¿Prequntas sobre el cáncer?

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)

Versión para profesionales de salud

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Dentales

Aspectos generales

La quimioterapia, la radioterapia y la cirugía local pueden causar varias anomalías cosméticas y funcionales en la cavidad oral y la dentadura. La calidad de las pruebas actuales relacionadas con este resultado está limitada debido a la recopilación de datos retrospectiva, las muestras pequeñas, los sesgos en la selección de cohortes y la participación, y la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo trascurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.

Las siguientes son las complicaciones orales y dentales que se notifican en los sobrevivientes de cáncer infantil:

Anomalías en el desarrollo dental

Las anomalías del desarrollo dental que se notifican en los sobrevivientes de cáncer infantil son adoncia, hipodoncia, microdoncia, hipoplasia del esmalte y deformación de las raíces.[1-9] La prevalencia de la hipodoncia ha variado ampliamente en las series, según la edad en el momento del diagnóstico, la modalidad de tratamiento y el método de comprobación. Los tratamientos del cáncer que se relacionaron con anomalías en el desarrollo dental son la radiación dirigida a la cabeza y el cuello, cualquier tipo de quimioterapia y el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Los niños menores de 5 años tienen el riesgo más alto de presentar anomalías dentales, como agenesia de las raíces, dentición tardía, defectos en el esmalte o número excesivo de caries relacionadas con la interrupción de la actividad de los ameloblastocitos (que elaboran el esmalte) y de los odontoblastocitos (que elaboran la dentina) en los primeros años de vida.[3]

Las siguientes son los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en el desarrollo dental:

  • La radiación dirigida a la cavidad oral o a las estructuras que la rodean aumenta el riesgo de anomalías dentales porque los ameloblastocitos se pueden dañar de modo permanente con dosis tan bajas como de 10 Gy.[3,5,6] La dentadura en desarrollo se puede irradiar en el curso del tratamiento de los sarcomas de cabeza y cuello, el linfoma de Hodgkin, el neuroblastoma, la leucemia del sistema nervioso central y el cáncer de nasofaringe, y como componente de la irradiación total del cuerpo (ITC). Las dosis de 10 a 40 Gy pueden causar acortamiento de las raíces o curvatura anormal, enanismo e hipocalcificación.[10] Se notificaron anomalías dentales importantes, como la hipoplasia mandibular o maxilar, aumento del número de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía, en más de 85% de los sobrevivientes de rabdomiosarcomas de cabeza y cuello tratados con dosis de radiación mayores de 40 Gy.[4,5]
  • La quimioterapia, en particular la exposición a alquilantes, puede afectar el desarrollo dental.[3,6,7] La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia puede causar acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares y anomalías en el esmalte.[11-13] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los investigadores identificaron la edad menor de 5 años y una mayor exposición a la ciclofosfamida como factores de riesgo importantes de las anomalías en el desarrollo dental en sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[3]
  • El acondicionamiento para un TCMH, en particular los regímenes con ITC, puede producir agenesia dental y malformaciones en las raíces. Los niños pequeños que no han desarrollado la dentadura secundaria son los más vulnerables.[1,2,6] Los niños que se someten a TCMH con ITC pueden presentar raíces en forma de v, microdoncia, hipoplasia del esmalte o cierre apical prematuro.[1,2,8] Entre más joven sea el paciente cuando se le administra tratamiento con TCMH, más grave serán los problemas de desarrollo dental y más deficiente será el crecimiento vertical del rostro inferior. Estos pacientes con riesgo alto necesitan una vigilancia atenta e intervenciones adecuadas.[9]

Disfunción de las glándulas salivales

La xerostomía, sensación de boca seca, es un posible efecto secundario posterior a la irradiación a la cabeza y el cuello o el TCMH que puede afectar, gravemente la calidad de vida. Las complicaciones de la reducción de la secreción salival son un mayor número de caries, susceptibilidad a las infecciones orales, problemas para dormir y dificultades para masticar, deglutir y hablar.[14,15] La prevalencia de disfunción de las glándulas salivales después del tratamiento de cáncer varía de acuerdo con las técnicas de medición (notificación del paciente vs. tasas de secreción salival estimuladas o no estimuladas).[16] En general, la prevalencia de la xerostomía persistente, posterior a la terapia y autonotificada no es frecuente en los sobrevivientes de cáncer infantil. En el CCSS, la prevalencia de la xerostomía autonotificada en los sobrevivientes fue de 2,8% en comparación con 0,3% en los hermanos, con un aumento de riesgo en los sobrevivientes mayores de 30 años.[3]

