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Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 14 de abril de 2014

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Efectos tardíos en el sistema endocrino

Glándula tiroidea
        Hipotiroidismo
        Nódulos tiroideos
        Disfunción tiroidea postrasplante
Hipófisis
        Deficiencia de la hormona del crecimiento
        Anomalías gonadales
        Hipotiroidismo
        Deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica
        Hiperprolactinemia
Testículos y ovarios
Síndrome metabólico
Cambios en la composición corporal: obesidad y grasa corporal



Glándula tiroidea

La disfunción tiroidea, que se manifiesta por hipotiroidismo primario, hipertiroidismo, bocio o nódulos, es un efecto diferido de los campos de radioterapia que incluyen accidentalmente la tiroides para el tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH), tumores cerebrales, sarcomas de cabeza y cuello y leucemia linfoblástica aguda.

Hipotiroidismo

Entre los niños tratados con radioterapia la mayoría presenta hipotiroidismo en los primeros 2 a 5 años posteriores al tratamiento, pero se pueden presentar casos nuevos más adelante. Los informes sobre la disfunción tiroidea difieren según la dosis de radiación, la duración del seguimiento y los criterios bioquímicos que se utilicen para establecer el diagnóstico.[1] Las anomalías que se notifican con más frecuencia incluyen aumento de la hormona estimulante de la tiroides (HET) o disminución de la tiroxina (T4).[2-5] El hipotiroidismo compensado incluye una elevación de la HET con una T4 normal y es asintomático. La evolución natural no está clara, pero la mayoría de los endocrinólogos apoyan su tratamiento. El hipotiroidismo no compensado incluye una elevación de la HET y una T4 débil. El remplazo de la hormona tiroidea es beneficioso para corregir la anomalía metabólica y ofrece beneficios clínicos para el funcionamiento cardiovascular, gastrointestinal y neurocognitivo.

La incidencia de hipotiroidismo debería disminuir con las dosis acumuladas de radioterapia más bajas que se emplean en los protocolos más nuevos. En un estudio de 1.677 niños y adultos con LH tratados con radioterapia entre 1961 y 1989, el riesgo actuarial 26 años después del tratamiento por hipotiroidismo manifiesto o subclínico fue de 47%, con un pico de incidencia entre dos y tres años después del tratamiento.[6] En un estudio de pacientes de LH tratados entre 1962 y 1979, se presentó hipotiroidismo en 4 de 24 pacientes que recibieron dosis inferiores a 26 Gy dirigidas al manto, pero en 74 de 95 pacientes que recibieron dosis superiores a 26 Gy. La incidencia pico se presentó entre tres y cinco años después del tratamiento, con una mediana de 4,6 años.[7] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se evaluó por enfermedad tiroidea a una cohorte de sobrevivientes de LH tratados entre 1970 y 1986 mediante el uso de un cuestionario de autoevaluación. Entre 1.791 sobrevivientes, 34% notificaron que habían sido diagnosticados por lo menos con una anomalía tiroidea. En relación con el hipotiroidismo hubo una clara respuesta a la dosis, con un riesgo a 20 años de 20% para quienes recibieron menos de 35 Gy, de 30% para quienes recibieron de 35 a 44,9 Gy y de 50% para quienes recibieron más de 45 Gy dirigidos a la tiroides. El riesgo relativo (RR) de hipertiroidismo fue de 17,1, el de hipertiroidismo de 8,0 y el de nódulos tiroideos de 27,0. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue un factor de riesgo tanto para el hipotiroidismo como para el hipertiroidismo: el riesgo aumentó en los primeros tres a cinco años posteriores al diagnóstico. Con respecto a los nódulos, el riesgo comenzó a aumentar 10 años después del diagnóstico. Las mujeres tuvieron un aumento de riesgo de hipotiroidismo y nódulos tiroideos.[8]

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Efectos tardios
Figura 4. Probabilidad de presentar hipotiroidismo de acuerdo con la dosis de radiación en los sobrevivientes a 5 cinco años de cáncer infantil. Datos del Childhood Cancer Survivor Study.[8] Sklar C, Whitton J, Mertens A, Stovall M, Green D, Marina N, Greffe B, Wolden S, Robison L: Abnormalities of the Thyroid in Survivors of Hodgkin's Disease: Data from the Childhood Cancer Survivor Study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 (9): 3227-3232, September 1, 2000. Copyright 2000, The Endocrine Society.


