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¿Prequntas sobre el cáncer?

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 14 de abril de 2014
Índice

Información general

Neoplasias subsiguientes

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Efectos tardíos en el sistema endocrino

Efectos tardíos en el sistema inmunitario

Efectos tardíos en el sistema musculoesquelético

Efectos tardíos en el aparato reproductor

Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Efectos tardíos en los órganos de los sentidos

Efectos tardíos en el sistema urinario

Modificaciones a este sumario (04/14/2014)

Información sobre este sumario del PDQ

Obtenga más información del NCI

Información general

Durante las últimas cinco décadas, se ha logrado avances notables en el establecimiento de un tratamiento para la cura de las neoplasias malignas infantiles. Se espera, que con el acceso a los tratamientos contemporáneos para las neoplasias infantiles, se espera que el 80% de los niños vivan durante mucho tiempo hasta la adultez.[1] El tratamiento responsable de esta supervivencia también puede producir, a largo plazo, resultados adversos relacionados con la salud, estos son los llamados "efectos tardíos" que se manifiestan meses o años después de finalizado el tratamiento del cáncer. Se ha utilizado una variedad de abordajes para avanzar en la comprensión de la morbilidad prolongada que se relaciona con el cáncer infantil y su contribución a una mortalidad temprana. Estas iniciativas han utilizado un espectro de recursos que incluye el análisis de los datos de registros demográficos, los resultados autonotificados proporcionados mediante estudios demográficos a gran escala con cohortes e información recopilada de las evaluaciones médicas. Los estudios sobre informes en cuanto a los resultados en sobrevivientes bien caracterizados en cuanto al estado clínico y su exposición a tratamientos, y que evaluaron de manera integral efectos específicos mediante análisis médicos, generalmente proporcionan la calidad más alta de datos a fin de establecer la cantidad de episodios y perfiles de riesgo de toxicidad tardía relacionada con el tratamiento del cáncer. Independientemente de la metodología de un estudio, es importante tomar en cuenta el sesgo de selección y participación de los estudios de cohorte en el contexto de los hallazgos notificados.

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Figura 1. Investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), una investigación multiinstitucional retrospectiva de cohortes que ha estado analizando los resultados en materia de salud de más de 20.000 sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo durante más de 15 años; se calculó una incidencia acumulada de 73,4% para por lo menos un problema de salud crónico (grados 1 a 5) a los 40 años de edad entre los 10.397 participantes adultos (media de edad, 26,6 años); más de 40% presentará una afección crónica que es grave, potencialmente mortal o mortal (grados 3 a 5). El riesgo de efectos tardíos específicos en un individuo depende del tipo y la localización del cáncer, y de las intervenciones terapéuticas emprendidas para controlar el cáncer.[2] Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al.: Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 355 (15): 1572-82, 2006. Copyright © 2006 Massachusetts Medical Society.


Generalmente, quienes presentan efectos tardíos son adultos que sobrevivieron al cáncer durante la niñez y muestran un aumento en la prevalencia relacionada tiempo transcurrido a partir del diagnóstico del cáncer. Los estudios demográficos sustentan el exceso de morbilidad relacionada con la morbilidad hospitalaria entre los sobrevivientes del cáncer infantil en comparación con los controles ajustada por edad y sexo.[3-7] La investigación mostró claramente que los efectos tardíos contribuyen a una carga alta de morbilidad entre los adultos tratados por cáncer durante la niñez que oscila entre 60 y más de 90% que presentan una o más afecciones crónicas, y entre 20 y 80% que presentan complicaciones graves o potencialmente mortales durante la edad adulta.[2,8-12] La variabilidad en la prevalencia se relaciona con las diferencias de edad y tiempo de seguimiento de las cohortes estudiadas, y con los métodos y congruencia de la evaluación (por ejemplo, evaluaciones autonotificadas vs. evaluaciones médicas con base en el riesgo). El reconocimiento de los efectos tardíos, junto con los adelantos en la biología del cáncer, las ciencias radiológicas y la atención de apoyo dio como resultado un cambio en la prevalencia y el espectro de los efectos del tratamiento. Con la finalidad de reducir y prevenir los efectos tardíos, el tratamiento contemporáneo de la mayoría de las neoplasias malignas infantiles evolucionó hacia un abordaje adaptado al riesgo que se asigna con base en una variedad de factores clínicos, biológicos, y a veces, genéticos. Con excepción de los sobrevivientes que necesitan un tratamiento intensivo multimodal por neoplasias malignas dinámicas resistentes al tratamiento o recidivantes, los efectos potencialmente mortales del tratamiento en el seguimiento temprano (hasta 10 años después del diagnóstico) son relativamente poco comunes después de los tratamientos contemporáneos. Sin embargo, los sobrevivientes todavía presentan con frecuencia una morbilidad que altera la calidad de vida debido a los efectos del tratamiento del cáncer en el funcionamiento endocrino, reproductivo, musculoesquelético y neurológico.

Mortalidad

Los efectos tardíos también contribuyen a un exceso de riesgo de muerte prematura entre los sobreviviente de cáncer infantil a largo plazo. Varios estudios de cohortes muy grandes de sobrevivientes ajustados por edad y sexo, notificaron mortalidad temprana entre los individuos que se trataron por cáncer infantil comparados con controles de la población general. El cáncer primario que recae o es resistente al tratamiento sigue siendo la causa más frecuente de defunción, seguido de una mortalidad excesiva por causa específica debido a cánceres primarios subsiguientes y toxicidad cardíaca y pulmonar.[13-19]; [20][Grado de comprobación: 3iA] A pesar de las tasas altas de morbilidad prematura, la mortalidad general ha disminuido con el transcurso del tiempo.[21,22] Esta reducción se relaciona con una disminución en las defunciones por cáncer primario sin estar esto vinculado con un aumento de la mortalidad por cánceres subsiguientes o toxicidades relacionadas con el tratamiento. La primera refleja mejorías en la eficacia terapéutica y el último refleja los cambios en el tratamiento posterior al estudio de las causas de los efectos tardíos. La expectativa de que las tasas de mortalidad de los sobrevivientes seguirán excediendo a las de la población general se basa en las secuelas a largo plazo que tienen probabilidad de aumentar con la edad alcanzada. Si se realiza un seguimiento a los pacientes tratados con protocolos terapéuticos durante períodos prolongados hasta la edad adulta, será posible evaluar el exceso de mortalidad de por vida que se relaciona con intervenciones terapéuticas específicas.

En estudios anteriores, se observó un exceso de mortalidad tardía en los sobrevivientes de cáncer infantil. En un estudio demográfico realizado en Finlandia, se evaluaron los riesgos de mortalidad a largo plazo por enfermedades graves no malignas en los sobrevivientes a 5 años de cáncer en niños, adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) diagnosticados antes de los 35 años; se incluyó a más de 6.000 AAJ sobrevivientes de cáncer. En este estudio, las tasas de mortalidad estandarizadas (TME) fueron 90% más altas para las enfermedades no malignas (TME, 1,9; IC 95%, 1,7–2,2) que las previstas para toda la cohorte, con TME elevadas de modo similar para los subgrupos de pacientes con enfermedad circulatoria y enfermedad respiratoria. Estos riesgos seguían siendo elevados para los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin y no Hodgkin diagnosticados entre los 15 y 34 años. El riesgo de muerte por enfermedades respiratorias fue significativamente elevado en 140% (TME, 2,4; IC 95%, 1,3–4,1) en los pacientes adultos jóvenes diagnosticados con cáncer entre los 20 y 34 años.[23]

Vigilancia de los efectos tardíos

El reconocimiento tanto de la toxicidad aguda o específica tardía, dio lugar a que se realizaran investigaciones que evaluaran la fisiopatología y los factores pronósticos de los efectos relacionados con el tratamiento del cáncer. Los resultados de estos estudios desempeñaron una función importante en el cambio de enfoques terapéuticos para el cáncer infantil y en la reducción de la mortalidad relacionada con el tratamiento entre sobrevivientes tratados en épocas más recientes.[21,22] Estas investigaciones también dieron cuenta del establecimiento de recomendaciones para la orientación relacionada con los riesgos y los exámenes médicos de los sobrevivientes a largo plazo al identificar las características clínicas y de tratamiento de quienes presentan el riesgo más alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Los efectos tardíos comunes al cáncer infantil abarcan varios dominios amplios que incluyen el crecimiento y el desarrollo, el funcionamiento orgánico, la capacidad reproductiva, la salud de la descendencia del paciente y la carcinogénesis secundaria. Además, los sobrevivientes de cáncer infantil pueden presentar una variedad de secuelas psicosociales adversas relacionadas con el cáncer primario, su tratamiento o la falta de adaptación relacionada con la vivencia del cáncer.

Las secuelas tardías debido al tratamiento del cáncer infantil se pueden anticipar sobre la base de exposiciones terapéuticas, pero la magnitud del riesgo sus manifestaciones en un paciente en particular se ven influidas por numerosos factores. Los factores que se deben tomar en cuenta en la evaluación de riesgos de un determinado efecto tardío incluyen los siguientes:

Factores relacionados con el tumor

  • Localización del tumor.
  • Efectos directos en el tejido.
  • Disfunción orgánica inducida por el tumor.
  • Efectos mecánicos.

Factores relacionados con el tratamiento

  • Radioterapia: dosis totales, tamaño de la fracción, volumen del órgano o tejido y tipo de energía de la máquina.
  • Quimioterapia: tipo de sustancia, intensidad de las dosis, dosis acumulada, esquema de administración.
  • Cirugía: técnica, sitio.
  • Uso de terapia de modalidad combinada.
  • Transfusión de hemoderivados.
  • Trasplante de células hematopoyéticas.

Factores relacionados con el huésped

  • Sexo.
  • Edad en el momento del diagnóstico.
  • Tiempo transcurrido desde el diagnóstico o el tratamiento.
  • Estadio de desarrollo.
  • Predisposición genética.
  • Sensibilidades relacionadas con el tejido y la capacidad de reparación del tejido normal.
  • Estado premórbido de salud.
  • Condición socioeconómica.
  • Hábitos de salud.
Recursos para la atención de apoyo al sobreviviente

La American Society of Pediatric Hematology/Oncology, la International Society of Pediatric Oncology, la American Academy of Pediatrics, el Children’s Oncology Group (COG), y el Institute of Medicine apoyan la necesidad de un seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cáncer infantil. En concreto, se recomienda un seguimiento médico con base en el riesgo, que incluya un plan sistemático para la identificación, vigilancia y prevención de por vida y que incorpore cálculos de riesgo con base en el cáncer anterior, el tratamiento del cáncer, la predisposición genética, los comportamientos relacionados con el modo de vida y las afecciones comórbidas.[24,25] Parte del seguimiento a largo plazo también se debe enfocar en la identificación sistemática apropiada del avance educativo y vocacional. Los tratamientos específicos para el cáncer infantil, especialmente aquellos que repercuten directamente en las estructuras del sistema nervioso, pueden resultar en déficits sensoriales, motrices y neurocognitivos que pueden tener consecuencias adversas en el estado funcional, los logros educativos y las oportunidades vocacionales futuras.[26] En una investigación del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se observó que el tratamiento con dosis de radiación craneal de 25 Gy o más, se relacionó con mayores probabilidades de desempleo (relacionado con la salud: oportunidad relativa [OR], 3,47; intervalo de confianza [IC] 95%, 2,54–4,74; búsqueda de trabajo: OR, 1,77; IC 95%, 1,15–2,71).[27] Los sobrevivientes desempleados notificaron grados más altos de funcionamiento físico precario que los sobrevivientes empleados, tenían educación e ingresos inferiores y era más probable que estuvieran asegurados por el sistema público que los hermanos desempleados.[27] Estos datos recalcan la importancia de facilitar el acceso de los sobrevivientes a los servicios correctivos, que demostraron incidir positivamente en los logros educacionales [28] que, a su vez, pueden mejorar las oportunidades vocacionales.

Además de la identificación sistemática sustentada en el riesgo de los efectos tardíos del tratamiento, también se debe enfatizar la repercusión de los comportamientos de salud sobre los riesgos para la misma relacionados con el cáncer. Los comportamientos que fomentan la salud se deben enfatizar en los sobrevivientes del cáncer infantil porque los esfuerzos educativos dirigidos parecen valer la pena.[29-32] El tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y el consumo de drogas ilícitas aumentan el riesgo de toxicidad orgánica y, posiblemente, neoplasias malignas subsiguientes. Las prácticas alimentarias nocivas para la salud y el modo de vida sedentario pueden exacerbar las complicaciones metabólicas y cardiovasculares relacionadas con el tratamiento. El abordaje dinámico de los hábitos nocivos y peligrosos es pertinente, como lo confirman varias investigaciones de sobrevivientes a largo plazo que consumen tabaco y alcohol, y ejercitan modos de vida inactivos que se traducen en tasas más altas que las ideales debido a su mayor riesgo de efectos tardíos cardíacos, pulmonares y metabólicos.[33-35]

Desafortunadamente, la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil no reciben una atención sustentada en el riesgo como se recomienda. El CCSS informó que 88,8% de los sobrevivientes recibían alguna forma de atención médica; sin embargo, solo 31,5% notificó recibir atención enfocada en su cáncer previo (atención fundamentada en el sobreviviente) y 17,8 % notificó recibir atención enfocada en el sobreviviente que incluía asesoramiento acerca de la reducción de riesgos y discusión, u órdenes de pruebas de detección.[33] En el seno de la misma cohorte, la vigilancia de casos nuevos de cáncer fue muy baja para los sobrevivientes en riesgo más alto de contraer cáncer de colon, mama o piel; ello indica que los sobrevivientes y sus médicos necesitan educarse acerca de sus riesgos y la vigilancia recomendada.[36] El acceso al seguro de enfermedad parece desempeñar una función importante en el acceso a la atención de los sobrevivientes según su riesgo. En un estudio relacionado del CCSS, fue menos probable que los sobrevivientes no asegurados notificaran una visita relacionada con el cáncer que quienes tenían acceso a un seguro privado (riesgo relativo [RR] ajustado, 0,83; IC 95%, 0,75–0,91) o una visita a un centro de oncología (RR ajustado, 0,83; IC 95%, 0,71–0,98). Los sobrevivientes no asegurados tenían niveles inferiores de utilización en todas las medidas de atención que los sobrevivientes con acceso a un seguro privado. En contraste, los sobrevivientes con seguro público tenían mayores probabilidades de notificar una visita relacionada con el cáncer (RR ajustado, 1,22; IC 95%, 1,11–1,35) o una visita a un centro de oncología (RR ajustado, 1,41; IC 95%, 1,18–1,70) que los sobrevivientes con seguro privado.[37] En un estudio en el que se compararon resultados de atención de la salud de sobrevivientes de cáncer AAJ a largo plazo con los de adultos jóvenes con antecedentes de cáncer, la proporción de sobrevivientes sin seguro de salud no difirió entre los dos grupos. Los subgrupos de sobrevivientes AAJ pueden tener un riesgo adicional por tener que enfrentar barreras para la atención de su salud. Los sobrevivientes más jóvenes (20–29 años), mujeres, no de raza blanca y sobrevivientes que notificaron que su estado de salud era precario enfrentaron más barreras relacionadas con el costo de la atención, que es un aspecto que puede inhibir la detección temprana de efectos tardíos.[38] En términos generales, la falta de seguro de enfermedad sigue siendo una preocupación importante para los sobrevivientes de cáncer infantil debido a cuestiones de salud, desempleo y otros factores sociales. La legislación, como la de la Health Insurance Portability y el Accountability Act mejoró el acceso al seguro de enfermedad y la retención del mismo para los sobrevivientes, aunque no se estudió bien la calidad y las limitaciones relacionadas con estas política.[39,40]

Transición de la atención del sobreviviente

La transición de la atención pediátrica al entorno de salud para adultos es necesaria para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil en los Estados Unidos. Cuando se dispone de ellos, los programas multidisciplinarios de seguimiento a largo plazo (SLP) en el centro de cáncer infantil trabajan en colaboración con los médicos de la comunidad para prestar atención a los sobrevivientes de cáncer infantil. Este tipo de atención compartida se propuso como modelo óptimo para facilitar la coordinación entre el equipo del centro de oncología y los grupos médicos de la comunidad que proporcionan atención a los sobrevivientes.[41] Un servicio esencial de los programas de SLP es la organización de un plan de atención individualizado de supervivencia que incluye detalles acerca de las intervenciones terapéuticas administradas contra el cáncer infantil y sus potenciales riesgos para la salud, las recomendaciones de exámenes médicos personalizadas y la información acerca de los factores de estilos de vida que modifican los riesgos. Para los sobrevivientes que no recibieron esta información, el COG ofrece una plantilla que los sobrevivientes pueden usar para organizar un resumen del tratamiento personal (consultar el documento en inglés Survivorship Guidelines Appendix 1).

Para facilitar el acceso al sobreviviente y al proveedor de información sucinta que guie la atención sustentada en el riesgo, los investigadores del COG organizaron un compendio de recomendaciones de vigilancia sanitaria con base en la exposición y el riesgo con la meta de estandarizar la atención de los sobrevivientes de cáncer infantil.[24] Las Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent and Young Adult Cancers del COG resultan apropiadas para sobrevivientes asintomáticos que se presentan para un seguimiento médico de rutina que se basa en una exposición de dos años o más después de finalizar el tratamiento. Los materiales educativos para los pacientes, que se llaman "Health Links'' (Enlaces de salud) suministran información en detalle con directrices sobre temas específicos para mejorar el mantenimiento y la promoción de la salud en esta población de sobrevivientes de cáncer.[42] Los grupos multidisciplinarios de trabajo que se sustentan en los sistemas (por ejemplo, cardiovascular, neurocognitivo y reproductivo), que son responsables de darle seguimiento a la literatura médica, evaluar el contenido de las directrices y proporcionar recomendaciones para la revisión de directrices a medida que se dispone de información nueva, también publicaron varios revisiones integrales que abordan los efectos tardíos específicos del cáncer infantil.[43-51] La información concerniente a los efectos tardíos se resume en los cuadros de todo este sumario.

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Neoplasias subsiguientes

Las neoplasias subsiguientes (NS), que pueden ser benignas o malignas, se definen como neoplasias histológicamente diferenciadas que se presentan al menos dos meses después de la finalización del tratamiento para la neoplasia maligna primaria. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS que varía según los factores relacionados con el huésped (por ejemplo, características genéticas, funcionamiento inmunitario, estado hormonal), el tratamiento del cáncer primario, las exposiciones ambientales y el estilo de vida. El Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) notificó una incidencia acumulada a 30 años de 20,5% (intervalo de confianza [IC] 95%, 19,1%–21,8%) para todas las NS, 7,9% (IC 95%, 7,2–8,5%) para las NS con histologías malignas (excluyen el cáncer de piel no melanoma [CPNM], 9,1% (IC 95%, 8,1–10,1%) para CPNM y 3,1% (IV 95%, 2,5–3,8%) para meningioma.[1] Esto representa un aumento del riesgo seis veces mayor de NS entre los sobrevivientes en comparación con la población general.[1] Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón de mortalidad estandarizada = 15,2; IC 95%, 13,9–16,6).[2] El riesgo de NS sigue siendo elevado más de 30 años después del diagnóstico del cáncer primario. Más aún, con el seguimiento prolongado se estableció que las NS múltiples son comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil que continúan viviendo por más tiempo.[3]

La aparición de una NS es probablemente de etiología multifactorial y resulta de una combinación de influencias que incluyen interacciones genéticas con el ambiente e interacciones entre genes. El desenlace después de un diagnóstico de NS es variable porque el tratamiento para algunos subtipos histológicos puede resultar comprometido si el tratamiento del cáncer infantil incluyó dosis acumuladas de sustancias y modalidades en el umbral de tolerancia tisular.[4] La incidencia y el tipo de NS difieren con el diagnóstico del cáncer primario, el tipo de tratamiento recibido y la presencia de afecciones genéticas. Las asociaciones únicas con exposiciones terapéuticas específicas dieron lugar a la clasificación de las NS en los siguientes dos grupos diferenciados:

  • Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda relacionados con la quimioterapia (t-SMD/LMA).
  • NS sólidas relacionadas con la radiación.

Las características de t-SMD/LMA incluye una latencia corta (<10 años desde el diagnóstico del cáncer primario) y relación con alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.[5,6] Aunque el riesgo a largo plazo de una leucemia subsiguiente que se presenta más de 15 años después del primer diagnóstico permanece significativamente elevado (razón de incidencia estandarizada [RIE] = 3,5; IC 95%, 1,9–6,0), estos casos son relativamente poco frecuentes con un exceso de riesgo absoluto de 0,02 cases por 1000 personas-años.[7] Las NS sólidas tienen una relación fuerte y bien definida con la radiación, y se caracterizan por una latencia que excede los 10 años.[5] Además, el riesgo de NS sólidas sigue subiendo a medida que aumenta el seguimiento, mientras que el riesgo del t-SMD/LMA llega a un estadio meseta después de 10 a 15 años.[8]

Leucemia relacionada con el tratamiento

Se notificaron síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda relacionados con el tratamiento (t-SMD/LMA) después del tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH), la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y los sarcomas, con una incidencia acumulada cercana al 2% después de 15 años del tratamiento.[8-11] Se mostró que algunos casos de recidiva tardía de leucemia mieloide aguda infantil representan casos de leucemia primaria nueva sobre la base del reordenamiento del gen TCR.[12,13] La t-SMD/LMA son trastornos clonales que se caracterizan por cambios cromosómicos diferenciados. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud reconoce los dos tipos siguientes:[10]

  • Tipo relacionado con alquilantes: los alquilantes relacionados con el t-SMD/LMA incluyen la ciclofosfamida, la ifosfamida, la meclormetina, el melfalán, el busulfano, las nitrosoureas, el clorambucilo y la dacarbazina.[14] El riesgo de t-SMD/LMA relacionada con un alquilante depende de la dosis, con una latencia de tres a cinco años después de la exposición; se relaciona con anomalías que afectan los cromosomas 5 (-5/del[5q]) y 7 (-7/del[7q]).[14]

  • Tipo relacionado con inhibidores de la topoisomerasa ll: la mayoría de los desplazamientos que se observan en pacientes expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II perturban el valor crítico en la región del conglomerado entre los exones 5 y 11 de la banda 11q23, y fusionan el linaje mixto de leucemia con un gen acompañante.[14] Un t-LMA relacionado con un inhibidor de la topoisomerasa II se presenta como leucemia evidente después de una latencia de seis meses a tres años y está relacionado con desplazamientos equilibrados que incluyen bandas del cromosoma 11q23 o 21q22.[15]

Neoplasias malignas sólidas relacionadas con el tratamiento

Las NS sólidas relacionadas con el tratamiento representan 80% de todas las NS y exhiben una relación sólida con la radiación ionizante. Los subtipos histológicos de NS sólidas comprenden un espectro neoplásico que oscila entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM, meningiomas) y neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama, glioblastomas).[1,11,16-19] Los tumores sólidos de NS en sobrevivientes de cáncer infantil afectan con más frecuencia la mama, la tiroides, el sistema nervioso central (SNC), los huesos y los tejidos blandos.[1,8,11,17,20] Con un seguimiento más prolongado de cohortes de adultos que sobrevivieron un cáncer infantil, emergieron neoplasias epiteliales que afectan al aparato digestivo y el pulmón.[1,8,16] También se observaron NS benignas y de grado bajo, como CPNM y meningiomas, con una prevalencia creciente entre los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con radiación.[1,17,18]

El riesgo de NS sólidas es el más alto cuando la exposición sucede a una edad más temprana, aumenta con la dosis total de radiación y con la prolongación del seguimiento después de la radiación.[1] En los pacientes de un trasplante de células madre hematopoyéticas condicionado con busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy) en dosis altas, la incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos parece ser similar, independientemente de la exposición a la radiación. En un estudio retrospectivo de cohortes con base en registros, el condicionamiento con Bu-Cy sin irradiación total del cuerpo (ITC) se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas, que en la población general. La enfermedad de injerto contra huésped crónica aumentó el riesgo de NS, especialmente de aquellas que comprometen la cavidad oral.[21] Algunas de las NS sólidas cuya relación con la radiación está bien establecida son las siguientes:[5]

  • Cáncer de piel: los CPNM representan una de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhiben una fuerte relación con la radiación. Comparados con los participantes que no recibieron radiación, los participantes del CCSS tratados con radiación tuvieron un aumento en el riesgo de 6,3 veces (IC 95%, 3,5–11,3) de notificar un CPNM. Noventa por ciento de los tumores se presentaron en el interior del campo de radiación. En un estudio de casos y controles realizado por el CCSS con la misma cohorte, se informó sobre carcinomas de células basales subsiguientes. Los niños que recibieron 35 Gy o más de radiación dirigida al sitio en la piel tuvieron un exceso de riesgo de casi 40 veces más de presentar cáncer de células basales (oportunidad relativa [OR], 39,8; IC 95%, 8,6–185), en comparación con aquellos que no recibieron radiación; los resultados concordaron con una relación dosis-efecto lineal, con un exceso de OR por Gy de 1,09 (IC 95%, 0,49–2,64).[22] Estos datos subrayan la importancia de aconsejar a la población de riesgo alto sobre las comportamientos de protección contra el sol para disminuir la exposición a radiación ultravioleta que puede exacerbar este riesgo.[18] Se notificó la presentación de un CPNM como primera NS para identificar a la población de riesgo alto de una futura NS maligna invasiva.[3] Los investigadores en el CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas de 20,3% (IC 95%, 13,0–27,6%) a los 15 años entre los sobrevivientes expuestos a radiación que contrajeron un CPNM como primera NS en comparación con 10,7% (IC 95%, 7,2–14,2%) cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasora.

    En algunas cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil se informó de melanoma maligno como NS, aunque con una incidencia mucho menor que los CPNM. Una revisión sistemática que incluye datos de 19 estudios originales (total N = 151.575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años) observó una incidencia de 10,8 casos de melanoma maligno por cada 100.00 niños sobrevivientes de cáncer por año. Entre los factores de riesgo para el melanoma maligno identificado entre estos estudios se incluye la radioterapia o la combinación de alquilantes y antimitóticos. El melanoma se presentó con mayor frecuencia entre los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales, pero la cantidad relativamente pequeña de sobrevivientes que se presentó en estudios relevantes excluyó la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.[23] Los investigadores del CCSS observaron un aumento del riesgo de aproximadamente 2,5 veces (RIE, 2,42; IC 95%, 1,77–3,23) de melanoma entre los miembros de su cohorte (mediana de tiempo hasta la presentación, 21,0 años). La incidencia acumulada para el primer melanoma subsiguiente a los 35 años del diagnóstico inicial de cáncer fue de 0,55% (IC 95%, 0,37–0,73), y el exceso absoluto de riesgo fue de 0,10 por 1.000 años-persona (IC 95%, 0,05–0,15). Los antecedentes familiares de cáncer, las características demográficas y los factores relacionados con el tratamiento no predijeron el riesgo de melanoma.[24]

  • Cáncer de mama: después del tratamiento del LH, el cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento; en gran parte debido a la dosis alta de radiación dirigida al tórax que se usa para tratar el LH (RIE de cáncer de mama subsiguiente = 25 a 55).[8,25] Se notificó un exceso de riesgo en mujeres sobrevivientes tratadas con dosis alta y volumen de espectro amplio de radiación a los 30 años o menos.[26] El tratamiento con dosis acumuladas altas de alquilantes y la radiación ovárica mayor o igual a 5 Gy (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlacionaron con una reducción del riesgo de cáncer de mama, subrayando la contribución potencial de la estimulación hormonal a la carcinogénesis de la mama.[27,28] Los datos emergentes indicaron que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación hacia el campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[29] Para las pacientes de LH tratadas con radiación dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama se acerca a 20% hacia los 45 años de edad.[8] El período de latencia después de la radiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años y el riesgo de presentar un cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[30] Se notificó que el cáncer de mama inducido por la radiación tiene características clinicopatológicas más adversas que el cáncer de mama en los controles de población de edades similares.[31] Aunque las pruebas disponibles son insuficientes para mostrar un beneficio en la supervivencia desde que se inició la vigilancia del cáncer de mama en mujeres tratadas con radiación torácica por un cáncer infantil, las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños en estadio temprano pueden mejorar el pronóstico, particularmente para quienes pueden disponer de opciones de tratamiento más limitadas debido a su exposición anterior a la radiación o a las antraciclinas.