  • La irradiación de las glándulas salivales se relaciona con el tratamiento de neoplasias malignas de cabeza y cuello o el linfoma de Hodgkin que produce un cambio cualitativo y cuantitativo en el flujo salival, este se puede revertir después de dosis menores de 40 Gy, pero puede ser irreversible después de dosis más altas, según se administre también quimioterapia sensibilizadora.[14]
  • La relación de la quimioterapia sola con la xerostomía continúa siendo objeto de polémica.[14] En un solo estudio de niños, se demostró un exceso de riesgo (oportunidad relativa, 12,32 [2,1–74,4]) de disminución de las tasas de flujo de saliva en pacientes tratados con ciclofosfamida; sin embargo, no se observó un aumento de caries ni se evaluó la xerostomía notificada por los pacientes.[7]
  • Los receptores de TCMH tienen un mayor riesgo de disfunción de las glándulas salivales relacionada con el acondicionamiento del trasplante o la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). La EICH puede producir hiposalivación y xerostomía con enfermedad dental resultante. En un estudio de sobrevivientes de EICH infantil, 60% de aquellos expuestos a un régimen de acondicionamiento con ciclofosfamida y 10 Gy de dosis única de ITC tuvo una disminución de las tasas de secreción salival, en comparación con 26% en aquellos que recibieron ciclofosfamida y busulfano.[17] Por el contrario, en otro estudio, la prevalencia de la disminución de la secreción salival disminuida no difirió en los sobrevivientes a largo plazo con base en los regímenes de acondicionamiento (ITC de dosis única, 47%; ITC fraccionada, 47%; busulfano, 42%).[18]
  • Se desconoce el efecto de las complicaciones y las alteraciones infecciosas en la microflora durante el tratamiento y después de este.[6]

Anomalías en el desarrollo craneofacial

El trastorno del desarrollo craneofacial es una consecuencia adversa frecuente en los niños tratados con dosis altas de radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello que se suele presentar en relación con otras secuelas en la cavidad oral, como anomalías dentales, xerostomía y trismo.[5,19,20] El alcance y gravedad del desfiguramiento musculoesquelético se relaciona con la edad en el momento del tratamiento, y el volumen y dosis de la radioterapia; se observa un riesgo más alto en los pacientes más jóvenes y en aquellos que recibieron 30 Gy o más. La corrección de las anomalías cosméticas y funcionales suele necesitar varias intervenciones quirúrgicas.

Control posterior a la terapia

Algunos estudios indican que puede haber un beneficio en los productos con fluoruro o los enjuagues con clorexidina para los pacientes que se sometieron a radiación.[21] Las caries son una consecuencia problemática de la reducción de la calidad y el flujo salivales. El uso de fluoruro tópico puede reducir considerablemente la frecuencia de las caries, y los sustitutos de saliva y los sialagogos pueden mejorar secuelas tales como la xerostomía.[15]

Se notificó que la incidencia de visitas dentales de los sobrevivientes de cáncer infantil se ubica por debajo de la recomendación de la American Dental Association de que todos los adultos visiten al odontólogo una vez por año.[22] En las Children’s Oncology Group Long-term Follow-Up Guidelines, se recomienda una limpieza dental y exámenes dos veces por año para todos los sobrevivientes de cáncer infantil. Estos hallazgos proporcionan más razones a los proveedores de atención de la salud para alentar a los sobrevivientes del tratamiento en la niñez a que se realicen evaluaciones de cuidado e higiene dentales. (Para mayor información sobre las complicaciones orales en los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello).