Como es de esperar, los niños tratados por neoplasias malignas de la cabeza y el cuello también están en riesgo de presentar hipotiroidismo primario si se irradia el cuello. El German Group of Paediatric Radiation Oncology informó sobre 1.086 pacientes tratados en 62 centros, incluso 404 pacientes (mediana de edad, 10,9 años) que recibieron radioterapia dirigida a la tiroides o la hipófisis. Se dispuso de información de seguimiento sobre 264 pacientes (60,9%, mediana de seguimiento, 40 meses); 60 pacientes (22,7%) exhibieron valores patológicos. En comparación con los pacientes tratados con irradiación craneal profiláctica (mediana de dosis, 12 Gy), los pacientes que recibieron dosis de 15 a 25 Gy dirigidas a la tiroides tuvieron un cociente de riesgo instantáneo (CRI) de 3,072 (P = 0,002) de presentar valores patológicos tiroideos en la sangre. Los pacientes que recibieron más de 25 Gy dirigidos a la tiroides y los pacientes sometidos a irradiación craneoespinal tuvieron un CRI de 3,768 (P =0,009) y 5,674 (P < 0,001), respectivamente. La incidencia acumulada de terapia de remplazo de la hormona tiroidea no difirió entre los subgrupos definidos.[9]

Nódulos tiroideos

Cualquier campo de radiación que incluye la tiroides, se relaciona con un exceso en el riesgo de neoplasmas tiroideos, los cuales pueden ser benignos (por lo general adenomas) o malignos (con mayor frecuencia carcinoma papilar diferenciado).[8,10-13] La manifestación clínica de la neoplasia tiroidea entre los niños sobrevivientes de cáncer oscila entre nódulos solitarios, pequeños, asintomáticos a bocios intratorácicos que oprimen las estructuras adyacentes. Los investigadores del CCSS realizaron un estudio insertado de casos y testigos a fin de evaluar la magnitud del riesgo de cáncer tiroideo en los rangos de dosis radioterapéuticas de los cánceres pediátricos. El riesgo de cáncer tiroideo aumentó con las dosis de radiación entre 20 a 29 Gy (oportunidad relativa [OR], 9,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,2–34,8), pero disminuyó en dosis mayores de 30 Gy lo cual es congruente con el efecto citolítico.[13] El riesgo de presentación de un nódulo tiroideo aumenta conforme aumenta el tiempo de exposición a la radiación. En un estudio sobre los sobrevivientes de LH los investigadores del CCSS identificaron el tiempo a partir del diagnóstico, sexo femenino, y dosis de radiación de 25Gy o más como factores de riesgo importantes como factores de riesgo para la presentación de nódulos tiroideos.[8] Sobre la base de una cohorte de 3.254 sobrevivientes de cáncer infantil de dos años tratados antes de 1986 y monitoreados por 25 años, el riesgo de adenoma tiroideo aumentó con el tamaño de la dosis de radiación a la tiroides durante el tratamiento de cáncer infantil e hizo meseta en las dosis que excedieron 10 Gy. El riesgo de adenoma tiroideo por unidad de dosis de radiación a la tiroides fue mayor si la radioterapia se administró antes de los cinco años y antes de cumplir los cuatro años.[11] Una menor edad durante la radioterapia también se relacionó con un exceso en el riesgo de carcinoma tiroideo.[10-13] También se observó un aumento en el riesgo de nódulos o cánceres tiroideos relacionados con la quimioterapia, independientemente de la exposición a la radioterapia.[10,11]

Durante la infancia y la adolescencia, aumenta la incidencia de presentar nódulos tiroideos, y potencialmente cáncer de tiroides en pacientes que se han expuesto al l 131 metayodobenzilguanidina (I131-mIBG). Los niños que se han sometido a tratamiento con I131-mIBG deben someterse a seguimiento de por vida, no solo de la función tiroidea sino también para la presentación de nódulos o cánceres tiroideos.[14]

Varias investigaciones mostraron la superioridad de la ecografía ante el examen clínico en la identificación de los nódulos o cánceres tiroideos y caracterizó las características ultraecográficas de los nódulos con mayores probabilidades de ser malignos.[15,16] Sin embargo, la detección primaria de una neoplasia tiroidea (más allá del examen físico con palpado tiroideo) sigue siendo polémico dada la carencia de datos que indiquen un beneficio en cuanto a la supervivencia y la calidad de vida que se relaciona con la identificación e intervención tempranas. De hecho, debido a que estas lesiones tienden a ser escasa actividad, muy pocas veces son mortales y se pueden manifestar clínicamente muchos años después de la exposición a la radiación, hay preocupaciones importantes en cuanto al costo y perjuicios de la sobredetección.[17]

(Para mayor información sobre el cáncer tiroideo subsiguiente, consultar la sección de este sumario sobre Neoplasmas subsiguientes).