  • Cáncer de tiroides: el cáncer de tiroides se observa luego de la administración de radiación para el LH, la LLA y los tumores cerebrales; luego del tratamiento para el neuroblastoma con yodo 131 metayodobenzilguanidina (I131-mIBG) ; y después de la ITC en el caso de un trasplante de células madre hematopoyéticas.[1,8,32] Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides es 18 veces más alto que el de la población general.[33] La radioterapia recibida a una edad temprana es el principal factor de riesgo para la aparición de cánceres de tiroides subsiguientes. Hasta 29 Gy, se observa una relación lineal entre la dosis y el efecto de cáncer de tiroides, con una disminución del cociente de OR cuando se administran dosis más altas, especialmente en niños menores de 10 años al momento del tratamiento, lo que proporciona pruebas de un efecto citocida.[34,35] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la radiación, están ser del sexo femenino, estar en una edad más temprana en el momento de la exposición y que haya transcurrido un tiempo más largo desde la exposición.[35]

  • Tumores cerebrales: los tumores cerebrales se presentan después de la radiación craneal para tumores cerebrales histológicamente diferenciados [17] o para el manejo de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[5,36,37] Los coeficientes estandarizados de incidencia después de las neoplasias de SNC luego del tratamiento de cáncer infantil notificados en los estudios, oscilan entre 8,1 y 52,3.[38] El riesgo de tumores cerebrales subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[1,17,37] El riesgo de meningioma después de la radiación no solo aumenta con la dosis de radiación sino que, también, aumenta con dosis más altas de metotrexato intratecal.[39] También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la radiación dirigida al SNC, pero se especuló que son el resultado de procesos angiogénicos en contraste con una verdadera transformación celular neoplásica.[40-42] Pese al aumento bien establecido de riesgo de neoplasias subsiguientes del SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, la bibliografía actual es insuficiente para evaluar los daños y beneficios de los exámenes de detección de rutina para estas lesiones.[38]

  • Tumores óseos: se notificó que el riesgo de tumores óseos subsiguientes es 133 veces más alto que el de la población general, con un riesgo acumulado de 2,8% a los 20 años.[43] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores óseos malignos tienen un riesgo particularmente mayor.[44] La radioterapia se vincula con una relación lineal entre dosis y efecto.[44,45] Después del ajuste por la radioterapia, el tratamiento con alquilantes también se relacionó con el cáncer óseo, con un riesgo que aumenta con la acumulación de exposición a medicamentos.[44] Estos datos de estudios anteriores coinciden con los observados en el CCSS. En esta cohorte, un aumento del riesgo de un sarcoma subsiguiente se relacionó con la radioterapia un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[46] La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue de 1,08% para los sobrevivientes que recibieron radiación y de 0,5% para los sobrevivientes que no recibieron radiación.

  • Sarcomas: los sarcomas subsiguientes son NS poco comunes y pueden ser de subtipos histológicos diversos, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, rabdomiosarcomas, tumores malignos de la vaina del nervio periférico, tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos y otros tipos poco frecuentes. El CCSS informó sobre 105 casos y 422 controles armonizados en un estudio anidado de casos y controles de 14.372 sobrevivientes de cáncer infantil. Los sarcomas se presentaron en el momento de una mediana de seguimiento de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original. Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento de riesgo (OR, 4,1; IC 95%, 1,8–9,5), lo que mostró una relación de repuesta lineal ante la dosis. La exposición a antraciclinas se relacionó con un riesgo de sarcoma (OR, 3,5; IC 95%, 1,6–7,7), independientemente de la dosis de radiación.[47]

  • Cáncer de pulmón: entre las cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón representa una NS relativamente poco frecuente; la incidencia acumulada en 30 años de cáncer de pulmón entre los participantes del CCSS fue de 0,1 % (IC 95%, 0,0–0,2%).[1] Se notificó cáncer de pulmón después de la irradiación del tórax para un LH. El riesgo aumenta en relación con un período más largo transcurrido desde el momento del diagnóstico. Se vinculó el tabaquismo con la presentación de cáncer de pulmón después de la administración de radiación para un LH. El aumento del riesgo de cáncer de pulmón con un aumento de la dosis de radiación es mayor entre pacientes que fuman después de haber estado expuestos a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).[48]

  • Cáncer gastrointestinal (GI): hay datos probatorios emergentes de que los sobrevivientes de cáncer infantil contraen neoplasias malignas GI con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general. El Late Effects Study Group notificó un aumento 63,9 veces más alto de cánceres gástricos y un aumento 36,4 veces más alto cánceres colorrectales en los sobrevivientes adultos de LH infantil.[8] Además de la radioterapia previa, la edad más temprana (0–5 años) en el momento del tratamiento del cáncer primario aumentaron significativamente riesgo.

    En un estudio británico y francés de control de casos anidados de niños sobrevivientes de cáncer sólido diagnosticado antes de la los 17 años de edad, el riesgo de presentar NS en los órganos digestivos varió con la terapia. Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42%), el hígado (24%) y el estómago (19%). El riesgo fue 9,7 más alto que los controles de la población y exhibió una respuesta fuerte ante la radiación relacionada, con una OR de 5,2 (IC 95%, 1,7–16,0) para dosis de radiación local entre 10 y 29 Gy y de 9,6 (IC 95%, 2,6–35,2) para dosis de 30 Gy o más altas, en comparación con la respuesta a la dosis de los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia. La quimioterapia sola y las modalidades de terapia combinadas se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS GI (RIE, 9.1; IC 95%, 2,3–23,6; RIE = 29,0; IC 95%, 20,5–39,8).[49]

    Los investigadores del CCSS informaron un riesgo 4,6 veces más alto para los NS GI entre sus participantes en el estudio que en la población general (IC 95%, 3,4–6,1) La histología NS GI más prevalente fue el adenocarcinoma (56%). Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39%), el recto o el ano (16%), el hígado (18%) y el estómago (13%). El riesgo más alto para los NS GI se relacionó con radiación abdominal (RIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la radiación también presentaron un aumento significativo en el riesgo RIE, 2,4; IC, 1,4–3,9). Procarbazina de dosis alta (riesgo relativo [RR], 3,2; IC 1,1–9,4) y fármacos de platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) independientemente aumentó el riesgo de NS GI. La RIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3).[50]

    Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que la incidencia de un carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó vertiginosamente con el aumento de la edad, con una incidencia cumulativa a los 40 años de edad de 1,4% ± 0,53% entre la cohorte completa (N = 13.048) y 2,3% ± 0.83% para los sobrevivientes a cinco años. La RIE para los carcinomas colorrectales subsiguientes fue de 10,9 (IC 95%, 6,6–17,0) comparados con los controles de la población de USA. El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó 70% con cada aumento de 10Gy en la dosis de radiación y un aumento en el volumen de radiación también aumentó el riesgo. El tratamiento con alquilantes también se vinculó con un riesgo excesivo de multiplicación por 8,8 de carcinoma colorrectal subsiguiente. De forma colectiva, estos estudios sustentan la necesidad de dar inicio a una vigilancia del carcinoma colorrectal en una edad temprana entre los sobrevivientes que reciben exposiciones de riesgo alto.[51]

  • Carcinoma renal: De acuerdo con informes de sobrevivientes de cáncer que se originó en la edad adulta, los investigadores del CCSS notificaron un exceso significativo de carcinoma renal subsiguiente entre 14.358 sobrevivientes a 5 años de la cohorte (RIE, 8,0; IC 95% 5,2–11,7) en comparación con la población general. El exceso absoluto de riesgo de 8,4 por 105 personas-años notificado indica que estos casos son relativamente poco frecuentes. El riesgo más alto se observó en los sobrevivientes de neuroblastoma (RIE, 85,8; IC 95%, 38,4–175,2) y entre aquellos tratados con radioterapia renal dirigida de 5 Gy o más (RR, 3,8; IC 95%, 1,6–9,3) y los tratados con quimioterapia con base en platino (RR, 3,5; IC 95%, 1,0–11,2).[52]

    Se ha planteado la hipótesis que la radiación predispone al carcinoma renal en niños con neuroblastoma de riesgo alto.[53] También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionado con las traslocaciones Xp11.2 y fusiones del gen TFE3 que indican que la quimioterapia citotóxica puede contribuir a la carcinogenia renal.[54,55] La predisposición genética subyacente también puede desempeñar una función porque se han observado casos poco frecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[52]

Neoplasias malignas subsiguientes y susceptibilidad genética

La bibliografía sustenta de forma clara la función de la quimioterapia y la radiación en la presentación de NS. Sin embargo, la variabilidad interindividual que existe indica que la variación genética desempeña una función en la sensibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un mayor riesgo de cáncer, como la presencia del síndrome Li-Fraumeni. En estudios anteriores se mostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares de cáncer o, más aún, con síndrome Li-Fraumeni, conlleva un riesgo más alto de contraer una NS.[56,57] El riesgo de NS podría ser modificado de manera potencial por mutaciones en los genes de penetrancia alta que conducen a estas graves enfermedades genéticas (por ejemplo, el síndrome Li-Fraumeni).[57] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy pequeño debido a la prevalencia extremadamente baja de mutaciones en los genes de penetración alta. En el Cuadro 1, a continuación, se resume el espectro de neoplasias, genes afectados y modalidad mendeliana de la herencia de síndromes seleccionados de predisposición hereditaria al cáncer.

Cuadro 1. Síndromes seleccionados de predisposición hereditaria al cáncera
Síndrome Principales tipos de tumor Gen afectado Modalidad de herencia 
Poliposis adenomatosa del colonColon, hepatoblastoma, cánceres intestinales, estómago, cáncer de tiroidesAPC Dominante
Ataxia-telangiectasiaLeucemia, linfomaATM Recesiva
Síndrome de Beckwith-WiedemannCarcinoma suprarrenal, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de WilmsCDKN1C/NSD1 Dominante
Síndrome de BloomLeucemia, linfoma, cáncer de pielBLM Recesiva
Anemia de FanconiTumores ginecológicos, leucemia, carcinoma de células escamosasFANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG Recesiva
Síndrome de poliposis juvenilTumores gastrointestinalesSMAD4/DPC4 Dominante
Síndrome de Li-FraumeniCarcinoma corticosuprarrenal, tumor cerebral, carcinoma de mama, leucemia, osteosarcoma, sarcoma de tejido blandoTP53 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 1Tumor de células de los islotes del páncreas, adenoma paratiroideo, adenoma hipofisarioMEN1 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 2Carcinoma medular tiroideo, feocromocitomaRET Dominante
Neurofibromatosis tipo 1Neurofibroma, glioma de las vías ópticas, tumor de la vaina del nervio periféricoNF1 Dominante
Neurofibromatosis tipo 2Schwannoma vestibularNF2 Dominante
Síndrome del carcinoma nevo basocelularCarcinoma de células basales, meduloblastomaPTCH Dominante
Síndrome de Peutz-JeghersCánceres intestinales, carcinoma ovárico, carcinoma pancreáticoSTK11 Dominante
RetinoblastomaOsteosarcoma, retinoblastomaRB1 Dominante
Esclerosis tuberosaHamartoma, angiomiolipoma renal, carcinoma de células renalesTSC1/TSC2 Dominante
Síndrome de von Hippel-LindauHemangioblastoma, feocromocitoma, carcinoma de células renales, tumores de retina y nervios centralesVHL Dominante
Síndrome de WAGRGonadoblastoma, tumor de WilmsWT1 Dominante
Síndrome de tumor de WilmsTumor de WilmsWT1 Dominante
Xeroderma pigmentosoLeucemia, melanomaXPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG, POLH Recesiva

WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental.
aAdaptado de Strahm et al.[58]

Enzimas que metabolizan medicamentos y polimorfismos de reparación del ADN

La variabilidad interpersonal con respecto al riesgo de NS es más probable que se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetración baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos del medicamento o son responsables de la reparación del ADN. Las interacciones genéticas y ambientales pueden aumentar las diferencias funcionales sutiles que resultan de las variaciones genéticas.

Enzimas que metabolizan medicamentos

El metabolismo de las sustancias genotóxicas tiene lugar en dos fases. La fase I incluye la activación de sustratos intermediarios electrofílicos sumamente reactivos que pueden dañar el ADN, una reacción principalmente a cargo de la familia de enzimas del citocromo p450 (CYP). En la fase II (conjugación) las enzimas funcionan para desactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de la fase II incluyen glutatión S-transferasa (GST), NAD(P) H: oxidoreductasa-1 de quinona (NQO1) y otras. El equilibrio entre los dos conjuntos de enzimas es fundamental para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad enzimática alta de la fase I y la actividad enzimática baja de la fase II pueden dañar el ADN.

Polimorfismos de reparación del ADN

Los mecanismos de reparación del ADN protegen a las células somáticas de mutaciones en los genes supresores de tumores y los oncogenes que pueden conducir a la iniciación y avance del cáncer. La capacidad individual de reparación del ADN parece estar determinado genéticamente.[59] Varios genes de reparación de ADN contienen variantes polimorfas que resultan en grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparación del ADN.[59] La evaluación de la contribución de polimorfismos que influyen en la reparación del ADN para el riesgo de NS es un área de investigación activa.

Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes

Es importante mantener una vigilancia activa para identificar aquellos en riesgo:[60] Debido al tamaño relativamente pequeño de la población de sobrevivientes de cáncer infantil y la prevalencia y el tiempo hasta la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento, no es factible emprender estudios clínicos para evaluar la repercusión de las recomendaciones de detección sobre la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el efecto tardío. Sin embargo, los estudios bien realizados con poblaciones grandes de sobrevivientes de cáncer infantil han aportado datos probatorios irrefutables que vinculan exposiciones terapéuticas específicas con efectos tardíos. Varios grupos cooperativos nacionales e internacionales (Scottish Collegiate Guidelines Network, Children’s Cancer and Leukaemia Group, Children's Oncology Group [COG]) usaron estos datos probatorios para formular directrices de práctica clínica sustentadas en consenso para aumentar la concienciación y estandarizar las necesidades inmediatas de atención de los sobrevivientes de cáncer infantil que son vulnerables desde el punto de vista médico. Las directrices del COG emplean un abordaje híbrido que se basa tanto en datos probatorios (utilizando relaciones establecidas entre exposiciones terapéuticas y efectos tardíos para identificar categorías de riesgo alto) como en la experiencia clínica colectiva de los expertos (armonizando la magnitud del riesgo con la intensidad de las recomendaciones de detección). Las recomendaciones de detección en estas directrices representan una afirmación del consenso de un cuadro de expertos en efectos tardíos del tratamiento del cáncer infantil.[60]

Con respecto a la detección de las NS malignas recomendada por las directrices del COG, ciertas poblaciones de riesgo alto entre los sobrevivientes de cáncer infantil merecen mayor vigilancia debido a factores predisponentes del paciente receptor, conductuales o terapéuticos.

  • Detección de la leucemia: los t-SMD/LMA habitualmente se manifiestan dentro de los 10 años posteriores a la exposición. Las recomendaciones incluyen la vigilancia con un recuento sanguíneo completo anual durante 10 años después de la exposición a alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.

  • Detección después de la exposición a la radiación: la mayor parte de las otras NS se relacionan con la exposición a la radiación. Las recomendaciones para la detección incluyen un examen físico anual cuidadoso de la piel y los tejidos subyacentes en el campo de radiación. A continuación, se presentan comentarios específicos sobre la detección de las NS más comunes relacionadas con la radiación:
    • Detección del cáncer de piel de aparición temprana: el examen dermatológico anual se debe centrar en las lesiones cutáneas y los nevos pigmentados en el campo de radiación. Se debe aconsejar a los sobrevivientes sobre el aumento en su riesgo de cáncer de piel, la posible exacerbación de estos riesgos por el bronceado y los beneficios de adherirse a comportamientos que protegen la piel de la exposición excesiva a la radiación ultravioleta.

    • Detección del cáncer de mama de aparición temprana: dado que el desenlace posterior al cáncer de mama está estrechamente vinculado al estadio en el momento del diagnóstico, la vigilancia cuidadosa que permite establecer un diagnóstico temprano deberá conferir una ventaja para la supervivencia.[61] La mamografía, que es la herramienta de detección más ampliamente aceptada para el cáncer de mama en la población general, puede no ser la herramienta de detección ideal por sí misma para cánceres de mama relacionados con la radiación que se presentan en mujeres relativamente jóvenes con mamas densas; en consecuencia, la American Cancer Society recomienda incluir la imaginología por resonancia magnética (IRM) junto con las pruebas de detección.[62] Muchos médicos se preocupan por los posibles daños relacionados con la exposición a la radiación relacionados con la mamografía anual en estas mujeres jóvenes. En este respecto, es importante considerar que la dosis media dirigida a la mama que se calcula con los mamogramas contemporáneos de detección estándar de dos proyecciones es de aproximadamente 3,85 a 4,5 mGy.[63-65] Por lo tanto, 15 mamogramas adicionales de detección entre los 25 y los 39 años aumentarían la exposición total a la radiación en una mujer tratada con 20 Gy de radiación dirigida al del tórax a 20,05775 Gy. Los beneficios de la detección de las lesiones tempranas de cáncer de mama en las mujeres con riesgo alto se deben equilibrar con el riesgo predisponente de 0,3% de exposición adicional a la radiación. Para mantener la participación de las mujeres jóvenes en la vigilancia sanitaria de las mamas, las recomendaciones de las directrices del COG para las mujeres que recibieron radiación con un efecto posible en la mama (es decir, dosis de radiación de 20 Gy o más dirigida al manto, el mediastino, todo el pulmón y los campos axilares) incluyen comenzar con el autoexamen de la mama desde la pubertad, examen clínico anual de la mama desde la pubertad hasta los 25 años de edad y examen clínico de la mama cada seis meses, con mamogramas e IRM anuales comenzando ocho años después la radiación o los 25 años de edad (lo último que tarde en aparecer).

    • Detección del cáncer colorrectal de aparición temprana: los exámenes de detección para quienes están en riesgo de cáncer colorrectal de aparición temprana (es decir, dosis de radiación de 30 Gy o más dirigidas al abdomen, la pelvis o la columna vertebral) deberán incluir una colonoscopía cada cinco años desde los 35 años de edad o después de 10 años de la radiación (lo que ocurra más tarde).

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Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

La radiación, la quimioterapia y las sustancias biológicas, tanto independientemente como en combinación, aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares en los sobrevivientes de cáncer infantil; de hecho, se notificó que la muerte por enfermedad cardiovascular representan 26% del riesgo absoluto excesivo de muerte 45 o más años después del diagnóstico en los adultos que sobrevivieron cánceres infantiles y que es la causa principal de mortalidad no debidas al cáncer, en cánceres específicos como el linfoma de Hodgkin (LH).[1,2] Durante los 30 años posteriores al tratamiento de un cáncer, es ocho veces más probable que los sobrevivientes mueran por causas cardíacas y 15 veces más probable que se les diagnostique una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que la población general.[3,4] Las exposiciones terapéuticas que confieren el riesgo más alto son las antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina y mitoxantrona) y la radiación torácica. Los riesgos para el corazón se relacionan con las dosis acumuladas de antraciclina, el método de administración, la cantidad de radiación aplicada a diferentes profundidades del corazón, el volumen y las áreas específicas irradiadas del corazón, la dosis total y fraccionada de irradiación, la edad en el momento de la exposición, el período de latencia y el sexo.

Radioterapia

Los efectos de la radioterapia torácica son difíciles de separar de aquellos de las antraciclinas porque pocos niños reciben radioterapia torácica sin el uso de antraciclinas. Sin embargo, varios informes sí permiten segregar los efectos de la radiación de aquellos de la quimioterapia. Cabe destacar que la patogénesis de la lesión difiere: la radiación afecta principalmente a la vasculatura fina del corazón y las antraciclinas dañan directamente los miocitos.[5,6] Los efectos tardíos de la radiación al corazón incluyen los siguientes:[7-9]

  • Pericarditis diferida, que se puede presentar abruptamente o como un derrame pericárdico crónico.
  • Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
  • Miopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante).
  • Enfermedad de la arteria coronaria (EAC), que habitualmente incluye la arteria descendente anterior izquierda.
  • Lesiones funcionales en las válvulas, a menudo aórticas.
  • Defectos de conducción.

Estos efectos tóxicos cardíacos se relacionan con la dosis de radiación total, el tamaño de la fracción individual de radiación y el volumen expuesto del corazón. Las modernas técnicas de radiación permiten una reducción del volumen de tejido cardíaco accidentalmente expuesto a las dosis más altas de radiación. Esto se puede traducir en un menor riesgo de episodios cardíacos adversos.

Terapia con antraciclina

El aumento del riesgo de presentar una cardiomiopatía relacionada con la antraciclina se relaciona con los siguientes aspectos:[10-22]

  • Sexo femenino.
  • Dosis acumuladas de más de 200 mg/m2 a 300 mg/m2.
  • Una edad más joven en el momento de la exposición.
  • Aumento del tiempo transcurrido desde la exposición.

Entre estos factores, la dosis acumulada parece ser la más significativa con respecto al riesgo de ICC, que se presenta en menos de 5% de los sobrevivientes después de una exposición a antraciclinas de menos de 300 g/m2, se acerca a 15% con dosis de 300 a 500 mg/m2 y excede a 30% para dosis superiores a 600 mg/m2.[5,12,23-25]

Los datos probatorios que están apareciendo indican que factores genéticos como los polimorfismos que afectan el metabolismo y la distribución podrían explicar la heterogeneidad en la susceptibilidad a lesiones cardíacas por antraciclina.[22,26] Los estudios farmacogenéticos de este tipo, si se replican de manera persistente entre estudios poblacionales diversos, podrían finalmente facilitar la identificación de individuos recién diagnosticados con un riesgo alto de toxicidad cardíaca en quienes se debe evitar las antraciclinas, así como en los sobrevivientes a largo plazo que se podrían beneficiar de una vigilancia extrema luego del tratamiento con antraciclinas. Se necesitan estudios adicionales sobre el perfil de riesgo genético de las antraciclinas a fin de integrar estos datos farmacogenéticos en la práctica clínica.[27]

El esquema de administración de la doxorrubicina puede influir en el riesgo de cardiomiopatía. En un estudio se observó el efecto de las infusiones continuas (48 horas) versus las infusiones en bolo (1 hora) de doxorrubicina en 121 niños que recibieron una dosis acumulada de 360 mg/m2 para el tratamiento de una leucemia linfoblástica aguda (LLA) y no se encontró ninguna diferencia en el grado o el espectro de efectos tóxicos cardíacos entre los dos grupos. Dado que el período de seguimiento en este estudio fue relativamente corto, todavía no queda claro si la frecuencia de cardiomiopatía progresiva difiere entre los dos grupos con el transcurso del tiempo.[15] En otro estudio se comparó la disfunción cardíaca en 113 niños que recibieron doxorrubicina en una infusión de dosis única o mediante un esquema consecutivo dividido en dosis diarias. Los pacientes de dosis dividida recibieron un tercio de la dosis del ciclo total en 20 minutos durante 3 días consecutivos. Los pacientes tratados con un esquema de dosis única recibieron la dosis del ciclo en una infusión de 20 minutos. La incidencia de disfunción cardíaca entre los grupos de dosis dividida y de dosis única en infusión no difirió de modo significativo.[11] En estudios anteriores de adultos se observó una reducción de los efectos tóxicos cardíacos con la infusión prolongada; por lo tanto, se justifican evaluaciones adicionales para responder a esta pregunta.[28]

La prevención o la mejora de la cardiomiopatía inducida por la doxorrubicina son importantes porque se necesita el uso continuo de doxorrubicina en el tratamiento del cáncer. El dexrazoxano es un compuesto de bisdioxipiperazina que penetra rápidamente en la célula y luego es hidrolizado para formar un quelante. Los datos probatorios apoyan su capacidad para mitigar la toxicidad cardíaca en los pacientes tratados con doxorrubicina.[29-33] Los estudios indican que el dexrazoxano es seguro y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica.[33] En un estudio único se indicó un posible aumento del riesgo de neoplasias malignas cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa en estrecha proximidad; en otros estudios no se observa un aumento del riesgo de neoplasias malignas.[33-36] Por el momento, estos hallazgos no deben excluir el tratamiento con dexrazoxano.[37,38]

En dos estudios de tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH) de fase III del Pediatric Oncology Group que ya cerraron,[38,39] se midió la toxicidad miocárdica clínica y secuencialmente con el transcurso del tiempo mediante ecocardiografía y electrocardiografía, y mediante la determinación de concentraciones de troponina cardíaca T (cTnT), una proteína cuya concentración sube después de un daño miocárdico.[32,40-44] Los resultados a largo plazo no están disponibles para estos pacientes.

Se ha utilizado el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina enalapril con la intención de mejorar la disfunción del ventrículo izquierdo inducida por la doxorrubicina. Aunque se observó una mejoría transitoria del funcionamiento y la estructura del ventrículo izquierdo en 18 niños, el adelgazamiento de las paredes del ventrículo izquierdo se siguió deteriorando; por lo tanto, la intervención con enalapril no se consideró exitosa.[31] Por este motivo, los estudios realizado hasta la fecha sobre la administración de doxorrubicina a sobrevivientes del cáncer no demostraron un beneficio del enalapril para prevenir la toxicidad cardíaca evolutiva.[30,31]

En varios estudios se examinó la función cardíaca después de la radioterapia y la exposición a la doxorrubicina mediante pruebas cardiopulmonares de estrés durante el ejercicio y se encontraron anomalías en la resistencia durante el ejercicio, el gasto cardíaco, la capacidad aeróbica, la ecocardiografía durante la prueba de ejercicio y los ritmos ectópicos.[45-49] Además de las anomalías subclínicas de la función sistólica que se observó mediante ecocardiografía convencional, también se observó disfunción diastólica (relajación ventricular disfuncional) la cual podría preceder a una deficiencia de la función sistólica.[50] Las anomalías específicas de la función cardíaca pueden evolucionar con el transcurso del tiempo después del tratamiento, como se indica en un informe enfocado en los parámetros de contractilidad ventricular izquierda.[51] También se notificó un aumento de prevalencia de disfunción diastólica en los sobrevivientes de cáncer infantil, que es coherente con la hipótesis de un aumento de la rigidez vascular y ventricular relacionada con un envejecimiento cardiovascular precoz.[52] Todavía no queda claro si estas anomalías tendrán un efecto clínico. Se pueden mostrar efectos de cardiotoxicidad asintomática en pacientes con evaluaciones clínicas normales; las anomalías se pueden vincular con un estado de salud autonotificado y puntajes de la función cardíaca de la New York Heart Association más bajos.[53,54] Son necesarios estudios adicionales con seguimiento a largo plazo para determinar las modalidades y frecuencias óptimas para la detección.

Prevalencia, manifestaciones clínicas y factores de riesgo de toxicidad cardíaca

Varias investigaciones describieron los resultados de tratamientos cardíacos en adultos que recibieron tratamiento para el cáncer durante la niñez. Los métodos que se usaron para la evaluación de estos estudios oscilan entre el autoinforme sobre la enfermedad cardíaca que se manifiesta clínicamente, a la evaluación médica prospectiva de la función cardíaca. En conjunto, los resultados de los estudios sustentan la relación entre la dosis y la toxicidad cardíaca que a su vez está relacionada con el uso de antraciclinas y radioterapia que inciden en las estructuras cardíacas. Sin embargo, es posible que estos datos no reflejen los resultados después de la adopción de enfoques contemporáneos que reducen el uso de dosis acumuladas de las modalidades de tratamiento cardiocitotóxicos y las tecnologías de radiación que facilitan la protección de los tejidos normales.

  • Los investigadores del Children's Cancer Survivors Study (CCSS) brindaron una evaluación detallada de las dosis-respuesta tanto para la administración de radioterapia como de antraciclinas para analizar los riesgos (autonotificados) de ICC, infarto del miocardio (IM), enfermedad pericárdica y anomalías valvulares (ver Figura 2).[55] La exposición cardíaca a una radiación de 15 Gy o más aumentó el riesgo de ICC, IM, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares multiplicándolo por dos y seis veces en comparación con los sobrevivientes no irradiados.[55] La exposición a dosis de antraciclinas de 250 mg/m2 o más también aumentó de 2 a 5 veces más el riesgo de ICC, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares en comparación con el riesgo de los sobrevivientes que no estuvieron expuestos a antraciclinas. La incidencia acumulada de resultados cardíacos adversos en los sobrevivientes de cáncer infantil siguió aumentando hasta 30 años después del diagnóstico y osciló entre casi 2 y ligeramente sobre 4% en términos generales.[55]

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Efectos tardios
Figura 2. Incidencia acumulada de trastornos cardíacos entre los sobrevivientes de cáncer infantil por dosis promedio de radiación cardíaca. BMJ 2009; 339:b4606. © 2009 del British Medical Journal Publishing Group.


  • Un estudio de 4.122 sobrevivientes a cinco años de cáncer infantil diagnosticados antes de 1986 en Francia y el Reino Unido también proporciona datos probatorios de una relación entre la dosis de radiación y el riesgo de enfermedad cardiovascular.[56] El riesgo de morir por enfermedades cardíacas fue significativamente más alto para quienes habían recibido dosis acumuladas de antraciclinas mayores de 360 mg/m2 (riesgo relativo [RR], 4,4; IC 95%, 1,3–15,3) y después de dosis promedio de radiación superiores a 5 Gy (RR, 12,5 para 5–14,9 Gy y RR, 25,1 para >15 Gy) dirigidas al corazón. Se encontró una relación linear entre la dosis promedio de radiación dirigida al corazón y el riesgo de mortalidad cardíaca (exceso de riesgo relativo de 1 Gy, 60%).

  • Investigadores holandeses evaluaron el funcionamiento cardíaco subclínico. De 601 sobrevivientes adultos de cáncer infantil a cinco años, aptos para participar, de estos, 514 estaban aptos para evaluarse en cuanto a la fracción de acortamiento ventricular izquierdo (FAVI).[20] Se identificó una disfunción cardíaca subclínica (FAVI <30%) que se relacionó con una edad más temprana en el momento del diagnóstico, una dosis acumulada más alta de antraciclinas y radiación al tórax. Las dosis altas de ciclofosfamida e ifosfamida no se relacionaron con una reducción de la FAVI.