Cuadro 4. Efectos tardíos orales o dentales
Terapia predisponente Efectos orales o dentales Examen de detección/Intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IRM = imágenes por resonancia magnética; TC = tomografía computarizada.
Cualquier tipo de quimioterapia; radiación con efecto en la cavidad oral Anomalías de desarrollo dental; agenesia de dientes o raíces; microdoncia; adelgazamiento o acortamiento de las raíces; displasia del esmalte Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Cuidado dental regular que incluya aplicaciones de fluoruro
Consulta con un ortodoncista especializado en el tratamiento de sobrevivientes de cáncer infantil irradiados
Panorex inicial antes de los procedimientos dentales para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta la cavidad oral Oclusión dental defectuosa; disfunción de la articulación temporomandibular Evaluation y limpieza dentales cada 6 meses
Cuidado dental regular que incluya aplicaciones de fluoruro
Consulta con un ortodoncista especializado en el tratamiento de sobrevivientes de cáncer infantil irradiados
Panorex al inicio antes de realizar los procedimientos dentales para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta la cavidad oral; trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónica Xerostomía o disfunción de las glándulas salivales; enfermedad periodontal; caries; cáncer oral (carcinoma de células escamosas) Evaluation y limpieza dentales cada 6 meses
Cuidados de apoyo con sustitutos de saliva, hidratantes y sialagogos (pilocarpina)
Cuidado dental regular que incluya aplicaciones de fluoruro
Radiación que afecta la cavidad oral (≥40 Gy) Osteorradionecrosis Antecedentes: curación deficiente o tardía después de procedimientos dentales
Examen: dolor persistente de mandíbula, hinchazón o trismo
Los estudios de imaginología (radiografía, exploración por TC o IRM) pueden ayudar a realizar el diagnóstico
Se puede necesitar biopsia quirúrgica para confirmar el diagnóstico
Considerar tratamiento con oxígeno hiperbárico

Tubo digestivo

Aspectos generales

El tubo gastrointestinal (GI) es sensible a las toxicidades agudas de la quimioterapia, la radiación y la cirugía. Sin embargo, estas modalidades importantes de tratamiento también pueden causar problemas a largo plazo según el tratamiento y la dosis. Los informes publicados sobre las consecuencias en el tubo GI son limitados por la recopilación de datos retrospectiva, las muestras pequeñas, los sesgos de selección de cohortes y participación, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.

Los siguientes son los conceptos clave sobre las complicaciones GI que se observan en los sobrevivientes de cáncer infantil:

  • Los siguientes son los efectos tardíos relacionados con el tratamiento:
    • El cáncer y su tratamiento pueden aumentar el riesgo de efectos tardíos en el tubo digestivo superior e inferior.
    • La intensidad de la dosis de quimioterapia y la administración de irradiación abdominal influyen en el riesgo de efectos tardíos del tubo digestivo.
    • La cirugía abdominal aumenta el riesgo de adherencias y predispone a los pacientes a una obstrucción intestinal posoperatoria.
  • Los siguientes son los efectos tardíos relacionados con el tubo digestivo:
    • Dismotilidad esofágica.
    • Reflujo gastroesofágico.
    • Gastritis, enteritis o colitis.
    • Disfunción de la motilidad GI (diarrea, estreñimiento u obstrucción intestinal).
    • Hemorroides.
    • Neoplasias malignas subsiguientes.

Consecuencias gastrointestinales en los estudios de cohortes seleccionados

Las siguientes son las consecuencias gastrointestinales (GI) en los estudios de cohortes seleccionados:

  • En los sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que participaron en el CCSS, la incidencia acumulada de afecciones GI autonotificadas fue de 37,6% a los 20 años (25,8% para las complicaciones del tubo GI superior y 15,5% para las complicaciones del tubo GI inferior) desde el diagnóstico del cáncer, lo que representa casi el doble de exceso de riesgo de complicaciones del tubo gastrointestinal superior (riesgo relativo [RR], 1,8; intervalo de confianza [IC] 95% , 1,6–2,0) y de complicaciones del tubo GI inferior (RR, 1,9; IC 95%, 1,7–2,2) en comparación con los hermanos del grupo de control. Los siguientes son los factores pronósticos de un riesgo más elevado de complicaciones GI:[23]
    • Mayor edad en el momento del diagnóstico.
    • Intensificación del tratamiento (antraciclinas por complicaciones GI superiores y alquilantes por complicaciones GI inferiores).
    • Radiación abdominal.
    • Cirugía abdominal.
  • En otro estudio de cohortes de niños tratados con quimioterapia sola por leucemia mieloide aguda, los trastornos GI notificados fueron relativamente poco frecuentes y no se diferenciaron mucho de los notificados para los hermanos del grupo de control.[24]
  • La lesión tardía por radiación dirigida al tubo digestivo se atribuye a una lesión vascular. Se pueden presentar necrosis, úlceras o perforación, caracterizadas por malabsorción, dolor y episodios repetidos de obstrucción intestinal, así como perforación e infecciones.[25-27] En general, las dosis fraccionadas de 20 a 30 Gy se pueden administrar en el intestino delgado sin morbilidad importante a largo plazo. Las dosis mayores de 40 GY producen obstrucción intestinal o enterocolitis crónica.[28] Las sustancias quimioterapéuticas sensibilizadoras, como la dactinomicina o las antraciclinas, pueden aumentar este riesgo.