Disfunción tiroidea postrasplante

Los niños sobrevivientes de trasplante hematopoyético de células madre, presentan un aumento en el riesgo de disfunción tiroidea, el riesgo es mucho menor (15–16%) luego de una irradiación fraccionada total al cuerpo (ITF) en oposición a un ITF de una sola dosis (46–48%). Los regímenes que no contienen ITF, tradicionalmente no se les relacionó con un aumento en el riesgo. Sin embargo, en un informe del Fred Hutchinson Cancer Research Center el aumento en la disfunción tiroidea no se diferenció entre los niños que recibieron ITF o un régimen con base en el busulfano (P = 0,48).[18] No se ha estudiado otros tratamientos de dosis alta. Si bien es común un HET ligeramente elevado, por lo general viene acompañado de una concentración normal de la tiroxina.[19,20]

Cuadro 7. Efectos tardíos en la tiroides
Terapia predisponente Efectos endocrinos y metabólicos Evaluación del estado de salud 
mIBG = metayodobenzilguanidina; HET = hormona estimulante de la tiroides.
Radiación que afecta la tiroides, tiroidectomíaHipotiroidismo primarioConcentración de HET
Radiación que afecta la tiroidesHipertiroidismoConcentración de tiroxina libre (T4 libre)
Concentración de HET
Radiación que afecta la tiroides, incluso mIBGNódulos tiroideosExamen de la tiroides
Ecografía de la tiroides

El hipotiroidismo central se trata con los efectos tardíos que afectan a la hipófisis.

Hipófisis

Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen riesgos de una variedad de anomalías neuroendocrinas, principalmente por el efecto de la radiación en el hipotálamo. Esencialmente, están en riesgo todos los ejes hipotalámico hipofisarios.[21-23] Las seis hormonas de la hipófisis anterior y sus factores reguladores del hipotálamo más importantes se presentan en el Cuadro 8

Cuadro 8. Hormonas hipofisarias y principales factores reguladores del hipotálamo
Hormona hipofisaria Factores hipotalámicos Regulación hipotalámica de la hormona hipofisaria 
(–) = inhibitoria; (+) = estimulante.
Hormona del crecimientoHormona liberadora de la hormona de crecimiento+
Somatostatina
ProlactinaDopamina
Hormona luteinizanteHormona liberadora de gonadotropina+
Hormona foliculoestimulanteHormona liberadora de gonadotropina+
Hormona estimulante de la tiroidesHormona liberadora de tirotropina+
Somatostatina
AdrenocorticotropinaHormona liberadora de corticotropina+
Vasopresina+

Deficiencia de la hormona del crecimiento

La deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC) es el efecto secundario primero y más común de la irradiación craneal en sobrevivientes de tumores cerebrales. El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido después del tratamiento. La DHC es la deficiencia hormonal más temprana y es sensible a las dosis bajas. Otras deficiencias hormonales necesitan dosis más altas y el tiempo que transcurre hasta su presentación es mucho más largo que para la DHC.[24] En análisis conjuntos, se encontró que la prevalencia es de aproximadamente 35,6%.[25] La posibilidad de daño neuroendocrino es probable que disminuya debido al uso de radioterapia más enfocada y la disminución de las dosis para algunas neoplasias malignas como el meduloblastoma.