  • En una cohorte establecida en un hospital holandés, con 1,362 participantes sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que fueron diagnosticados entre 1966 y 1996 (con mediana de edad obtenida de 29,1 años; mediana de seguimiento desde el diagnóstico de 22,2 años), la incidencia acumulada por causa específica en 30 años de episodios cardíacos sintomáticos aumento de forma significativa luego del tratamiento con ambos fármacos antraciclinas e irradiación cardíaca (12,6; IC 95%, 4,3–10,3), luego de las antraciclinas (7,3%; IC 95%, 3,8–10,7), y luego de la irradiación cardíaca (4,0; IC 95%, 0,5–7,4) comparado con otros tratamientos.[25] Los resultados del estudio indican una relación exponencial entre las dosis acumuladas de antraciclina, las dosis de irradiación cardíaca y el riesgo de un episodio cardíaco.

Enfermedad cardiovascular en determinados subgrupos de cáncer

Linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin (LH) continúa siendo la neoplasia maligna pediátrica relacionada con el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, con 13,1 de exceso de riesgo absoluto de muerte cardiovascular por 10.000 años de edad/persona.[57] Los enfoques más nuevos de tratamiento están diseñados específicamente para reducir la exposición a sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, dosis total de antraciclina) y la dosis y de radiación y el volumen. Por otra parte, en los ensayos más nuevos se explora la eliminación segura de la radiación como tratamiento primario.

Datos de los estudios German-Austrian DAL-HD muestran una respuesta de enfermedades cardíacas relacionadas con las dosis en niños tratados por LH con una combinación de radiación y quimioterapia basada en antraciclina (la dosis acumulada de doxorrubicina fue uniformemente de 160 mg/m2). La incidencia acumulada de enfermedades cardíacas a los 25 años fue de 3% sin radioterapia, 5% después de 20 Gy, 6% después de 25 Gy, 10% después de 30 Gy y 21% después de 36 Gy.[58] En un estudio más antiguo de 635 pacientes tratados por LH infantil confirma los riesgos que se presentan después de una dosis más alta de radioterapia. El riesgo actuarial de pericarditis que requiere una pericardiectomía fue 4% 17 años después del tratamiento (que se presentó solo en niños tratados con dosis más altas de radiación). Solo 12 pacientes murieron por enfermedades cardíacas, incluso siete muertes por IM agudos; sin embargo, estas defunciones solo se presentaron en niños tratados con 42 a 45 Gy.[59] En un análisis de 48 pacientes asintomáticos tratados por LH entre 1970 y 1991 con terapia mediastínica (mediana de dosis de 40 Gy) y sometidos a pruebas de detección de anomalías cardíacas subclínicas, 43% presentaron presuntas anomalías valvulares, 75% sufrieron una anomalía de conducción o arritmia, y 30% presentaron VO2 reducida durante pruebas de ejercicio. Estas anomalías observadas en el momento de una mediana de 15,5 años posteriores al tratamiento indican que los sobrevivientes de LH tratados con estas dosis de radioterapia mediastínica necesitan un seguimiento cardiológico a largo plazo.[29] Entre los niños tratados con 15 a 26 Gy, ninguno presentó problemas cardíacos relacionados con la radiación.[59]

El riesgo de anomalías valvulares y EAC diferidas después de dosis más bajas de radiación exige un estudio adicional de pacientes seguidos durante períodos más largos para evaluar definitivamente el riesgo para toda la vida. Es probable que los factores de riesgo no terapéuticos de EAC —como antecedentes familiares, obesidad, hipertensión, tabaquismo, diabetes e hipercolesterolemia— afecten la frecuencia de la enfermedad.[7,8,60]

Otras neoplasias malignas

Tumor cerebral: en un estudio de efectos tardíos autonotificados por 1.607 sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles,[61] se observó que 18% de los sobrevivientes notificaron un efecto tardío cardíaco o circulatorio. El riesgo fue más alto entre aquellos tratados con cirugía, radioterapia y quimioterapia en comparación con aquellos tratados con cirugía y radioterapia sola; ello indica una posible lesión vascular adicional por la quimioterapia. Se mostró que los niños que recibieron radiación a la columna vertebral durante el tratamiento de tumores de sistema nervioso central (SNC) exhibieron un índice cardíaco máximo bajo en las pruebas de ejercicios y ondas Q patológicas en las derivaciones inferiores en las pruebas de ECG, así como un estrés más alto en la pared posterior.[62]

Leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia mieloide aguda (LMA): en un estudio de sobrevivientes de LLA en la cohorte de CCSS que notificaron una afección, el riesgo de una afección cardíaca fue casi siete veces más alto para todos los sobrevivientes de LLA que el de sus hermanos. No se identificó una relación significativa con base en la exposición a la radiación. En un análisis similar de sobrevivientes de LMA de la cohorte, se encontró que la incidencia acumulada de enfermedades cardíacas en 20 años fue de 4,7%. Los sobrevivientes adultos de LLA infantil tienen un aumento de la prevalencia de obesidad y resistencia a la insulina, y tienen riesgo de diabetes, dislipidemia y síndrome metabólico, todo estos factores importantes de riesgo de enfermedades cardiovasculares prematuras.[63]

Tumor de Wilms: en un estudio de seguimiento a largo plazo de sobrevivientes de tumor de Wilms, se notificó un riesgo acumulado de ICC de 4,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de su terapia inicial y de 17,4% a los 20 años para quienes recibieron doxorrubicina como parte de la terapia para la recaída de la enfermedad. Los factores de riesgo para la ICC en esta cohorte incluyeron ser de sexo femenino, irradiación de los pulmones con dosis de 20 Gy o más, irradiación abdominal dirigida al lado izquierdo y dosis de doxorrubicina de 300 mg/m2 o más.[10]

Trasplante de células hematopoyéticas (TCH): se pueden presentar complicaciones cardíacas después de un trasplante de médula ósea, predominantemente con arritmia, pericarditis y cardiomiopatía, aunque muchos son efectos agudos o subagudos. La ciclofosfamida en dosis altas es claramente una sustancia causal; la irradiación total del cuerpo es un factor contribuyente secundario.[45,60,64] En un informe del Bone Marrow Transplant Survivors Study en el que se comparó a 145 sobrevivientes de TCH, 7.207 sobrevivientes tratados en forma convencional y 4.020 hermanos de la cohorte del CCSS,[65] la mediana de tiempo entre la TCH y la participación en el estudio fue de 11,0 años (rango, 2,3–25,9 años). La prevalencia de afecciones cardiovasculares (grados 3 a 5) fue de 4,8% en los sobrevivientes de TCH versus 3,2% en los sobrevivientes del CCSS tratados convencionalmente, y fue de 0,5% (para los grados 3 a 4) en la cohorte de control de hermanos del CCSS. El RR fue de 0,5 (IC 95%, 0,1–2,5) para los sobrevivientes tratados convencionalmente versus los sobrevivientes de TCH, y de 12,7 (IC 95%, 5,4–30,0) para los sobrevivientes de TCH en comparación con los hermanos.

Enfermedad vascular o derrame cerebral

Se puede presentar un espectro de morbilidad vascular después del empleo de radioterapia para tratar neoplasias malignas como los linfomas, los cánceres de cabeza y cuello y los tumores cerebrales. En especial, la lesión de la arteria carótida y la lesión cerebrovascular se presentan después de la irradiación cervical y del SNC.[66] Investigadores franceses observaron una relación significativa entre la dosis de radiación dirigida al cerebro y la mortalidad cerebrovascular a largo plazo entre 4.227 sobrevivientes a cinco años de cáncer infantil (mediana de seguimiento de 29 años). Los sobrevivientes que recibieron más de 50 Gy dirigidos a la cisterna prepontina presentaron un cociente de riesgo instantáneo (CRI) de 17,8 (IC 95%, 4,4–73) de muerte por enfermedad cerebrovascular, en comparación con quienes no recibieron radioterapia o quienes recibieron menos de 0,1 Gy en la región de la cisterna prepontina.[67] El RR de un derrame cerebral (ACV) [derrame cerebral]) en la cohorte de CCSS fue casi 10 veces más alto que en el del grupo de control de hermanos;[4] en particular, los riesgos fueron más altos entre los sobrevivientes adultos de LLA infantil, tumores cerebrales y LH.[68,69] Fue seis veces más probable que los sobrevivientes de leucemia sufrieran un ACV que sus hermanos, mientras que fue 29 veces más probable que los sobrevivientes de tumorales cerebrales sufrieran de un ACV. De la cohorte de tumores cerebrales, 69 de 1.411 pacientes con antecedentes de radioterapia informaron sobre un ACV (4,9%), con una incidencia acumulada de 6,9% (IC 95%, 4,47–9,33) a los 25 años. Los sobrevivientes expuestos a radioterapia craneal de más de 30 Gy tuvieron un mayor riesgo de ACV, con el riesgo más alto en aquellos tratados con más de 50 Gy.[69] Los sobrevivientes adultos de LH infantil tratados con radioterapia torácica, como al mediastino y el cuello, presentaron un aumento del riesgo de 5,6 veces más de un ACV que sus hermanos (mediana de dosis de 40 Gy).[68] En otro estudio realizado en los Países Bajos de 2.201 sobrevivientes a cinco años de LH (547 de los cuales eran menores de 21 años) a los que se les realizó una mediana de seguimiento de 17,5 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (55 ACV, 31 ataques isquémicos transitorios [AIT] y 10 tanto ACV como AIT), con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 52 años.[70] La mayoría de los casos isquémicos fueron de aterosclerosis en una arteria grande (36%) o cardioembolismo (24%). La razón de incidencia estandarizada (RIE) para ACV fue 2,2, y para AIT fue de 3,1. La incidencia acumulada de ACV isquémicos o AIT 30 años después de tratamiento de un LH fue de 7%. Para los pacientes menores de 21 años, la RIE para ACV fue de 3,8 y para AIT fue de 7,6. La radiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI = 2,5; IC 95%, 1,1–5,6) versus la no administración de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo. La hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica, mientras que no fue así con el tabaquismo y el sobrepeso.[70]

En un estudio de cohorte retrospectivo con 325 sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal o irradiación cervical a una edad menor de 18 años, se determinó que la irradiación craneal expone a los sobrevivientes de cáncer infantil a un riesgo alto de derrames cerebrales primarios y recidivantes. En este estudio, el derrame cerebral se definió por el diagnóstico médico y síntomas compatibles con un derrame cerebral. La incidencia acumulada del derrame cerebral ictus fue de 2% (IC 95%, 0,01–5,3) a los 5 años y de 4% (IC 95%, 2,0–8,4) 10 años después de la irradiación. El peligro de derrame cerebral aumentó en 5% (CRI, 1,05, IC 95%, 1,01–1,09; P = 0,02) por cada 1 Gy de aumento de la dosis de radiación. La incidencia acumulada de derrame cerebral recidivante fue de 38% (IC 95%, 17–69) a los 5 años y de 59% (IC 95%, 27–92) 10 años después del primer derrame cerebral.[71]

En una investigación de seguimiento del CCSS, se evaluó si el aumento del riesgo de un derrame cerebral que produce la radioterapia craneal en la infancia persiste hasta la edad adulta, mediante la comparación del riesgo de derrames cerebrales en 14.358 sobrevivientes a 5 años y 4.023 hermanos de control. Los sobrevivientes tratados con radioterapia craneal mostraron un aumento del riesgo de derrame cerebral, con un CRI de 5,9 (IC 95%, 3,5–9,9) tratados con dosis de 30 a 49 Gy de radiación craneal y de 11,0 (7,4–17,0) tratados con dosis de 50 Gy o más de radiación craneal. La incidencia acumulada de derrames cerebrales en los sobrevivientes tratados con 50 Gy o más de radiación craneal fue de 1,1% (IC 95%, 0,4–1,8) 10 años después del diagnóstico (IC del 95%, 2,08–5,05). Los factores de riesgo ateroscleróticos aumentaron el riesgo de derrames cerebrales debido a que la hipertensión aumentó en cuatro veces el peligro de derrame cerebral (IC 95%, 2,8–5,5).[72]

Cuadro 2. Efectos tardíos cardiovasculares
Terapia predisponente  Posibles efectos cardiovasculares Evaluación del estado de salud 
DDE = disnea de esfuerzo; DPR = dificultad para respirar.
Antraciclinas (daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina); mitoxantronaCardiomiopatía, arritmias, disfunción ventricular izquierda subclínicaAntecedentes: DOE, DDE, ortopnea, dolor de pecho, palpitaciones
Examen cardiovascular
Ecocardiograma u otra modalidad para evaluar la función sistólica ventricular izquierda
Electrocardiograma
Exámenes de laboratorio: lipidograma, considerar la concentración de troponina o el péptido natriurético del cerebro (PNB)
Radiación que afecta al corazónInsuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, pericarditis o fibrosis pericárdica, valvulopatía, cardiopatía aterosclerótica o infarto de miocardio, arritmiaAntecedentes: DOE, DDE, ortopnea, dolor de pecho, palpitaciones
Examen cardiovascular: signos de insuficiencia cardíaca, arritmia, disfunción valvular
Ecocardiograma u otra modalidad para evaluar la función sistólica ventricular izquierda
Electrocardiograma
Exámenes de laboratorio: lipidograma
Radiación que afecta a las estructuras vascularesArteriopatía carótida o subclaviaAntecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes
Presión arterial
Examen cardiovascular: pulsos periféricos, presencia de soplos
Examen neurológico
Ecografía de la carótida
Exámenes de laboratorio: lipidograma
Alcaloides vegetales (vinblastina, vincristina)Ataques vasoespásticos (fenómeno de Raynaud), disfunción autónoma (por ejemplo, pulso monótono)Antecedentes: vasoespasmos de manos, pies, nariz, labios, mejillas o lóbulos de la oreja relacionados con estrés o temperaturas frías
Examen del área afectada
Electrocardiograma
Sustancias con base en el platino (cisplatino, carboplatino)DislipidemiaLipidograma en ayunas

En general, se debe orientar a los sobrevivientes sobre los beneficios de mantener un peso saludable, adherirse a una alimentación saludable para el corazón, participar regularmente en una actividad física y abstenerse de fumar. Los sobrevivientes deberían obtener una certificación médica antes de participar en programas de ejercicios extenuantes.

Los médicos deben tomar en cuenta los valores de referencia y el seguimiento con pruebas de detección, según sea necesario, a fin de evaluar las afecciones comórbidas que afectan la salud cardiovascular. En apoyo de esta indicación, los investigadores del CCSS observaron aumentos significativos del riesgo de episodios cardíacos importantes entre los sobrevivientes tratados con radioterapia dirigida al pecho o quimioterapia con antraciclinas; este riesgo aumenta considerablemente por la presencia de factores de riesgo cardiovascular que se pueden modificar, como la hipertensión, la diabetes mellitus, la dislipidemia y la obesidad.[73] El riesgo de enfermedad de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca, enfermedad valvular y arritmia aumenta con un mayor número de factores de riesgo cardiovascular. De los factores de riesgo estudiados, la hipertensión parece tener el mayor efecto para potenciar los desenlaces cardiovasculares adversos relacionados con el tratamiento del cáncer.

Para mayor información sobre efectos tardíos cardiovasculares, como factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el sistema nervioso central



Neurocognitivos

Los efectos tardíos neurocognitivos aparecen con mayor frecuencia después del tratamiento de neoplasias malignas que exigen el uso de terapias dirigidas al sistema nervioso central (SNC), como la radiación craneal o la quimioterapia sistémica con dosis altas de metotrexato o citarabina, o quimioterapia intratecal. Los niños con tumores cerebrales o leucemia linfoblástica aguda son quienes más probablemente resultarán afectados. Los factores de riesgo de efectos secundarios neurocognitivos son sexo femenino, edad temprana en el momento del tratamiento, localización supratentorial del tumor, dosis más altas de radiación, tratamiento conjunto con radiación craneal y quimioterapia (sistémica o intratecal) y el nivel socioeconómico más bajo.[1-5]

Tumores cerebrales

Las tasas de supervivencia han aumentado durante las últimas décadas en los niños con tumores cerebrales; sin embargo, están apareciendo efectos cognitivos a largo plazo debidos a su enfermedad y los tratamientos administrados. En los niños y adolescentes sobrevivientes de tumores cerebrales, el sitio del tumor, el tratamiento de la hidrocefalia con tratamiento con anastomosis, parálisis, mutismo posterior a la cirugía, dificultades auditivas o antecedentes de un derrame cerebral se han convertido en factores de riesgo de efectos adversos neurocognitivos.[6-9]

Las radiación craneal se relacionó con el riesgo más alto de morbilidad cognitiva a largo plazo en los niños más pequeños.[10] Hay una relación establecida entre dosis y respuesta en la que aquellos que reciben radioterapia craneal de dosis más altas sistemáticamente exhiben mediciones intelectuales más precarias.

El efecto negativo del tratamiento con radioterapia se caracteriza por cambios en los puntajes del coeficiente intelectual (CI), en los que se notaron disminuciones entre 2 y 5 años después del diagnóstico, con una atenuación de la disminución entre 5 a 10 años después, seguida de la estabilización de los puntajes del CI entre 20 y 40 años después de diagnóstico.[11-13]

La disminución con el tiempo suele deberse más a un reflejo de la incapacidad del niño de adquirir nuevas destrezas o información a una velocidad similar a la de sus pares, que a una pérdida progresiva de destrezas y conocimientos.[6] Los niños afectados pueden presentar déficits de procesamiento de información que generan dificultades académicas y están propensos a presentar problemas con el lenguaje receptivo y expresivo, la capacidad de atención y las destrezas motoras visuales y perceptivas.[12,14-16]

Estos cambios en la función intelectual se pueden explicar, en parte, por la reducción del volumen normal de materia blanca inducida por la radiación o la quimioterapia, como se evalúa mediante imágenes por resonancia magnética (IRM).[17-19] El uso de dosis más bajas y volúmenes de proyección más específicos de radiación demostró mejores resultados en términos de efectos neurocognitivos del tratamiento.[8,20]

Los estudios de cohortes longitudinales proporcionaron una comprensión clara sobre los factores pronósticos de deterioro cognitivo entre los sobrevivientes a largo plazo de tumores del SNC. En un informe del St. Jude Children’s Research Hospital, se mostró un deterioro cognitivo después de la administración de radioterapia conformal en 78 niños menores de 20 años (media, 9,7 años) con glioma de grado bajo tratados con 54 Gy (ver Figura 3). La edad en el momento de la irradiación fue más importante que la dosis de radiación para pronosticar un deterioro cognitivo; los niños menores de 5 años exhibieron el mayor deterioro cognitivo.[21] Los déficits neurocognitivos también se relacionaron con resultados sociales precarios, como la adaptación social deficiente, los problemas de relación con los pares y las conductas introvertidas o deprimidas de los sobrevivientes de tumores embrionarios infantiles.[22]

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Efectos tardios
Figura 3. Puntajes por edad de cocientes de inteligencia (CI) modelados después de la administración de radioterapia conformal (RTC) por glioma de grado bajo pediátrico. La edad se mide en años y el tiempo se mide en meses después del inicio de la RTC.[21] Thomas E. Merchant, Heather M. Conklin, Shengjie Wu, Robert H. Lustig, and Xiaoping Xiong, Late Effects of Conformal Radiation Therapy for Pediatric Patients With Low-Grade Glioma: Prospective Evaluation of Cognitive, Endocrine, and Hearing Deficits, Journal of Clinical Oncology, volumen 27, número 22, páginas 3691-3697. Reproducido con permiso. © (2009) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.


Los polimorfismos genéticos de Glutatión S-transferasa M1 y T1 pueden predecir cuáles pacientes con meduloblastoma tendrán más probabilidades de presentar toxicidad neurocognitiva secundaria a la radiación.[23]

Leucemia linfoblástica aguda (LLA)

Uno de los grandes logros médicos de la generación pasada es el modo en que los adelantos en el tratamiento de la LLA mejoraron extraordinariamente la supervivencia. Con el reconocimiento de que la recaída del SNC era común en los niños con remisión de la médula ósea, la radiación dirigida al SNC y la quimioterapia intratecal presintomáticas se incorporaron en el tratamiento de los niños con LLA en los años sesenta y setenta. El aumento de las tasas de curación para los niños con LLA durante las últimas décadas dio lugar a una mayor atención a la morbilidad neurocognitiva y la calidad de vida de los sobrevivientes. La meta actual del tratamiento de la LLA es reducir al mínimo los efectos tardíos adversos al mismo tiempo que se mantienen las tasas de supervivencia elevadas. Los pacientes se estratifican para el tratamiento según su riesgo de presentar una recaída. Se reserva la radiación craneal para los niños que se consideran con riesgo alto de recaída del SNC (menos de 20%).[24]

Aunque los pacientes de riesgo bajo y estándar, y la mayoría de riesgo alto se tratan actualmente con protocolos de quimioterapia sola, los efectos neurocognitivos descritos para los pacientes de LLA se basan en un grupo de tratamiento heterogéneo de sobrevivientes que en el pasado se trataron con combinaciones (simultáneas o secuenciales) de quimioterapia intratecal, radioterapia y quimioterapia en dosis altas; ello hace difícil diferenciar el efecto de los componentes individuales. En el futuro, se dispondrá de datos más precisos sobre los efectos neurocognitivos en los sobrevivientes de la LLA infantil tratados con quimioterapia sola.

En un estudio prospectivo grande (N = 555) sobre los resultados neurocognitivos en niños con LLA recién diagnosticada asignados de manera aleatorizada a un tratamiento dirigido al SNC según el grupo de riesgo (bajo: metotrexato intratecal vs. metotrexato de dosis alta; alto: metotrexato de dosis alta vs. radioterapia craneal), Se observó una reducción significativa en los puntajes de CI (4 a 7 puntos) entre todos los grupos de pacientes cuando se les comparó con los controles (P < 0,002), independientemente del tratamiento administrado al SNC. Los niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico presentaron mayores probabilidades que los niños mayores de 5 años en el momento del diagnóstico de tener un CI menor de 80 tres años después del tratamiento, independientemente de la terapia administrada, lo que indica que los niños más pequeños son más vulnerables a los efectos tóxicos neurológicos relacionados con el tratamiento.[25]

En el ensayo o estudio del St. Jude, Total XV (NCT00137111), el cual, en la semana 120, omitió la irradiación craneal profiláctica, una prueba cognitiva integral de 243 participantes, reveló un riesgo más alto de funcionamiento por debajo del promedio en la medición de la atención sostenida, pero no en la medición del funcionamiento intelectual, destrezas académicas o memoria. El riesgo de déficit cognitivos se relaciona con la intensidad del tratamiento pero no con la edad al momento del diagnóstico o el sexo. Estos resultados resaltan la necesidad de un seguimiento longitudinal para caracterizar mejor la prevalencia y magnitud de los déficits cognitivos después de un tratamiento dirigido al SNC con quimioterapia sola.[26]

LLA y radiación craneal

En los sobrevivientes de LLA, la radiación craneal conduce efectivamente a secuelas tardías identificables de desarrollo neurológico. Aunque estas anomalías son leves en algunos pacientes (disminución general del CI de aproximadamente 10 puntos), quienes recibieron dosis más altas a una edad temprana pueden tener dificultades significativas para el aprendizaje.[27,28] Se notifican déficits de funcionamiento neuropsicológico, como integración visual-motriz, velocidad de procesamiento, atención y memoria de corto plazo, en niños tratados con 18 Gy a 24 Gy.[29-31] Las niñas y los niños pequeños son más vulnerables a la irradiación craneal.[32-34] La disminución de la capacidad intelectual parece ser progresiva, mostrando mayor deterioro de la función cognitiva con el aumento del período transcurrido desde la administración de radioterapia.[35,36] Cuando el resultado neurocognitivo de los regímenes de radioterapia y quimioterapia sola para el SNC se comparan directamente, las pruebas indican un mejor resultado para los pacientes tratados con quimioterapia sola, aunque algunos estudios no muestran diferencias significativas.[37-39]

El fenotipo de los problemas de atención en los sobrevivientes de LLA parece diferir en la presentación de trastornos del déficit de atención durante el desarrollo en el sentido de que pocos sobrevivientes muestran una hiperactividad e impulsividad significativa. Por el contrario, las disfunciones de la eficacia cognitiva (procesamiento de la información y memoria reciente) y funcionamiento ejecutivo (organización y planificación) es algo que se ve con mayor frecuencia entre los sobrevivientes de LLA tratados con radioterapia craneal, y se ha observado con menor frecuencia en niños entre aquellos sometidos a quimioterapia sola.[40]

LLA y quimioterapia sola para el tratamiento del SNC

La mayoría de los estudios de quimioterapia sola dirigida al tratamiento del SNC muestran buenos desenlaces neurocognitivos a largo plazo. Sin embargo, una revisión indica un efecto modesto en los procesos de atención, rapidez de procesamiento de la información, memoria, comprensión verbal, destrezas visuales-espaciales y funcionamiento visual-motor; se encontró que se preservó el funcionamiento intelectual global.[29,37,41-43] Hay pocos estudios longitudinales de evaluación del desenlace neurocognitivo a largo plazo que notifican datos adecuados sobre la disminución del CI global posterior al tratamiento con quimioterapia sola.[42,44] Los logros académicos a largo plazo de los sobrevivientes de LLA parecen ubicarse generalmente en el promedio para la lectura y la ortografía, con un déficit que afecta principalmente al desempeño en aritmética.[37,45,46] Otros factores de riesgo para un desenlace neurocognitivo precario después de quimioterapia sola dirigida al SNC son la edad temprana y ser de sexo femenino.[44,47] El período desde el diagnóstico o el tratamiento no parece tener una influencia similar en el funcionamiento neurocognitivo a la observada después de la irradiación craneal.

Debido a su capacidad de penetración en el SNC, se utilizó el metotrexato sistémico en una variedad de regímenes de profilaxis del SNC de dosis bajas y altas. El metotrexato sistémico en dosis altas y combinado con radiación puede conducir a una leucoencefalopatía poco frecuente, pero bien descrita, en la que resultan obvios déficits neurocognitivos graves.[48]

Otros factores

El tipo de esteroide que se usa en el tratamiento sistémico de la LLA no afecta al funcionamiento neurocognitivo. Esto se basa en pruebas neurocognitivas a largo plazo realizadas en 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que habían recibido dexametasona o prednisona durante el tratamiento; en dichas pruebas, no se observaron diferencias significativas en el funcionamiento cognitivo sobre la base de una asignación aleatorizada con corticosteroides.[49]

La intensidad del tratamiento y su duración también pueden afectar negativamente al desempeño intelectual, debido a las ausencias en la escuela y la interrupción de los estudios. En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), el deterioro neurocognitivo relacionado con el tratamiento dio como resultado una disminución de los logros educativos y una mayor utilización de servicios de educación especial. Aquellos sobrevivientes de LLA a quienes se les proporcionó servicios de educación especial tuvieron logros educativos comparables a los de sus hermanos, mientras quienes no informaron el uso de educación especial tuvieron logros educativos más bajos.[50]

Lactantes con LLA

Se considera que los lactantes con LLA tienen riesgo alto de enfermedad del SNC. En el pasado, los lactantes diagnosticados antes de los 2 años se trataban con irradiación craneal. Como resultado, se observaron déficits importantes del funcionamiento intelectual general comparados con aquellos en los grupos de control con cáncer.[51] En la actualidad, la mayoría de los protocolos de tratamiento de la LLA no especifican la irradiación craneal para lactantes o niños de muy corta edad. Cuando se evita la radiación craneal, mejora el desenlace relacionado con el desarrollo neurológico. En un estudio a largo plazo de niños que recibieron dosis altas de metotrexato sistémico combinado con citarabina y metotrexato intratecal para la profilaxis de la leucemia del SNC y se pusieron evaluaron entre tres y nueve años después del tratamiento, se observó que la función cognitiva estaba en el rango promedio.[52]

Otros cánceres

Se notificaron anomalías neurocognitivas en otros grupos de sobrevivientes de cáncer infantil más allá de los pacientes con tumores del SNC y LLA. En un estudio de sobrevivientes adultos de cánceres infantiles que no eran del SNC (n = 5,937, como LLA), entre 13 y 21% de los sobrevivientes tenían un deterioro de la eficiencia en las tareas, organización, memoria o regulación emocional. Esta tasa de deterioro fue aproximadamente 50% más alta que la de sus hermanos. Entre los factores relacionados con el deterioro se citó un diagnóstico anterior a los seis años de edad, sexo femenino, radioterapia craneal y deterioro de la audición.[30]

Trasplante de células madre

También se evaluaron las consecuencias cognitivas y académicas de un trasplante de células madre en niños. En un informe del St. Jude Children's Research Hospital en el que se trató a 268 pacientes con trasplante de células madre, se observó un riesgo mínimo de secuelas cognitivas y académicas tardías. Hubo subgrupos de pacientes que tenían un riesgo relativamente más alto, como los sometidos a un trasplante de donante no emparentado, que recibieron irradiación total del cuerpo y aquellos con enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Sin embargo, estas diferencias fueron pequeñas en relación con las diferencias del funcionamiento premórbido, en particular aquellas relacionadas con la situación socioeconómica.[53]

Se evaluó la función neurocognitiva de los pacientes pediátricos con neoplasias malignas hematológicas sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) antes del TCMH y después de 1, 3 y 5 años. En esta serie de 38 pacientes en la que todos habían recibido quimioterapia intratecal como parte de su tratamiento, se observaron reducciones significativas en las destrezas motrices visuales y los puntajes de las pruebas de memoria dentro del primer año después del trasplante. A los tres años del trasplante, hubo una mejoría en los puntajes de desarrollo motriz visual y de memoria, pero hubo nuevos déficits en los puntajes de memoria a largo plazo. A los cinco años del trasplante, hubo disminuciones progresivas en las destrezas verbales y de desempeño, y se observaron nuevos déficits en los puntajes de memoria verbal a largo plazo. La mayor reducción de la función neurocognitiva se presentó en los pacientes que recibieron irradiación craneal como parte de su tratamiento inicial o como parte de su acondicionamiento para el TCMH.[54]

Se cree que la mayoría de los efectos tardíos neurocognitivos se relacionan con el daño de la materia gris del cerebro. Esto se investigó en niños con leucemia tratados con TCMH. En una serie de 36 pacientes, las mediciones del desempeño neurocognitivo relacionadas con la materia gris se compararon con el desempeño en las mediciones relacionadas con la materia gris. Los puntajes compuestos de materia gris fueron significativamente inferiores que los puntajes compuestos de materia gris.[55]

Secuelas neurológicas

Las complicaciones neurológicas pueden ser predispuestas por la ubicación del tumor, neurocirugía, radioterapia o sustancias quimioterapéuticas neurotóxicas específicas. En los niños con tumores en el SNC, el efecto de la masa, la infiltración del tumor y el aumento de la presión intracraneal pueden resultar en déficits motrices o sensoriales, disfunción cerebelar y efectos secundarios tales como crisis convulsivas y complicaciones cerebrovasculares.