Efectos de las características histológicas del cáncer en los desenlaces gastrointestinales

Los tumores intrabdominales son un lugar relativamente común para varios tumores malignos pediátricos, incluso el rabdomiosarcoma, el tumor de Wilms, el linfoma, los tumores de células germinativas y el neuroblastoma. Para estos tumores, a menudo es necesario un tratamiento multimodal, de vez en cuando es necesaria la resección del intestino y quimioterapia o radiación que lesionan el intestino. Por lo tanto, se espera que estos tumores sean especialmente propensos a problemas a largo plazo en el tubo digestivo.

En un número limitado de informes, se describen complicaciones GI en pacientes pediátricos con tumores genitourinarios sólidos tratados con radiación:[29-33]

  • En un estudio se evaluaron en detalle síntomas intestinales de 44 niños con cáncer sometidos a radiación a todo el abdomen (10–40 Gy) y al campo afectado (25–40 Gy) y que se expusieron a intervenciones adicionales, como laparotomía a 43 pacientes (98%) y quimioterapia a 25 pacientes (57%) que los predispusieron a complicaciones en el tubo GI.[29] Se observó obstrucción tardía del intestino delgado en 36% de los pacientes que sobrevivieron entre 19 meses y 7 años. Esta complicación fue precedida de modo uniforme por toxicidad en el intestino delgado durante el tratamiento.
  • Según informes del Rhabdomyosarcoma Study que evaluó la toxicidad GI en sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcomas genitourinarios, en pocas ocasiones se observaron anomalías en el intestino irradiado.[30,31,33] Se presentaron complicaciones relacionadas con la radiación en cerca de 10% de sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma paratesticular y de vejiga o próstata; estas incluyeron adherencias intraperitoneales con obstrucción intestinal, diarrea crónica, y la formación de estenosis o fístula intestinales.[30,33]
  • Con poca frecuencia, los niños sometidos a dosis más bajas de radiación por un tumor de Wilms también presentaron toxicidad GI crónica. En varios estudios se notificaron casos de obstrucción del intestino delgado después de una cirugía abdominal, pero la función de la radiación parece ser menos importante dado que no se observaron sistemáticamente hallazgos operatorios de enteritis.[32,34]
  • En otro estudio, se evaluó el riesgo de obstrucción del intestino delgado en pacientes diagnosticados con neoplasias malignas intrabdominales en una sola institución.[35] De 291 pacientes, 11 (3,8%) presentaron obstrucción del intestino delgado con una media de seguimiento de 3,6 años. El tumor de Wilms, el rabdomiosarcoma y el linfoma de Burkitt parecieron relacionarse con el riesgo más alto.
Cuadro 5. Efectos tardíos en el tubo digestivo
Terapia predisponente Efectos gastrointestinales Evaluación del estado de salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; RUV= riñones, uréter, vejiga (radiografía simple del abdomen).
Radiación que afecta al esófago, trasplante de células hematopoyéticas con cualquier antecedente de EICH crónica Estenosis esofágica Antecedentes: disfagia, pirosis
Dilatación del esófago, cirugía antirreflujo
Radiación que afecta al intestino Enterocolitis crónica, fístulas, estenosis Antecedentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea
Concentraciones de proteínas y albúmina séricas anuales para pacientes con diarrea crónica o fístulas
Consulta quirúrgica o gastroenterológica para pacientes sintomáticos
Radiación que afecta al intestino, laparotomía Obstrucción intestinal Antecedentes: dolor abdominal, distensión, vómitos, estreñimiento
Examen: sensibilidad a la presión, contractura abdominal, distensión (episodio agudo)
Obtención de una RUV en pacientes con síntomas clínicos de obstrucción
Consulta quirúrgica para pacientes que no responden al manejo clínico
Cirugía pélvica, cistectomía Incontinencia fecal Antecedentes: estreñimiento crónico, encopresis
Examen del recto