Aproximadamente entre 60 y 80% de los pacientes de tumores cerebrales infantiles que recibieron dosis de más de 30 Gy tendrán un deterioro de la respuesta de la hormona de crecimiento (HC) en el suero a un estímulo que la provoque, habitualmente dentro de los cinco años desde el tratamiento. La relación entre dosis y respuesta tiene un umbral de 18 a 20 Gy; a mayor dosis de radiación, más temprano se presenta la DHC después del tratamiento. Un estudio de radioterapia conformal en niños con tumores del sistema nervioso central (SNC) indica que la DHC habitualmente se puede demostrar dentro de los 12 meses posteriores a la radioterapia, dependiendo los efectos hipotalámicos de la dosis y el volumen.[26] En un informe reciente del St. Jude Children’s Research Hospital sobre datos de 118 pacientes de tumores cerebrales localizados que se trataron con radioterapia, la HC máxima se modeló como una función exponencial del tiempo después que la radioterapia conformal (RTC) y dosis media de radiación al hipotálamo. Se predijo que el paciente promedio presentará DHC con las siguientes combinaciones del tiempo después de RTC y dosis media al hipotálamo: 12 meses y más de 60 Gy; 36 meses y 25 a 30 Gy, y 60 meses y 15 a 20 Gy. Una dosis acumulada de 16,1 Gy al hipotálamo se consideraría la dosis de radiación media necesaria para alcanzar un riesgo de 50% de DHC a cinco años (DT50/5).[27]

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Efectos tardios
Figura 5. Máximo de hormona de crecimiento (HC) de acuerdo con la dosis hipotalámica media y tiempo posterior al inicio de la irradiación. De acuerdo con la ecuación 2, máximo de HC + exp{2,5947 + tiempo × [0,0019 − (0,00079 × dosis media)]}.[27] Thomas E. Merchant, Susan R. Rose, Christina Bosley, Shengjie Wu, Xiaoping Xiong, and Robert H. Lustig, Growth Hormone Secretion After Conformal Radiation Therapy in Pediatric Patients With Localized Brain Tumors, Journal of Clinical Oncology, volumen 29, número 36, páginas 4776-4780. Reproducido con permiso. © (2011) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.


Los niños tratados por leucemia con irradiación dirigida al SNC también tienen un aumento del riesgo de deficiencia de la HC. En un estudio, se evaluaron 127 pacientes de leucemia linfocítica aguda (LLA) con 24 Gy, 18 Gy o sin irradiación craneal. El cambio en talla, comparada con la talla normal de la población expresada en términos de desviación estándar (DE) fue significativo en los tres grupos, con una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 para el grupo no irradiado, -0,65 ± 0,15 para el grupo de radioterapia y de 18 Gy -1,38 ± 0,16 para el grupo de 24 Gy.[28] En otro estudio se encontraron resultados similares en todos los 118 sobrevivientes de LLA infantil tratados con irradiación craneal de 24 Gy de los cuales 74% exhibía una DE de -1 o más y los restantes de -2 o más.[29] Sin embargo, los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de talla baja en la estatura adulta, aunque el riesgo es más alto para aquellos tratados con radioterapia craneal o craneoespinal a una edad temprana.[30] En este estudio transversal, se determinó la talla alcanzada en la edad adulta en 2.434 sobrevivientes de LLA que participaron en el CCSS. Todos los grupos de sobrevivientes expuestos (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la talla adulta y un aumento de riesgo de talla baja (puntaje de desviación estándar para la talla < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001). Comparados con los hermanos, el riesgo de talla baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto (OR, 3,4; IC 95%, 1,9–6,0). Entre los sobrevivientes, los factores de riesgo importantes de presentar talla baja incluyeron un diagnóstico de LLA antes de la pubertad, dosis alta de radioterapia craneal (≥20 vs. <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral y sexo femenino.

Se notificó DHC en 14% de los sobrevivientes de carcinoma nasofaríngeo infantil, que es secundario a la radiación dirigida al hipotálamo o la hipófisis.[31] Es probable que esta incidencia esté subestimada porque el tamizaje fue selectivo.

Los niños sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con ITC corren un riesgo importante tanto de DHC como de los efectos directos de la radiación en el desarrollo esquelético. El riesgo aumenta con dosis únicas en lugar de fraccionadas de ITC, irradiación administrada antes del trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[32-34] En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfano y ciclofosfamida parecen aumentar el riesgo,[34,35] pero no en otros.[36] El hiperfraccionamiento de la dosis de ITC reduce considerablemente el riesgo para pacientes que no fueron sometidos antes del trasplante a radiación craneal para la profilaxis o el tratamiento de leucemia del SNC.[37]

El Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation estudió y analizó los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Entre 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad, se encontró una disminución general en el puntaje de DS en la talla final en comparación con la talla en el momento del trasplante y la talla genética. Se calcula que la media de pérdida de talla es de aproximadamente 1 talla de DE (6 cm) en comparación con la media de talla en el momento del TCMH y la media de talla genética. El tipo de trasplante, la EICH, la HC o el tratamiento con esteroides no influyeron en la talla final. Se encontró que la ITC (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante fueron los factores principales de la pérdida de talla a largo plazo. La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron la talla adulta en el rango normal de la población general.[38,39]

La DHC se debería tratar con terapia de remplazo. Hay algo de controversia alrededor de este tema; esta se refiere a la preocupación de un aumento de riesgo de recidiva de un tumor primario y neoplasias malignas subsiguientes. Sin embargo, la mayoría de los estudios son de valor limitado por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra. En un estudio se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con HC; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia subsiguiente y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron y los que no recibieron tratamiento con la HC. El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95%, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la HC. Los sujetos tratados con HC recibieron un diagnóstico de 15 neoplasias malignas subsiguientes —todos tumores sólidos— con un RR general de 3,21 (IC 95%, 1,88–5,46), principalmente por un excedente pequeño de neoplasias subsiguientes observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[40] Con un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo debido a la HC.[41] En comparación con los sobrevivientes no tratados con HC, aquellos tratados con HC tuvieron un exceso de riesgo dos veces más alto de presentar una neoplasia (RR, 2,15; IC 95%, 1,33–3,47, P <0,002), y las más comúnmente observadas fueron meningiomas (9 de 20 tumores). Un análisis de datos disponibles indica que el tratamiento con HC no se relaciona con un aumento del riesgo de avance o recidiva de un tumor del SNC, o una leucemia nueva o recidivante.[42] En general, los datos que dan cuenta de neoplasias malignas subsiguientes se deberán interpretar con reserva debido al pequeño número de ocasiones en las que se presentan.[40]

Anomalías gonadales

La radiación craneal puede afectar adversamente al desarrollo puberal. Las dosis mayores de 30 a 40 Gy pueden dar como resultado una deficiencia de gonadotropina, mientras que las dosis mayores de 18 Gy pueden resultar en pubertad precoz.[43] Se notificó pubertad precoz en algunos niños que recibieron irradiación craneal; mayormente en niñas que recibieron radiación craneal en dosis de 24 Gy o más. No obstante, la pubertad temprana y la velocidad en alcanzar la talla máxima se observaron en niñas tratadas con 18 Gy de radiación craneal.[44,45] En otro estudio se observó que la edad del comienzo de la pubertad se correlaciona de modo positivo con la edad en el momento de la irradiación craneal. El efecto de la pubertad temprana en un niño con DHC relacionadas con la radiación es significativo; asimismo, el momento oportuno para administrar la terapia con HC es especialmente importante para las mujeres con deficiencia de HC que también están en riesgo de experimentar una pubertad precoz.[45] Se pueden ver deficiencias de gonadotropinas con dosis altas de irradiación craneal (35 Gy), con una incidencia acumulada de 10 a 20% a los 5 y 10 años del tratamiento.[46-48]

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo central en los sobrevivientes de cáncer infantil puede tener profundas consecuencias clínicas y ser menospreciado. Los síntomas de hipotiroidismo central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) se pueden presentar gradualmente y pasar desapercibidos hasta que se comienza a administrar un tratamiento de restitución tiroidea. Además de demorar la pubertad y hacer más lento el crecimiento, el hipotiroidismo puede causar fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío. La dosis de radiación dirigida al hipotálamo mayor de 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de deficiencia de la HET 44% ± 19% (dosis de ≥42 Gy) y 11% ± 8% (dosis de <42 Gy).[49] Esto les sucede a tanto como 65% de los sobrevivientes de tumores cerebrales, 43% de los sobrevivientes de tumores de nasofaringe en la niñez, a 35% de los receptores de trasplante de médula ósea y a 10 a 15% de los sobrevivientes de leucemia.[31,50]

