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Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)

Efectos tardíos en el sistema musculoesquelético

El sistema musculoesquelético de niños o adolescentes que están creciendo es vulnerable a los efectos citotóxicos de los tratamientos del cáncer, como cirugía, quimioterapia y radioterapia. Entre los efectos secundarios documentados están los siguientes:

  • Problemas en los huesos y las articulaciones (crecimiento anormal de los huesos o los músculos).
  • Deformidades y pérdidas funcionales relacionadas con la cirugía para una amputación o para salvar un miembro, contractura articular, osteoporosis o fracturas, y osteonecrosis.
  • Cambios en la composición corporal (obesidad y pérdida de masa muscular magra).

Si bien estos efectos tardíos se consideran individualmente, es importante tener presente que todos los componentes del sistema musculoesquelético se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un grupo muscular puede afectar negativamente al funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante puede llevar posteriormente a inactividad y osteoporosis.

La fortaleza principal de la bibliografía publicada en la que se documentan efectos tardíos musculoesqueléticos en los niños y adolescentes tratados por cáncer es que la mayoría de los estudios presentan desenlaces y exposiciones claramente definidos. Sin embargo, muchos estudios son observacionales y transversales o retrospectivos en su diseño. Los estudios de una sola institución son comunes y, para algunos desenlaces, solo se describieron pequeñas cohortes de conveniencia. Así, es posible que en los estudios se excluyeran pacientes con los efectos musculoesqueléticos más graves porque murieron o no pudieron participar en las pruebas de seguimiento o se presentaran muestras excesivas con los efectos tardíos musculoesqueléticos más graves porque estos pacientes eran accesibles debido a que volvieron para el seguimiento de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Además, algunos de los desenlaces notificados en adultos sobrevivientes de cáncer infantil en respuesta a las toxicidades documentadas, puede no tener importancia para los pacientes que actualmente están siendo dados los cambios en la administración de modalidades de tratamientos contra el cáncer, en particular la radioterapia.[1,2]

Huesos y articulaciones

Crecimiento óseo anormal

Radiación dirigida a la cabeza y el cerebro

De una manera que depende de la edad y la dosis, la radiación puede inhibir la maduración y desarrollo normales de los huesos y músculos. La radiación dirigida a la cabeza (por ejemplo, radioterapia craneal, orbital, infratemporal o nasofaríngea) puede causar anomalías craneofaciales, particularmente en niños tratados antes de los 5 años o con dosis de radiación de 20 Gy o más.[3-7] Los sarcomas de tejido blando, como el rabdomiosarcoma orbital y el retinoblastoma, componen dos de los grupos más comunes de cánceres tratados con esos campos de radiación. A menudo, además del efecto cosmético de las anomalías craneofaciales, se pueden presentar problemas relacionados con la dentadura y los senos nasales.

La radioterapia craneal daña el eje hipotalámico hipofisario de una manera que se relaciona con la edad y la respuesta a la dosis, y puede producir una deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC).[8,9] Si no se trata durante los años de crecimiento e incluso si se trata con el tratamiento apropiado, esto lleva a su vez a una talla final considerablemente más baja. Los pacientes con un tumor en el sistema nervioso central [8,10] o leucemia linfoblástica aguda (LLA) [11-13] tratados con 18 Gy o más de radioterapia craneal son quienes tienen el riesgo más alto. Además, los pacientes tratados con irradiación total del cuerpo (ITC) —en particular, ITC de fracción única— tienen un riesgo de DHC.[14-17] Por otra parte, si también se irradia la columna vertebral (por ejemplo, radioterapia craneoespinal por meduloblastoma o terapias anteriores administradas en la década de 1960 para la LLA), el crecimiento se puede ver afectado por dos mecanismos separados: DHC y daño directo a la columna vertebral.

Radiación dirigida a la columna vertebral y los huesos largos

La radioterapia también puede afectar directamente al crecimiento de la columna vertebral y los huesos largos (y los grupos musculares relacionados con ellos) y puede causar el cierre prematuro de las epífisis, lo que conduce a lo siguiente:[18-24]

  • Talla corta.
  • Crecimiento asimétrico (escoliosis o cifosis).
  • Discrepancias en la longitud de las extremidades.