Complicaciones hepatobiliares

Aspectos generales

Las complicaciones hepáticas que resultan del tratamiento del cáncer infantil se observan principalmente como efectos tóxicos agudos del mismo.[36] Debido a que muchas sustancias quimioterapéuticas y la radiación son hepatotóxicas, las anomalías transitorias del funcionamiento hepático son comunes durante el tratamiento. Las complicaciones hepáticas agudas graves se presentan con poca frecuencia. Los sobrevivientes de cáncer infantil pueden presentar, en ocasiones, una lesión hepática durante mucho tiempo. Algunos conceptos generales acerca de la hepatotoxicidad relacionada con el cáncer infantil son los siguientes:

  • No está bien definido el riesgo de hepatotoxicidad a largo plazo.
  • Los niños con tumores primarios del hígado que necesitan una resección importante del hígado, o incluso un trasplante, tienen un riesgo más alto de lesión hepática.
  • Los niños sometidos a irradiación dirigida al hígado tienen un riesgo más alto de lesión hepática.
  • Los niños sometidos a trasplante de médula ósea tienen un riesgo más alto de lesión hepática.
  • Ciertos factores, como el tipo de quimioterapia, la dosis y el grado de exposición a la radiación, la influencia de intervenciones quirúrgicas y la evolución de efecto de la hepatitis viral u otra complicación infecciosa, requieren atención adicional en futuros estudios.

Tipos de complicaciones hepatobiliares

  • Aumentos asintomáticos de biomarcadores sanguíneos. Los biomarcadores sanguíneos son los siguientes: alanina-aminotransferasa (ALAT), aspartato-aminotransaminasa (ASAT) y gammaglutamil-transferasa (GGT). La lesión hepática relacionada con el tratamiento del cáncer infantil es, a menudo, asintomática y de evolución lenta. Los investigadores holandeses observaron disfunción hepatobiliar en 8,7% de 1.362 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento desde el diagnóstico, 12,4 años) evaluada mediante ALAT para la lesión hepatocelular y mediante GGT para lesiones de las vías biliares. Se excluyeron los casos con antecedentes de hepatitis vírica y enfermedad venoclusiva. Los factores pronósticos de elevación de ALAT y GGT evaluados por medio de análisis multifactoriales incluyeron tratamiento con radioterapia que afecta el hígado, índice de masa corporal (IMC) más alto, consumo de alcohol y tiempo de seguimiento más prolongado; la edad más avanzada en el momento del diagnóstico solo se relacionó significativamente con concentraciones elevadas de GGT.[37] En un informe del CCSS, la probabilidad de que los sobrevivientes de cáncer infantil informaran sobre una problema de salud hepático fue más del doble más alta y casi nueve veces más alta de que informaran sobre cirrosis en comparación con los hermanos del grupo de control.[23]

Las complicaciones hepatobiliares que se notifican menos son las siguientes:

  • Colelitiasis. En un número limitado de estudios, se vinculó un aumento del riesgo de colelitiasis por derivación urinaria, nutrición parenteral, cirugía abdominal, radiación abdominal y TCMH.[38,39] La enfermedad de la vesícula biliar fue la afección hepática de presentación tardía más frecuente entre los participantes del CCSS y estos presentaron el doble de exceso de riesgo que los controles fraternos (RR, 2,0; IC 95%, 2,0–40,0).[23]
  • Hiperplasia nodular focal. Las lesiones ocasionadas por regeneración hepática llamadas hiperplasias nodulares focales se notaron casualmente después de la administración de quimioterapia o un TCMH.[40,41] Se cree que estas lesiones son manifestaciones iatrogénicas de daño vascular y se relacionaron con enfermedad venoclusiva, dosis altas de alquilantes (por ejemplo, busulfano y melfalán) y con radioterapia dirigida al hígado. Se desconoce la prevalencia de estos hallazgos que se mencionan como inferiores a 1% en algunos trabajos;[41] sin embargo, es probable que se subestimen. En un estudio de pacientes a quienes se les realizó un seguimiento mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) después de un trasplante para evaluar depósitos de hierro en el hígado, la incidencia acumulada fue de 35% a los 150 meses del trasplante.[40] Las lesiones pueden imitar tumores metastásicos o subsiguientes, pero las IRM son generalmente diagnósticas y, a menos que las lesiones crezcan o los pacientes presenten síntomas preocupantes, no es necesaria una biopsia ni una resección.
  • Hiperplasia nodular regenerativa. La hiperplasia nodular regenerativa es una afección poco frecuente que se caracteriza por la presentación de múltiples nódulos hepáticos monoacinares regenerativos y fibrosis leve. La patogénesis no está bien establecida, pero puede representar una adaptación tisular inespecífica a un flujo sanguíneo hepático heterogéneo.[42] Esta afección se observó con poca frecuencia en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con quimioterapia, con radioterapia dirigida al hígado o sin esta.[43,44] Puede ser necesario realizar una biopsia para diferenciar una hiperplasia nodular regenerativa de una neoplasia maligna subsiguiente.
  • Cambio en la grasa microvesicular. En el estudio de una cohorte que completó recientemente un tratamiento intensificado para la leucemia linfoblástica aguda, se observaron pruebas histológicas de infiltración grasa en 93% de los pacientes y siderosis en hasta 70% de los pacientes.[45] Se presentó fibrosis en 11% y se la relacionó con una concentración más alta de colesterol sérico de las lipoproteínas de baja densidad (LBD). También se notificó que el hígado adiposo con resistencia a la insulina se presenta con más frecuencias en sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo tratados con radiación craneal antes del trasplante de células madre alogénico que no tenían sobrepeso ni eran obesos.[46] Es necesario realizar estudios prospectivos para determinar si un cambio agudo en la grasa hepática después del tratamiento contribuye a la presentación en esta población de una esteatohepatitis o un síndrome metabólico.
  • Sobrecarga de hierro relacionada con tranfusiones. Las tranfusiones de glóbulos rojos pueden producir una acumulación excesiva de hierro debido a la interrupción de la homeostasis del almacenamiento y la distribución de hierro cuando el hierro exógeno se carga en los órganos. Se notificó sobrecarga de hierro transfusional en pacientes de cáncer en la niñez, pero su prevalencia, la distribución en los órganos y la gravedad permanecen caracterizados de modo incompleto. Las IRM se han convertido en un medio preciso y no invasivo para medir el hierro en múltiples órganos y sistemas.[47,48] En un estudio transversal de 75 pacientes (4,4 años de tiempo de seguimiento; 4,9 años desde la última tranfusión), las concentraciones de hierro en las IMR eran elevadas en el hígado (49,3%) y el páncreas (26,4%), pero no en el corazón. En un análisis multifactorial, la incidencia acumulada del volumen de hematocritos y la edad más avanzada en el momento del diagnóstico pronosticaron una concentración elevada de hierro en el hígado.[47] Es necesaria más investigación para caracterizar mejor a los sobrevivientes con riesgo clínicamente importante de sobrecarga de hierro que se pueden beneficiar de intervenciones para reducir la carga de hierro y la disfunción orgánica.

Factores de riesgo de complicaciones hepatobiliares relacionadas con el tratamiento

El tipo y la intensidad del tratamiento previo influyen en el riesgo de complicaciones hepatobiliares de presentación tardía. Además del riesgo de toxicidad relacionada con el tratamiento, los receptores de TCMH presentan con frecuencia disfunción hepática crónica relacionada con etiologías microvasculares, inmunitarias, infecciosas, metabólicas y tóxicas, entre otras.

  • Quimioterapia. Las sustancias quimioterapéuticas con potencial hepatotóxico comprobado incluyen antimetabolitos, como la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, el metotrexato y, con poca frecuencia, la dactinomicina. Se observó enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS), así como enfermedad colestática después de la administración de tiopurinas, especialmente, la 6-tioguanina. Se notificaron fibrosis evolutiva e hipertensión portal en un subconjunto de niños que presentaron EVO/SOS después del tratamiento con 6-tioguanina.[49-51] Se observaron EVO/SOS agudos relacionados con la dosis y reversibles en niños tratados con dactinomicina por tumores sólidos infantiles.[52,53]

    También se observaron EVO/SOS en el entorno de un trasplante después de regímenes de acondicionamiento que incluyeron ciclofosfamida o ITC, busulfano o ciclofosfamida y carmustina o ciclofosfamida o etopósido.[54] Debido a que las dosis altas de ciclofosfamida son comunes en todos estos regímenes, se especuló que los metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida producidos por la variabilidad del metabolismo de la sustancia pueden ser un factor causal.