También se pueden presentar hipotiroidismo mixto y central; estos reflejan lesiones separadas de la tiroides y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación dirigida a ambas estructuras). Los valores de la HET pueden estar elevados y, además, la dinámica de secreción de la HST es anormal con un aumento brusco embotado o ausente de HET, o una respuesta máxima diferida de la hormona liberadora de tirotropina (HLT).[22,51] En un estudio de 208 sobrevivientes de cáncer infantil referidos para una evaluación de un posible hipotiroidismo o hipopituitarismo, se encontró hipotiroidismo mixto en 15 pacientes (7%).[51] Entre los pacientes sometidos a ITC (dosis totales fraccionadas de 12 a 14,4 Gy) o irradiación craneoespinal (dosis totales fraccionadas más altas que 30 Gy), 15% tenía hipotiroidismo mixto. En un estudio de 32 niños tratados por meduloblastoma, 56% contrajo hipotiroidismo, incluso 38% con hipotiroidismo primario y 19% con hipotiroidismo central.[52]

Deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica

La deficiencia de hormona adrenocorticotrópica (HACT) es menos común que otros déficits neuroendocrinos, pero se debe sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de un tumor cerebral (independientemente de la modalidad terapéutica), irradiación craneal, deficiencia de la HC o hipotiroidismo central.[22,24,49,53-56] Si bien no es común, se puede presentar una deficiencia de HACT en pacientes tratados con radiación intracraneal que no excedió los 24 Gy y se notificó que se presentó en menos de 3% de los pacientes después de recibir quimioterapia sola.[56] Los pacientes con una deficiencia parcial de HACT pueden tener síntomas sutiles a menos de que enfermen. La enfermedad puede alterar la homeostasis habitual de estos pacientes y causar un curso más grave, prolongado o complicado de lo esperado. Tal como en el caso de una deficiencia completa de HACT, la deficiencia incompleta o no detectada puede ser peligrosa para la vida si coincide con otra enfermedad.

Hiperprolactinemia

Se describió la hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis más altas de 50 Gy de radiación dirigida al hipotálamo o que fueron sometidos a una cirugía que alteró la integridad del tronco hipofisario. La hiperprolactinemia puede resultar en un retraso de la pubertad. En mujeres adultas, la hiperprolactinemia puede provocar galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia; en hombres adultos, impotencia y pérdida de libido. El hipotiroidismo primario puede conducir a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la hormona liberadora de tirotropina (HLT). En estos pacientes, la respuesta de prolactina a la HLT habitualmente es exagerada.[22,24,53]

Cuadro 9. Efectos tardíos en la hipófisis
Terapia predisponente Efectos endocrinos y metabólicos Evaluación del estado de salud 
IMC = índice de masa corporal; HFE = hormona foliculoestimulante; HL = hormona luteinizante.
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioDeficiencia de la hormona de crecimientoEvaluación del estado nutricional
Talla, peso, IMC, estadio de Tanner
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioPubertad precozTalla, peso, IMC, estadio de Tanner
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioDeficiencia de gonadotropinaAntecedentes: pubertad, función sexual
Examen: Estadio de Tanner
HFE, HL, concentraciones de estradiol o testosterona
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioInsuficiencia suprarrenal centralAntecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo, hipotensión inexplicada
Consulta endocrinológica para aquellos sometidos a dosis de radiación de ≥30 Gy
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioHiperprolactinemiaAntecedentes y examen: galactorrea
Concentración de prolactina
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioSobrepeso, obesidad, síndrome metabólicoTalla, peso, IMC
Presión arterial
Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioHipotiroidismo centralConcentración de tiroxina libre en grado (T4)

Testículos y ovarios

Las funciones hormonales testiculares y ováricas se presentan en la sección de este sumario sobre Efectos tardíos en el aparato reproductor.

Síndrome metabólico

El síndrome metabólico está altamente relacionado con los episodios cardiovasculares y la mortalidad. Las definiciones del síndrome metabólico están evolucionando, pero generalmente incluyen una combinación de obesidad central (abdominal) con por lo menos dos o más de los siguientes problemas:

  • Hipertensión.
  • Dislipidemia aterógena (triglicéridos elevados, reducción del colesterol lipoproteína de densidad alta [LDA]).
  • Metabolismo anómalo de la glucosa (hiperglucemia en ayunas, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2).[57]

Se observó un aumento del riesgo del síndrome metabólico o sus componentes entre los sobrevivientes de cáncer.