Se notificó leucoencefalopatía clínica o radiográfica después de la irradiación craneal y la administración de dosis altas de metotrexato sistémico. Los pacientes más jóvenes y aquellos que recibieron dosis de radiación de más de 24 Gy son más vulnerables a esta complicación. Los cambios en la sustancia blanca pueden ir acompañados por tales anomalías como calcificaciones distróficas, lagunas cerebrales y atrofia cerebral en los estudios de neuroimaginología.

Los alcaloides de vinca (vincristina y vinblastina) y el cisplatino pueden causar neuropatía periférica. Esta afección se presenta durante el tratamiento y habitualmente desaparece después de terminar la terapia. Sin embargo, dosis acumuladas más altas de vincristina o metotrexato intratecal se relacionaron con deficiencias neuromusculares en los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil; ello indica que los efectos persistentes de estas sustancias pueden afectar el estado funcional de sobrevivientes de edad avanzada.[56] Entre los sobrevivientes adultos de tumores extracraneales sólidos en la niñez (mediana de tiempo desde el diagnóstico, 25 años), la evaluación estandarizada de la función neuromuscular reveló insuficiencias motoras relacionadas con la exposición a la vincristina y deterioro sensorial en relación con la exposición al cisplatino.[57] En los sobrevivientes con discapacidades sensoriales, se mostró una prevalencia más alta de limitaciones en el desempeño funcional relacionadas con restricciones por la precariedad de la resistencia y la movilidad. Estos estudios ponen de relieve la importancia de la evaluación y la derivación a servicios de rehabilitación para optimizar los resultados funcionales entre los sobrevivientes a largo plazo.

En un informe del CCSS en el que se comparó a 4.151 sobrevivientes adultos de LLA infantil con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un riesgo elevado de aparición de problemas tardíos de coordinación, problemas motrices, crisis convulsivas y cefaleas. La incidencia general acumulada fue de 44% a los 20 años. Las cefaleas graves fueron sumamente comunes, con una incidencia acumulada de 25,8% a los 20 años, seguida de disfunción neurológica focal (21,2%) y crisis convulsivas (7%). Los niños que fueron tratados con regímenes que incluían radiación craneal para LLA y los que presentaron una recaída tenían mayor riesgo de secuelas neurológicas de aparición tardía.[58]

Cuadro 3. Efectos tardíos en el sistema nervioso central
Terapia predisponente Efectos neurológicos Evaluación del estado de salud 
CI = cociente intelectual; IV = intravenoso; IT = intratecal.
Sustancias con base en el platino (cisplatino, carboplatino)Neuropatía sensorial periféricaExamen neurológico
Alcaloides vegetales (vinblastina, vincristina)Neuropatía sensorial periférica o neuropatía motora (arreflexia, debilidad, pie caído, parestesias)Examen neurológico
Metotrexato (dosis alta, IV o IT); citarabina (dosis alta IV o IT); radiación que afecta al cerebroLeucoencefalopatía clínica (espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesia, crisis convulsivas), cefaleas, crisis convulsivas, déficits sensorialesAntecedentes: déficits cognitivos, motrices o sensoriales, crisis convulsivas
Examen neurológico
Radiación que afecta a estructuras cerebrovascularesComplicaciones cerebrovasculares (derrame cerebral, moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva)Antecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes
Presión arterial
Examen neurológico
Neurocirugía en el cerebroDéficits motrices o sensoriales (parálisis, trastornos de movimiento, ataxia, problemas oculares [parálisis nerviosa ocular, paresia de mirada fija, nistagmo, papiledema, atrofia óptica]), crisis convulsivasExamen neurológico
Evaluación neurológica
Neurocirugía en el cerebroHidrocefalia, disfunción de una endoprótesisRadiografía del abdomen
Evaluación neuroquirúrgica
Neurocirugía en la columna vertebralVejiga urinaria neurogénica, incontinencia urinariaAntecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinaria, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, corriente urinaria anormal
Neurocirugía en la columna vertebralIntestino neurogénico, incontinencia fecalAntecedentes: estreñimiento crónico, encopresis
Examen del recto
Terapia predisponente Efectos neuropsicológicos Evaluación del estado de salud
Metotrexato (dosis alta, IV o IT), citarabina (dosis alta IV o IT), radiación que afecta al cerebro, neurocirugía en el cerebroDéficits neurocognitivos (función ejecutiva, memoria, atención, velocidad de procesamiento, etc.), déficits de aprendizaje, disminución del CI, cambios de comportamientoEvaluación del progreso educacional y vocacional
Evaluación neurofisiológica formal

Psicosociales

Muchos sobrevivientes de cáncer infantil tienen una mala calidad de vida u otros desenlaces psicológicos desafortunados. La incorporación de la identificación sistemática de los aspectos psicológicos durante las visitas clínicas de los sobrevivientes de cáncer infantil puede ser valiosa; sin embargo, la limitación de tales evaluaciones a quienes regresan a los consultorios de seguimiento a largo plazo puede dar lugar a una submuestra sesgada de aquellos con más dificultades y puede ser difícil establecer las tasas de prevalencia. Un examen de ajuste conductual, emocional y social entre sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles ilustra este punto: sus tasas en cuanto a la falta de ajuste psicológico oscilan entre 25 y 93%.[59] En una serie de sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el CCSS, los indicadores de resultados adversos de la adaptación exitosa de adultos (logro educativo, ingreso, empleo y estado civil) fueron más probablemente observados en sobrevivientes que notifican una disfunción neurocognitiva.[4]Conjuntamente, los estudios que evalúan los resultados psicosociales entre los sobrevivientes de tumores del SNC indican déficits en competencia social en el grado de adaptación social que empeoran con el transcurso del tiempo.[60] En un estudio del CCSS en el que se evaluaron los factores pronósticos del estado de vida independiente en todos los grupos diagnósticos, los sobrevivientes de cáncer de la niñez adultos con efectos secundarios neurocognitivos, psicológicos o físicos, presentaron menos probabilidades de llevar una vida independiente como adultos en comparación con los hermanos en el grupo de control.[61] La presencia de afecciones crónicas también incide en otros aspectos de la salud psicológica. En un estudio en el que se evaluaron los resultados psicológicos de sobrevivientes a largo plazo tratados con trasplantes de células hematopoyéticas (TCH), 22% de los mismos sobrevivientes y 8% de los hermanos del grupo de control, se informaron resultados adversos. El sufrimiento somático fue el más prevalente entre los dominios estudiados y afectó a 15% de los sobrevivientes de TCH, lo que representa un riesgo tres veces más alto en comparación con los hermanos. Los sobrevivientes de TCH con afecciones graves potencialmente mortales y EICH presentaron un doble de riesgo de sufrimiento somático.[62]

El CCSS mostró que los adolescentes que son sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil presentan tasas significativamente más altas de distracción, aislamiento social, problemas emocionales y externalización de problemas que sus hermanos. El aislamiento social se relacionó con obesidad adulta e inactividad física. Como resultado, estos problemas psicológicos pueden aumentar el riesgo futuro de afecciones crónicas de salud y neoplasias subsiguientes, y apoyan la necesidad de la detección rutinaria y tratamiento de los problemas psicológicos después del tratamiento del cáncer.[63] En un estudio de 101 sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se realizó una identificación sistemática de los aspectos psicológicos durante una evaluación anual de rutina en el consultorio de supervivencia del Dana Farber Cancer Institute. En la Symptom Checklist 90 Revised, 32 sujetos tuvieron un resultado positivo en la identificación de aspectos psicológicos (lo que indica aflicción psicológica) y 14 sujetos notificaron por lo menos un síntoma suicida. Los factores de riesgo de aflicción psicológica incluyeron la insatisfacción de los sujetos con su apariencia física, salud física precaria y tratamiento con radiación craneal. En este estudio, el instrumento mostró ser útil en el entorno de una visita al consultorio porque la evaluación sistemática de aspectos psicológicos se completó en menos de 30 minutos. Además, no pareció que los sobrevivientes tuvieran dificultades para completar la tarea en 80% de casos.[64] Estos datos apoyan la factibilidad y la importancia de la evaluación uniforme del aflicción psicosocial en un entorno de consultorio médico. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar la prevalencia cierta de la propensión al suicidio entre una cohorte representativa de sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil. (Para mayor información sobre el sufrimiento psicológico de los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Adaptación al cáncer: ansiedad y sufrimiento).

Tensión postraumática después del cáncer infantil

A pesar del exceso de tensiones relacionadas con el diagnóstico de cáncer y su tratamiento, los estudios generalmente revelaron índices bajos de síntomas de tensión postraumática y trastorno por tensión postraumática (TTPT) en niños con cáncer que normalmente no son más altos que los de los niños sanos. El estilo de adaptación del paciente y los padres son factores determinantes significativos de TTPT en el entorno de oncología pediátrica.[65,66]

Se notificó la incidencia de TTPT y síntomas de trastorno postraumático en 15 a 20% de los sobrevivientes adultos jóvenes de cáncer infantil, con una variación de la prevalencia con base en los criterios utilizados para definir estas afecciones.[67] Los sobrevivientes con TTPT notificaron más problemas psicológicos y creencias negativas acerca de su enfermedad y estado de salud que aquellos sin TTPT.[68,69] Un subconjunto de sobrevivientes adultos (9%) que participaron en el CCSS notificaron significativamente con mayor frecuencia deterioro funcional o sufrimiento clínico además del conjunto de síntomas compatibles con un diagnóstico completo de TTPT que sus hermanos en el grupo de control.[70] En este estudio, el TTPT se relacionó significativamente con ser soltero, tener un ingreso anual de menos de $20.000, estar desempleado, haber cursado estudios secundarios o inferiores, y ser mayor de 30 años. Los sobrevivientes sometidos a radioterapia craneal a una edad menor de cuatro años tuvieron un riesgo especialmente alto de TTPT. El tratamiento intensivo también se relacionó con un aumento del riesgo de TTPT pleno.

Dado que evitar los lugares y las personas relacionadas con el cáncer forma parte del TTPT, el síndrome puede interferir con la obtención de atención apropiada de la salud. Aquellos con TTPT percibieron mayores amenazas actuales para sus vidas o las vidas de sus hijos. Otros factores de riesgo incluyen un funcionamiento familiar precario, apoyo social reducido y factores de tensión que no se relacionan con el cáncer.[71] (Para mayor información sobre los TTPT en pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Trastorno de tensión postraumática).

Desenlaces psicosociales entre adolescentes sobreviviente de cáncer

La mayor parte de la investigación sobre los efectos tardíos después del cáncer se enfocó en individuos con una manifestación de cáncer durante la niñez. Poco se sabe acerca de la repercusión específica de un diagnóstico de un cáncer que se presenta en la adolescencia. En 820 sobrevivientes de cáncer durante la adolescencia (diagnosticados entre los 15 y 18 años), al compararlos con una muestra ajustada por edad de la población general y un grupo de control de adultos sin cáncer, las sobrevivientes mujeres de cánceres en la adolescencia habían alcanzado menos hitos del desarrollo en su desarrollo psicosexual, como tener su primer novio, o alcanzaron estos hitos más tarde. Fue más probable que los sobrevivientes varones de cáncer en la adolescencia vivieran con sus padres que los controles del mismo sexo. Fue menos probable que los sobrevivientes de cáncer en la adolescencia su hubieran casado o hubieran tenido hijos alguna vez. En comparación con muestras de su misma edad, los sobrevivientes de cáncer en la adolescencia fueron significativamente más grandes cuando se casaron o nació su primer hijo.[72] Asimismo, los sobrevivientes de esta cohorte estaban significativamente menos satisfechos con su vida y su salud en términos generales que las personas de un grupo de control en la comunidad. El deterioro de la vivencia de satisfacción general y relacionada con la salud se relacionó con efectos tardíos somáticos, síntomas de depresión y ansiedad, y tasas más bajas de crecimiento postraumático.[73]

En una encuesta con 4.054 adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) sobrevivientes de cáncer y 345.592 entrevistados sin antecedentes de cáncer, los AAJ sobrevivientes de cáncer presentaron mayores probabilidades de fumar (26 vs. 18%), ser obeso (31 vs. 27%), y presentan afecciones graves como enfermedad cardiovascular (14 vs. 7%), hipertensión (35 vs. 9%), asma (15 versus 8%), incapacidad (36 vs. 18%), y salud mental precaria (20 vs. 10%). También tuvieron una mayor probabilidad de no recibir tratamiento médico debido al costo (24 vs. 15%).[74]

En el CCSS, se evaluaron los desenlaces de 2.979 sobrevivientes adolescentes y 649 hermanos de sobrevivientes de cáncer para determinar la incidencia de dificultades en seis dominios conductuales y sociales (depresión o ansiedad, empecinamiento, déficit de atención, conflicto con los pares o aislamiento social, conductas antisociales y aptitudes sociales).[75] Los sobrevivientes tuvieron una probabilidad 1,5 veces más alta (intervalo de confianza [IC) 99%, 1,1–2,1) que los hermanos de tener síntomas de depresión o ansiedad, y tuvieron una probabilidad 1,7 veces (IC 99%, 1,3–2,2) más alta que los hermanos de exhibir comportamientos antisociales. Los puntajes en los dominios de depresión o ansiedad, déficit de atención y comportamiento antisocial fueron significativamente elevados en los adolescentes tratados por leucemia o tumores del SNC comparados con los puntajes de hermanos. Además, los sobrevivientes de neuroblastoma tuvieron dificultades en los dominios de depresión o ansiedad y comportamiento antisocial. Los tratamientos dirigidos al SNC (radiación craneal o metotrexato intratecal) fueron factores de riesgo específicos de desenlaces conductuales adversos.

Debido a los retos relacionados con el diagnóstico de cáncer en un AAJ es importante para este grupo tener acceso a programas para abordar los aspectos únicos psicosociales, educativos y vocacionales que repercuten en su transición a la supervivencia.[76,77]

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos en el SNC y los efectos tardíos psicosociales, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación en salud, consultar el siguiente documento: Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers

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Efectos tardíos en el aparato digestivo



Dentales

Tanto la quimioterapia como la radioterapia pueden causar anomalías múltiples cosméticas y funcionales de la dentición, la mayoría predominantemente en niños tratados antes de los cinco años de edad que todavía no completaron la primera dentición.[1-9] Sin embargo, hasta los niños prepúberes más grandes tienen riesgo de estos efectos tardíos. Los dientes en etapa de desarrollo se irradian en el curso del tratamiento de sarcomas de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, neuroblastoma, leucemia en el sistema nervioso central, cáncer de la nasofaringe y como un componente de la total del cuerpo (ITC). Las dosis de 20 a 40 Gy pueden causar acortamiento de la raíz o curvatura anormal, enanismo e hipocalcificación.[10] Más de 85% de los sobrevivientes de rabdomiosarcoma de la cabeza y el cuello sometidos a dosis de radiación mayores de 40 Gy pueden sufrir anomalías dentales importantes, que incluyen hipoplasia mandibular o maxilar, aumento de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía.[6,7]

La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia puede causar acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares y anomalías en el esmalte dentario.[1,11,12] Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study identificaron a la edad menor de cinco años y un aumento a la exposición a ciclofosfamida como factores importantes de riesgo de anomalías en el desarrollo dental en los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[4] La ITC se relacionó con el desarrollo de raíces cortas en forma de V, microdoncia, hipoplasia del esmalte dental y cierre apical prematuro.[2,3,13] Cuanto más joven es el paciente en el momento del tratamiento con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), el desarrollo dental se verá más severamente perturbado y será más deficiente el crecimiento vertical de la parte inferior de la cara. En los niños que recibieron un TCMH, el busulfano fue tan nocivo para el desarrollo dental y el crecimiento craneofacial como una dosis única de ITC.[14] Los niños sometidos a trasplante de médula ósea e ITC por un neuroblastoma tienen un riesgo sustancial de presentar una variedad de anomalías y necesitan un seguimiento riguroso e intervenciones adecuadas.[15]

La irradiación accidental de la glándula salival para el tratamiento de las neoplasias malignas de cabeza y cuello, o del linfoma de Hodgkin causan un cambio cualitativo y cuantitativo del flujo salival que se puede revertir después de dosis de menos de 40 Gy, pero que puede ser irreversible después de dosis más altas, lo que depende del hecho de que también se haya administrado quimioterapia de sensibilización.[16] Las caries dentales son la consecuencia más problemática. El uso de flúor tópico puede reducir notablemente la frecuencia de caries, y los sustitutos de saliva y los sialagogos pueden mejorar secuelas tales como la xerostomía.[17]

Se notificó que la incidencia de visitas odontológicas de los sobrevivientes de cáncer infantil se ubican por debajo de la recomendación de la American Dental Association relacionada con todas las visitas odontológicas anuales que realizan los adultos.[18] Estos hallazgos dan más ímpetu a los proveedores de salud para que estimulen la realización de evaluaciones odontológicas y de higiene dental de los sobrevivientes del tratamiento de cáncer infantil. (Para mayor información sobre complicaciones orales en pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello).

Cuadro 4. Efectos tardíos orales o dentales
Terapia predisponente Efectos orales o dentales Evaluación del estado de salud e intervenciones 
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IRM = imaginología por resonancia magnética; TC = tomografía computarizada.
Cualquier quimioterapia, radiación que afecta a la cavidad oralAnomalías del desarrollo dental, agenesia de dientes y raíces, microdoncia, adelgazamiento y acortamiento de raíces, displasia del esmalteEvaluación y limpieza odontológica cada seis meses
Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor
Consulta con un ortodoncista especializado en el manejo de sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a irradiación
Radiografía dental panorámica de referencia antes de la realización de procedimientos para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta a la cavidad oralMaloclusión, disfunción de la articulación temporomandibularEvaluación y limpieza odontológica cada seis meses
Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor
Consulta con un ortodoncista especializado en el manejo de sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a irradiación
Radiografía dental panorámica de referencia antes de la realización de procedimientos para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta a la cavidad oral, trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónicaXerostomía o disfunción de la glándula salival, enfermedad periodóntica, caries dentales, cáncer oral (carcinoma de células escamosas)Evaluación y limpieza odontológica cada seis meses
Atención de apoyo con sustitutos de la saliva, humectantes y sialagogos (pilocarpina)
Atención odontológica regular que incluya aplicaciones de flúor
Radiación que afecta a la cavidad oral (≥40 Gy)OsteorradionecrosisAntecedentes: deterioro o demora de la cicatrización después de una intervención odontológica
Examen: dolor maxilar persistente, hinchazón o trismo
Estudios de imágenes (radiografía, exploración por TC o IRM) pueden facilitar la formulación del diagnóstico
Puede ser necesaria una biopsia quirúrgica para confirmar el diagnóstico
Tomar en cuenta los tratamientos de oxígeno hiperbárico

Tubo digestivo

La radiación y las sustancias quimioterapéuticas específicas pueden producir toxicidad gastrointestinal (GI) o toxicidad hepática aguda y transitoria en la mayoría de los pacientes, pero con poca frecuencia puede ser diferida o persistente. La lesión tardía por radiación en el tubo digestivo se puede atribuir a una lesión vascular. Se pueden presentar necrosis, ulceración, estenosis o perforación que se caracterizan por malabsorción, dolor y episodios repetidos de obstrucción intestinal, así como perforación e infección.[19-21] En general, se pueden administrar dosis fraccionadas de 20 a 30 Gy en el intestino delgado sin una morbilidad significativa a largo plazo. Las dosis mayores de 40 Gy causan obstrucción intestinal o enterocolitis crónica.[22] Las sustancias quimioterapéuticas sensibilizadoras, como la dactinomicina o las antraciclinas, pueden aumentar este riesgo.

En un número limitado de informes se describen complicaciones GI en pacientes pediátricos con tumores sólidos genitourinarios tratados con radiación.[23-27] En un estudio, se evaluaron exhaustivamente los síntomas intestinales de 44 niños con cáncer sometidos a radiación total dirigida al abdomen (10 a 40 Gy) y al campo comprometido (25 a 40 Gy), así como a intervenciones que los predispusieron a complicaciones en el tubo digestivo; por ejemplo, laparotomía abdominal en 43 de ellos (98%) y quimioterapia en 25 (57%) pacientes.[23] Se observaron obstrucciones tardías del intestino delgado en 36% de los pacientes que sobrevivieron entre 19 meses y siete años, que fueron uniformemente precedidas por efectos tóxicos en el intestino delgado durante el tratamiento. Los informes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study en el que se evaluó la toxicidad gastrointestinal en sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma genitourinario no indicaron que se observaran con frecuencia anomalías en el intestino irradiado.[24,25,27] Se presentaron complicaciones relacionadas con la radiación en aproximadamente 10% de los sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma paratesticular y de la vejiga o la próstata; ellas incluyeron adherencias intraperitoneales con obstrucción intestinal, diarrea crónica, y estenosis o formación de fístulas entéricas.[24,27] Los niños sometidos a dosis más bajas de irradiación por un tumor de Wilms también sufrieron extraordinariamente de toxicidad GI. En varios estudios se informó sobre casos de obstrucción del intestino delgado después de una cirugía abdominal, pero la función de la radiación parece ser menos importante porque no se observaron sistemáticamente hallazgos operatorios de enteritis.[26,28] Entre los sobrevivientes a 5 años de cánceres infantiles que participaron en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), la incidencia acumulada de afecciones GI autonotificadas fue de 37,6% a los 20 años del momento del diagnóstico del cáncer (25,8% complicaciones GI superiores y 15,5% por complicaciones GI inferiores), lo que representa casi el doble de exceso de riesgo de complicaciones GI superiores (riesgo relativo [RR], 1,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,6–2,0) y de complicaciones GI inferiores (RR, 1,9; IC 95%, 1,7–2,2) que los hermanos del grupo de control. Entre los factores que predicen un riesgo más alto de complicaciones GI se incluye la edad más avanzada en el momento del diagnóstico, la terapia intensificada (antraciclinas para complicaciones GI superiores y alquilantes para complicaciones GI inferiores), radiación abdominal y cirugía abdominal.[29]

Cuadro 5. Efectos tardíos en el tubo digestivo
Terapia predisponente Efectos gastrointestinales Evaluación del estado de salud e intervenciones 
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; RUV= riñones, uréter, vejiga (radiografía simple del abdomen).
Radiación que afecta al esófago, trasplante de células hematopoyéticas con cualquier antecedente de EICH crónicaEstenosis esofágicaAntecedentes: disfagia, pirosis
Dilatación del esófago, cirugía antirreflujo
Radiación que afecta al intestinoEnterocolitis crónica, fístulas, estenosisAntecedentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea
Concentraciones de proteínas y albúmina séricas anuales para pacientes con diarrea crónica o fístulas
Consulta quirúrgica o gastroenterológica para pacientes sintomáticos
Radiación que afecta al intestino, laparotomíaObstrucción intestinalAntecedentes: dolor abdominal, distensión, vómitos, estreñimiento
Examen: sensibilidad a la presión, contractura abdominal, distensión (episodio agudo)
Obtener una RUV en pacientes con síntomas clínicos de obstrucción
Consulta quirúrgica para pacientes que no responden al manejo clínico
Cirugía pélvica, cistectomíaIncontinencia fecalAntecedentes: estreñimiento crónico, encopresis
Examen del recto

Hepatobiliares

Las complicaciones hepáticas que resultan del tratamiento del cáncer infantil son poco comunes y se observan principalmente como efectos tóxicos agudos del mismo.[30] Los investigadores holandeses observaron disfunción hepatobiliar en 8,7% de 1.362 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento desde el diagnóstico, 12,4 años) evaluada mediante alanina aminotransferasa (ALT) para la lesión hepatocelular y mediante gamma-glutamil transferasa (GGT) para lesiones de las vías biliares. Se excluyeron los casos con antecedentes de hepatitis viral y de enfermedad venoclusiva. Los factores pronósticos de elevación de ALT y GGT evaluados por medio de análisis multifactoriales incluyeron tratamiento con radioterapia que afecta el hígado, aumenta el índice de masa corporal, el consumo de alcohol y el tiempo de seguimiento; la edad avanzada en el momento del diagnóstico solo se relacionó significativamente con las concentraciones elevadas de GGT.[31]

La excepción a esta regla son los receptores de TCMH porque estos individuos presentan, a menudo, una disfunción hepática crónica relacionada con etiologías microvasculares, inmunitarias, infecciosas, metabólicas y tóxicas. Las sustancias quimioterapéuticas con potencial hepatotóxico comprobado incluyen antimetabolitos, como la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, el metotrexato y, con poca frecuencia, la dactinomicina. Se observó enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS) y enfermedad colestática después de la administración de tiopurinas, especialmente, la 6-tioguanina. Se notificaron fibrosis evolutiva e hipertensión portal en un subconjunto de niños que enfermaron de EVO/SOS después del tratamiento con 6-tioguanina.[32-34] Se observaron EVO/SOS agudos relacionados con la dosis y reversibles en niños tratados con dactinomicina por tumores sólidos infantiles.[35,36] También se observaron EVO/SOS en el entorno de un trasplante después de regímenes de acondicionamiento que incluyeron ciclofosfamida o ITC, busulfano o ciclofosfamida y carmustina o ciclofosfamida o etopósido.[37] Debido a que las dosis altas de ciclofosfamida son comunes en todos estos regímenes, se especuló que los metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida producidos por la variabilidad del metabolismo de la sustancia pueden ser un factor causal.

La hepatopatía aguda inducida por la radiación también provoca un daño en las células endoteliales que es característico de EVO/SOS.[38] En los adultos, la tolerancia total del hígado llega a 30 a 35 Gy con fraccionamiento convencional, la prevalencia de hepatopatía inducida por la radiación oscila entre 6 y 66% de acuerdo con el volumen de hígado afectado y con la reserva hepática.[38,39] Con base en datos limitados de cohortes pediátricas tratadas entre las décadas de 1970 y 1980, la hepatopatía persistente causada por la radiación parece no ser común en los sobrevivientes a largo plazo sin trastornos predisponentes tales como la hepatitis viral y la sobrecarga de hierro.[40] El riesgo de lesiones en niños aumenta con la dosis de radiación, el volumen hepático, la edad temprana en el momento del tratamiento, una hepatectomía parcial previa y el uso simultáneo de sustancias quimioterapéuticas radiomiméticas como la dactinomicina y la doxorrubicina.[41-44] Los sobrevivientes sometidos a dosis de radiación de hasta 40 Gy dirigida por lo menos a un tercio del volumen del hígado, dosis de 30 Gy o más dirigidas a todo el abdomen o al campo abdominal superior que incluye todo el hígado corren el riesgo más alto de disfunción hepática.[45]

La hepatitis por los virus B y C pueden complicar el curso de tratamiento del cáncer infantil y resultar en una disfunción hepática crónica. La hepatitis B tiende a tener un curso clínico agudo más intensivo y una tasa más baja de infecciones crónicas. La hepatitis C se caracteriza por una infección aguda leve y una tasa alta de infección crónica. La incidencia de la hepatitis C relacionada con una transfusión en sobrevivientes de cáncer infantil ha oscilado entre 5 y 50% según la ubicación geográfica del centro notificador.[46-52] La hepatitis crónica predispone a cirrosis, hepatopatía en estadio terminal y carcinoma hepatocelular. Las infecciones simultáneas por ambos virus aceleran el avance de la hepatopatía. Dado que la mayoría de los pacientes recibieron algún tipo de hemoderivado durante el tratamiento de un cáncer infantil y a que no son conscientes de sus antecedentes de transfusiones, se recomienda la identificación sistemática del diagnóstico y el tratamiento a menos de que haya una certeza absoluta de que el paciente no recibió sangre o hemoderivados.[53] En consecuencia, los niños que recibieron transfusiones antes de 1972 se deben evaluar por el virus de la hepatitis B y antes de 1993 por el virus de la hepatitis C deben ser sujetos a tal identificación sistemática y referidos para la discusión de las opciones de tratamiento.