  • Radioterapia. La hepatopatía aguda inducida por la radiación también provoca un daño en las células endoteliales que es característico de EVO/SOS.[55] En los adultos, la tolerancia total del hígado llega a 30 a 35 Gy con fraccionamiento convencional, la prevalencia de hepatopatía inducida por la radiación oscila entre 6 y 66% de acuerdo con el volumen de hígado afectado y con la reserva hepática.[55,56]

    Con base en datos limitados de cohortes pediátricas tratadas entre las décadas de 1970 y 1980, la hepatopatía persistente causada por la radiación parece no ser común en los sobrevivientes a largo plazo sin trastornos predisponentes tales como la hepatitis viral y la sobrecarga de hierro tratados con terapias contemporáneas.[57] El riesgo de lesiones en niños aumenta con la dosis de radiación, el volumen hepático, la edad temprana en el momento del tratamiento, una hepatectomía parcial previa y el uso simultáneo de sustancias quimioterapéuticas radiomiméticas como la dactinomicina y la doxorrubicina.[58-61] Los sobrevivientes sometidos a dosis de radiación de hasta 40 Gy dirigida por lo menos a un tercio del volumen del hígado, dosis de 30 Gy o más dirigidas a todo el abdomen o al campo abdominal superior que incluye todo el hígado tienen el riesgo más alto de disfunción hepática.[62]

  • Trasplante de células madre hematopoyéticas. La disfunción hepática crónica en pacientes sometidos a TCMH tiene una etiología multifactorial. Las etiologías más comunes de disfunción hepática crónica son la sobrecarga de hierro, la EICH crónica y la hepatitis vírica.[63] Los pacientes de EICH crónica en el tubo GI que presenta bilirrubina elevada tienen un pronóstico y una calidad de vida más precarios.[64] Mientras la disfunción hepática crónica se puede observar en más de la mitad de los sobrevivientes a largo plazo de trasplantes de células madre, la evolución de la enfermedad es leve y lenta en la mayoría de los pacientes.[65]

Factores infecciosos de riesgo de complicaciones hepatobiliares

La hepatitis por los virus B y C pueden complicar el curso de tratamiento del cáncer infantil y producir una disfunción hepática crónica. La hepatitis B tiende a tener una evolución clínica aguda más intensiva y una tasa más baja de infecciones crónicas. La hepatitis C se caracteriza por una infección aguda leve y una tasa alta de infección crónica. La incidencia de la hepatitis C relacionada con una transfusión en sobrevivientes de cáncer infantil ha oscilado entre 5 y 50% según la ubicación geográfica del centro notificador.[66-72]

La hepatitis crónica predispone a los sobrevivientes de cáncer infantil a cirrosis, hepatopatía en estadio terminal y carcinoma hepatocelular. Las infecciones simultáneas por ambos virus aceleran el avance de la hepatopatía. Dado que la mayoría de los pacientes recibieron algún tipo de hemoderivado durante el tratamiento de un cáncer infantil y a que no son conscientes de sus antecedentes de transfusiones, se recomienda la identificación sistemática del diagnóstico y el tratamiento a menos de que haya una certeza absoluta de que el paciente no recibió sangre o hemoderivados.[73] En consecuencia, los niños que recibieron transfusiones de sangre antes de 1972 se deben evaluar por el virus de la hepatitis B y todos los niños que recibieron esas tranfusiones antes de 1993 se deben evaluar por el virus de la hepatitis C y referirse para discutir las opciones de tratamiento.

Control posterior al tratamiento

Los sobrevivientes con disfunción hepática deben recibir orientación sobre métodos de reducción del riesgo para prevenir lesiones hepáticas. Las recomendaciones estándar incluyen mantener un peso corporal saludable, abstenerse del consumo de bebidas alcohólicas e inmunización contra los virus de la hepatitis A y B. Para los pacientes con hepatitis crónica, también se deben revisar las precauciones para reducir la transmisión vírica en el hogar y a través del contacto sexual.