La radioterapia con ortovoltaje, usada generalmente antes de 1970, enviaba dosis altas de radiación hacia los huesos y, por lo general, se relacionó con anomalías subsiguientes del crecimiento óseo. Sin embargo, incluso con la radioterapia contemporánea, si el tumor sólido se localiza cerca de una epífisis o la columna vertebral, puede ser difícil evitar alteraciones en el desarrollo óseo.

Se evaluaron los efectos en la talla de la radioterapia dirigida a la columna vertebral en sobrevivientes de un tumor de Wilms.

  • En los estudios 1 al 4 del National Wilms Tumor Study (NWTS), se evaluó la pérdida de talla en 2.778 niños.[19] Se analizaron los efectos de la dosificación de la radiación, la edad en el momento del tratamiento y la quimioterapia en la talla mediante modelos estadísticos que representaban la variación normal en la talla con respecto al sexo y el avance de la edad. Las predicciones del modelo se validaron mediante un análisis descriptivo de las tallas de 205 pacientes medidas de los 17 a los 18 años. Para aquellos menores de 12 meses en el momento del diagnóstico que recibieron más de 10 Gy, el déficit calculado de talla adulta fue de 7,7 cm cuando se lo contrastó con el grupo que no recibió radioterapia. Para quienes recibieron 10 Gy, se calculó que el acortamiento del tronco fue de 2,8 cm o menos. Entre aquellos cuyas mediciones de talla en los años adolescentes estaban disponibles, los pacientes que recibieron más de 15 Gy de radioterapia fueron, en promedio, de 4 a 7 cm más bajas que sus contrapartes no irradiadas, con una evidente relación dosis-efecto. La quimioterapia no confirió un riesgo adicional.
  • El efecto de la radioterapia sobre la presentación de escoliosis también se volvieron a evaluar. En un grupo de 42 niños tratados por tumor de Wilms desde 1968 a 1994, se observó escoliosis en 18 pacientes, con un solo paciente que necesitó una intervención ortopédica.[25] La mediana de tiempo hasta la aparición de la escoliosis fue 102 meses (intervalo, 16–146 meses). Se observó una clara relación dosis-respuesta: los niños tratados con dosificaciones más bajas (<24 Gy) de radiación tuvieron una incidencia significativamente más baja de escoliosis que quienes recibieron más de 24 Gy de radiación. También se indicó que la incidencia fue más baja en los pacientes que recibieron de 10 a 12 Gy, que son las dosificaciones actualmente usadas para el tumor de Wilms, aunque el tamaño de muestra fue pequeño.

Osteoporosis o fracturas

La masa ósea máxima es un factor importante que influye en el riesgo de osteoporosis y fracturas relacionadas con el envejecimiento. Los factores relacionados con el tratamiento que afectan la pérdida mineral ósea son los siguientes:

  • Quimioterapia. El metotrexato tiene un efecto citotóxico en los osteoblastos que produce una reducción del volumen óseo y en la formación de huesos nuevos.[26,27] Este efecto se puede ver exacerbado por el uso crónico de corticosteroides, otra clase de sustancias que se usan de modo rutinario para tratar neoplasias hematológicas malignas y en los cuidados de apoyo proporcionados para una variedad de cánceres infantiles.
  • Radioterapia. Las endocrinopatías relacionadas con la radiación, como la DHC o el hipogonadismo, pueden contribuir a una pérdida constante de minerales óseos.[28,29]
  • La nutrición subóptima y la inactividad física pueden predisponer aún más a déficits en la acumulación de minerales óseos.

La mayor parte del conocimiento disponible acerca de los efectos del cáncer y su tratamiento sobre la mineralización ósea se derivó de estudios de niños con LLA.[26,30] En este grupo, el proceso leucémico y, posiblemente, la deficiencia de vitamina D pueden tener una función en las alteraciones del metabolismo óseo y de la masa ósea observadas en el momento del diagnóstico.[31] El tratamiento contra la leucemia produce más pérdida de la densidad mineral,[32] que se notificó que se normaliza con el paso del tiempo [33,34] o persiste durante muchos años después de finalizar el tratamiento.[35,36] Los factores pronósticos clínicos de un riesgo más alto de baja densidad mineral ósea incluyen la terapia con dosis acumuladas altas de metotrexato (>40 g/m2), dosis acumuladas altas de corticosteroides (>9 g/m2), la radioterapia craneal y el uso de glucocorticoides más potentes tales como la dexametasona.[35,37-39]

