compounds in patients with neuroblastoma. Cancer 107 (2): 417-22, 2006. [PUBMED Abstract]
  5. Kolinsky DC, Hayashi SS, Karzon R, et al.: Late onset hearing loss: a significant complication of cancer survivors treated with Cisplatin containing chemotherapy regimens. J Pediatr Hematol Oncol 32 (2): 119-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Fouladi M, Gururangan S, Moghrabi A, et al.: Carboplatin-based primary chemotherapy for infants and young children with CNS tumors. Cancer 115 (14): 3243-53, 2009. [PUBMED Abstract]
  7. Jehanne M, Lumbroso-Le Rouic L, Savignoni A, et al.: Analysis of ototoxicity in young children receiving carboplatin in the context of conservative management of unilateral or bilateral retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 52 (5): 637-43, 2009. [PUBMED Abstract]
  8. Qaddoumi I, Bass JK, Wu J, et al.: Carboplatin-associated ototoxicity in children with retinoblastoma. J Clin Oncol 30 (10): 1034-41, 2012. [PUBMED Abstract]
  9. Cheuk DK, Billups CA, Martin MG, et al.: Prognostic factors and long-term outcomes of childhood nasopharyngeal carcinoma. Cancer 117 (1): 197-206, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Hua C, Bass JK, Khan R, et al.: Hearing loss after radiotherapy for pediatric brain tumors: effect of cochlear dose. Int J Radiat Oncol Biol Phys 72 (3): 892-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  11. Merchant TE, Hua CH, Shukla H, et al.: Proton versus photon radiotherapy for common pediatric brain tumors: comparison of models of dose characteristics and their relationship to cognitive function. Pediatr Blood Cancer 51 (1): 110-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  12. Paulino AC, Lobo M, Teh BS, et al.: Ototoxicity after intensity-modulated radiation therapy and cisplatin-based chemotherapy in children with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 78 (5): 1445-50, 2010. [PUBMED Abstract]
  13. Whelan K, Stratton K, Kawashima T, et al.: Auditory complications in childhood cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 126-34, 2011. [PUBMED Abstract]
  14. Kaste SC, Chen G, Fontanesi J, et al.: Orbital development in long-term survivors of retinoblastoma. J Clin Oncol 15 (3): 1183-9, 1997. [PUBMED Abstract]
  15. Peylan-Ramu N, Bin-Nun A, Skleir-Levy M, et al.: Orbital growth retardation in retinoblastoma survivors: work in progress. Med Pediatr Oncol 37 (5): 465-70, 2001. [PUBMED Abstract]
  16. Shields CL, Shields JA: Retinoblastoma management: advances in enucleation, intravenous chemoreduction, and intra-arterial chemotherapy. Curr Opin Ophthalmol 21 (3): 203-12, 2010. [PUBMED Abstract]
  17. Abramson DH, Dunkel IJ, Brodie SE, et al.: Superselective ophthalmic artery chemotherapy as primary treatment for retinoblastoma (chemosurgery). Ophthalmology 117 (8): 1623-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  18. Shields CL, Shields JA: Recent developments in the management of retinoblastoma. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 36 (1): 8-18; quiz 35-6, 1999 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  19. Shields CL, Shields JA, Cater J, et al.: Plaque radiotherapy for retinoblastoma: long-term tumor control and treatment complications in 208 tumors. Ophthalmology 108 (11): 2116-21, 2001. [PUBMED Abstract]
  20. Shields JA, Shields CL: Pediatric ocular and periocular tumors. Pediatr Ann 30 (8): 491-501, 2001. [PUBMED Abstract]
  21. Schefler AC, Cicciarelli N, Feuer W, et al.: Macular retinoblastoma: evaluation of tumor control, local complications, and visual outcomes for eyes treated with chemotherapy and repetitive foveal laser ablation. Ophthalmology 114 (1): 162-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  22. Kline LB, Kim JY, Ceballos R: Radiation optic neuropathy. Ophthalmology 92 (8): 1118-26, 1985. [PUBMED Abstract]
  23. Paulino AC, Simon JH, Zhen W, et al.: Long-term effects in children treated with radiotherapy for head and neck rhabdomyosarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (5): 1489-95, 2000. [PUBMED Abstract]
  24. Oberlin O, Rey A, Anderson J, et al.: Treatment of orbital rhabdomyosarcoma: survival and late effects of treatment--results of an international workshop. J Clin Oncol 19 (1): 197-204, 2001. [PUBMED Abstract]
  25. Raney RB, Anderson JR, Kollath J, et al.: Late effects of therapy in 94 patients with localized rhabdomyosarcoma of the orbit: Report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS)-III, 1984-1991. Med Pediatr Oncol 34 (6): 413-20, 2000. [PUBMED Abstract]
  26. Kelly JP, Leary S, Khanna P, et al.: Longitudinal measures of visual function, tumor volume, and prediction of visual outcomes after treatment of optic pathway gliomas. Ophthalmology 119 (6): 1231-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  27. Poretti A, Grotzer MA, Ribi K, et al.: Outcome of craniopharyngioma in children: long-term complications and quality of life. Dev Med Child Neurol 46 (4): 220-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  28. Fisher PG, Jenab J, Gopldthwaite PT, et al.: Outcomes and failure patterns in childhood craniopharyngiomas. Childs Nerv Syst 14 (10): 558-63, 1998. [PUBMED Abstract]
  29. Whelan KF, Stratton K, Kawashima T, et al.: Ocular late effects in childhood and adolescent cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatr Blood Cancer 54 (1): 103-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  30. Ferry C, Gemayel G, Rocha V, et al.: Long-term outcomes after allogeneic stem cell transplantation for children with hematological malignancies. Bone Marrow Transplant 40 (3): 219-24, 2007. [PUBMED Abstract]
  31. Fahnehjelm KT, Törnquist AL, Olsson M, et al.: Visual outcome and cataract development after allogeneic stem-cell transplantation in children. Acta Ophthalmol Scand 85 (7): 724-33, 2007. [PUBMED Abstract]
  32. Gurney JG, Ness KK, Rosenthal J, et al.: Visual, auditory, sensory, and motor impairments in long-term survivors of hematopoietic stem cell transplantation performed in childhood: results from the Bone Marrow Transplant Survivor study. Cancer 106 (6): 1402-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  33. Kal HB, VAN Kempen-Harteveld ML: Induction of severe cataract and late renal dysfunction following total body irradiation: dose-effect relationships. Anticancer Res 29 (8): 3305-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  34. Holmström G, Borgström B, Calissendorff B: Cataract in children after bone marrow transplantation: relation to conditioning regimen. Acta Ophthalmol Scand 80 (2): 211-5, 2002. [PUBMED Abstract]
  35. Fahnehjelm KT, Törnquist AL, Winiarski J: Dry-eye syndrome after allogeneic stem-cell transplantation in children. Acta Ophthalmol 86 (3): 253-8, 2008. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el sistema urinario