Las complicaciones hepatobiliares menos notificadas en general incluyen colelitiasis, hiperplasia nodular focal, hiperplasia nodular regenerativa y cambios grasos microvesiculares. En un número limitado de estudios, se vinculó un aumento del riesgo de colelitiasis por derivación urinaria, nutrición parenteral, cirugía abdominal, radiación abdominal y TCMH.[54,55] La enfermedad de la vesícula biliar fue la afección hepática de presentación tardía más frecuente entre los participantes del CCSS y estos presentaron el doble de exceso de riesgo que los controles fraternos (RR, 2,0; IC 95%, 2,0–40,0).[29] Las lesiones ocasionadas por regeneración hepática llamadas hiperplasia nodular focal se notaron casualmente después de la administración de quimioterapia o un TCMH.[56,57] Se cree que estas lesiones son manifestaciones iatrogénicas de daño vascular y se relacionaron con EVO, dosis altas de alquilantes (por ejemplo, busulfano y melfalán) y con radioterapia dirigida al hígado. Se desconoce la prevalencia de estos hallazgos que se mencionan como inferiores a 1% en algunos trabajos;[57] sin embargo, es probable que se subestimen. En un estudio de pacientes a quienes se les realizó un seguimiento mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) después de un trasplante para evaluar depósitos de hierro en el hígado, la incidencia acumulada fue de 35% a los 150 meses del trasplante.[56] Las lesiones pueden imitar tumores metastásicos o subsiguientes, pero las IRM son generalmente diagnósticas y, a menos que las lesiones crezcan o los pacientes presenten síntomas preocupantes, no es necesaria una biopsia ni una resección.

La hiperplasia nodular regenerativa es una afección poco frecuente que se caracteriza por la presentación de múltiples nódulos hepáticos monoacinares regenerativos y fibrosis leve. La patogénesis no está bien establecida, pero puede representar una adaptación tisular inespecífica a un flujo sanguíneo hepático heterogéneo.[58] La hiperplasia nodular regenerativa se observó con poca frecuencia en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con quimioterapia, con radioterapia dirigida al hígado o sin esta.[59,60] Puede ser necesario realizar una biopsia para diferenciar una La hiperplasia nodular regenerativa de una neoplasia maligna subsiguiente.

En el estudio de una cohorte que completó recientemente un tratamiento intensificado para la leucemia linfoblástica aguda, se observaron pruebas histológicas de infiltración grasa en 93% de los pacientes y siderosis en hasta 70% de los pacientes.[61] Se presentó fibrosis en 11% y se la relacionó con una concentración más alta de colesterol sérico de las lipoproteínas de baja densidad (LBD). También se notificó que el hígado adiposo con resistencia a la insulina se presenta con más frecuencias en sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo tratados con radiación craneal antes del trasplante de células de células madre alogénico que no tenían sobrepeso ni eran obesos.[62] Es necesario realizar estudios prospectivos para determinar si un cambio agudo en la grasa hepática después del tratamiento contribuye a la presentación en esta población de una esteatohepatitis o un síndrome metabólico. De la misma manera, se carece de información sobre los resultados a largo plazo de transfusiones relacionadas con sobrecarga de hierro entre las cohortes de sobrevivientes que no se sometieron a un trasplante de células hematopoyéticas.

Los sobrevivientes con disfunción hepática deben recibir orientación sobre métodos de reducción del riesgo para prevenir lesiones hepáticas. Las recomendaciones estándar incluyen el mantenimiento de un peso corporal saludable, abstención del consumo de bebidas alcohólicas e inmunización contra los virus de la hepatitis A y B. Para los pacientes con hepatitis crónica, también se deben revisar las precauciones para reducir la transmisión vírica en el hogar y a través del contacto sexual.

Cuadro 6. Efectos tardíos hepatobiliares
Terapia predisponente Efectos hepáticos Evaluación del estado de salud e intervenciones 
ALT = alanina aminotransferasa; ASAT = aspartato aminotransferasa; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
Metotrexato, mercaptopurina o tioguanina, TCMHDisfunción hepáticaExámenes de laboratorio: ALT, ASAT, concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Mercaptopurina o tioguanina, TCMHEnfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidalExamen: ictericia escleral, ictericia, ascitis, hepatomegalia, esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, ASAT, bilirrubina, concentraciones plaquetarias
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Radiación que afecta al hígado o el conducto biliar, TCMHFibrosis hepática o cirrosisExamen: ictericia, angiomas aracnoides, eritema palmar, hepatomegalia xantomatosa, esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, ASAT, concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Tiempo de protrombina para evaluar la función de la síntesis hepática en pacientes con resultados anormales de las pruebas de detección hepáticas
Detección de hepatitis vírica en pacientes con función hepática anormal que persiste o en cualquier paciente que recibió una transfusión antes de 1993
Consulta de gastroenterología o hepatología en pacientes con disfunción hepática que persiste
Vacunación contra hepatitis A y B en pacientes que carecen de inmunidad
Considerar una flebotomía y terapia con quelantes para una sobrecarga de hierro
Radiación que afecta al hígado o el conducto biliarColelitiasisAntecedentes: dolor por cólicos abdominales relacionado con consumos de alimentos grasos, flatulencia excesiva
Examen: sensibilidad en el cuadrante superior derecho o sensibilidad epigástrica (episodio agudo)
Considerar una ecografía de la vesícula biliar para pacientes con dolor abdominal crónico

Páncreas

Se ha considerado que el páncreas es relativamente resistente a la radiación debido a una escasez de información acerca de los efectos tardíos pancreáticos relacionados. Sin embargo, se sabe que los niños y los adultos jóvenes tratados con irradiación total del cuerpo o radiación abdominal tienen un aumento de riesgo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus.

En un estudio de cohortes retrospectivo, con base en autonotificaciones de 2.520 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil tratados en Francia y el Reino Unido, se investigó la relación entre la dosis de radiación dirigida al páncreas y el riesgo de un diagnóstico posterior de diabetes. Se validaron 65 casos de diabetes; el riesgo aumentó con la radiación dirigida a la cola del páncreas, donde se concentran los islotes de Langerhans. El riesgo aumentó hasta 20 a 29 Gy y luego se estabilizó. El RR calculado para 1 Gy fue de 1,61. Las dosis de radiación dirigidas a otras partes del páncreas no tuvieron un efecto considerable. Comparado con los pacientes que no recibieron radiación, el RR de la diabetes fue 11,5 para los pacientes que recibieron más de 10 Gy dirigidos al páncreas. Los niños menores de 2 años en el momento de la radiación fueron más sensibles que los pacientes de más edad (el RR para 1 Gy fue de 2,1 para el grupo de edad menor vs. 1,4 para los pacientes mayores). Para los 511 pacientes que recibieron más de 10 Gy, la incidencia acumulada de diabetes fue 16%.[63]

Para mayor información sobre efectos tardíos del tubo digestivo, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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  60. Chu WC, Roebuck DJ: Nodular regenerative hyperplasia of the liver simulating metastases following treatment for bilateral Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 41 (1): 85-7, 2003.  [PUBMED Abstract]

  61. Halonen P, Mattila J, Ruuska T, et al.: Liver histology after current intensified therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: microvesicular fatty change and siderosis are the main findings. Med Pediatr Oncol 40 (3): 148-54, 2003.  [PUBMED Abstract]

  62. Tomita Y, Ishiguro H, Yasuda Y, et al.: High incidence of fatty liver and insulin resistance in long-term adult survivors of childhood SCT. Bone Marrow Transplant 46 (3): 416-25, 2011.  [PUBMED Abstract]

  63. de Vathaire F, El-Fayech C, Ben Ayed FF, et al.: Radiation dose to the pancreas and risk of diabetes mellitus in childhood cancer survivors: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 13 (10): 1002-10, 2012.  [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el sistema endocrino



Glándula tiroidea

La disfunción tiroidea, que se manifiesta por hipotiroidismo primario, hipertiroidismo, bocio o nódulos, es un efecto diferido de los campos de radioterapia que incluyen accidentalmente la tiroides para el tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH), tumores cerebrales, sarcomas de cabeza y cuello y leucemia linfoblástica aguda.

Hipotiroidismo

Entre los niños tratados con radioterapia la mayoría presenta hipotiroidismo en los primeros 2 a 5 años posteriores al tratamiento, pero se pueden presentar casos nuevos más adelante. Los informes sobre la disfunción tiroidea difieren según la dosis de radiación, la duración del seguimiento y los criterios bioquímicos que se utilicen para establecer el diagnóstico.[1] Las anomalías que se notifican con más frecuencia incluyen aumento de la hormona estimulante de la tiroides (HET) o disminución de la tiroxina (T4).[2-5] El hipotiroidismo compensado incluye una elevación de la HET con una T4 normal y es asintomático. La evolución natural no está clara, pero la mayoría de los endocrinólogos apoyan su tratamiento. El hipotiroidismo no compensado incluye una elevación de la HET y una T4 débil. El remplazo de la hormona tiroidea es beneficioso para corregir la anomalía metabólica y ofrece beneficios clínicos para el funcionamiento cardiovascular, gastrointestinal y neurocognitivo.

La incidencia de hipotiroidismo debería disminuir con las dosis acumuladas de radioterapia más bajas que se emplean en los protocolos más nuevos. En un estudio de 1.677 niños y adultos con LH tratados con radioterapia entre 1961 y 1989, el riesgo actuarial 26 años después del tratamiento por hipotiroidismo manifiesto o subclínico fue de 47%, con un pico de incidencia entre dos y tres años después del tratamiento.[6] En un estudio de pacientes de LH tratados entre 1962 y 1979, se presentó hipotiroidismo en 4 de 24 pacientes que recibieron dosis inferiores a 26 Gy dirigidas al manto, pero en 74 de 95 pacientes que recibieron dosis superiores a 26 Gy. La incidencia pico se presentó entre tres y cinco años después del tratamiento, con una mediana de 4,6 años.[7] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se evaluó por enfermedad tiroidea a una cohorte de sobrevivientes de LH tratados entre 1970 y 1986 mediante el uso de un cuestionario de autoevaluación. Entre 1.791 sobrevivientes, 34% notificaron que habían sido diagnosticados por lo menos con una anomalía tiroidea. En relación con el hipotiroidismo hubo una clara respuesta a la dosis, con un riesgo a 20 años de 20% para quienes recibieron menos de 35 Gy, de 30% para quienes recibieron de 35 a 44,9 Gy y de 50% para quienes recibieron más de 45 Gy dirigidos a la tiroides. El riesgo relativo (RR) de hipertiroidismo fue de 17,1, el de hipertiroidismo de 8,0 y el de nódulos tiroideos de 27,0. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue un factor de riesgo tanto para el hipotiroidismo como para el hipertiroidismo: el riesgo aumentó en los primeros tres a cinco años posteriores al diagnóstico. Con respecto a los nódulos, el riesgo comenzó a aumentar 10 años después del diagnóstico. Las mujeres tuvieron un aumento de riesgo de hipotiroidismo y nódulos tiroideos.[8]

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Efectos tardios
Figura 4. Probabilidad de presentar hipotiroidismo de acuerdo con la dosis de radiación en los sobrevivientes a 5 cinco años de cáncer infantil. Datos del Childhood Cancer Survivor Study.[8] Sklar C, Whitton J, Mertens A, Stovall M, Green D, Marina N, Greffe B, Wolden S, Robison L: Abnormalities of the Thyroid in Survivors of Hodgkin's Disease: Data from the Childhood Cancer Survivor Study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 (9): 3227-3232, September 1, 2000. Copyright 2000, The Endocrine Society.


Como es de esperar, los niños tratados por neoplasias malignas de la cabeza y el cuello también están en riesgo de presentar hipotiroidismo primario si se irradia el cuello. El German Group of Paediatric Radiation Oncology informó sobre 1.086 pacientes tratados en 62 centros, incluso 404 pacientes (mediana de edad, 10,9 años) que recibieron radioterapia dirigida a la tiroides o la hipófisis. Se dispuso de información de seguimiento sobre 264 pacientes (60,9%, mediana de seguimiento, 40 meses); 60 pacientes (22,7%) exhibieron valores patológicos. En comparación con los pacientes tratados con irradiación craneal profiláctica (mediana de dosis, 12 Gy), los pacientes que recibieron dosis de 15 a 25 Gy dirigidas a la tiroides tuvieron un cociente de riesgo instantáneo (CRI) de 3,072 (P = 0,002) de presentar valores patológicos tiroideos en la sangre. Los pacientes que recibieron más de 25 Gy dirigidos a la tiroides y los pacientes sometidos a irradiación craneoespinal tuvieron un CRI de 3,768 (P =0,009) y 5,674 (P < 0,001), respectivamente. La incidencia acumulada de terapia de remplazo de la hormona tiroidea no difirió entre los subgrupos definidos.[9]

Nódulos tiroideos

Cualquier campo de radiación que incluye la tiroides, se relaciona con un exceso en el riesgo de neoplasmas tiroideos, los cuales pueden ser benignos (por lo general adenomas) o malignos (con mayor frecuencia carcinoma papilar diferenciado).[8,10-13] La manifestación clínica de la neoplasia tiroidea entre los niños sobrevivientes de cáncer oscila entre nódulos solitarios, pequeños, asintomáticos a bocios intratorácicos que oprimen las estructuras adyacentes. Los investigadores del CCSS realizaron un estudio insertado de casos y testigos a fin de evaluar la magnitud del riesgo de cáncer tiroideo en los rangos de dosis radioterapéuticas de los cánceres pediátricos. El riesgo de cáncer tiroideo aumentó con las dosis de radiación entre 20 a 29 Gy (oportunidad relativa [OR], 9,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,2–34,8), pero disminuyó en dosis mayores de 30 Gy lo cual es congruente con el efecto citolítico.[13] El riesgo de presentación de un nódulo tiroideo aumenta conforme aumenta el tiempo de exposición a la radiación. En un estudio sobre los sobrevivientes de LH los investigadores del CCSS identificaron el tiempo a partir del diagnóstico, sexo femenino, y dosis de radiación de 25Gy o más como factores de riesgo importantes como factores de riesgo para la presentación de nódulos tiroideos.[8] Sobre la base de una cohorte de 3.254 sobrevivientes de cáncer infantil de dos años tratados antes de 1986 y monitoreados por 25 años, el riesgo de adenoma tiroideo aumentó con el tamaño de la dosis de radiación a la tiroides durante el tratamiento de cáncer infantil e hizo meseta en las dosis que excedieron 10 Gy. El riesgo de adenoma tiroideo por unidad de dosis de radiación a la tiroides fue mayor si la radioterapia se administró antes de los cinco años y antes de cumplir los cuatro años.[11] Una menor edad durante la radioterapia también se relacionó con un exceso en el riesgo de carcinoma tiroideo.[10-13] También se observó un aumento en el riesgo de nódulos o cánceres tiroideos relacionados con la quimioterapia, independientemente de la exposición a la radioterapia.[10,11]

Durante la infancia y la adolescencia, aumenta la incidencia de presentar nódulos tiroideos, y potencialmente cáncer de tiroides en pacientes que se han expuesto al l 131 metayodobenzilguanidina (I131-mIBG). Los niños que se han sometido a tratamiento con I131-mIBG deben someterse a seguimiento de por vida, no solo de la función tiroidea sino también para la presentación de nódulos o cánceres tiroideos.[14]

Varias investigaciones mostraron la superioridad de la ecografía ante el examen clínico en la identificación de los nódulos o cánceres tiroideos y caracterizó las características ultraecográficas de los nódulos con mayores probabilidades de ser malignos.[15,16] Sin embargo, la detección primaria de una neoplasia tiroidea (más allá del examen físico con palpado tiroideo) sigue siendo polémico dada la carencia de datos que indiquen un beneficio en cuanto a la supervivencia y la calidad de vida que se relaciona con la identificación e intervención tempranas. De hecho, debido a que estas lesiones tienden a ser escasa actividad, muy pocas veces son mortales y se pueden manifestar clínicamente muchos años después de la exposición a la radiación, hay preocupaciones importantes en cuanto al costo y perjuicios de la sobredetección.[17]

(Para mayor información sobre el cáncer tiroideo subsiguiente, consultar la sección de este sumario sobre Neoplasmas subsiguientes).

Disfunción tiroidea postrasplante

Los niños sobrevivientes de trasplante hematopoyético de células madre, presentan un aumento en el riesgo de disfunción tiroidea, el riesgo es mucho menor (15–16%) luego de una irradiación fraccionada total al cuerpo (ITF) en oposición a un ITF de una sola dosis (46–48%). Los regímenes que no contienen ITF, tradicionalmente no se les relacionó con un aumento en el riesgo. Sin embargo, en un informe del Fred Hutchinson Cancer Research Center el aumento en la disfunción tiroidea no se diferenció entre los niños que recibieron ITF o un régimen con base en el busulfano (P = 0,48).[18] No se ha estudiado otros tratamientos de dosis alta. Si bien es común un HET ligeramente elevado, por lo general viene acompañado de una concentración normal de la tiroxina.[19,20]

Cuadro 7. Efectos tardíos en la tiroides
Terapia predisponente Efectos endocrinos y metabólicos Evaluación del estado de salud 
mIBG = metayodobenzilguanidina; HET = hormona estimulante de la tiroides.
Radiación que afecta la tiroides, tiroidectomíaHipotiroidismo primarioConcentración de HET
Radiación que afecta la tiroidesHipertiroidismoConcentración de tiroxina libre (T4 libre)
Concentración de HET
Radiación que afecta la tiroides, incluso mIBGNódulos tiroideosExamen de la tiroides
Ecografía de la tiroides

El hipotiroidismo central se trata con los efectos tardíos que afectan a la hipófisis.

Hipófisis

Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen riesgos de una variedad de anomalías neuroendocrinas, principalmente por el efecto de la radiación en el hipotálamo. Esencialmente, están en riesgo todos los ejes hipotalámico hipofisarios.[21-23] Las seis hormonas de la hipófisis anterior y sus factores reguladores del hipotálamo más importantes se presentan en el Cuadro 8

Cuadro 8. Hormonas hipofisarias y principales factores reguladores del hipotálamo
Hormona hipofisaria Factores hipotalámicos Regulación hipotalámica de la hormona hipofisaria 
(–) = inhibitoria; (+) = estimulante.
Hormona del crecimientoHormona liberadora de la hormona de crecimiento+
Somatostatina
ProlactinaDopamina
Hormona luteinizanteHormona liberadora de gonadotropina+
Hormona foliculoestimulanteHormona liberadora de gonadotropina+
Hormona estimulante de la tiroidesHormona liberadora de tirotropina+
Somatostatina
AdrenocorticotropinaHormona liberadora de corticotropina+
Vasopresina+

Deficiencia de la hormona del crecimiento

La deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC) es el efecto secundario primero y más común de la irradiación craneal en sobrevivientes de tumores cerebrales. El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido después del tratamiento. La DHC es la deficiencia hormonal más temprana y es sensible a las dosis bajas. Otras deficiencias hormonales necesitan dosis más altas y el tiempo que transcurre hasta su presentación es mucho más largo que para la DHC.[24] En análisis conjuntos, se encontró que la prevalencia es de aproximadamente 35,6%.[25] La posibilidad de daño neuroendocrino es probable que disminuya debido al uso de radioterapia más enfocada y la disminución de las dosis para algunas neoplasias malignas como el meduloblastoma.

Aproximadamente entre 60 y 80% de los pacientes de tumores cerebrales infantiles que recibieron dosis de más de 30 Gy tendrán un deterioro de la respuesta de la hormona de crecimiento (HC) en el suero a un estímulo que la provoque, habitualmente dentro de los cinco años desde el tratamiento. La relación entre dosis y respuesta tiene un umbral de 18 a 20 Gy; a mayor dosis de radiación, más temprano se presenta la DHC después del tratamiento. Un estudio de radioterapia conformal en niños con tumores del sistema nervioso central (SNC) indica que la DHC habitualmente se puede demostrar dentro de los 12 meses posteriores a la radioterapia, dependiendo los efectos hipotalámicos de la dosis y el volumen.[26] En un informe reciente del St. Jude Children’s Research Hospital sobre datos de 118 pacientes de tumores cerebrales localizados que se trataron con radioterapia, la HC máxima se modeló como una función exponencial del tiempo después que la radioterapia conformal (RTC) y dosis media de radiación al hipotálamo. Se predijo que el paciente promedio presentará DHC con las siguientes combinaciones del tiempo después de RTC y dosis media al hipotálamo: 12 meses y más de 60 Gy; 36 meses y 25 a 30 Gy, y 60 meses y 15 a 20 Gy. Una dosis acumulada de 16,1 Gy al hipotálamo se consideraría la dosis de radiación media necesaria para alcanzar un riesgo de 50% de DHC a cinco años (DT50/5).[27]

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Efectos tardios
Figura 5. Máximo de hormona de crecimiento (HC) de acuerdo con la dosis hipotalámica media y tiempo posterior al inicio de la irradiación. De acuerdo con la ecuación 2, máximo de HC + exp{2,5947 + tiempo × [0,0019 − (0,00079 × dosis media)]}.[27] Thomas E. Merchant, Susan R. Rose, Christina Bosley, Shengjie Wu, Xiaoping Xiong, and Robert H. Lustig, Growth Hormone Secretion After Conformal Radiation Therapy in Pediatric Patients With Localized Brain Tumors, Journal of Clinical Oncology, volumen 29, número 36, páginas 4776-4780. Reproducido con permiso. © (2011) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.


Los niños tratados por leucemia con irradiación dirigida al SNC también tienen un aumento del riesgo de deficiencia de la HC. En un estudio, se evaluaron 127 pacientes de leucemia linfocítica aguda (LLA) con 24 Gy, 18 Gy o sin irradiación craneal. El cambio en talla, comparada con la talla normal de la población expresada en términos de desviación estándar (DE) fue significativo en los tres grupos, con una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 para el grupo no irradiado, -0,65 ± 0,15 para el grupo de radioterapia y de 18 Gy -1,38 ± 0,16 para el grupo de 24 Gy.[28] En otro estudio se encontraron resultados similares en todos los 118 sobrevivientes de LLA infantil tratados con irradiación craneal de 24 Gy de los cuales 74% exhibía una DE de -1 o más y los restantes de -2 o más.[29] Sin embargo, los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de talla baja en la estatura adulta, aunque el riesgo es más alto para aquellos tratados con radioterapia craneal o craneoespinal a una edad temprana.[30] En este estudio transversal, se determinó la talla alcanzada en la edad adulta en 2.434 sobrevivientes de LLA que participaron en el CCSS. Todos los grupos de sobrevivientes expuestos (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la talla adulta y un aumento de riesgo de talla baja (puntaje de desviación estándar para la talla < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001). Comparados con los hermanos, el riesgo de talla baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto (OR, 3,4; IC 95%, 1,9–6,0). Entre los sobrevivientes, los factores de riesgo importantes de presentar talla baja incluyeron un diagnóstico de LLA antes de la pubertad, dosis alta de radioterapia craneal (≥20 vs. <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral y sexo femenino.

Se notificó DHC en 14% de los sobrevivientes de carcinoma nasofaríngeo infantil, que es secundario a la radiación dirigida al hipotálamo o la hipófisis.[31] Es probable que esta incidencia esté subestimada porque el tamizaje fue selectivo.

Los niños sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con ITC corren un riesgo importante tanto de DHC como de los efectos directos de la radiación en el desarrollo esquelético. El riesgo aumenta con dosis únicas en lugar de fraccionadas de ITC, irradiación administrada antes del trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[32-34] En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfano y ciclofosfamida parecen aumentar el riesgo,[34,35] pero no en otros.[36] El hiperfraccionamiento de la dosis de ITC reduce considerablemente el riesgo para pacientes que no fueron sometidos antes del trasplante a radiación craneal para la profilaxis o el tratamiento de leucemia del SNC.[37]

El Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation estudió y analizó los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Entre 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad, se encontró una disminución general en el puntaje de DS en la talla final en comparación con la talla en el momento del trasplante y la talla genética. Se calcula que la media de pérdida de talla es de aproximadamente 1 talla de DE (6 cm) en comparación con la media de talla en el momento del TCMH y la media de talla genética. El tipo de trasplante, la EICH, la HC o el tratamiento con esteroides no influyeron en la talla final. Se encontró que la ITC (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante fueron los factores principales de la pérdida de talla a largo plazo. La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron la talla adulta en el rango normal de la población general.[38,39]

La DHC se debería tratar con terapia de remplazo. Hay algo de controversia alrededor de este tema; esta se refiere a la preocupación de un aumento de riesgo de recidiva de un tumor primario y neoplasias malignas subsiguientes. Sin embargo, la mayoría de los estudios son de valor limitado por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra. En un estudio se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con HC; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia subsiguiente y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron y los que no recibieron tratamiento con la HC. El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95%, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la HC. Los sujetos tratados con HC recibieron un diagnóstico de 15 neoplasias malignas subsiguientes —todos tumores sólidos— con un RR general de 3,21 (IC 95%, 1,88–5,46), principalmente por un excedente pequeño de neoplasias subsiguientes observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[40] Con un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo debido a la HC.[41] En comparación con los sobrevivientes no tratados con HC, aquellos tratados con HC tuvieron un exceso de riesgo dos veces más alto de presentar una neoplasia (RR, 2,15; IC 95%, 1,33–3,47, P <0,002), y las más comúnmente observadas fueron meningiomas (9 de 20 tumores). Un análisis de datos disponibles indica que el tratamiento con HC no se relaciona con un aumento del riesgo de avance o recidiva de un tumor del SNC, o una leucemia nueva o recidivante.[42] En general, los datos que dan cuenta de neoplasias malignas subsiguientes se deberán interpretar con reserva debido al pequeño número de ocasiones en las que se presentan.[40]

Anomalías gonadales

La radiación craneal puede afectar adversamente al desarrollo puberal. Las dosis mayores de 30 a 40 Gy pueden dar como resultado una deficiencia de gonadotropina, mientras que las dosis mayores de 18 Gy pueden resultar en pubertad precoz.[43] Se notificó pubertad precoz en algunos niños que recibieron irradiación craneal; mayormente en niñas que recibieron radiación craneal en dosis de 24 Gy o más. No obstante, la pubertad temprana y la velocidad en alcanzar la talla máxima se observaron en niñas tratadas con 18 Gy de radiación craneal.[44,45] En otro estudio se observó que la edad del comienzo de la pubertad se correlaciona de modo positivo con la edad en el momento de la irradiación craneal. El efecto de la pubertad temprana en un niño con DHC relacionadas con la radiación es significativo; asimismo, el momento oportuno para administrar la terapia con HC es especialmente importante para las mujeres con deficiencia de HC que también están en riesgo de experimentar una pubertad precoz.[45] Se pueden ver deficiencias de gonadotropinas con dosis altas de irradiación craneal (35 Gy), con una incidencia acumulada de 10 a 20% a los 5 y 10 años del tratamiento.[46-48]

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo central en los sobrevivientes de cáncer infantil puede tener profundas consecuencias clínicas y ser menospreciado. Los síntomas de hipotiroidismo central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) se pueden presentar gradualmente y pasar desapercibidos hasta que se comienza a administrar un tratamiento de restitución tiroidea. Además de demorar la pubertad y hacer más lento el crecimiento, el hipotiroidismo puede causar fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío. La dosis de radiación dirigida al hipotálamo mayor de 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de deficiencia de la HET 44% ± 19% (dosis de ≥42 Gy) y 11% ± 8% (dosis de <42 Gy).[49] Esto les sucede a tanto como 65% de los sobrevivientes de tumores cerebrales, 43% de los sobrevivientes de tumores de nasofaringe en la niñez, a 35% de los receptores de trasplante de médula ósea y a 10 a 15% de los sobrevivientes de leucemia.[31,50]

También se pueden presentar hipotiroidismo mixto y central; estos reflejan lesiones separadas de la tiroides y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación dirigida a ambas estructuras). Los valores de la HET pueden estar elevados y, además, la dinámica de secreción de la HST es anormal con un aumento brusco embotado o ausente de HET, o una respuesta máxima diferida de la hormona liberadora de tirotropina (HLT).[22,51] En un estudio de 208 sobrevivientes de cáncer infantil referidos para una evaluación de un posible hipotiroidismo o hipopituitarismo, se encontró hipotiroidismo mixto en 15 pacientes (7%).[51] Entre los pacientes sometidos a ITC (dosis totales fraccionadas de 12 a 14,4 Gy) o irradiación craneoespinal (dosis totales fraccionadas más altas que 30 Gy), 15% tenía hipotiroidismo mixto. En un estudio de 32 niños tratados por meduloblastoma, 56% contrajo hipotiroidismo, incluso 38% con hipotiroidismo primario y 19% con hipotiroidismo central.[52]

Deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica

La deficiencia de hormona adrenocorticotrópica (HACT) es menos común que otros déficits neuroendocrinos, pero se debe sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de un tumor cerebral (independientemente de la modalidad terapéutica), irradiación craneal, deficiencia de la HC o hipotiroidismo central.[22,24,49,53-56] Si bien no es común, se puede presentar una deficiencia de HACT en pacientes tratados con radiación intracraneal que no excedió los 24 Gy y se notificó que se presentó en menos de 3% de los pacientes después de recibir quimioterapia sola.[56] Los pacientes con una deficiencia parcial de HACT pueden tener síntomas sutiles a menos de que enfermen. La enfermedad puede alterar la homeostasis habitual de estos pacientes y causar un curso más grave, prolongado o complicado de lo esperado. Tal como en el caso de una deficiencia completa de HACT, la deficiencia incompleta o no detectada puede ser peligrosa para la vida si coincide con otra enfermedad.