La evaluación clínica de la densidad mineral ósea en adultos tratados por LLA infantil indica que la mayoría de los déficits minerales óseos se normalizan con el tiempo tras la interrupción de la terapia osteotóxica. La densidad mineral ósea muy baja fue relativamente poco frecuente en una cohorte de 845 adultos sobrevivientes de la LLA infantil evaluada a una mediana de edad de 31 años: solo 5,7 y 23,8% mostraron puntajes z de densidad mineral ósea compatible con osteoporosis y osteopenia, respectivamente. La dosis de radiación craneal de 24 Gy o más, pero no las dosis equivalentes no acumuladas de metotrexato o prednisona, se relacionó con el doble de riesgo elevado de puntuaciones z de densidad mineral ósea de -1 o menos. En un subconjunto de 400 sobrevivientes con evaluaciones de densidad mineral ósea longitudinal, las puntuaciones z de la densidad mineral ósea tendieron a mejorar de la adolescencia a la edad adulta joven.[39]

Se notificaron déficits de densidad mineral ósea, que probablemente sean de etiología multifactorial, en los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas alogénicas condicionados con ITC.[40,41] Investigadores franceses observaron un riesgo significativo de densidad mineral ósea femoral más baja entre sobrevivientes adultos de leucemia infantil tratados con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) que tenían deficiencia gonadal.[42] Se observó que la terapia hormonal mejora la densidad mineral ósea de las adolescentes diagnosticadas con hipogonadismo después de un TCMH.[43][Grado de comprobación: 3iiiC]

A pesar de los riesgos relacionados con la enfermedad y el tratamiento de déficits de densidad mineral ósea, la prevalencia de las fracturas autonotificadas de los participantes del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) fue más baja que la notificada por los hermanos en el grupo de control. Los factores pronósticos de aumento de prevalencia de fracturas identificados mediante análisis multifactoriales incluyeron lo siguiente:[44]

  • En las sobrevivientes, mayor edad en el momento del seguimiento, raza blanca, tratamiento con metotrexato y dificultades de equilibrio.
  • En los sobrevivientes varones, antecedentes de tabaquismo y raza blanca.

Se pueden presentar fracturas inducidas por radiación con dosis de 50 Gy o más, como las que se usan a menudo para el tratamiento del sarcoma de Ewing del miembro.[45,46]

Osteonecrosis

La osteonecrosis (conocida también como necrosis aséptica o avascular) es una complicación esquelética poco frecuente, pero bien reconocida, que se observa principalmente en sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas tratadas con corticosteroides.[47-49] La prevalencia de osteonecrosis varió entre 1 y 22% según la población estudiada, el protocolo de tratamiento, el método de evaluación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.[49-55] La afección se caracteriza por la muerte de uno o más segmentos del hueso que afectan con más frecuencia las articulaciones que soportan carga, especialmente las caderas y las rodillas. En estudios longitudinales de cohortes se identificaron una variedad de manifestaciones clínicas de osteonecrosis, que van desde cambios imaginológicos asintomáticos que se resuelven espontáneamente hasta un colapso articular progresivo doloroso que exige un remplazo de la articulación.[56,57] La osteonecrosis sintomática se caracteriza por dolor, inflamación de la articulación y reducción de la movilidad que se presenta generalmente durante los primeros dos años de tratamiento, particularmente en pacientes de LLA. Estos síntomas pueden mejorar con el tiempo, persistir o avanzar en los años posteriores a la terminación del tratamiento. En una serie, 60% de los pacientes continuaron teniendo síntomas en el momento de una mediana de seguimiento de 4,9 años después del diagnóstico de osteonecrosis.[58] Algunas veces, se realizan procedimientos quirúrgicos, incluso descompresión central, osteotomía y reemplazos articulares, para aquellos con síntomas graves que persisten.[58]

Los factores que aumentan el riesgo de osteonecrosis son los siguientes:

  • Exposición a corticosteroides y, posiblemente, metotrexato con asparaginasa simultánea. El factor de tratamiento más importante de riesgo de osteonecrosis es la exposición prolongada a los corticosteroides, que es característica en los regímenes usados para la LLA, el linfoma no Hodgkin y el TCMH.[52,55,59,60] El riesgo de osteonecrosis se puede relacionar con el tipo de corticosteroide: algunos estudios de pacientes de LLA indican un mayor aumento de riesgo con el uso de dexametasona que con prednisona.[61] El esquema de dosificación de los corticosteroides también parece afectar el riesgo de osteonecrosis. En el ensayo de 1961 del Children’s Oncology Group (COG) para la LLA de riesgo alto recién diagnosticada, los pacientes se asignaron al azar para recibir dexametasona continua (diaria) o un esquema de semanas alternadas de dexametasona durante la fase de intensificación diferida; el esquema de semanas alternadas se relacionó con una incidencia más baja de osteonecrosis.[49] Además de la exposición a corticosteroides, la exposición al metotrexato con asparaginasa simultánea puede contribuir a la presentación de osteonecrosis.[62]
  • Edad en el momento del diagnóstico o el trasplante. En varios estudios se mostró que la edad en el momento del diagnóstico (o en el momento de un trasplante) es un factor pronóstico independiente importante de osteonecrosis.[49,50,55,58,59,61] La osteonecrosis es significativamente más común en los niños más grandes y los adolescentes que en los niños más pequeños. En el ensayo COG-1961 para la LLA de riesgo alto, la incidencia acumulada a 5 años de osteonecrosis sintomática fue de 1,0% para los pacientes de 1 a 9 años, 9,9% para los pacientes de 10 a 15 años y de 20% para los pacientes de 16 a 21 años (P < 0,0001).[49]
  • Raza. La osteonecrosis también se presenta más frecuentemente en blancos que en negros.[60,63]
  • Factores genéticos. También se relacionaron con un exceso de riesgo de osteonecrosis en los sobrevivientes los factores que influyen en el metabolismo de los antifolatos y los glucocorticoides.[60] Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron un riesgo casi seis veces más alto (oportunidad relativa, 5.6; intervalo de confianza 95%, 2,7–11,3) de riesgo de osteonecrosis entre los sobrevivientes con polimorfismos del gen ACP1, que regula las concentraciones de lípidos y la diferenciación de osteoblastos.[54]

Los estudios que evaluaron la influencia del sexo en el riesgo de osteonecrosis rindieron resultados contradictorios y algunos indican una incidencia más alta en las mujeres [56,58,63] que no fue confirmada por otros estudios.[48,56]

Osteocondroma

Aproximadamente 5% de los niños sometidos a trasplante mielosupresor de células madre presentarán un osteocondroma, un tumor óseo benigno que generalmente se presenta en las regiones metafisarias de los huesos largos. Si bien el osteocondroma generalmente se presenta como una lesión única, se pueden presentar lesiones múltiples en el contexto de una osteocondromatosis hereditaria múltiple.[64] En un estudio italiano grande, se notificó un riesgo acumulado de 6,1% de osteocondroma 15 años después del trasplante, con un aumento del riesgo relacionado con una edad más temprana en el momento del trasplante (≤3 años) y el uso de ITC.[65] La terapia con hormonas del crecimiento puede influir en el momento de la presentación y en el ritmo de crecimiento de los osteocondromas.[17,66]

Dado que la degeneración maligna de estas lesiones es excepcionalmente poco frecuente, es más apropiado el seguimiento clínico.[67] La resección quirúrgica solo es necesaria cuando la lesión interfiere con el alineamiento articular y el movimiento.[68]