Los tratamientos para el cáncer que predisponen a lesiones renales tardías e hipertensión incluyen sustancias quimioterapéuticas específicas (cisplatino, carboplatino e ifosfamida), así como la radioterapia y la nefrectomía.[1] El cisplatino puede causar daños glomerulares y tubulares que resultan en una disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) y pérdida de electrolitos (en particular, magnesio, calcio y potasio). Aproximadamente 50% de los pacientes pueden presentar una hipomagnesemia duradera. El uso simultáneo de ifosfamida y cisplatino aumenta el riesgo de lesiones renales.[2]

El carboplatino es un análogo del cisplatino y es menos nefrotóxico que el cisplatino. En un estudio prospectivo longitudinal de cohortes realizado en un solo centro de niños a los que se les dio seguimiento durante más de 10 años después del tratamiento con cisplatino o carboplatino, se encontró que una edad mayor en el momento del tratamiento fue un factor de riesgo importante de nefrotoxicidad, especialmente, para los pacientes que recibieron carboplatino, mientras que el esquema de dosis de cisplatino y las dosis acumuladas de carboplatino también fueron factores pronósticos importantes de toxicidad. La nefrotoxicidad del platino no cambió significativamente durante 10 años.[3] La combinación de carboplatino con ifosfamida se puede relacionar con más daño renal que la combinación de cisplatino e ifosfamida.[3-5] Sin embargo, del mismo modo que con la ototoxicidad, se debe evaluar un seguimiento a largo plazo a un mayor número de sobrevivientes tratados con carboplatino antes de poder definir mejor la toxicidad renal.