Los sobrevivientes a largo plazo de LLA, en especial, los tratados con radiación craneal, pueden tener una prevalencia más alta de algunos factores de riesgo, potencialmente modificables, de enfermedades cardiovasculares, como deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes manifiesta, dislipidemia, hipertensión y obesidad.[58-60]

En un estudio transversal en el que se compararon factores de riesgo cardiovascular y resistencia a la insulina en 319 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad, 14,5 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 10,1 años) y 208 con hermanos en el grupo de control, no se observó diferencia en el peso y en el índice de masa corporal (IMC), aunque los sobrevivientes tenían mayor adiposidad, y porcentaje de grasa, y una menor masa corporal magra que los hermanos. Los sobrevivientes de cáncer infantil también presentaron colesterol y triglicéridos con lipoproteína de baja densidad (LBD) y total, y una sensibilidad más baja a la insulina que los hermanos.[61]

En una cohorte de adultos jóvenes sobrevivientes de LLA (media de edad 30 años), 62% tenía por lo menos un factor de riesgo cardiovascular y 30% tenía dos o más.[62] En otro estudio, no se observó diferencia en la prevalencia del síndrome metabólico en 75 sobrevivientes de LLA en comparación con un grupo de control con base en la población.[63] Sin embargo, fue más probable que los sobrevivientes con síndrome metabólico tuvieran una insuficiencia de HC o DHC. También se encontró una relación en aquellos tratados con radioterapia craneal con anomalías de la HC y fue más probable que tuvieran dos o más componentes del síndrome metabólico que los sobrevivientes que no recibieron tratamiento con radioterapia craneal.

En un estudio de cohortes de 532 adultos de un solo centro (mediana de edad, 25,6 años), se observó que en los sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento, 17,9 años) el tratamiento tuvo una relación estrecha con la presentación de componentes del síndrome metabólico. Este fue más frecuente en los sobrevivientes que recibieron irradiación craneal (23,3%, P = 0,002) y abdominal (23,4%, P = 0,009) que en los que no la recibieron (10,0%).[64]

Los sobrevivientes de tumores del desarrollo o embrionarios tratados con irradiación abdominal también tienen un aumento del riesgo de presentar componentes del síndrome metabólico. En un estudio prospectivo de 164 sobrevivientes a largo plazo (mediana de tiempo de seguimiento, 26 años), los sobrevivientes de nefroblastoma (OR, 5,2) y neuroblastoma (OR, 6,5) exhibieron más componentes del síndrome metabólico que los controles. En comparación con los sobrevivientes no irradiados, los sobrevivientes tratados con irradiación abdominal tuvieron presión arterial, triglicéridos, LDL-C y el porcentaje de grasa total más altos evaluados mediante absorciometría de rayos X de energía dual.[65]

También se observó una frecuencia alta de factores de riesgo cardiovasculares entre los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas.[66,67] Investigadores franceses notificaron una prevalencia general de 9,2% (IC 95%, 5,5–14,4) de síndrome metabólico en una cohorte de 184 sobrevivientes de LLA (mediana de edad 21,2 años).[68] El sexo, la edad en el momento del diagnóstico, la terapia con corticosteroides o la radiación craneal no fueron factores pronósticos significativos de síndrome metabólico. Sin embargo, el trasplante de células hematopoyéticas con ITC fue un factor de riesgo importante de síndrome metabólico (OR, 3,9, P = 0,03). Otros investigadores notificaron un aumento significativo del riesgo de hiperinsulinemia, disminución de la tolerancia a la glucosa o diabetes mellitus relacionado con la exposición a la ITC.[59,69] A su vez, otros investigadores también observaron la relación entre la ITC y el exceso de riesgo de diabetes.[70] Estos datos indican que los sobrevivientes se podrían beneficiar con las pruebas de detección dirigidas y la orientación sobre modos de vida en relación con las medidas de reducción de riesgos.

Cuadro 10. Efectos tardíos del síndrome metabólico
Terapia predisponente Posibles efectos tardíos Evaluación del estado de salud 
IMC = índice de masa corporal
Irradiación total del cuerpoSíndrome metabólicoExamen (anual): altura, peso, IMC, presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas cada dos años

Cambios en la composición corporal: obesidad y grasa corporal

Hasta la fecha, los principales grupos de oncología reconocieron un aumento de la incidencia de la obesidad relacionada con el tratamiento de los sobrevivientes de la LLA [71-85] y los tumores del SNC [21,22,86] tratados con radioterapia craneal.[87,88] Además, los sobrevivientes de craneofaringioma también tienen un aumento importante del riesgo de extrema obesidad debida a la localización del tumor y el daño hipotalámico-hipofisario-suprarrenal resultante de la resección quirúrgica.[89-95]