Cuadro 6. Efectos tardíos hepatobiliares
Terapia predisponente Efectos hepáticos Evaluación del estado de salud e intervenciones
ALT = alanina aminotransferasa; ASAT = aspartato aminotransferasa; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
Metotrexato, mercaptopurina o tioguanina, TCMH Disfunción hepática Exámenes de laboratorio: ALAT, ASAT, concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Mercaptopurina o tioguanina, TCMH Enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal Examen: ictericia escleral, ictericia, ascitis, hepatomegalia, esplenomegalia
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Radiación que afecta al hígado o el conducto biliar, TCMH Fibrosis hepática o cirrosis Examen: ictericia, angiomas aracnoides, eritema palmar, hepatomegalia xantomatosa, esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALAT, ASAT, concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Tiempo de protrombina para evaluar la función de la síntesis hepática en pacientes con resultados anormales de las pruebas de detección hepáticas
Pruebas de detección de hepatitis vírica en pacientes con funcionamiento hepático anómalo que persiste o en cualquier paciente que recibió una transfusión antes de 1993
Consulta de gastroenterología o hepatología en pacientes con disfunción hepática que persiste
Vacunación contra hepatitis A y B en pacientes que carecen de inmunidad
Considerar una flebotomía y terapia con quelantes para una sobrecarga de hierro
Radiación que afecta al hígado o el conducto biliar Colelitiasis Antecedentes: dolor por cólicos abdominales relacionado con consumos de alimentos grasos, flatulencia excesiva
Examen: sensibilidad en el cuadrante superior derecho o sensibilidad epigástrica (episodio agudo)
Considerar una ecografía de la vesícula biliar para pacientes con dolor abdominal crónico

Páncreas

Se consideró que el páncreas es relativamente resistente a la radiación debido a una escasez de información acerca de los efectos tardíos pancreáticos relacionados. Sin embargo, se sabe que los niños y los adultos jóvenes tratados con ITC o radiación abdominal tienen un aumento de riesgo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus.[74-76]

A continuación se presenta un resumen de estudios seleccionados de cohortes de pacientes de cáncer que sustentan esta relación:

  • En un estudio de cohortes retrospectivo, con base en autonotificaciones de 2.520 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil tratados en Francia y el Reino Unido, se investigó la relación entre la dosis de radiación dirigida al páncreas y el riesgo de un diagnóstico posterior de diabetes mellitus. Se validaron 65 casos de diabetes; el riesgo aumentó con la radiación dirigida a la cola del páncreas, donde se concentran los islotes de Langerhans. El riesgo aumentó hasta 20 a 29 Gy y luego se estabilizó. El RR calculado para 1 Gy fue de 1,61. Las dosis de radiación dirigidas a otras partes del páncreas no tuvieron un efecto considerable. Comparado con los pacientes que no recibieron radiación, el RR de la diabetes mellitus fue 11,5 para los pacientes que recibieron más de 10 Gy dirigidos al páncreas. Los niños menores de 2 años en el momento de la radiación fueron más sensibles que los pacientes de más edad (el RR para 1 Gy fue de 2,1 para el grupo de edad menor vs. 1,4 para los pacientes mayores). Para los 511 pacientes que recibieron más de 10 Gy, la incidencia acumulada de diabetes mellitus fue de 16%.[77]
  • En otro estudio, se evaluó el riesgo de diabetes mellitus en 2.264 sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin (42% menores de 25 años en el momento del diagnóstico). Después de una mediana de seguimiento de 21,5 años, la incidencia acumulada de diabetes mellitus fue de 8,3% (IC 95%, 6,9–9,8%) para toda la cohorte y de 14,2% (IC 95%, 10,7–18,3%) para aquellos tratados con más de 36 Gy de radiación paraórtica. Los sobrevivientes tratados con más de 36 Gy de radiación dirigida a los ganglios linfáticos paraórticos y el bazo tuvieron un aumento de riesgo 2,3 más alto de diabetes mellitus en comparación con aquellos que no recibieron radiación. El riesgo de diabetes mellitus aumentó con dosis más altas dirigidas a la cola del páncreas.[78]
  • En un informe del CCSS en el que se comparó a 8.599 sobrevivientes de cáncer infantil con 2.936 hermanos en el grupo de control seleccionados al azar, y después del ajuste por edad, IMC y varios factores demográficos, el riesgo de diabetes mellitus fue 1,8 veces más alto en los sobrevivientes (IC 95%, 1,3–2,5; P < 0,001). Se encontraron relaciones significativas entre la diabetes mellitus y la edad temprana en el momento del diagnóstico (0-4 años), el uso de alquilantes, e ITC o radiación abdominal. Además, los sobrevivientes fueron significativamente más propensos a estar recibiendo medicación para la hipertensión, la dislipidemia o la diabetes mellitus que los hermanos del grupo de control.[79]

Para mayor información en inglés sobre efectos tardíos del tubo digestivo, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer.

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  • Actualización: 12 de febrero de 2015