La ifosfamida también puede causar toxicidad glomerular y tubular, con acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi, que es un defecto tubular proximal que se caracteriza por un deterioro de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y bicarbonato. Las dosis de ifosfamida mayores de 60 g/m2 y hasta 100 g/m2, a una edad menor de cinco años en el momento del tratamiento y la combinación de cisplatino con carboplatino aumentan el riesgo de toxicidad tubular renal relacionada con la ifosfamida.[6-8] Las anomalías de la filtración glomerular son menos comunes y, cuando se encuentran, habitualmente no son de importancia clínica. Las anomalías más comunes se producen cuando el funcionamiento tubular proximal es mayor que el funcionamiento tubular distal; no obstante, la prevalencia de estos hallazgos resulta incierta y es necesario estudiar más cohortes numerosas con seguimiento a largo plazo.[2,9-12]

En un estudio francés en el que se evaluó la incidencia de la toxicidad renal tardía después de la administración de ifosfamida, se notificó un funcionamiento tubular normal en 90% en los sobrevivientes de cáncer infantil estudiados (mediana de seguimiento de 10 años); 79% de los sobrevivientes de cáncer tenía una TFG normal y todos presentaban concentraciones séricas de bicarbonato y calcio normales. Se observó hipomagnesemia e hipofosfatemia en 1% de los sobrevivientes de cáncer. Si bien se detectó glucosuria en 37% de los sobrevivientes, esta fue leve en 95% de los casos. Se observó proteinuria en 12% de los sobrevivientes de cáncer. En análisis multifactoriales, la dosis de ifosfamida y el intervalo desde la administración de la terapia fueron factores pronósticos de tubulopatía; la edad mayor en el momento del diagnóstico y el intervalo desde la administración de la terapia fueron factores pronósticos de una TFG anómala.[8]

Se notificó que las dosis altas de metotrexato (1.000–33.000 mg/m2) causa disfunción renal aguda en 0 a 12,4% de los pacientes. Esto tiene como resultado la eliminación diferida de la droga, pero no se describieron secuelas renales a largo plazo.[13]

La irradiación del riñón puede resultar en nefritis por radiación o nefropatía después de un período de latencia de 3 a 12 meses. Las dosis mayores de 20 Gy pueden causar una nefropatía importante.[14] En un informe del German Registry for the Evaluation of Side Effects after Radiation in Childhood and Adolescence (consorcio RISK), se notifica que se evaluó a 126 pacientes que recibieron radioterapia a partes de los riñones por distintos cánceres. Todos los pacientes también recibieron quimioterapia potencialmente nefrotóxica. Los volúmenes renales completos expuestos a radiación de más de 20 Gy (P =,031) o 30 Gy (P =0,003) se relacionaron con un riesgo mayor de grados leves de nefrotoxicidad.[15]

El efecto de la radioterapia en el riñón se examinó mejor en sobrevivientes de tumores de Wilms infantiles. En general, los estudios mostraron que el riesgo de insuficiencia renal es más alto en los niños que reciben dosis altas de radiación.[16-18] Se notificó una correlación entre el deterioro funcional y la dosis de radiación renal en un estudio de 100 niños tratados por tumor de Wilms. La incidencia de deterioro de la depuración de creatinina fue significativamente más alta en los niños que recibieron más de 12 Gy al riñón restante y todos los casos de insuficiencia renal obvia se presentaron después de más de 23 Gy.[19] En una cohorte de sobrevivientes de tumores de Wilms evaluada después de 5 años de haber recibido radiación abdominal, la prevalencia de insuficiencia renal, definida como hipertensión, fue de aproximadamente 7%.[20]

Los datos del National Wilms Tumor Study Group y el U.S. Renal Data System indican que la incidencia acumulada en 20 años de enfermedad renal en estadio terminal (ERET) en niños con tumor de Wilms unilateral y síndrome de Denys-Drash ) es de 74, 36% para aquellos con síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental), 7% para pacientes varones con anomalías genitourinarias y 0,6% para 5.347 paciente sin ninguna de estas afecciones.[21] Para los pacientes con tumores de Wilms bilaterales, la incidencia de ERET es de 50% en pacientes con síndrome de Denys-Drash, 90% en pacientes con WAGR, 25% en pacientes con anomalías genitourinarias y 12% en el resto de los pacientes pacientes.[21,22] La ERET en pacientes con WAGR y anomalías genitourinarias tiende a presentarse relativamente tarde y, a menudo, durante la adolescencia o después de esta.[21]

