Efectos tardíos en el sistema musculoesquelético

Huesos y articulaciones
        Crecimiento óseo anormal
        Amputación y cirugía para salvar un miembro
        Contracturas articulares
        Osteoporosis o fracturas
        Osteonecrosis
        Osteocondroma
Cambios en la composición corporal
        Obesidad y grasa corporal

En esencia, todas las formas de tratamiento del cáncer, incluso cirugía, quimioterapia y radioterapia, pueden afectar el sistema musculoesquelético de un niño o un adolescente que están creciendo. A continuación, se exponen los resultados que afectan el sistema musculoesquelético: efectos tardíos en los huesos y articulaciones (crecimiento óseo y muscular anormal, amputación o cirugía para salvar un miembro, contractura de las articulaciones, osteoporosis o fracturas, osteonecrosis) y cambios en la composición del cuerpo (obesidad y grasa corporal). Si bien estos efectos secundarios se consideran individualmente, es importante tener presente que todos los componentes del sistema musculoesquelético se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un músculo puede afectar negativamente el funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante puede llevar posteriormente a inactividad y osteoporosis.

De una manera que depende de la edad y la dosis, la radiación puede inhibir la maduración y desarrollo normales de los huesos y músculos. La radiación dirigida a la cabeza (por ejemplo, radioterapia craneal, orbital, infratemporal o nasofaríngea) puede causar anomalías craneofaciales, particularmente en niños tratados antes de los 5 años de edad o con dosis de radiación de 20 Gy o más.[1-5] Los sarcomas de tejido blando, como el rabdomiosarcoma orbital y el retinoblastoma, componen dos de los grupos más comunes de cánceres tratados con esos campos de radiación. A menudo, además del efecto cosmético de las anomalías craneofaciales, se pueden presentar problemas relacionados con la dentadura y los senos nasales.

La radioterapia también puede afectar directamente el crecimiento de la columna vertebral y los huesos largos (y los grupos musculares relacionados con ellos) y pueden causar el cierre prematuro de las epífisis, lo que conduce a una talla corta, escoliosis o cifosis, o discrepancias en la longitud de la extremidades.[6-12] El ortovoltaje, usado generalmente antes de 1970, enviaba dosis más altas de radiación hacia los huesos y, por lo general, se relacionó con anomalías del crecimiento óseo. Sin embargo, incluso con la radioterapia contemporánea, puede ser difícil evitar alteraciones en el desarrollo óseo normal si el tumor sólido se localiza cerca de una epífisis o la columna vertebral.

Además, la radiación craneal daña el eje hipotalámico hipofisario (EHH) de una manera que se relaciona con la edad y la respuesta a la dosis, conduciendo a menudo a una deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC).[13,14] Si no se trata durante los años de crecimiento e incluso si se trata con el tratamiento apropiado, esto lleva a su vez a una talla final considerablemente más baja. Los pacientes con un tumor del sistema nervioso central (SNC) [13,15] o leucemia linfoblástica aguda (LLA) [16-18] tratados con 18 Gy o más de radioterapia craneal son quienes tienen mayor riesgo. Además, los pacientes tratados con irradiación corporal total (ICT) —en particular, ICT de fracción única— tienen un riesgo de DHC.[19-22] Por otra parte, si también se irradia la columna vertebral (por ejemplo, radioterapia craneoespinal por meduloblastoma o terapias anteriores administradas en la década de 1960 para la LLA), el crecimiento se puede ver afectado por dos mecanismos separados: DHC y daño directo a la columna vertebral.

La amputación y la cirugía para salvar un miembro previenen la recidiva local de tumores óseos al extirpar toda la enfermedad macroscópica y microscópica. Si se realizan de modo óptimo, ambos procedimientos logran la excisión en bloque del tumor con un margen de tejido normal no afectado. El tipo de procedimiento quirúrgico, el sitio del tumor primario y la edad del paciente afectan el riesgo de complicaciones posquirúrgicas.[23] Las complicaciones en los sobrevivientes tratados con amputación incluyen problemas con el muñón y la prótesis, dolor crónico en el muñón, dolor en el miembro fantasma e hipertrofia ósea.[24,25] Si bien las cirugías para salvar un miembro pueden ofrecer un desenlace estéticamente agradable, se notificaron complicaciones más frecuentes en sobrevivientes sometidos a estos procedimientos que en aquellos tratados con amputación. Las complicaciones posteriores a una cirugía para salvar un miembro incluyen falta de unión, fracturas patológicas, aflojamiento aséptico, discrepancias en la longitud de las extremidades, fracturas endoprostéticas, movimiento precario de las articulaciones y problemas con el muñón y la prótesis.[24,26] En ocasiones, se presentan complicaciones resistentes al tratamiento después de una cirugía para salvar un miembro y exigen una amputación.[27,28] En varios estudios se compararon los desenlaces después de la amputación y la cirugía para salvar un miembro, pero los resultados fueron limitados debido a métodos heterogéneos de evaluación funcional y cohortes de tamaño pequeño. En términos generales, los datos indican que la cirugía para salvar un miembro tiene como resultado un mejor funcionamiento que la amputación, pero las diferencias son relativamente modestas.[24,28] De manera similar, los desenlaces en términos de calidad de vida a largo plazo entre los sobrevivientes sometidos a amputación o cirugía para salvar un miembro no difieren considerablemente.[27]

El trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de enfermedad de injerto contra huésped se relacionan con contracturas articulares.[29-31]

La masa ósea máxima es un factor importante que influye en el riesgo de osteoporosis y fracturas relacionadas con la edad. El metotrexato tiene un efecto citotóxico en los osteoblastos que resulta en una reducción del volumen óseo y en la formación de nuevos huesos.[32,33] Este efecto se puede ver exacerbado por el uso crónico de corticosteroides, otra clase de sustancias que se usan de modo rutinario para tratar neoplasias malignas hematológicas y en los cuidados de apoyo proporcionados para una variedad de cánceres infantiles. Las endocrinopatías relacionadas con la radiación, como la DHC o el hipogonadismo, pueden contribuir a una pérdida constante de minerales óseos.[34,35] Además, la nutrición subóptima y la inactividad física pueden predisponer aún más a déficits en la acumulación de minerales óseos.

La mayor parte del conocimiento disponible actualmente acerca de los efectos del cáncer y su tratamiento sobre la mineralización ósea se derivó de estudios de niños con LLA.[23,32] En este grupo, el proceso leucémico y, posiblemente, la deficiencia de vitamina D pueden tener un papel en las alteraciones del metabolismo óseo y de la masa ósea observadas en el momento del diagnóstico.[36] El tratamiento contra la leucemia produce más pérdida de la densidad mineral (DMO) [37] que se notificó que se normaliza con el paso del tiempo [38,39] o persiste durante muchos años después de completarse el tratamiento.[40,41] Los factores pronósticos clínicos de un riesgo más alto de baja DMO incluyen la terapia con dosis acumuladas altas de metotrexato (>40 g/m²), dosis acumuladas altas de corticosteroides (>9 g/m²) y el uso de glucocorticoides más potentes tales como la dexametasona.[40,42,43] Las investigaciones en las que se evalúa la contribución de la radiación craneal al riesgo de DMO baja rindieron resultados contradictorios.[40,44]

Se pueden presentar fracturas inducidas por radiación con dosis de 50 Gy o más, como las que se usan a menudo para el tratamiento del sarcoma de Ewing del miembro.[45,46]

La osteonecrosis (conocida también como necrosis aséptica o avascular) es una complicación esquelética poco frecuente, pero bien reconocida, que se observa principalmente en sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas tratadas con corticosteroides.[23,47-49] La afección se caracteriza por la muerte de uno o más segmentos del hueso que afectan con más frecuencias las articulaciones que soportan carga, especialmente las caderas y las rodillas. En estudios longitudinales de cohortes identificaron una variedad de manifestaciones clínicas de osteonecrosis, que van desde cambios imaginológicos asintomáticos que se resuelven espontáneamente hasta un colapso articular progresivo que exige un reemplazo de la articulación.[50,51] La necrosis sintomática se caracteriza por dolor, inflamación de la articulación y reducción de la movilidad que se presenta generalmente durante el tratamiento. Estos síntomas pueden mejorar con el tiempo, persistir o avanzar en los años posteriores a la terminación del tratamiento. La prevalencia de osteonecrosis varió entre 1 y 22% según la población estudiada, el protocolo de tratamiento, el método de evaluación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.[47,52-55]

El factor clínico de riesgo de osteonecrosis más importante es el tratamiento con dosis considerables de glucocorticoides, como es característico en los regímenes usados para tratar la LLA, el linfoma no Hodgkin y los trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH).[54,56-59] Se especuló que las terapias de intensificación diferida para la LLA infantil en las que se usa el corticosteroide más potente, la dexametasona, aumentan el riesgo de osteonecrosis porque esta no fue notificada frecuentemente antes de que este enfoque se tornara ampliamente disponible en la década de 1990. Sin embargo, los resultados actualmente disponibles indican que la dosis acumulada de corticosteroides puede ser un mejor factor pronóstico de esta complicación.[47,56]