Además de los factores de tratamiento, los factores de modo de vida y la medicación también pueden contribuir al riesgo de obesidad. Los investigadores del CCSS notificaron los siguientes factores de riesgo independiente de obesidad en los sobrevivientes de cáncer infantil:[96]

  • Cáncer diagnosticado entre los 5 y 9 años (RR, 1,12; IC 95%, 1,01–1,24).
  • Funcionamiento físico anormal (RR, 1,19; IC 95%, 1,06–1,33).
  • Dosis de radiación hipotalámica o hipofisaria de 20 a 30 Gy (RR, 1,17; IC 95%, 1,05–1,3; P = 0,01).
  • Uso de antidepresivos específicos (paroxetina) (RR, 1,29; IC 95%, 1,08–1,54).

Los sobrevivientes que se adhirieron a las recomendaciones de los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades de los Estados Unidos en relación con la actividad física vigorosa (RR, 0,90; IC 95%, 0,82–0,97; P = 0,01) y que tenían un grado medio de ansiedad (RR, 0,86; IC 95%, 0,75–0,99; P = 0,04) tuvieron un riesgo más bajo de obesidad.[96]

Las dosis moderadas de radiación craneal (18 a 24 Gy) administradas a los sobrevivientes de LLA se relacionan con la obesidad, en particular en mujeres tratadas a una edad temprana.[60,75,81,97] Las sobrevivientes de LLA tratadas con dosis de radioterapia craneal de 24 Gy antes de los 5 años tienen cuatro veces más probabilidades de ser obesas en comparación con aquellas mujeres que no fueron tratadas por cáncer.[75] Además, las mujeres tratadas con dosis de 18 a 24 Gy de radioterapia craneal antes de los 10 años tienen un riesgo sustancialmente mayor de aumento del IMC durante sus años de adultas jóvenes en comparación con mujeres tratadas por LLA con quimioterapia sola o con las mujeres de la población general.[81] Aparentemente, estas mujeres también tienen un aumento considerable de la adiposidad visceral que se relaciona con la resistencia a la insulina.[98,99] Estos desenlaces se atenúan en los hombres. Es interesante notar que, entre los sobrevivientes de tumores del cerebro tratados con dosis más altas de radioterapia craneal, solo las mujeres tratadas a una edad más temprana parecen tener un aumento de riesgo de obesidad.[100] La obesidad que se presenta después de la terapia de radiación craneal obedece a múltiples factores entre los que se incluyen DHC, sensibilidad a la leptina, grados reducidos de actividad física y gasto energético.[81,101,102] Un aspecto importante es que los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con ITC para prepararlos para un TCMH alogénico tienen un aumento en las mediciones de grasa corporal (porcentaje de grasa) mientras que a menudo su IMC es normal.[69,103] Entre los sobrevivientes de neoplasias hematológicas que recibieron tratamiento alogénico TCMH, se observa una disminución longitudinal del IMC relacionada con una disminución sustancial de masa magra. Este hallazgo se atribuyó en gran parte al condicionamiento ITC y gravedad de la EICH crónica.[104]

Todavía es motivo de polémica si el tratamiento actual de la LLA sin radiación craneal se relaciona con un aumento sostenido del IMC. Durante el tratamiento y enseguida después de terminado el mismo, parece haber un aumento de los puntajes z del IMC entre los niños tratados por LLA con quimioterapia sola.[82-84,105] Sin embargo, los investigadores del CCSS no encontraron una relación significativa entre los sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con protocolos de quimioterapia sola y el riesgo de obesidad o cambio en el IMC con el paso del tiempo. Es digno de mención que, si bien puede no haber un aumento de la incidencia de obesidad medida de acuerdo con el IMC entre sobrevivientes adultos de LLA infantil, parece que hay un aumento en el porcentaje de grasa corporal [80,85,99,106] y adiposidad visceral.[98]

Cuadro 11. Efectos tardíos en la composición corporal
Terapia predisponente Posibles efectos tardíos Evaluación del estado de salud 
IMC = índice de masa corporal
Radioterapia cranealExceso de peso corporal u obesidadExamen (anual): talla, peso, IMC, presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas cada dos años

Para mayor información en inglés sobre efectos tardíos endocrinos y síndrome metabólico, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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