En un estudio con 40 sobrevivientes de tumor de Wilms que recibieron tratamiento en Inglaterra, el tratamiento de dicho tumor sin incluir radioterapia dirigida al flanco o el abdomen no se relacionó con una nefrotoxicidad significativa.[18]

Son pocos los estudios a gran escala que han evaluado los desenlaces tardíos para la salud renal y los factores de riesgo para la disfunción renal en los sobrevivientes tratados con modalidades potencialmente nefrotóxicas. En un estudio transversal numeroso de 1.442 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad alcanzada, 19,3 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 12,1 años), los investigadores holandeses evaluaron la presencia de albuminuria, hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipertensión arterial, y calcularon la tasa de filtración glomerular entre sobrevivientes tratados con ifosfamida, cisplatino, carboplatino, dosis altas de ciclofosfamida (>1 g/m2 o más por ciclo) o dosis altas de metotrexato (>1g/m2 o más por ciclo), radiación dirigida a la región de los riñones, irradiación total del cuerpo o nefrectomía. Se detectó por lo menos una anomalía de la función renal o hipertensión en 28,1% de los sobrevivientes. Los antecedentes de nefrectomía (OR 8,6; IC 95%, 3,4–21,4) constituyeron la relación más fuerte con una TFG de menos de 90 ml/min por 1,73 m2. La prevalencia de la disminución de la TFG fue la más alta en aquellos tratados con terapia multimodal, incluso nefrectomía, quimioterapia nefrotóxica y radiación abdominal. La irradiación abdominal fue el único factor de riesgo significativo relacionado con el tratamiento de la hipertensión (OR 2,5; IC 95%, 1,4–4,5).[23]

En el entorno de un trasplante de células madre hematopoyéticas, menos de 15% de los niños presentarán insuficiencia renal crónica o hipertensión; el riesgo se relaciona con las sustancias nefrotóxicas utilizadas, la dosis acumulada de irradiación total en el cuerpo, el esquema de fraccionamiento y el intervalo entre fracciones. Más específicamente, el riesgo relacionado con la radiación aumenta cuando la dosis total excede los 12 Gy, el tamaño de la fracción individual es mayor de 2 Gy o el intervalo entre fracciones es menor de 4 a 6 horas.[24-27]

Los sobrevivientes de cáncer infantil que se tratan con cirugía pélvica o del sistema nervioso central, quimioterapia con alquilantes, como ciclofosfamida o ifosfamida, o radioterapia pélvica pueden presentar efectos tardíos en la vejiga urinaria como cistitis hemorrágica, fibrosis vesical, vejiga neurogénica o disfuncional, y cáncer de vejiga.[28]