Amputación y cirugía para salvar un miembro

La amputación y la cirugía para salvar un miembro previenen la recidiva local de tumores óseos al extirpar toda la enfermedad macroscópica y microscópica. Si se realizan de modo óptimo, ambos procedimientos logran la escisión en bloque del tumor con un margen de tejido normal no afectado. El tipo de procedimiento quirúrgico, el sitio del tumor primario y la edad del paciente afectan al riesgo de complicaciones posquirúrgicas.[30] Las complicaciones en los sobrevivientes tratados con amputación incluyen problemas de ajuste de la prótesis, dolor crónico en el otro miembro, dolor en el miembro fantasma e hipertrofia ósea.[69,70] Si bien las cirugías para salvar un miembro pueden ofrecer un desenlace estéticamente agradable, se notificaron complicaciones más frecuentes en sobrevivientes sometidos a estos procedimientos que en aquellos tratados con amputación. Las complicaciones posteriores a una cirugía para salvar un miembro incluyen falta de unión, fracturas patológicas, aflojamiento aséptico, discrepancias en la longitud de las extremidades, fracturas endoprostéticas , movimiento precario de las articulaciones y amplitud limitada de movimiento.[69,71] En ocasiones, se presentan complicaciones resistentes al tratamiento después de una cirugía para salvar un miembro que exigen una amputación.[72,73]

En varios estudios se compararon los desenlaces funcionales después de la amputación y la cirugía para salvar un miembro, pero los resultados fueron limitados debido a métodos heterogéneos de evaluación funcional y cohortes de tamaño pequeño. En términos generales, los datos indican que la cirugía para salvar un miembro produce un funcionamiento mejor que la amputación, pero las diferencias son relativamente modestas.[69,73] De manera similar, los desenlaces en términos de calidad de vida a largo plazo en los sobrevivientes sometidos a amputación o procedimientos quirúrgicos para salvar un miembro no difieren considerablemente.[72] En un análisis longitudinal del estado de salud en sobrevivientes de sarcoma de las extremidades en el CCSS, se indica una relación entre la amputación de extremidades inferiores y el aumento de limitaciones de la actividad con la edad, así como una relación entre la amputación de la extremidad superior e inferior nivel de estudios.[74]

Contracturas articulares

El trasplante de células hematopoyéticas con cualquier antecedente de enfermedad de injerto contra huésped se relaciona con contracturas articulares.[75-77]

Cuadro 13. Efectos tardíos en los huesos y las articulacionesa
Terapia predisponente Efectos musculoesqueléticos Evaluación del estado de salud
ADRX = absorciometría de rayos X de energía dual; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TC = tomografía computarizada; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radiación que afecta el sistema musculoesquelético Hipoplasia, fibrosis, crecimiento reducido o irregular (escoliosis, cifosis), discrepancia en la longitud de las extremidades Examen: huesos y tejidos blandos de los campos de radiación
Radiación que afecta la cabeza y el cuello Anomalías craneofaciales Antecedentes: evaluación psicosocial con atención especial al progreso educativo o vocacional, depresión, ansiedad, tensión postraumática, aislamiento social
Examen de la cabeza y el cuello
Radiación que afecta el sistema musculoesquelético Fracturas inducidas por la radiación Examen del hueso afectado
Metotrexato, corticosteroides (dexametasona, prednisona), radiación que afecta el sistema musculoesquelético, TCMH Reducción de la densidad mineral ósea Prueba de densidad mineral ósea (ADRX o TC cuantitativa)
Corticosteroides (dexametasona, prednisona) Osteonecrosis Antecedentes: dolor articular, hinchazón, inmovilidad, amplitud limitada de movimientos
Examen musculoesquelético
Radiación que afecta la cavidad oral Osteorradionecrosis Antecedentes y examen oral: alteración o retraso de la cicatrización después de un tratamiento dental, dolor en la mandíbula o hinchazón persistentes, trismo
Amputación Complicaciones relacionadas con la amputación (alteraciones cosméticas, limitaciones funcionales o de la actividad, integridad del muñón, dolor crónico, aumento de gasto energético) Antecedentes: dolor, limitaciones funcionales o de la actividad
Examen: integridad del muñón
Evaluación de la prótesis
Cirugía para salvar un miembro Complicaciones de la cirugía para salvar un miembro (limitaciones funcionales o de la actividad, fibrosis, contracturas, infecciones crónicas, discrepancia en el largo de las extremidades, aumento del gasto energético, disfunción de la prótesis [aflojamiento, falta de unión, fracturas]) Antecedentes: dolor, limitaciones funcionales o de la actividad
Examen: integridad del muñón
Radiografía del miembro afectado
Evaluación ortopédica
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica Contractura articular Examen musculoesquelético

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema musculoesquelético, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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  • Actualización: 9 de abril de 2015