Hiperprolactinemia

Se describió la hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis más altas de 50 Gy de radiación dirigida al hipotálamo o que fueron sometidos a una cirugía que alteró la integridad del tronco hipofisario. La hiperprolactinemia puede resultar en un retraso de la pubertad. En mujeres adultas, la hiperprolactinemia puede provocar galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia; en hombres adultos, impotencia y pérdida de libido. El hipotiroidismo primario puede conducir a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la hormona liberadora de tirotropina (HLT). En estos pacientes, la respuesta de prolactina a la HLT habitualmente es exagerada.[22,24,53]

Cuadro 9. Efectos tardíos en la hipófisis
Terapia predisponente Efectos endocrinos y metabólicos Evaluación del estado de salud 
IMC = índice de masa corporal; HFE = hormona foliculoestimulante; HL = hormona luteinizante.
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioDeficiencia de la hormona de crecimientoEvaluación del estado nutricional
Talla, peso, IMC, estadio de Tanner
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioPubertad precozTalla, peso, IMC, estadio de Tanner
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioDeficiencia de gonadotropinaAntecedentes: pubertad, función sexual
Examen: Estadio de Tanner
HFE, HL, concentraciones de estradiol o testosterona
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioInsuficiencia suprarrenal centralAntecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo, hipotensión inexplicada
Consulta endocrinológica para aquellos sometidos a dosis de radiación de ≥30 Gy
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioHiperprolactinemiaAntecedentes y examen: galactorrea
Concentración de prolactina
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioSobrepeso, obesidad, síndrome metabólicoTalla, peso, IMC
Presión arterial
Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos
Radiación que afecta al eje hipotalámico hipofisarioHipotiroidismo centralConcentración de tiroxina libre en grado (T4)

Testículos y ovarios

Las funciones hormonales testiculares y ováricas se presentan en la sección de este sumario sobre Efectos tardíos en el aparato reproductor.

Síndrome metabólico

El síndrome metabólico está altamente relacionado con los episodios cardiovasculares y la mortalidad. Las definiciones del síndrome metabólico están evolucionando, pero generalmente incluyen una combinación de obesidad central (abdominal) con por lo menos dos o más de los siguientes problemas:

  • Hipertensión.
  • Dislipidemia aterógena (triglicéridos elevados, reducción del colesterol lipoproteína de densidad alta [LDA]).
  • Metabolismo anómalo de la glucosa (hiperglucemia en ayunas, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2).[57]

Se observó un aumento del riesgo del síndrome metabólico o sus componentes entre los sobrevivientes de cáncer.

Los sobrevivientes a largo plazo de LLA, en especial, los tratados con radiación craneal, pueden tener una prevalencia más alta de algunos factores de riesgo, potencialmente modificables, de enfermedades cardiovasculares, como deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes manifiesta, dislipidemia, hipertensión y obesidad.[58-60]

En un estudio transversal en el que se compararon factores de riesgo cardiovascular y resistencia a la insulina en 319 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad, 14,5 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 10,1 años) y 208 con hermanos en el grupo de control, no se observó diferencia en el peso y en el índice de masa corporal (IMC), aunque los sobrevivientes tenían mayor adiposidad, y porcentaje de grasa, y una menor masa corporal magra que los hermanos. Los sobrevivientes de cáncer infantil también presentaron colesterol y triglicéridos con lipoproteína de baja densidad (LBD) y total, y una sensibilidad más baja a la insulina que los hermanos.[61]

En una cohorte de adultos jóvenes sobrevivientes de LLA (media de edad 30 años), 62% tenía por lo menos un factor de riesgo cardiovascular y 30% tenía dos o más.[62] En otro estudio, no se observó diferencia en la prevalencia del síndrome metabólico en 75 sobrevivientes de LLA en comparación con un grupo de control con base en la población.[63] Sin embargo, fue más probable que los sobrevivientes con síndrome metabólico tuvieran una insuficiencia de HC o DHC. También se encontró una relación en aquellos tratados con radioterapia craneal con anomalías de la HC y fue más probable que tuvieran dos o más componentes del síndrome metabólico que los sobrevivientes que no recibieron tratamiento con radioterapia craneal.

En un estudio de cohortes de 532 adultos de un solo centro (mediana de edad, 25,6 años), se observó que en los sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento, 17,9 años) el tratamiento tuvo una relación estrecha con la presentación de componentes del síndrome metabólico. Este fue más frecuente en los sobrevivientes que recibieron irradiación craneal (23,3%, P = 0,002) y abdominal (23,4%, P = 0,009) que en los que no la recibieron (10,0%).[64]

Los sobrevivientes de tumores del desarrollo o embrionarios tratados con irradiación abdominal también tienen un aumento del riesgo de presentar componentes del síndrome metabólico. En un estudio prospectivo de 164 sobrevivientes a largo plazo (mediana de tiempo de seguimiento, 26 años), los sobrevivientes de nefroblastoma (OR, 5,2) y neuroblastoma (OR, 6,5) exhibieron más componentes del síndrome metabólico que los controles. En comparación con los sobrevivientes no irradiados, los sobrevivientes tratados con irradiación abdominal tuvieron presión arterial, triglicéridos, LDL-C y el porcentaje de grasa total más altos evaluados mediante absorciometría de rayos X de energía dual.[65]

También se observó una frecuencia alta de factores de riesgo cardiovasculares entre los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas.[66,67] Investigadores franceses notificaron una prevalencia general de 9,2% (IC 95%, 5,5–14,4) de síndrome metabólico en una cohorte de 184 sobrevivientes de LLA (mediana de edad 21,2 años).[68] El sexo, la edad en el momento del diagnóstico, la terapia con corticosteroides o la radiación craneal no fueron factores pronósticos significativos de síndrome metabólico. Sin embargo, el trasplante de células hematopoyéticas con ITC fue un factor de riesgo importante de síndrome metabólico (OR, 3,9, P = 0,03). Otros investigadores notificaron un aumento significativo del riesgo de hiperinsulinemia, disminución de la tolerancia a la glucosa o diabetes mellitus relacionado con la exposición a la ITC.[59,69] A su vez, otros investigadores también observaron la relación entre la ITC y el exceso de riesgo de diabetes.[70] Estos datos indican que los sobrevivientes se podrían beneficiar con las pruebas de detección dirigidas y la orientación sobre modos de vida en relación con las medidas de reducción de riesgos.

Cuadro 10. Efectos tardíos del síndrome metabólico
Terapia predisponente Posibles efectos tardíos Evaluación del estado de salud 
IMC = índice de masa corporal
Irradiación total del cuerpoSíndrome metabólicoExamen (anual): altura, peso, IMC, presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas cada dos años

Cambios en la composición corporal: obesidad y grasa corporal

Hasta la fecha, los principales grupos de oncología reconocieron un aumento de la incidencia de la obesidad relacionada con el tratamiento de los sobrevivientes de la LLA [71-85] y los tumores del SNC [21,22,86] tratados con radioterapia craneal.[87,88] Además, los sobrevivientes de craneofaringioma también tienen un aumento importante del riesgo de extrema obesidad debida a la localización del tumor y el daño hipotalámico-hipofisario-suprarrenal resultante de la resección quirúrgica.[89-95]

Además de los factores de tratamiento, los factores de modo de vida y la medicación también pueden contribuir al riesgo de obesidad. Los investigadores del CCSS notificaron los siguientes factores de riesgo independiente de obesidad en los sobrevivientes de cáncer infantil:[96]

  • Cáncer diagnosticado entre los 5 y 9 años (RR, 1,12; IC 95%, 1,01–1,24).
  • Funcionamiento físico anormal (RR, 1,19; IC 95%, 1,06–1,33).
  • Dosis de radiación hipotalámica o hipofisaria de 20 a 30 Gy (RR, 1,17; IC 95%, 1,05–1,3; P = 0,01).
  • Uso de antidepresivos específicos (paroxetina) (RR, 1,29; IC 95%, 1,08–1,54).

Los sobrevivientes que se adhirieron a las recomendaciones de los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades de los Estados Unidos en relación con la actividad física vigorosa (RR, 0,90; IC 95%, 0,82–0,97; P = 0,01) y que tenían un grado medio de ansiedad (RR, 0,86; IC 95%, 0,75–0,99; P = 0,04) tuvieron un riesgo más bajo de obesidad.[96]

Las dosis moderadas de radiación craneal (18 a 24 Gy) administradas a los sobrevivientes de LLA se relacionan con la obesidad, en particular en mujeres tratadas a una edad temprana.[60,75,81,97] Las sobrevivientes de LLA tratadas con dosis de radioterapia craneal de 24 Gy antes de los 5 años tienen cuatro veces más probabilidades de ser obesas en comparación con aquellas mujeres que no fueron tratadas por cáncer.[75] Además, las mujeres tratadas con dosis de 18 a 24 Gy de radioterapia craneal antes de los 10 años tienen un riesgo sustancialmente mayor de aumento del IMC durante sus años de adultas jóvenes en comparación con mujeres tratadas por LLA con quimioterapia sola o con las mujeres de la población general.[81] Aparentemente, estas mujeres también tienen un aumento considerable de la adiposidad visceral que se relaciona con la resistencia a la insulina.[98,99] Estos desenlaces se atenúan en los hombres. Es interesante notar que, entre los sobrevivientes de tumores del cerebro tratados con dosis más altas de radioterapia craneal, solo las mujeres tratadas a una edad más temprana parecen tener un aumento de riesgo de obesidad.[100] La obesidad que se presenta después de la terapia de radiación craneal obedece a múltiples factores entre los que se incluyen DHC, sensibilidad a la leptina, grados reducidos de actividad física y gasto energético.[81,101,102] Un aspecto importante es que los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con ITC para prepararlos para un TCMH alogénico tienen un aumento en las mediciones de grasa corporal (porcentaje de grasa) mientras que a menudo su IMC es normal.[69,103] Entre los sobrevivientes de neoplasias hematológicas que recibieron tratamiento alogénico TCMH, se observa una disminución longitudinal del IMC relacionada con una disminución sustancial de masa magra. Este hallazgo se atribuyó en gran parte al condicionamiento ITC y gravedad de la EICH crónica.[104]

Todavía es motivo de polémica si el tratamiento actual de la LLA sin radiación craneal se relaciona con un aumento sostenido del IMC. Durante el tratamiento y enseguida después de terminado el mismo, parece haber un aumento de los puntajes z del IMC entre los niños tratados por LLA con quimioterapia sola.[82-84,105] Sin embargo, los investigadores del CCSS no encontraron una relación significativa entre los sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con protocolos de quimioterapia sola y el riesgo de obesidad o cambio en el IMC con el paso del tiempo. Es digno de mención que, si bien puede no haber un aumento de la incidencia de obesidad medida de acuerdo con el IMC entre sobrevivientes adultos de LLA infantil, parece que hay un aumento en el porcentaje de grasa corporal [80,85,99,106] y adiposidad visceral.[98]

Cuadro 11. Efectos tardíos en la composición corporal
Terapia predisponente Posibles efectos tardíos Evaluación del estado de salud 
IMC = índice de masa corporal
Radioterapia cranealExceso de peso corporal u obesidadExamen (anual): talla, peso, IMC, presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas cada dos años

Para mayor información en inglés sobre efectos tardíos endocrinos y síndrome metabólico, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el sistema inmunitario



Bazo

La esplenectomía quirúrgica o funcional aumenta el riesgo de contraer una infección bacteriana invasora que pone en peligro la vida.[1] Aunque la laparotomía realizada con propósitos de estadificación ya no es una práctica estándar para el linfoma de Hodgkin infantil, los pacientes de períodos previos tienen riesgos que perduran.[2,3] Además, los niños sometidos a radioterapia dirigida al bazo en dosis mayores de 30 Gy pueden quedar asplénicos.[4,5] Las dosis bajas dirigidas al campo de radiación afectado (21 Gy) en combinación con quimioterapia multifarmacológica no parecen afectar adversamente a la función esplénica medida mediante ensayos de glóbulos rojos con depresiones en la membrana celular.[5] No se dispone de otros estudios sobre el estado inmunitario después de la administración de radioterapia. La asplenia funcional (con cuerpos de Howell Jolly, reducción del tamaño del bazo y flujo sanguíneo) después de un trasplante de células madre se atribuyó a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

Las personas con asplenia, independientemente de la razón por el estado asplénico,presentan un aumento del riesgo de bacteriemia fulminante, especialmente relacionada con bacterias encapsuladas, que se vincula con una tasa alta de mortalidad. El riesgo de bacteriemia es más alto en los niños más pequeños que en los niños de más edad, y este riesgo puede ser mayor en los años posteriores a una esplenectomía. Sin embargo, la septicemia fulminante se ha notificado en adultos hasta 25 años después de una esplenectomía. Streptococcus pneumoniae es el patógeno más común que causa bacteriemia en niños con asplenia. Entre las causas menos comunes de la bacteriemia Haemophilus influenzae tipo b (Hib), Neisseria meningitidis, otros streptococci, Escherichia coli, Staphylococcus aureus y bacilos gramnegativos como las especies de Salmonella, las especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa. Las personas con asplenia funcional o anatómica también están en mayor riesgo de malaria mortal y babesiosis grave.

Se debe administrar dos dosis primarias de la vacuna antimeningocócica conjugada tetravalenteen un espacio de dos meses a los niños con asplenia, desde los 2 años de edad hasta la adolescencia, y se debe administrar una dosis de refuerzo cada cinco años.[6] (Para mayor información consultar la sección sobre Scheduling Immunizations del Red Book). No obstante, no se ha establecido la eficacia de las vacunas antimeningocócica para niños con asplenia. (Para mayor información, consultar la sección sobre Meningococcal Infections del Red Book). No hay contraindicaciones conocidas para administrar estas vacunas con jeringas separadas y en sitios diferentes al mismo tiempo que otras vacunas exigidas.

La vacuna antineumocócica conjugada (PCV) y la vacuna antineumocócica polisacárida (PPSV) se indican a la edad recomendada para todos los niños con asplenia. Tras la administración de la cantidad apropiada de dosis de PCV13, PPSV23 se deberá empezar a administrar a la edad de 24 meses. Se deberá administrar una segunda dosis cinco años más tarde. Para niños de 2 a 5 años que recibieron una serie completa de PCV7 que no recibieron la vacuna PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13. Para las personas sin bazo de 6 a 18 años que no hayan recibido una dosis de PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13.[7] (Para mayor información, consultar la sección sobre Pneumococcal Infections del Red Book). La inmunización contra Hib se deberá iniciar a los 2 meses de edad, que se recomienda para los niños pequeños por lo demás sanos y para todos los niños previamente inmunizados con asplenia.[7] (Para mayor información, consultar la sección sobre Scheduling Immunizations del Red Book).

Para muchos niños con asplenia, se recomienda profilaxis antimicrobiana diaria contra infecciones neumocócicas, independientemente de su estado de vacunación. Aunque la eficacia de la profilaxis antimicrobiana se ha probado solo en los pacientes con anemia de células falciformes, otros niños con asplenia en riesgo particularmente alto, como los niños con neoplasias malignas o talasemia, también deben recibir quimioprofilaxis diaria. En general, se debe considerar la profilaxis antimicrobiana (además de la inmunización) en todos los niños con asplenia menores de 5 años durante por lo menos un año después de la esplenectomía.

La edad en que se interrumpe la quimioprofilaxis es, a menudo, una decisión empírica. Sobre la base de un estudio multicéntrico, se puede suspender la penicilina profiláctica a la edad de 5 años en niños con enfermedad de células falciformes que están recibiendo atención médica regular y que no han tenido una infección neumocócica grave o esplenectomía quirúrgica. No se conoce la duración apropiada de la profilaxis para los niños con asplenia atribuible a otras causas. Algunos expertos continúan con la profilaxis durante la infancia y la edad adulta, en particular para los pacientes de riesgo alto con asplenia.

Cuadro 12. Efectos tardíos en el bazo
Terapia predisponente Efectos inmunitarios Evaluación del estado de salud e intervenciones 
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IgA = inmunoglobulina A; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas; T = temperatura.
Radiación que afecta al bazo, esplenectomía, TCMH con EICH actualmente activaAsplenia o hiposplenia; sepsis gravísima después de una esplenectomíaCultivos de sangre durante episodios febriles (T >38,5°C), antibióticos provisionales
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónicaComplicaciones inmunitarias (deficiencias de la IgA secretora, hipogammaglobulinemia, disminución de células B, disfunción de células T, infecciones crónicas [por ejemplo, conjuntivitis, sinusitis y bronquitis relacionados con EICH crónica])Antecedentes: conjuntivitis crónica, sinusitis crónica, bronquitis crónica, infecciones recidivantes o no habituales, sepsis
Examen: prestar atención a los ojos, la nariz o los senos nasales, y los pulmones

Para mayor información sobre inmunizaciones posteriores a un trasplante, consultar el documento en inglés de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients.

Sistema inmunitario

Aunque el sistema inmunitario parece recobrarse de los efectos de la quimioterapia y la radiación activa, hay algunas pruebas de que los subconjuntos linfoides no siempre se normalizan. Las respuestas de la inmunidad innata, la timopoiesis y el daño del ADN a la radiación mostraron ser anormales en los sobrevivientes de leucemia infantil.[8] Las concentraciones de anticuerpos en respuesta a vacunaciones anteriores también se reducen en los pacientes que no están bajo tratamiento por leucemia linfoblástica aguda durante por lo menos un año;[9,10] ello indica la persistencia de inmunidad humoral anormal [11] y la necesidad de una revacunación en tales niños. El estado inmunitario también se ve comprometido después de un trasplante de células madre, en particular cuando se relaciona con la EICH.[12] En un estudio prospectivo longitudinal de 210 sobrevivientes tratados con trasplante de células hematopoyéticas alogénicas, se observaron las respuestas a los anticuerpos que se prolongaron durante más de 5 años después de la inmunización por tétanos (95,7%), rubéola (92,3%), poliovirus (97,9%) y difteria en los recipientes de difteria-tétanos-tos ferina acelular (DTaP) (100%), difteria (100%). Sin embargo, las respuestas a la tos ferina (25,0%), el sarampión (66,7%), la parotiditis (61,5%), la hepatitis B (72,9%) y la difteria en los recipientes de tétano-difteria (Td) (48,6%) fueron menos favorables. Los factores relacionados con el fracaso de las vacunas incluyen edad mayor en el momento de la inmunización; recuento bajo de CD3, CD4 o CD19; concentración mayor de inmunoglobulina M; serología positiva para el citomegalovirus en los recipientes; valor negativo antes de la inmunización; antecedentes de EICH aguda o crónica, y acondicionamiento con radiación.[13]

Los principales grupos de trasplante de América del Norte y Europa, los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades (CDC) y la Infectious Diseases Society of America publicaron recomendaciones para el seguimiento de los receptores de trasplantes.[14,15]

Para mayor información sobre efectos tardíos en el sistema inmunitario, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el sistema musculoesquelético

En esencia, todas las formas de tratamiento del cáncer, incluso cirugía, quimioterapia y radioterapia, pueden afectar al sistema musculoesquelético de un niño o un adolescente que están creciendo. A continuación, se exponen los resultados que afectan al sistema musculoesquelético: efectos tardíos en los huesos y articulaciones (crecimiento óseo y muscular anormal, amputación o cirugía para salvar un miembro, contractura de las articulaciones, osteoporosis o fracturas, osteonecrosis) y cambios en la composición del cuerpo (obesidad y grasa corporal). Si bien estos efectos secundarios se consideran individualmente, es importante tener presente que todos los componentes del sistema musculoesquelético se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un músculo puede afectar negativamente al funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante puede llevar posteriormente a inactividad y osteoporosis.

Huesos y articulaciones

Crecimiento óseo anormal

De una manera que depende de la edad y la dosis, la radiación puede inhibir la maduración y desarrollo normales de los huesos y músculos. La radiación dirigida a la cabeza (por ejemplo, radioterapia craneal, orbital, infratemporal o nasofaríngea) puede causar anomalías craneofaciales, particularmente en niños tratados antes de los cinco años de edad o con dosis de radiación de 20 Gy o más.[1-5] Los sarcomas de tejido blando, como el rabdomiosarcoma orbital y el retinoblastoma, componen dos de los grupos más comunes de cánceres tratados con esos campos de radiación. A menudo, además del efecto cosmético de las anomalías craneofaciales, se pueden presentar problemas relacionados con la dentadura y los senos nasales.

La radioterapia también puede afectar directamente al crecimiento de la columna vertebral y los huesos largos (y los grupos musculares relacionados con ellos) y pueden causar el cierre prematuro de las epífisis, lo que conduce a una talla corta, escoliosis o cifosis, o discrepancias en la longitud de la extremidades.[6-12] El ortovoltaje, usado generalmente antes de 1970, enviaba dosis más altas de radiación hacia los huesos y, por lo general, se relacionó con anomalías del crecimiento óseo. Sin embargo, incluso con la radioterapia contemporánea, puede ser difícil evitar alteraciones en el desarrollo óseo normal si el tumor sólido se localiza cerca de una epífisis o la columna vertebral.

En los estudios 1 al 4 del National Wilms Tumor Study (NWTS) se evaluaron los efectos de la radiación dirigida a la columna vertebral sobre la estatura en sobrevivientes de tumores de Wilms.[7] Se evaluó la pérdida de estatura en 2.778 niños tratados en los estudios 1 a 4 del NWTS. Las mediciones repetidas de alturas se recogieron durante el seguimiento a largo plazo. Se analizaron los efectos de la dosificación de la radiación, la edad en el momento del tratamiento y la quimioterapia sobre la estatura mediante modelos estadísticos que representaban la variación normal en la altura con respecto al sexo y el avance de la edad. Las predicciones del modelo se validaron mediante un análisis descriptivo de las alturas de 205 pacientes medidas a los 17 a 18 años. Para aquellos menores de 12 meses en el momento del diagnóstico que recibieron más de 10 Gy, el déficit calculado de altura adulta fue de 7,7 cm cuando se lo contrastó con el grupo que no recibió radiación. Para quienes recibieron 10 Gy, se calculó que el acortamiento del tronco fue de 2,8 cm o menos. Entre aquellos cuyas mediciones de alturas en los años adolescentes estaban disponibles, los pacientes que recibieron más de 15 Gy de radioterapia fueron, en promedio, de 4 a 7 cm más bajas que sus contrapartes no irradiadas, con una relación dosis-efecto evidente. La quimioterapia no confirió un riesgo adicional. Los efectos de la radiación sobre la aparición de escoliosis también se volvieron a evaluar. En un grupo de 42 niños tratados por tumor de Wilms desde 1968 a 1994, se observó escoliosis en 18 pacientes, con un solo paciente que necesitó una intervención ortopédica.[13] La mediana de tiempo hasta la aparición de la escoliosis fue 102 meses (rango, 16–146 meses). Se observó una clara relación dosis-respuesta: los niños tratados con dosificaciones más bajas (<24 Gy) de radiación tuvieron una incidencia significativamente más baja de escoliosis que los recibieron más de 24 Gy de radiación. También se indicó que la incidencia fue más baja en los pacientes que recibieron de 10 a 12 Gy, que son las dosificaciones actualmente usadas para el tumor de Wilms, aunque el tamaño de muestra fue pequeño.

Además, la radiación craneal daña el eje hipotalámico hipofisario (EHH) de una manera que se relaciona con la edad y la respuesta a la dosis, conduciendo a menudo a una deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC).[14,15] Si no se trata durante los años de crecimiento e incluso si se trata con el tratamiento apropiado, esto lleva a su vez a una talla final considerablemente más baja. Los pacientes con un tumor del sistema nervioso central (SNC) [14,16] o leucemia linfoblástica aguda (LLA) [17-19] tratados con 18 Gy o más de radioterapia craneal son quienes tienen mayor riesgo. Además, los pacientes tratados con total del cuerpo (ITC) —en particular, ITC de fracción única— tienen un riesgo de DHC.[20-23] Por otra parte, si también se irradia la columna vertebral (por ejemplo, radioterapia craneoespinal por meduloblastoma o terapias anteriores administradas en la década de 1960 para la LLA), el crecimiento se puede ver afectado por dos mecanismos separados: DHC y daño directo a la columna vertebral.

Amputación y cirugía para salvar un miembro

La amputación y la cirugía para salvar un miembro previenen la recidiva local de tumores óseos al extirpar toda la enfermedad macroscópica y microscópica. Si se realizan de modo óptimo, ambos procedimientos logran la escisión en bloque del tumor con un margen de tejido normal no afectado. El tipo de procedimiento quirúrgico, el sitio del tumor primario y la edad del paciente afectan al riesgo de complicaciones posquirúrgicas.[24] Las complicaciones en los sobrevivientes tratados con amputación incluyen problemas con el muñón y la prótesis, dolor crónico en el muñón, dolor en el miembro fantasma e hipertrofia ósea.[25,26] Si bien las cirugías para salvar un miembro pueden ofrecer un desenlace estéticamente agradable, se notificaron complicaciones más frecuentes en sobrevivientes sometidos a estos procedimientos que en aquellos tratados con amputación. Las complicaciones posteriores a una cirugía para salvar un miembro incluyen falta de unión, fracturas patológicas, aflojamiento aséptico, discrepancias en la longitud de las extremidades, fracturas endoprostéticas, movimiento precario de las articulaciones y problemas con el muñón y la prótesis.[25,27] En ocasiones, se presentan complicaciones resistentes al tratamiento después de una cirugía para salvar un miembro y exigen una amputación.[28,29] En varios estudios se compararon los desenlaces después de la amputación y la cirugía para salvar un miembro, pero los resultados fueron limitados debido a métodos heterogéneos de evaluación funcional y cohortes de tamaño pequeño. En términos generales, los datos indican que la cirugía para salvar un miembro tiene como resultado un mejor funcionamiento que la amputación, pero las diferencias son relativamente modestas.[25,29] De manera similar, los desenlaces en términos de calidad de vida a largo plazo entre los sobrevivientes sometidos a amputación o cirugía para salvar un miembro no difieren considerablemente.[28]

Contracturas articulares

El trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de enfermedad de injerto contra huésped se relacionan con contracturas articulares.[30-32]

Osteoporosis o fracturas

La masa ósea máxima es un factor importante que influye en el riesgo de osteoporosis y fracturas relacionadas con la edad. El metotrexato tiene un efecto citotóxico en los osteoblastos que resulta en una reducción del volumen óseo y en la formación de huesos nuevos.[33,34] Este efecto se puede ver exacerbado por el uso crónico de corticosteroides, otra clase de sustancias que se usan de modo rutinario para tratar neoplasias malignas hematológicas y en los cuidados de apoyo proporcionados para una variedad de cánceres infantiles. Las endocrinopatías relacionadas con la radiación, como la DHC o el hipogonadismo, pueden contribuir a una pérdida constante de minerales óseos.[35,36] Además, la nutrición subóptima y la inactividad física pueden predisponer aún más a déficits en la acumulación de minerales óseos.