Cuadro 17. Efectos tardíos en el riñón y la vejiga
Terapia predisponenteEfectos renales o genitourinariosEvaluación del estado de salud
AINE = antinflamatorios no esteroideos; GR/CAV = glóbulos rojos por campo de alto voltaje (examen microscópico); NUS = nitrógeno ureico en sangre.
Ciclofosfamida o Ifosfamida, radiación que afecta a la vejiga o el tracto urinarioToxicidad en la vejiga (cistitis hemorrágica, fibrosis vesical, micción disfuncional, reflujo vesico-ureteral, hidronefrosis)Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Análisis de orina
Cultivo de orina, proporción de calcio o creatinina en una mancha de orina, y ecografía de los riñones y la vejiga para pacientes con hematuria microscópica (definida como ≥5 GR/CAV en por lo menos dos ocasiones)
Derivado a una consulta nefrológica o urológica para pacientes con hematuria microscópica con cultivo negativo Y ecografía anormal, o proporción de calcio/creatinina anormales
Derivado a una consulta urológica para pacientes con hematuria macroscópica con cultivo negativo
Cisplatino o carboplatino, ifosfamidaToxicidad renal (lesión glomerular, lesión tubular [acidosis tubular renal], síndrome de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico)Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Suplementos de electrolitos para pacientes con pérdida persistente de electrolitos
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal en avance
Metotrexato, radiación que afecta a los riñones o el tracto urinarioToxicidad renal (insuficiencia renal, hipertensión)Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal evolutiva
NefrectomíaToxicidad renal (proteinuria, hiperfiltración, insuficiencia renal)Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Intercambiar opiniones sobre deportes de contacto, seguridad cuando se practica ciclismo (por ejemplo, evitar las lesiones que causan los manubrios) y uso correcto de cinturones de seguridad (por ejemplo, usar los cinturones de seguridad subabdominales alrededor de la cadera, no alrededor de la cintura)
Aconsejar el uso cuidadoso de AINE
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal evolutiva
Nefrectomía, cirugía pélvica, cistectomíaHidroceleExamen de los testículos
CistectomíaComplicaciones relacionadas con la cistectomía (infecciones crónicas del tracto urinario, disfunción renal, reflujo vesico-ureteral, hidronefrosis, depósito de cálculos, perforación espontánea de neovejigas, deficiencia de vitamina B12, folato o caroteno [pacientes con enterocistoplastía ileal sola])Evaluación urológica
Concentración de vitamina B12
Cirugía pélvica, cistectomíaIncontinencia urinaria, obstrucción del tracto urinarioAntecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Orientación sobre ingesta adecuada de líquidos, micción regular, búsqueda de atención médica por síntomas de disfunción miccional o infecciones del tracto urinario, cumplimiento con el régimen de cateterismo vesical recomendado
Consulta urológica para pacientes con micción disfuncional o infecciones del tracto urinario que recidivan

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos urinarios, como factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