La osteonecrosis es más común en adolescentes que en niños y aquellos que se encuentran en el grupo de mayor riesgo son los mayores de 10 años.[47,56] La osteonecrosis también se presenta más frecuentemente en blancos que en negros.[47,59] Los estudios que evaluaron la influencia del sexo en el riesgo de osteonecrosis rindieron resultados contradictorios y algunos indican una incidencia más alta en las mujeres [47,50] que no fue confirmada por otros estudios.[49,50,56] También se relacionaron con un exceso de riesgo de osteonecrosis en los sobrevivientes los factores que influyen en el metabolismo de los antifolatos y los glucocorticoides.[59]

Aproximadamente 5% de los niños sometidos a trasplante mieloablativo de células madre presentarán un osteocondroma (OC), un tumor óseo benigno que generalmente se presenta en las regiones metafisarias de los huesos largos. Si bien el OC generalmente se presenta como una lesión única, se pueden presentar lesiones múltiples en el contexto de una osteocondromatosis hereditaria múltiple.[60] Un estudio italiano grande notificó un riesgo acumulado de 6,1% de OC 15 años después del trasplante, con un aumento del riesgo relacionado con una edad más temprana (≤3 años) y el uso de ICT.[61] La terapia con hormonas del crecimiento puede influir en el momento de la presentación y en el ritmo de crecimiento de los OC.[22,62] Dado que la degeneración maligna de estas lesiones es excepcionalmente poco frecuente, es más apropiado el seguimiento clínico que el radiológico y, por lo general, no son necesarias la cirugía para una biopsia ni la resección.[63]

Hasta la fecha, los principales grupos de oncología reconocieron un aumento de la incidencia de la obesidad relacionada con el tratamiento de los sobrevivientes de la LLA [64-78] y los tumores del SNC [79-81] tratados con radioterapia craneal.[82,83] Además, los sobrevivientes de craneofaringioma también tiene un aumento importante de riesgo de extrema obesidad debida a la localización del tumor y al daño al EHH resultante de la resección quirúrgica.[84-89]

Las dosis moderadas de radiación craneal (18 a 24 Gy) administradas a los sobrevivientes de LLA se relaciona con la obesidad, en particular en mujeres tratadas a una edad temprana.[68,74,90] Las sobrevivientes de LLA tratadas con dosis de radioterapia craneal de 24 Gy antes de los 5 años tienen cuatro veces más probabilidades de ser obesas en comparaciones con aquellas mujeres que no fueron tratadas por cáncer.[68] Además, las mujeres tratadas con dosis de 18 a 24 Gy de radioterapia craneal antes de cumplir los 10 años tienen un riesgo sustancialmente mayor de aumento del índice de masa corporal (IMC) durante sus años de adultas jóvenes en comparación con mujeres tratadas por LLA con quimioterapia sola o con las mujeres de la población general.[74] Aparentemente, estas mujeres también tienen un aumento considerable de la adiposidad visceral que se relaciona con la resistencia a la insulina.[91,92] Estos desenlaces se atenúan en los hombres. Es interesante notar que, entre los sobrevivientes de tumores del cerebro tratados con dosis más altas de radioterapia craneal, solo las mujeres tratadas a una edad más temprana parecen tener un aumento de riesgo de obesidad.[93] La obesidad que se presenta después de la radiación craneal obedece a múltiples factores entre los que se incluyen DHC, sensibilidad a la leptina, niveles reducidos de actividad física y gasto energético.[74,94,95]

Todavía es motivo de controversia si el tratamiento actual de la LLA sin radiación craneal se relaciona con un aumento sostenido del IMC. Durante el tratamiento y enseguida después de terminado el mismo, parece haber un aumento de los puntajes z del IMC entre los niños tratados por LLA con quimioterapia sola.[75-77] Sin embargo, los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study no encontraron una relación significativa entre los sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con protocolos de quimioterapia sola y el riesgo de obesidad o cambio en el IMC con el paso del tiempo. Es digno de mención que, si bien puede no haber un aumento de la incidencia de obesidad medida de acuerdo con el IMC entre sobrevivientes adultos de LLA infantil, parece que hay un aumento en el porcentaje de grasa corporal [73,78,92,96] y adiposidad visceral.[91]

Un aspecto importante es que los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con ICT para prepararlos para un TCMH tienen un aumento en las mediciones de grasa corporal (porcentaje de grasa) mientras que a menudo su IMC es normal.[97,98]

Para mayor información sobre efectos tardíos en el sistema musculoesquelético, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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