La mayor parte del conocimiento disponible actualmente acerca de los efectos del cáncer y su tratamiento sobre la mineralización ósea se derivó de estudios de niños con LLA.[24,33] En este grupo, el proceso leucémico y, posiblemente, la deficiencia de vitamina D pueden tener una función en las alteraciones del metabolismo óseo y de la masa ósea observadas en el momento del diagnóstico.[37] El tratamiento contra la leucemia produce más pérdida de la densidad mineral,[38] que se notificó que se normaliza con el paso del tiempo [39,40] o persiste durante muchos años después de finalizar el tratamiento.[41,42] Los factores pronósticos clínicos de un riesgo más alto de baja densidad mineral ósea incluyen la terapia con dosis acumuladas altas de metotrexato (>40 g/m2), dosis acumuladas altas de corticosteroides (>9 g/m2) y el uso de glucocorticoides más potentes tales como la dexametasona.[41,43,44] Las investigaciones en las que se evalúa la contribución de la radiación craneal al riesgo de densidad mineral ósea baja rindieron resultados contradictorios.[41,45] Se notificaron déficits de densidad mineral ósea que probablemente sean de etiología multifactorial en los receptores de trasplantes alogénico de células hematopoyéticos condicionados con ITC.[46,47] Investigadores franceses observaron un riesgo significativo de densidad mineral ósea femoral más baja entre sobrevivientes adultos de leucemia infantil tratados con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) que tenían deficiencia gonadal.[48] Se observó que la terapia hormonal mejora la densidad mineral ósea de las adolescentes diagnosticadas con hipogonadismo después del TCMH.[49][Grado de comprobación: 3iiiC]

A pesar de los riesgos relacionados con la enfermedad y el tratamiento de déficits de densidad mineral ósea, la prevalencia de las fracturas autonotificadas de los participantes del Childhood Cancer Survivor Study fue más baja que la notificada por los hermanos en el grupo de control. Los factores pronósticos de aumento de la prevalencia de fracturas identificados mediante análisis multifactoriales incluyeron mayor edad en el momento del seguimiento, raza blanca, tratamiento con metotrexato, y dificultades de equilibrio en las sobrevivientes mujeres; antecedentes de tabaquismo y raza blanca en los sobrevivientes varones.[50] Se pueden presentar fracturas inducidas por radiación con dosis de 50 Gy o más, como las que se usan a menudo para el tratamiento del sarcoma de Ewing del miembro.[51,52]

Osteonecrosis

La osteonecrosis (conocida también como necrosis aséptica o avascular) es una complicación esquelética poco frecuente, pero bien reconocida, que se observa principalmente en sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas tratadas con corticosteroides.[24,53-55] La afección se caracteriza por la muerte de uno o más segmentos del hueso que afectan con más frecuencias a las articulaciones que soportan carga, especialmente las caderas y las rodillas. En estudios longitudinales de cohortes identificaron una variedad de manifestaciones clínicas de osteonecrosis, que van desde cambios imaginológicos asintomáticos que se resuelven espontáneamente hasta un colapso articular progresivo que exige un remplazo de la articulación.[56,57] La necrosis sintomática se caracteriza por dolor, inflamación de la articulación y reducción de la movilidad que se presenta generalmente durante los primeros dos años de tratamiento, particularmente en el caso de LLA. Estos síntomas pueden mejorar con el tiempo, persistir o avanzar en los años posteriores a la terminación del tratamiento. En algunas series, hasta 40% de los pacientes requirieron algún tipo de procedimiento quirúrgico.[55] La prevalencia de osteonecrosis varió entre 1 y 22% según la población estudiada, el protocolo de tratamiento, el método de evaluación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.[58-62]

El factor clínico de riesgo de osteonecrosis más importante es el tratamiento con dosis considerables de glucocorticoides, como es característico en los regímenes usados para tratar la LLA, el linfoma no Hodgkin y TCMH.[60,63-66] Se especuló que las terapias de intensificación diferida para la LLA infantil en las que se usa el corticosteroide más potente, la dexametasona, aumentan el riesgo de osteonecrosis porque esta no fue notificada frecuentemente antes de que este enfoque se tornara ampliamente disponible en la década de 1990. Sin embargo, los resultados actualmente disponibles indican que la dosis acumulada de corticosteroides puede ser un mejor factor pronóstico de esta complicación.[63,67] Las concentraciones altas de colesterol y bajas de albúmina, y la exposición más alta a la dexametasona se relacionaron con un riesgo más alto de osteonecrosis sintomática, lo que indica que sustancias tales como la asparaginasa pueden potenciar el efecto osteonecrótico de la dexametasona.[62]

La osteonecrosis es más común en adolescentes que en niños y aquellos que se encuentran en el grupo de mayor riesgo son los mayores de 10 años.[62,63,67,68] La osteonecrosis también se presenta más frecuentemente en blancos que en negros.[66,67] Los estudios que evaluaron la influencia del sexo en el riesgo de osteonecrosis rindieron resultados contradictorios y algunos indican una incidencia más alta en las mujeres [56,67,68] que no fue confirmada por otros estudios.[54,56,63] También se relacionaron con un exceso de riesgo de osteonecrosis en los sobrevivientes los factores que influyen en el metabolismo de los antifolatos y los glucocorticoides.[66] Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron un riesgo casi seis veces más alto (oportunidad relativa = 5.6; intervalo de confianza [IC], 2,7–11,3) de riesgo de osteonecrosis entre los sobrevivientes con polimorfismos del gen ACP1, que regula las concentraciones de lípidos y la diferenciación de osteoblastos.[62]

Osteocondroma

Aproximadamente 5% de los niños sometidos a trasplante mieloablativo de células madre presentarán un osteocondroma, un tumor óseo benigno que generalmente se presenta en las regiones metafisarias de los huesos largos. Si bien el osteocondroma generalmente se presenta como una lesión única, se pueden presentar lesiones múltiples en el contexto de una osteocondromatosis hereditaria múltiple.[69] Un estudio italiano grande notificó un riesgo acumulado de 6,1% de osteocondroma 15 años después del trasplante, con un aumento del riesgo relacionado con una edad más temprana (≤3 años) y el uso de ITC.[70] La terapia con hormonas del crecimiento puede influir en el momento de la presentación y en el ritmo de crecimiento de los osteocondromas.[23,71] Dado que la degeneración maligna de estas lesiones es excepcionalmente poco frecuente, es más apropiado el seguimiento clínico que el radiológico y, por lo general, no son necesarias la cirugía para una biopsia ni el resecado.[72]

Cuadro 13. Efectos tardíos en los huesos y las articulaciones
Terapia predisponente Efectos musculoesqueléticos Evaluación del estado de salud 
ADRX = absorciometría de rayos X de energía dual; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TC = tomografía computarizada; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
Radiación que afecta al sistema musculoesqueléticoHipoplasia, fibrosis, crecimiento reducido o irregular (escoliosis, cifosis), discrepancia en la longitud de las extremidadesExamen: huesos y tejidos blandos de los campos de radiación
Radiación que afecta a la cabeza y el cuelloAnomalías craneofacialesAntecedentes: evaluación psicosocial con atención especial al progreso educativo o vocacional, depresión, ansiedad, tensión postraumática, aislamiento social
Examen de la cabeza y el cuello
Radiación que afecta al sistema musculoesqueléticoFracturas inducidas por la radiaciónExamen del hueso afectado
Metotrexato, corticosteroides (dexametasona, prednisona), radiación que afecta al sistema musculoesquelético, TCMHReducción de la densidad mineral óseaPrueba de densidad mineral ósea (DXA o TC cuantitativa)
Corticosteroides (dexametasona, prednisona)OsteonecrosisAntecedentes: dolor articular, hinchazón, inmovilidad, amplitud limitada de movimientos
Examen musculoesquelético
Radiación que afecta a la cavidad oralOsteorradionecrosisAntecedentes y examen oral: alteración o retraso de la cicatrización después de un tratamiento dental, dolor en la mandíbula o hinchazón persistentes, trismo
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónicaContractura articularExamen musculoesquelético
AmputaciónComplicaciones relacionadas con la amputación (alteración estética, limitaciones funcionales o para la actividad), integridad residual del miembro, dolor crónico, aumento del gasto energético)Antecedentes: limitaciones funcionales o para la actividad
Examen: integridad residual de la extremidad
Evaluación de la prótesis
Cirugía para salvar un miembroComplicaciones de la cirugía para salvar un miembro (limitaciones funcionales y para la actividad, fibrosis, contracturas, infecciones crónicas, dolor crónico, discrepancia en la longitud de las extremidades, aumento del gasto energético, mal funcionamiento de la prótesis [aflojamiento, ausencia de unión, fracturas])Antecedentes: limitaciones funcionales o para la actividad
Examen: integridad residual de la extremidad
Radiografía del miembro afectado
Evaluación ortopédica

Para mayor información sobre efectos tardíos en el sistema musculoesquelético, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el aparato reproductor

El tratamiento del cáncer en niños y adolescentes puede afectar negativamente a su funcionamiento reproductor posterior. La supervivencia de las células germinales se puede ver afectada contrariamente por la radioterapia y la quimioterapia. El daño a los ovarios resulta tanto en esterilidad como en pérdida de producción hormonal porque la producción de hormonas del ovario está estrechamente relacionada con la presencia de óvulos y la maduración del folículo primario. Estas funciones no están tan íntimamente relacionadas en los testículos. Como resultado, los hombres pueden tener una producción normal de andrógenos en presencia de azoospermia.

Testículos

La cirugía, la radioterapia o la quimioterapia pueden dañar el funcionamiento de los testículos. Los pacientes sometidos a orquiectomía unilateral por torsión testicular pueden tener un recuento subnormal de espermatozoides en el momento del seguimiento a largo plazo.[1,2] La eyaculación retrógrada es una complicación frecuente de la disección bilateral de ganglios linfáticos retroperitoneales realizada en hombres con neoplasias testiculares,[3,4] y se puede presentar impotencia después de disecciones pélvicas extensas para extirpar un rabdomiosarcoma de la próstata.[5]

Los hombres tratados con irradiación total del abdomen pueden presentar una disfunción de la actividad gonadal. En un estudio, 5 de 10 hombres eran azoospérmicos y dos eran gravemente oligospérmicos cuando se los evaluó entre los 17 y 36 años después de un tratamiento con irradiación total del abdomen por tumores de Wilms entre 1 y 11 años de edad, con el pene y el escroto excluidos del volumen de tratamiento o protegidos con 3 mm de plomo. Las dosis de radiación dirigidas a los testículos oscilaron entre 796 y 983 cGy.[6] Otros notificaron azoospermia en 100% de 10 hombres entre 2 y 40 meses después de recibir dosis de radioterapia de 140 a 300 cGy dirigidas a ambos testículos.[7] De modo similar, se demostró azoospermia en 100% de 10 hombres después de recibir dosis de radioterapia dirigida a los testículos que oscilaron entre 118 y 228 cGy. La recuperación de la espermatogénesis ocurrió después de 44 a 77 semanas en 50% de los hombres, aunque 3 de 5 que experimentaron esa recuperación presentaron concentraciones de espermatozoides inferiores a 20 x 106/ml.[8] Se notificó oligospermia o azoospermia en 33% de 18 hombres evaluados entre 6 y 70 meses después de recibir radiación testicular en dosis de 28 a 135 cGy.[9] En otro informe, ninguno de los cinco hombres que recibieron dosis de radiación testicular de menos de 20 cGy se volvieron azoospérmicos. En contraste, dos que recibieron dosis de radiación testicular de 55 a 70 cGy sufrieron temporalmente de oligospermia, con recuperación de recuentos de espermatozoides superiores a 20 x 106/ml entre 18 y 24 meses después del tratamiento.[10] En resumen, se puede observar una disminución en el recuento de espermatozoides entre las 3 y 6 semanas posteriores a la irradiación y, de acuerdo con la dosificación, la recuperación puede tomar de uno a tres años. El epitelio germinal se lesiona con dosificaciones mucho menores (<1 Gy) de radiación que las células de Leydig (20–30 Gy). La esterilización completa puede ocurrir con irradiación fraccionada de dosis mayores de 2 a 4 Gy.

La administración de dosis de radiación más altas, como las de 2.400 cGy usadas para tratar una recaída testicular de leucemia linfoblástica aguda (LLA), resultó tanto en esterilización como en disfunción de las células de Leydig.[11] La radiación craneoespinal produjo un daño primario en las células germinales de 17% de 23 niños con LLA,[12] pero ninguno en los cuatro niños con meduloblastoma.[13] La irradiación total del cuerpo (ITC) (con 950 a 1575 cGy) y la ciclofosfamida (60 mg/kg/diarios durante dos días) produjeron azoospermia en casi todos los hombres.[14]

La dosis acumulada de alquilante es un factor importante en el cálculo del riesgo de una lesión de células germinales del testículo, pero solo se cuenta con una cantidad limitada de estudios que correlacionen los resultados de análisis del semen en cohortes bien caracterizadas clínicamente. En un estudio pequeño de cohortes, se notificó semen de calidad normal en sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con 0 a 10 g/m2 de ciclofosfamida y radiación craneal, mientras que no se detectaron espermatozoides en muestras de semen de sobrevivientes tratados con más de 20 g/m2 de ciclofosfamida.[15] La quimioterapia combinada que incluye un alquilante y procarbazina causa un daño grave al epitelio germinal del testículo.[16-20] La azoospermia se presentó con menos frecuencia en adultos después de un tratamiento con dos ciclos de MOPP (mecloretamina, vincristina [Oncovin], procarbazina, prednisona) que después de un tratamiento de seis ciclos.[21] El aumento de la concentración basal de la hormona foliculoestimulante (HFE), que refleja una alteración de la espermatogénesis, entre pacientes que recibieron dos ciclos de OPPA (vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina), fue menos frecuente que entre aquellos que recibieron dos ciclos de OPPA combinados con dos o más ciclos de COPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona).[22]

La mayoría de los estudios indican que la procarbazina contribuye significativamente a la toxicidad testicular de los regímenes de quimioterapia combinada. La combinación de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina produjo frecuentemente oligospermia o azoospermia en adultos durante el curso del tratamiento. Sin embargo, se presentó la recuperación de la espermatogénesis después de terminar el tratamiento, en contraste con la experiencia notificada después del tratamiento con MOPP.[23] La mayoría de los estudios indican que los varones prepúberes no experimentaron un riesgo más bajo de daño testicular inducido por la quimioterapia que los pacientes que pasaron la pubertad.[17,24-26]

Los sobrevivientes varones de linfoma no Hodgkin sometidos a radioterapia pélvica y que recibieron una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 9,5 g/m2 tuvieron un aumento del riesgo de fracaso de recuperar la espermatogénesis;[27] en los sobrevivientes de Sarcoma de Ewing y de tejido blando, el tratamiento con una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 7,5 g/m2 se correlacionó con oligospermia o azoospermia persistentes.[28] En 67% de 15 hombres que recibieron 200 mg/kg de ciclofosfamida antes de someterse a un trasplante de médula ósea (TMO) por anemia aplásica, se conservó la espermatogénesis.[14] Las dosis de ciclofosfamida que excedieron los 7,5 g/m2 y de ifosfamida que excedieron los 60 g/m2 produjeron oligospermia o azoospermia en la mayoría de los sujetos expuestos.[29-31]

Es posible recuperar la función gonadal después de la quimioterapia y la radioterapia citotóxicas. Los investigadores holandeses usaron inhibina B como marcador sustituto de la función gonadal en un estudio retrospectivo transversal de 201 hombres sobrevivientes de cáncer infantil, con una mediana de seguimiento de 15,7 años (intervalo, 3–37 años) a partir del diagnóstico. La mediana de concentración de inhibina B en la cohorte aumentó en función de las mediciones en serie realizadas durante una mediana de 3,3 años (intervalo, 0,7–11,3 años). La probabilidad de recuperación de la concentración de inhibina B sérica estuvo influida, en gran medida, por la concentración basal de inhibina B, pero no por la edad en el momento del diagnóstico, ni la edad en el momento de la evaluación del estudio, ni el intervalo entre la interrupción del tratamiento y la evaluación del estudio, ni la radiación gonadal, ni el puntaje de la dosis de alquilante. Estos resultados indican que se puede producir la recuperación, pero no si la inhibina B ya tienen una concentración extremadamente baja.[32] Las concentraciones de la inhibina B y la hormona foliculoestimulante se correlacionan con la concentración de espermatozoides y, a menudo, se usan para calcular la presencia de espermatogenia; sin embargo, se notificaron limitaciones en la especificidad y el valor pronóstico de estas pruebas.[33] Por lo tanto, se debe advertir a los sobrevivientes varones de que el análisis de semen es la evaluación más precisa de la adecuación de la espermatogenia.

Ovarios

La frecuencia de insuficiencia ovárica después de la radioterapia abdominal se relaciona tanto con la edad de la mujer en el momento de la radiación como con la dosis de radiación recibida por los ovarios. La irradiación total del abdomen produce un daño grave en el ovario. De las mujeres en una serie, 71% no pudieron alcanzar la pubertad y 26% sufrieron de menopausia prematura después de recibir dosis de irradiación total del abdomen de 2.000 a 3.000 cGy.[34] Otros estudios notificaron resultados similares en mujeres tratadas con irradiación total del abdomen [35] o irradiación craneoespinal [36,37] durante la infancia.

La función ovárica se puede ver alterada después de un tratamiento con quimioterapia combinada que incluya un alquilante y procarbazina como MOPP, MVPP (mostaza nitrogenada [mecloretamina], vinblastina, procarbazina y prednisona); ChlVPP (clorambucilo, vinblastina, procarbazina y prednisona), MDP (doxorrubicina, prednisona, procarbazina, vincristina y ciclofosfamida) o la combinación de COP (ciclofosfamida, vincristina y procarbazina) con ABVD (Adriamycin [doxorrubicina], bleomicina, vinblastina y dacarbazina). Se notificó amenorrea en 11% después de la terapia con MOPP (2 de 18 niñas tratadas entre los 2 y 15 años), 31% después de MDP (10 de 31 niñas tratadas entre los 9,0 y 15,2 años) y 13% después de ChIVPP (3 de 23 niñas tratadas entre los 6,1 y 20 años),[16,38,39] pero en ninguna después de COP/ABVD (ninguna de 17 niñas tratadas entre los 4 y 20 años).[40]

Se evaluó la función ovárica en mujeres tratadas con combinaciones de fármacos que no incluyeron procarbazina. La función ovárica fue normal en las seis mujeres tratadas por linfoma no Hodgkin con una ciclofosfamida que contenía una combinación de fármacos.[41] Otros notificaron que el avance de la pubertad fue negativamente afectado en 5,8% de 17 pacientes tratadas antes de la pubertad y 33,3% de 18 pacientes tratadas durante la pubertad o después de la menarquía. Sin embargo, la administración de ciclofosfamida no se correlacionó con el avance anormal de la pubertad observado en estas pacientes.[42] La administración de 27 a 90 g/m2 de ifosfamida a 13 mujeres resultó en la alteración de la producción de estrógeno en solo una paciente.[31] La administración de cisplatino resultó en amenorrea en 14% de siete pacientes.[43]

Todas las mujeres que recibieron dosis altas (50 mg/kg/día x 4 días) de ciclofosfamida antes de un TMO por anemia aplásica experimentaron amenorrea después del trasplante. En una serie, 36 de 43 mujeres recuperaron el funcionamiento normal de los ovarios entre 3 y 42 meses después del trasplante, incluso las 27 pacientes que tenían entre 13 y 25 años en el momento del TMO.[44] La mayoría de las mujeres pospúberes que recibieron ITC antes de un TMO presentaron amenorrea. En una serie, la recuperación del funcionamiento ovárico normal se presentó en solo 9 de 144 pacientes y se correlacionó de manera muy alta con la edad en el momento de la irradiación en el caso de pacientes menores de 25 años.[44] En una serie restringida a pacientes que eran prepúberes en el momento del TMO, 44% (7 de 16) presentaban pruebas clínicas y bioquímicas de insuficiencia ovárica.[45]

De 3.390 participantes aptas en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), 215 (6,3%) presentaron insuficiencia ovárica aguda. Las sobrevivientes con insuficiencia ovárica aguda eran más grandes (13 a 20 años vs. 0 a 12 años) en el momento del diagnóstico de cáncer y era más probable que hubieran sido diagnosticadas con linfoma de Hodgkin o que hubieran recibido radioterapia abdominal o pélvica que las sobrevivientes sin insuficiencia ovárica aguda.[46] De las sobrevivientes que experimentaron insuficiencia ovárica aguda, 75% habían recibido irradiación abdominopélvica. Las dosis de radiación dirigida al ovario de por lo menos 2.000 cGy se relacionaron con la tasa más alta de insuficiencia ovárica aguda con más de 70% de las pacientes con insuficiencia ovárica aguda.[46] En el marco de un modelo de regresión logística multifactorial, el aumento de las dosis de irradiación ovárica, la exposición a la procarbazina a cualquier edad y la exposición a la ciclofosfamida entre los 13 y 20 años fueron factores de riesgo independientes de insuficiencia ovárica aguda.

La presencia de una función ovárica aparentemente normal en el momento de terminar la quimioterapia no se debería interpretar como prueba de que no hubo una lesión en el ovario. La menopausia prematura está bien documentada en las sobrevivientes de cáncer infantil, especialmente en las mujeres tratadas a la vez con un alquilante e irradiación abdominal.[47-50] Un total de 126 sobrevivientes de cáncer infantil y 33 hermanas de control que participaron en el CCSS experimentaron menopausia prematura. De estas mujeres, 61 sobrevivientes (48%) y 31 hermanas (94%) sufrían de menopausia inducida quirúrgicamente (riesgo relativo [RR], 0,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,52–1,23). Sin embargo, la incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica fue marcadamente más alta entre las sobrevivientes que entre las hermanas (8 vs. 0,8%; RR, 13,21; IC 95%, 3,26–53,51; P < 0,001).[47]

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Efectos tardios
Figura 6. : Curvas de incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica (línea continua) en comparación con hermanas (línea punteada. Las barras verticales indican intervalos de confianza de 95%. Sklar C A et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2006;98:890-896. ©Sklar 2006. Publicado por Oxford University Press.


Un modelo de regresión múltiple de Poisson mostró que los factores de riesgo de la menopausia prematura no quirúrgica incluyeron la edad alcanzada, la exposición a dosis cada vez más altas de radiación dirigida a los ovarios, un puntaje de dosis de alquilantes y un diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Para las sobrevivientes tratadas con alquilantes más radiación abdominal pélvica, la incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica se acercó a 30%.[47]

En Europa, se encuestó a sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratado entre los 15 y 40 años y que no recibieron anticonceptivos hormonales sobre la presentación de insuficiencia ovárica prematura. En 460 mujeres, la insuficiencia ovárica prematura estuvo influida principalmente por el uso de quimioterapia con alquilantes con una relación lineal entre la dosis de quimioterapia con alquilantes y la aparición de insuficiencia ovárica prematura. El riesgo de insuficiencia ovárica prematura aumentó 23% por año de edad en el momento del tratamiento. En las mujeres tratadas sin quimioterapia con alquilantes antes de los 32 años y a los 32 años o más, los riesgos acumulados de insuficiencia ovárica prematura fueron de 3 y 9%, respectivamente. Si la menstruación regresó después del tratamiento, el riesgo acumulado de insuficiencia ovárica prematura fue independiente de edad en el momento del tratamiento. Entre las mujeres que en último término presentaron insuficiencia ovárica prematura, 22% tuvieron uno o más hijos después del tratamiento, comparadas con 41% de las mujeres sin insuficiencia ovárica prematura que tuvieron uno o más hijos después del tratamiento. Este informe indica que las mujeres con fecundidad comprobada después del tratamiento todavía pueden enfrentar problemas de esterilidad en una etapa posterior.[49]

En un estudio de una cohorte francesa de 1.109 mujeres sobrevivientes de cánceres sólidos infantiles, se identificaron los siguientes factores de riesgo para la menopausia no quirúrgica: exposición a alquilantes y dosis, en particular durante la adolescencia; dosis de radiación dirigida a los ovarios, y ooforectomía. Las mujeres tratadas con alquilantes después del inicio de la pubertad, ya sean solos (RR, 9; IC 95%, 2,7–28, P = 0,0003) o juntos con una dosis incluso pequeñas de radiación dirigida a los ovarios (RR, 29, IC 95%, 8–108, P < 0,0001), tuvieron el coeficiente de riesgo más alto para la menopausia no quirúrgica. La exposición a una ooforectomía unilateral se relacionó con una menopausia 7 años más temprana. La tasa general de menopausia no quirúrgica a los 40 años de edad fue de solo 2,1% y mucho más baja que la que se observa en las cohortes de estudio del CCSS y la European Organization for Research and Treatment of Cancer, que incluyeron a sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas.[50]

Fecundidad

En el marco del CCSS, se evaluó la fecundidad de 6.224 participantes varones de 15 a 44 años que no eran quirúrgicamente estériles. Fue menos probable que engendraran un embarazo que los hermanos (cociente de riesgo instantáneo [CRI] 0,56; IC 95%, 0,49–0,63). Entre los sobrevivientes, el CRI de engendrar un embarazo disminuyó con dosis de radioterapia mayores de 750 cGy dirigidas a los testículos (CRI = 0,12; IC 95%, 0,02–0,64), puntaje agregado más alto de dosis de alquilantes o tratamiento con ciclofosfamida (tercer tercil - CRI = 0,42; IC 95%, 0,31–0,57) o procarbazina (segundo tercil - CRI = 0,48; IC 95%, 0,26–0,87; tercer tercil – CRI = 0,17; IC 95%, 0,07–0,41). El CRI de engendrar un embarazo se relacionó inversamente con el puntaje agregado de dosis de alquilantes (P-valor lineal de la tendencia = <0,001). Quienes tenían un puntaje agregado de dosis de alquilantes de 2 (CRI = 0,67; IC 95%, 0,51–0,88; P = 0,004), 3 (CRI = 0,48; IC 95%, 0,36–0,65; P <0,001), 4 (CRI = 0,34; IC 95%, 0,22–0,52; P <0,001), 5 (CRI = 0,38; IC 95%, 0,22–0,66; P <0,001) o 6 a 11 (CRI = 0,16; IC 95%, 0,08–0,32; P <0,001) tenían también menos probabilidades de no engendrar nunca un embarazo que quienes no recibieron alquilantes. En comparación con los hermanos, el CRI de los sobrevivientes de engendrar alguna vez un embarazo con un puntaje de dosis de alquilantes de 0 y que habían recibido una dosis de radiación hipotalámica hipofisaria de 0 cGy y dosis de radiación testicular de 0 cGy fue de 0,91 (IC 95%, 0,73–1,14; P = 0,41).[51]

Se evaluó la fecundidad de 5.149 mujeres y de 1.441 hermanas de 15 a 44 años que participaron en el CCSS. El RR de las primeras de haber estado embarazadas alguna vez fue de 0,81 (IC 95%, 0,73–0,90; P < 0,001), en comparación con las hermanas. En el marco de modelos multifactoriales de sobrevivientes solas, quienes recibieron una dosis de radiación hipotalámica hipofisaria mayor de 3,000 cGy (RR, 0,61; IC 95%, 0,44–0,83) o una dosis de radiación dirigida al ovario o el útero de más de 500 cGy fue menos probable que hubieran estado embarazadas alguna vez (RR, 0,56 con 500–1000 cGy; IC 95%, 0,37–0,85; RR, 0,18 con >1000 cGy; IC 95%, 0,13–0,26). Un puntaje agregado de dosis de alquilantes de 3 (RR, 0,72; IC 95%, 0,58–0,90; P = 0,003) o 4 (RR, 0,65; IC 95%, 0,45–0,96; P = 0,03) se relacionó con un riesgo más bajo de embarazo en comparación con aquellas sin exposición a alquilantes. Fue menos probable que las mujeres con estos puntajes agregados de dosis de alquilantes tratadas con lomustina o ciclofosfamida hubieran estado embarazadas alguna vez.[52] En un estudio de seguimiento de la misma cohorte se demostró deterioro de la fecundidad en mujeres sobrevivientes que recibieron dosis modestas (22 a 27 Gy) de radiación dirigida al hipotálamo y la hipófisis y quienes no recibieron radiación o recibieron dosis muy bajas (0,1 Gy) de radiación dirigida a los ovarios; ello sustenta la contribución de la función de la deficiencia de la fase lútea a la esterilidad en algunas mujeres.[53]

La fecundidad se puede ver afectada por factores distintos a la ausencia de espermatozoides u óvulos. La concepción exige el envío de espermatozoides al cuello uterino, y permeabilidad de las trompas de Falopio para que ocurra la fecundación, así como condiciones apropiadas para la implantación en el útero. La eyaculación retrógrada sucede con una frecuencia significativa en hombres sometidos a una disección de ganglios linfáticos retroperitoneales bilaterales. La estructura del útero puede estar afectada por irradiación abdominal. En un estudio se demostró que la longitud del útero era significativamente más corta en 10 mujeres con falla ovárica que se habían tratado con irradiación total del abdomen. El grosor endometrial no aumentó en respuesta a la terapia de remplazo hormonal en tres sometidas a un examen ecográfico semanal. No se detectó flujo con una ecografía Doppler, realizada ya sea a través de la arteria uterina de cinco mujeres, y a través de una arteria uterina en tres mujeres más.[54]

Reproducción

En numerosas investigaciones se evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de complicaciones del embarazo entre las sobrevivientes adultas tratadas por cáncer infantil que mantienen la fecundidad. Se observaron complicaciones del embarazo, incluso hipertensión, mala posición del feto, muerte fetal o aborto espontáneo, trabajo de parto prematuro y bajo peso al nacer en relación con grupos específicos de diagnóstico y tratamiento.[51,52,55-63]

  • En un estudio de 4.029 embarazos entre 1.915 mujeres a las que se les hizo seguimiento en el marco del CCSS, hubo 63% de nacidos vivos, 1% de mortinatos, 15% de abortos espontáneos, 17% de abortos y 3% de embarazos desconocidos o en gestación. El riesgo de aborto espontáneo fue 3,6 veces más alto en las mujeres tratadas con radiación craneoespinal y 1,7 veces más alto en aquellas tratadas con radiación pélvica. La exposición a la quimioterapia sola no aumentó por sí sola el riesgo de aborto espontáneo. Fue menos probable que las sobrevivientes tuvieran nacidos vivos, más probable que se sometieran a abortos médicos y más probable que tuvieran bebés de bajo peso al nacer que las hermanas.[52] Con la misma cohorte, en otro estudio se evaluaron los desenlaces de embarazos de compañeras de sobrevivientes varones. Entre 4.106 hombres sexualmente activos, 1.227 notificaron que habían engendrado 2.323 embarazos que resultaron en 69% de nacidos vivos, 13% de abortos espontáneos, 13% de abortos y 5% de embarazos desconocidos o en gestación en el momento del análisis. En comparación con las compañeras de hermanos varones, hubo una disminución de la incidencia de nacidos vivos (RR, 0,77), pero no hubo diferencias significativas en el desenlace del embarazo según el tratamiento.[51]

  • En el marco del National Wilms Tumor Study, se obtuvieron informes de 1.021 embarazos de más de 20 semanas de duración. En este grupo, hubo 955 nacidos vivos únicos. La hipertensión que complicó el embarazo, el trabajo de parto temprano o la amenaza de aborto prematuro, la mala posición del feto, el peso bajo al nacer (<2.500 g) y el parto prematuro (<36 semanas) fueron más frecuentes entre las mujeres que recibieron radiación dirigida al flanco de una manera que dependió de la dosis.[59]