  1. Jones DP, Spunt SL, Green D, et al.: Renal late effects in patients treated for cancer in childhood: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 51 (6): 724-31, 2008. [PUBMED Abstract]
  2. Loebstein R, Koren G: Ifosfamide-induced nephrotoxicity in children: critical review of predictive risk factors. Pediatrics 101 (6): E8, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Skinner R, Parry A, Price L, et al.: Persistent nephrotoxicity during 10-year follow-up after cisplatin or carboplatin treatment in childhood: relevance of age and dose as risk factors. Eur J Cancer 45 (18): 3213-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Marina NM, Poquette CA, Cain AM, et al.: Comparative renal tubular toxicity of chemotherapy regimens including ifosfamide in patients with newly diagnosed sarcomas. J Pediatr Hematol Oncol 22 (2): 112-8, 2000 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  5. Hartmann JT, Fels LM, Franzke A, et al.: Comparative study of the acute nephrotoxicity from standard dose cisplatin +/- ifosfamide and high-dose chemotherapy with carboplatin and ifosfamide. Anticancer Res 20 (5C): 3767-73, 2000 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
  6. Skinner R, Cotterill SJ, Stevens MC: Risk factors for nephrotoxicity after ifosfamide treatment in children: a UKCCSG Late Effects Group study. United Kingdom Children's Cancer Study Group. Br J Cancer 82 (10): 1636-45, 2000. [PUBMED Abstract]
  7. Stöhr W, Paulides M, Bielack S, et al.: Ifosfamide-induced nephrotoxicity in 593 sarcoma patients: a report from the Late Effects Surveillance System. Pediatr Blood Cancer 48 (4): 447-52, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Oberlin O, Fawaz O, Rey A, et al.: Long-term evaluation of Ifosfamide-related nephrotoxicity in children. J Clin Oncol 27 (32): 5350-5, 2009. [PUBMED Abstract]
  9. Arndt C, Morgenstern B, Wilson D, et al.: Renal function in children and adolescents following 72 g/m2 of ifosfamide. Cancer Chemother Pharmacol 34 (5): 431-3, 1994. [PUBMED Abstract]
  10. Arndt C, Morgenstern B, Hawkins D, et al.: Renal function following combination chemotherapy with ifosfamide and cisplatin in patients with osteogenic sarcoma. Med Pediatr Oncol 32 (2): 93-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  11. Prasad VK, Lewis IJ, Aparicio SR, et al.: Progressive glomerular toxicity of ifosfamide in children. Med Pediatr Oncol 27 (3): 149-55, 1996. [PUBMED Abstract]
  12. Skinner R, Pearson AD, English MW, et al.: Risk factors for ifosfamide nephrotoxicity in children. Lancet 348 (9027): 578-80, 1996. [PUBMED Abstract]
  13. Widemann BC, Balis FM, Kim A, et al.: Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for high-dose methotrexate-induced renal dysfunction: clinical and pharmacologic factors affecting outcome. J Clin Oncol 28 (25): 3979-86, 2010. [PUBMED Abstract]
  14. Dawson LA, Kavanagh BD, Paulino AC, et al.: Radiation-associated kidney injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76 (3 Suppl): S108-15, 2010. [PUBMED Abstract]
  15. Bölling T, Ernst I, Pape H, et al.: Dose-volume analysis of radiation nephropathy in children: preliminary report of the risk consortium. Int J Radiat Oncol Biol Phys 80 (3): 840-4, 2011. [PUBMED Abstract]
  16. Ritchey ML, Green DM, Thomas PR, et al.: Renal failure in Wilms' tumor patients: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. Med Pediatr Oncol 26 (2): 75-80, 1996. [PUBMED Abstract]
  17. Smith GR, Thomas PR, Ritchey M, et al.: Long-term renal function in patients with irradiated bilateral Wilms tumor. National Wilms' Tumor Study Group. Am J Clin Oncol 21 (1): 58-63, 1998. [PUBMED Abstract]
  18. Bailey S, Roberts A, Brock C, et al.: Nephrotoxicity in survivors of Wilms' tumours in the North of England. Br J Cancer 87 (10): 1092-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  19. Mitus A, Tefft M, Fellers FX: Long-term follow-up of renal functions of 108 children who underwent nephrectomy for malignant disease. Pediatrics 44 (6): 912-21, 1969. [PUBMED Abstract]
  20. Paulino AC, Wen BC, Brown CK, et al.: Late effects in children treated with radiation therapy for Wilms' tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (5): 1239-46, 2000. [PUBMED Abstract]
  21. Breslow NE, Collins AJ, Ritchey ML, et al.: End stage renal disease in patients with Wilms tumor: results from the National Wilms Tumor Study Group and the United States Renal Data System. J Urol 174 (5): 1972-5, 2005. [PUBMED Abstract]
  22. Hamilton TE, Ritchey ML, Haase GM, et al.: The management of synchronous bilateral Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. Ann Surg 253 (5): 1004-10, 2011. [PUBMED Abstract]
  23. Knijnenburg SL, Jaspers MW, van der Pal HJ, et al.: Renal dysfunction and elevated blood pressure in long-term childhood cancer survivors. Clin J Am Soc Nephrol 7 (9): 1416-27, 2012. [PUBMED Abstract]
  24. Leiper AD: Non-endocrine late complications of bone marrow transplantation in childhood: part II. Br J Haematol 118 (1): 23-43, 2002. [PUBMED Abstract]
  25. Hoffmeister PA, Hingorani SR, Storer BE, et al.: Hypertension in long-term survivors of pediatric hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 16 (4): 515-24, 2010. [PUBMED Abstract]
  26. Abboud I, Porcher R, Robin M, et al.: Chronic kidney dysfunction in patients alive without relapse 2 years after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 15 (10): 1251-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  27. Ellis MJ, Parikh CR, Inrig JK, et al.: Chronic kidney disease after hematopoietic cell transplantation: a systematic review. Am J Transplant 8 (11): 2378-90, 2008. [PUBMED Abstract]
  28. Ritchey M, Ferrer F, Shearer P, et al.: Late effects on the urinary bladder in patients treated for cancer in childhood: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 52 (4): 439-46, 2009. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (12/16/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Esta sección fue objeto de amplia y extensa revisión.

Efectos tardíos en el sistema endocrino

Esta sección fue objeto de amplia y extensa revisión.

Efectos tardíos en los órganos de los sentidos

Esta sección fue objeto de amplia y extensa revisión.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

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El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

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  • discutirse en una reunión,
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Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez son:

  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Melissa Maria Hudson, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)

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Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

  • Actualización: 16 de diciembre de 2014