  • En un análisis retrospectivo de una cohorte del CCSS de 1.148 hombres y 1.657 mujeres sobrevivientes de cáncer, hubo 4.946 embarazos. La irradiación de los testículos en los hombres y la hipófisis en las mujeres, y la quimioterapia con alquilantes no se relacionaron con un aumento de riesgo de mortinatos o muerte neonatal. La irradiación uterina y ovárica aumentó significativamente el riesgo de mortinatos y muertes neonatales en dosis superiores a 10 Gy. Para las niñas tratadas antes de la menarquía, la irradiación del útero y los ovarios en dosis tan bajas como 1 a 2,49 Gy aumentó significativamente el riesgo de mortinatos o muerte neonatal.[64]

  • Los resultados de un estudio danés confirman la relación entre la radiación uterina con el aborto espontáneo, pero no con otros tipos de aborto. Se evaluaron 34.000 embarazos de una población de 1.688 mujeres sobrevivientes de cáncer infantil inscritas en el Danish Cancer Registry. Se identificaron los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes, de 2.737 hermanas y de 16.700 mujeres de la población con fines de comparación. No se observaron diferencias significativas entre las sobrevivientes y las mujeres del grupo de comparación en la proporción de nacidos vivos, mortinatos o todos los tipos de aborto combinados. Las sobrevivientes con antecedentes de radioterapia neuroendocrina o abdominal tuvieron un aumento del riesgo de aborto espontáneo. En consecuencia, los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes fueron similares a los de las mujeres en el grupo de comparación con excepción del aborto espontáneo.[56]

El progreso en la endocrinología reproductiva dio lugar a la disponibilidad de varias opciones para preservar o permitir la fecundidad en pacientes que están por recibir quimioterapia o radioterapia potencialmente tóxica.[65] Para los hombres, la criopreservación de los espermatozoides antes del tratamiento es un método eficaz para eludir el efecto esterilizador de la terapia. Aunque se observó que la calidad del semen previo al tratamiento en los pacientes de cáncer puede ser menor que la que se observa en donantes sanos, la disminución del porcentaje de la calidad del semen y el efecto de dañino de la criopreservación en los espermatozoides de los pacientes de cáncer son similares a los de los donantes normales.[66-69] Para quienes no pueden depositar en bancos sus espermatozoides, las tecnologías más nuevas como la extracción de esperma testicular pueden ser una opción. Aún más, los adelantos tecnológicos de micromanipulación como la inyección intracitoplasmática de esperma y las técnicas similares puedan tornar la capacidad de los espermatozoides extraídos quirúrgicamente o los espermatozoides criopreservados de calidad precaria de los pacientes del cáncer en el logro de una fecundación exitosa.[70]

Se puede preservar la fecundidad y lograr embarazos fructíferos después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), aunque los regímenes de acondicionamiento que incluyen ITC, ciclofosfamida y busulfano son altamente gonadotóxicos. En un grupo de 21 mujeres sometidas a ITC en los años previos a la pubertad, se encontró que 12 (57%) sufrían de falla ovárica cuando se las examinó entre los 11 y 21 años, y que la relación con el busulfano fue significativa.[71] En un estudio, se evaluaron los desenlaces de embarazos en un grupo de mujeres tratadas con TMO. Entre 708 mujeres pospúberes en el momento del trasplante, 116 recuperaron el funcionamiento ovárico normal y 32 quedaron embarazadas. Entre 82 mujeres prepúberes en el momento del trasplante, 23 tenían un funcionamiento ovárico normal y nueve quedaron embarazadas. De los 72 embarazos de estas 41 mujeres, 16 se produjeron en aquellas tratadas con ITC y 50% resultaron en la interrupción temprana del embarazo. De los 56 embarazos de mujeres tratadas con ciclofosfamida, sin ITC o busulfano, 21% resultaron en su interrupción temprana. No hubo embarazos en las 73 mujeres tratadas con busulfano y ciclofosfamida y una retuvo el funcionamiento ovárico.[72]

Resultados del embarazo

Para los sobrevivientes de cáncer que logran tener descendencia, existe una preocupación sobre la presencia de anomalías congénitas, enfermedades genéticas o riesgo de cáncer en los hijos. Los hijos de las sobrevivientes de cáncer no tienen un aumento significativo de riesgo de anomalías congénitas por la exposición de sus padres a tratamientos de cáncer mutagénicos. En un análisis retrospectivo de cohortes de casos verificados de anomalías congénitas en 4.699 hijos de 1.128 hombres y 1.627 mujeres que participaron en el CCSS, no se observaron relaciones significativas entre la radiación gonadal o la exposición acumulada a alquilantes y las anomalías congénitas en los descendientes.[73] En un informe sobre 2.198 descendientes de sobrevivientes adultos tratados por cáncer infantil entre 1945 y 1975, estos se compararon con 4.544 descendientes de hermanos que se usaron como controles, no hubo diferencias en la proporción de hijos con síndromes citogenéticos, defectos en un solo gen o malformaciones simples. De manera semejante, no hubo un efecto del tipo de tratamiento del cáncer infantil en la presentación de enfermedades genéticas en los hijos. En un estudio con base en la población, no se encontraron diferencias en la proporción de cariotipos anómalos o la incidencia del síndrome de Down o el síndrome de Turner entre 2.630 descendientes nacidos vivos de sobrevivientes de cáncer y 5.504 descendientes nacidos vivos de hermanos de sobrevivientes.[74] Los sobrevivientes tratados con radioterapia abdominal o alquilantes no tuvieron un aumento del riesgo de tener descendientes con enfermedades genéticas en comparación con los sobrevivientes no expuestos a esas sustancias.[75,76]

En un estudio de 5.847 descendientes de sobrevivientes de cánceres infantiles tratados en cinco países escandinavos, en ausencia de un síndrome de cáncer hereditario (como un retinoblastoma hereditario), no se encontró un aumento de riesgo de contraer cáncer.[77] Asimismo, los datos del estudio de los cinco centros indicaron que no hubo un exceso de riesgo de trastornos de un solo gen, malformaciones congénitas o síndromes cromosómicos entre los descendientes de pacientes previos en comparación con los descendientes de los hermanos.[75] (Para mayor información sobre aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción).

La mayoría de los embarazos notificados de sobrevivientes de TCMH y sus compañeros resultaron dieron como resultado nacidos vivos. En las mujeres sobrevivientes de TCMH expuestas a ITC, parece haber un aumento de riesgo de parto prematuro o lactantes de bajo peso al nacer. Las sobrevivientes sometidas a TCMH tienen un aumento de riesgo de necesitar cesáreas en comparación con la población normal (42 vs. 16%). Los descendientes varones y mujeres de receptores de TCMH no parecen tener un aumento de riesgo de defectos de nacimiento, retraso del desarrollo o cáncer.[78]

Para mayor información sobre efectos tardíos reproductivos, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Entre las complicaciones agudas y crónicas notificadas después del tratamiento de neoplasias malignas infantiles, se incluyen la neumonitis por radiación, la fibrosis pulmonar y el neumotórax espontáneo. Estas secuelas no son comunes después de los tratamientos contemporáneos y aparecen con más frecuencia como lesiones subclínicas que se detectan solamente mediante pruebas de imágenes o pruebas para analizar el funcionamiento pulmonar. Las sustancias quimioterapéuticas que pueden causar toxicidad pulmonar que se usan generalmente para el tratamiento de las neoplasias malignas infantiles incluyen la bleomicina, el busulfano y las nitrosoureas (carmustina y lomustina). Estas sustancias inducen por sí mismas daños en los pulmones o potencian los efectos dañinos de la radiación dirigida al pulmón. En consecuencia, se debe considerar la posibilidad de secuelas pulmonares agudas o crónicas en el entorno de sustancias quimioterapéuticas específicas y la dosis de radiación administrada, el volumen de pulmón irradiado y las dosis fraccionadas de radioterapia.[1]

Se puede presentar neumonitis aguda que se manifiesta con fiebre, congestión, tos y disnea después de la radioterapia sola en dosis mayores de 40 Gy dirigida a volúmenes focalizados del pulmón o después de dosis más bajas cuando se combina con dactinomicina o antraciclinas. La neumonitis mortal es posible después de radioterapia dirigida a todo el pulmón en dosis mayores de 20 Gy, pero es posible que se presente después de dosis más bajas cuando se combina con quimioterapia. También pueden influir en el riesgo tanto la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en el entorno de un trasplante de médula ósea como un compromiso pulmonar preexistente (por ejemplo, asma). Se notificaron cambios en el funcionamiento pulmonar en niños tratados con radioterapia dirigida a todo el pulmón para tratar un tumor de Wilms metastásico. Una dosis de 12 a 14 Gy redujo la capacidad total y la capacidad vital del pulmón hasta casi 70% de los valores previstos, y hasta menos todavía si el paciente se sometió a toracotomía. En un estudio de 48 sobrevivientes de tumores sólidos malignos infantiles con una mediana de seguimiento de 9,7 años después de una mediana de dosis de 12 Gy (intervalo, 10,5–18 Gy) de radiación dirigida a todo el pulmón, solo nueve pacientes (18,8%) notificaron síntomas respiratorios. Sin embargo, fueron comunes las anomalías en la capacidad vital forzada, el volumen espiratorio forzado en un segundo, la capacidad pulmonar total y la capacidad de difusión (58–73%). La irradiación con refuerzo focal también se relacionó significativamente con anomalías adicionales.[2] La reducción del tamaño de las fracciones diarias de radiación (por ejemplo, de 1,8 Gy a 1,5 Gy por día) disminuye este riesgo.[3,4] La administración de bleomicina sola puede producir toxicidad pulmonar y, cuando se combina con radioterapia, puede intensificar las reacciones a la radiación. Las sustancias quimioterapéuticas, como la doxorrubicina, la dactinomicina y el busulfano, son radiomiméticas y pueden reactivar un daño latente causado por la radiación.[3-5]

La presentación de fibrosis pulmonar con enfermedad restrictiva permanente relacionada con la bleomicina depende de la dosis; habitualmente ocurre con dosis mayores de 200 a 400 U/m2, que es más alta que las dosis usadas en protocolos de tratamiento para las neoplasias malignas infantiles.[5-7] Los regímenes pediátricos más actuales para tratar linfomas de Hodgkin para los que se administran radioterapia y ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) mostraron una incidencia significativa de disfunción pulmonar asintomática después del tratamiento; esta aparece mejorar con el paso del tiempo.[8-10] Sin embargo, se notificó toxicidad pulmonar de grados 3 y 4 en 9% de los niños que reciben 12 ciclos de ABVD seguidos de 21 Gy de radiación.[7] Asimismo, la toxicidad pulmonar relacionada con la administración de ABVD puede resultar en fibrosis inducida por la bleomicina o la llamada neumonitis por "recuerdo de la radiación", que se relaciona con la administración de doxorrubicina. Se observó con poca frecuencia una neumopatía venoclusiva y se la atribuyó a la quimioterapia con bleomicina.[11]

Los pacientes sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) tienen un aumento de riesgo de toxicidad pulmonar, relacionada con: 1) una disfunción pulmonar preexistente (por ejemplo, asma, terapia pretrasplante); 2) el régimen preparatorio que puede incluir ciclofosfamida, busulfano y carmustina; 3) irradiación total del cuerpo, y 4) la presencia de la EICH.[12-17] Pese a que la mayoría de los sobrevivientes no tienen compromiso clínico, se puede presentar una neumopatía restrictiva y se informó de su aumento en cuanto a prevalencia aumentando el tiempo a partir del TCMH, con base en los datos limitados de cohortes que se siguieron de manera longitudinal.[18,19] La neumopatía obstructiva es menos común, así como el síndrome pulmonar de aparición tardía que incluye el espectro de enfermedad restrictiva y obstructiva. Se pueden presentar bronquiolitis obliterante, con neumonía organizativa o sin ella, daño alveolar difuso y neumonía intersticial como uno de los componentes de este síndrome generalmente entre 6 y 12 meses después del trasplante. Se pueden presentar tos, disnea o sibilancia tanto con una radiografía normal como con infiltraciones difusas o en parches; no obstante, la mayoría de los pacientes no tienen síntomas.[14,20-22]

Entre los factores adicionales que contribuyen a la toxicidad pulmonar crónica se incluyen una infección sobreimpuesta, una neumonopatía subyacente (por ejemplo, asma), uso de tabaco, toxicidad respiratoria, EICH crónica y los efectos de compromiso pulmonar crónico debido al tumor o a una reacción del tumor. La lobectomía pulmonar durante la infancia no parece tener un efecto importante en el funcionamiento pulmonar en el largo plazo,[23] pero el efecto a largo plazo de la cirugía del pulmón en niños que presentan cáncer no está bien definido.

No resulta clara la verdadera prevalencia o incidencia de la disfunción pulmonar en los sobrevivientes de cáncer infantil. Para los niños tratados con un TCMH se observa una enfermedad clínica significativa. No se realizaron todavía estudios de cohortes numerosas con evaluaciones clínicas junto con verificaciones funcionales y de calidad de vida. El Childhood Cancer Survivor Study informó sobre un análisis de complicaciones pulmonares autonotificadas de 12.390 sobrevivientes de neoplasias malignas infantiles comunes.[24] Esta cohorte incluye a niños tratados tanto con terapias convencionales como mieloablativas. En comparación con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un aumento del riesgo relativo (RR) de fibrosis pulmonar, neumonía recidivante, tos crónica, pleuresía, utilización de terapia de oxígeno suplementario, pared pectoral anómala, dificultad respiratoria inducida por el ejercicio y bronquitis; el RR osciló entre 1,2 y 13,0 (el más alto por fibrosis pulmonar y el más bajo por bronquitis). La incidencia acumulada de fibrosis pulmonar a los 25 años fue de 5% para aquellos que recibieron radioterapia dirigida al pecho y de menos de 1% para quienes recibieron quimioterapia pulmonar tóxica. Con los cambios en las dosis de radiación que tuvieron lugar desde el final de la década de 1980, es probable que disminuya la incidencia de estas anomalías.

Cuadro 14. Efectos tardíos pulmonares
Terapia predisponente Efectos pulmonares Evaluación del estado de salud e intervenciones 
CDCO = capacidad de difusión del monóxido de carbono del pulmón; EICH = enfermedad de injerto contra huésped.
Busulfano, carmustina (BCNU)/lomustina (CCNU), bleomicina, radiación que afecta a los pulmones, cirugía que afecta al funcionamiento pulmonar (lobectomía, metastasectomía, resección en cuña)Disfunción pulmonar subclínica, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, neumopatía restrictiva, neumopatía obstructivaAntecedentes: tos, falta de aliento, disnea de esfuerzo, sibilancia
Examen pulmonar
Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
Radiografía de tórax
Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
Para pacientes con prueba de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, considerar repetir la evaluación antes de administrarles anestesia general
Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
Vacunación neumocócica y antigripal
Trasplante de células madre hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónicaToxicidad pulmonar (bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, bronquiectasia)Antecedentes: tos, falta de aliento, disnea de esfuerzo, sibilancia
Examen pulmonar
Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
Radiografía de tórax
Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
Para pacientes con prueba de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, considerar repetir la evaluación antes de administrarles anestesia general
Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
Vacunación neumocócica y antigripal

Para mayor información sobre efectos tardíos respiratorios, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en los órganos de los sentidos



Auditivos

Los niños tratados por neoplasias malignas pueden estar en riesgo de pérdida de audición temprana o de comienzo tardío que pueden afectar el aprendizaje, la comunicación, el rendimiento escolar, las interacciones sociales y la calidad de vida en general. La pérdida de audición como efecto tardío del tratamiento se puede presentar después de la exposición a compuestos de platino (cisplatino y carboplatino) y la irradiación craneal. Los niños son más susceptibles a la ototoxicidad de las sustancias con platino que los adultos.[1,2] Los factores de riesgo relacionados con la pérdida de audición producidas por sustancias con platino incluyen los siguientes:

  • Edad más temprana.
  • Dosis acumuladas de quimioterapia más altas de quimioterapia.
  • Tumores en el sistema nervioso central (SNC).
  • Radiación simultánea dirigida al SNC.

Con respecto al cisplatino, el riesgo de una pérdida importante de audición que compromete las frecuencias del habla (500–2000 Hz) habitualmente se presenta con dosis acumuladas que exceden los 400 mg/m2 para pacientes pediátricos.[1,3] Se puede presentar o empeorar una ototoxicidad después de administrar quimioterapia con platino, años después de terminada la terapia. De 59 pacientes que habían recibido cisplatino, 51% presentaron pérdida de audición de inicio tardío (por lo menos seis meses después de la última dosis de cisplatino). La radiación dirigida a la fosa posterior y el uso de audífonos se relacionaron con pérdida de audición de inicio tardío.[4,5] El carboplatino, cuando se usa en dosis convencionales (no mieloablativas) generalmente no es ototóxico.[6] En un solo estudio, se observó ototoxicidad después del uso de carboplatino para un trasplante de células no madres para el manejo de un retinoblastoma: 8 de 175 niños sufrieron de pérdida de la audición. En 7 de los 8 niños, la presentación de la ototoxicidad se demoró una mediana de 3,7 años.[7] Otro estudio que evaluó los resultados audiológicos entre 60 sobrevivientes de retinoblastoma tratados con carboplatino sistémico sin mieloablación y vincristina calculó una incidencia acumulativa de pérdida de la audición de 20,3% a 10 años. Entre los diez (17%) de los pacientes que presentaron pérdida auditiva sostenida de grado 3 o 4, nueve fueron menores de seis meses al inicio de la quimioterapia. Contar con una edad más temprana al inicio del tratamiento fue el único pronóstico importante de pérdida de la audición; la incidencia acumulada de la pérdida auditiva fue de 39% en los pacientes más jóvenes de 6 meses versus 8,3% de los pacientes de 6 meses o más (P = 0,004).[8] Con dosis mieloablativas, el carboplatino puede causar una ototoxicidad muy importante. Se notificó que la ototoxicidad del carboplatino se presenta cuando las dosis acumuladas exceden los 400 mg/m2.[9]

Cuando se usa como modalidad simple, la radioterapia craneal resulta en ototoxicidad si la dosificación coclear supera los 32 Gy. Los pacientes más jóvenes de edad que sufren de un tumor cerebral o hidrocefalia pueden sufrir un aumento en la susceptibilidad de pérdida de audición. La aparición de pérdida de audición relacionada con la radiación puede ser gradual y manifestarse meses o años después de la exposición. Cuando se usa radioterapia simultáneamente con cisplatino, la radioterapia puede exacerbar significativamente la pérdida de audición relacionada con la quimioterapia con platinos.[10-13] En un informe del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los sobrevivientes a cinco años presentaron un aumento en el riesgo de problemas de audición de sonidos (riesgo relativo [RR], 2,3), tinitus (RR, 1,7), hipoacusia para la que se necesitó un audífono (RR, 4,4) e hipoacusia en uno o ambos oídos que no se corrigió con audífono (RR, 5,2) comparados con sus hermanos. La radiación dirigida al lóbulo temporal (30 Gy) y la fosa posterior (>50 Gy, pero también 30–49,9 Gy) también se relacionó con estos resultados. La exposición al platino se relacionó con un aumento del riesgo de problemas de audición de sonidos (RR, 2,1), tinitus (RR, 2,8) e hipoacusia para la que se necesitó un audífono (RR,4,1).[14]

Cuadro 15. Efectos tardíos en la audición
Terapia predisponente Posibles efectos en la audición Evaluación del estado de salud e intervenciones 
Sustancias con platino (cisplatino, carboplatino), radiación que afecta al oídoOtotoxicidad, pérdida neurosensorial de audición, tinitus, vértigo, ceruminosis por deshidratación, hipoacusia conductivaAntecedentes: dificultades de audición, tinitus, vértigo
Examen otoscópico
Evaluación audiológica
Amplificación, en pacientes con pérdida progresiva de audición
Terapia del habla y el lenguaje para los niños con pérdida auditiva
Consulta otorrinolaringológica para pacientes con infección crónica, impactación de cerumen u otros problemas anatómicos que exacerben o contribuyan a la pérdida de audición
Infraestructura educativa (por ejemplo, asientos preferenciales en el aula, sistema de amplificación de FM, etc.)
FM = frecuencia modulada

Orbitales y ópticos

Las complicaciones orbitales son comunes después de la administración de radioterapia para el retinoblastoma, sarcomas infantiles de cabeza y cuello, y tumores del SNC, así como parte de la irradiación total al cuerpo (ITC).

Para los sobrevivientes de retinoblastoma, puede resultar un volumen pequeño orbital ya sea por enucleación o radioterapia. Tener una edad menor de 1 año puede aumentar el riesgo, pero esta observación no es uniforme entre los estudios.[15,16] Se han realizado avances en el manejo del retinoblastoma con mejores implantes para la enucleación, quimiorreducción intravenosa y quimioterapia intraarterial, además de termoterapia, crioterapia y radiación con placas. Es necesario realizar un seguimiento más prolongado para evaluar el efecto en la visión de los pacientes sometidos a estas modalidades de tratamiento.[15,17-19] Anteriormente, los tumores localizados cerca de la mácula y la fóvea se relacionaban con un aumento del riesgo de complicaciones que conducían a la pérdida de la visión, aunque el tratamiento de estos tumores con ablación de la fóvea mediante láser mostró ser prometedora en la preservación de la visión.[19-25] (Para mayor información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del retinoblastoma).

Los sobrevivientes de rabdomiosarcoma orbitario tienen riesgo de xeroftalmia, cataratas, hipoplasia orbitaria, ptosis, retinopatía, queratoconjuntivitis, neuropatía óptica, epitelioma del párpado y deterioro de la visión después de dosis de radioterapia de 30 a 65 Gy. Los rangos más altos de dosis (>50 Gy) se relacionan con epiteliomas del párpado, queratoconjuntivitis del conducto lagrimal y xeroftalmia grave. La retinitis y la neuropatía óptica también pueden ser una consecuencia de dosis de 50 a 65 Gy e de dosis totales más bajas si el tamaño de la fracción individual es mayor de 2 Gy.[26] Se notificaron cataratas después de dosis menores de 10 a 18 Gy.[27-32] (Para mayor información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil).

Los sobrevivientes de cáncer infantil presentan un aumento del riesgo de efectos oculares tardíos relacionados tanto por la exposición del ojo a glucocorticoides como a radiación. El Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) informó que los sobrevivientes a cinco años o más desde el momento del diagnóstico presentan un aumento en el riesgo de cataratas, glaucoma, ceguera legal, visión doble y xeroftalmia en comparación con sus hermanos. El riesgo de cataratas se relacionó con una dosis de radiación de 3.000 cGy o más dirigida a la fosa posterior, el lóbulo temporal y la exposición a prednisona. La incidencia acumulada de cataratas, visión doble, xeroftalmias y ceguera legal continuó aumentando hasta 20 años después del diagnóstico para quienes recibieron más de 500 cGy dirigidos al ojo.[33]

Las complicaciones oculares como las cataratas y el síndrome de ojo seco son comunes después de un trasplante de células madre en la infancia. En comparación con los pacientes tratados con busulfano u otra quimioterapia, los pacientes tratados con una dosis única o fraccionada de ITC tienen un aumento del riesgo de cataratas. El riesgo oscila entre 10 y 60% a los 10 años del tratamiento; ello depende de la dosis total o el fraccionamiento, con un período de latencia más corto y cataratas más graves las cuales se observan después de una fracción única, y una dosis o tasa de dosis más altas de ITC.[34-37] Los pacientes que reciben ITC en dosis biológicamente eficaces menores de 40 Gy tienen una probabilidad inferior a 10% de sufrir de cataratas graves.[37] Los corticosteroides y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) pueden aumentar aún más el riesgo.[34,38] Se observó que la queratopatía epitelial superficial es más común si el paciente se expuso a concentraciones mínimas altas de ciclosporina A.[39]

Cuadro 16. Efectos tardíos oculares
Terapia predisponente Efectos oculares o visuales Evaluación del estado de salud e intervenciones 
Busulfano, corticosteroides, radiación que afecta al ojoCataratasAntecedentes: disminución de la agudeza, halos, diplopía
Examen del ojo: agudeza visual, fondo de ojo
Consulta oftalmológica
Radiación que afecta al ojo, incluso yodo radiactivo (I-131)Toxicidad ocular (hipoplasia orbitaria, atrofia del conducto lagrimal, xeroftalmia [queratoconjuntivitis seca], queratitis, telangiectasias, retinopatía, neuropatía del quiasma óptico, enoftalmia, dolor crónico en el ojo, maculopatía, papilopatía, glaucoma)Antecedentes: cambios en la visión (disminución de la agudeza visual, halos, diplopía), xeroftalmia, irritación constante del ojo, lagrimeo excesivo, sensibilidad a la luz, mala visión nocturna, dolor en el ojo
Examen del ojo: agudeza visual, fondo de ojo
Consulta oftalmológica
Trasplante de células madre hematopoyéticas con cualquier antecedente de EICH crónicaXeroftalmia (queratoconjuntivitis seca)Antecedentes: sequedad en los ojos (ardor, picazón, sensación de cuerpo extraño, inflamación)
Examen del ojo: agudeza visual, fondo de ojo
EnucleaciónAlteración estética, ajuste precario de la prótesis, hipoplasia orbitariaEvaluación de prótesis oculares
Oftalmología

EICH = enfermedad de injerto contra huésped.

Para mayor información sobre efectos tardíos en los órganos de los sentidos, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el sistema urinario

Los tratamientos para el cáncer que predisponen a lesiones renales tardías e hipertensión incluyen sustancias quimioterapéuticas específicas (cisplatino, carboplatino e ifosfamida), así como la radioterapia y la nefrectomía.[1] El cisplatino puede causar daños glomerulares y tubulares que resultan en una disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) y pérdida de electrolitos (en particular, magnesio, calcio y potasio). Aproximadamente 50% de los pacientes pueden presentar una hipomagnesemia duradera. El uso simultáneo de ifosfamida y cisplatino aumenta el riesgo de lesiones renales.[2]

El carboplatino es un análogo del cisplatino y es menos nefrotóxico que el cisplatino. En un estudio prospectivo longitudinal de cohortes realizado en un solo centro de niños a los que se les dio seguimiento durante más de 10 años después del tratamiento con cisplatino o carboplatino, se encontró que una edad mayor en el momento del tratamiento fue un factor de riesgo importante de nefrotoxicidad, especialmente, para los pacientes que recibieron carboplatino, mientras que el esquema de dosis de cisplatino y las dosis acumuladas de carboplatino también fueron factores pronósticos importantes de toxicidad. La nefrotoxicidad del platino no cambió significativamente durante 10 años.[3] La combinación de carboplatino con ifosfamida se puede relacionar con más daño renal que la combinación de cisplatino e ifosfamida.[3-5] Sin embargo, del mismo modo que con la ototoxicidad, se debe evaluar un seguimiento a largo plazo a un mayor número de sobrevivientes tratados con carboplatino antes de poder definir mejor la toxicidad renal.

La ifosfamida también puede causar toxicidad glomerular y tubular, con acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi, que es un defecto tubular proximal que se caracteriza por un deterioro de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y bicarbonato. Las dosis de ifosfamida mayores de 60 g/m2 y hasta 100 g/m2, a una edad menor de cinco años en el momento del tratamiento y la combinación de cisplatino con carboplatino aumentan el riesgo de toxicidad tubular renal relacionada con la ifosfamida.[6-8] Las anomalías de la filtración glomerular son menos comunes y, cuando se encuentran, habitualmente no son de importancia clínica. Las anomalías más comunes se producen cuando el funcionamiento tubular proximal es mayor que el funcionamiento tubular distal; no obstante, la prevalencia de estos hallazgos resulta incierta y es necesario estudiar más cohortes numerosas con seguimiento a largo plazo.[2,9-12]

En un estudio francés en el que se evaluó la incidencia de la toxicidad renal tardía después de la administración de ifosfamida, se notificó un funcionamiento tubular normal en 90% en los sobrevivientes de cáncer infantil estudiados (mediana de seguimiento de 10 años); 79% de los sobrevivientes de cáncer tenía una TFG normal y todos presentaban concentraciones séricas de bicarbonato y calcio normales. Se observó hipomagnesemia e hipofosfatemia en 1% de los sobrevivientes de cáncer. Si bien se detectó glucosuria en 37% de los sobrevivientes, esta fue leve en 95% de los casos. Se observó proteinuria en 12% de los sobrevivientes de cáncer. En análisis multifactoriales, la dosis de ifosfamida y el intervalo desde la administración de la terapia fueron factores pronósticos de tubulopatía; la edad mayor en el momento del diagnóstico y el intervalo desde la administración de la terapia fueron factores pronósticos de una TFG anómala.[8]

Se notificó que las dosis altas de metotrexato (1.000–33.000 mg/m2) causa disfunción renal aguda en 0 a 12,4% de los pacientes. Esto tiene como resultado la eliminación diferida de la droga, pero no se describieron secuelas renales a largo plazo.[13]

La irradiación del riñón puede resultar en nefritis por radiación o nefropatía después de un período de latencia de 3 a 12 meses. Las dosis mayores de 20 Gy pueden causar una nefropatía importante.[14] En un informe del German Registry for the Evaluation of Side Effects after Radiation in Childhood and Adolescence (consorcio RISK), se notifica que se evaluó a 126 pacientes que recibieron radioterapia a partes de los riñones por distintos cánceres. Todos los pacientes también recibieron quimioterapia potencialmente nefrotóxica. Los volúmenes renales completos expuestos a radiación de más de 20 Gy (P =,031) o 30 Gy (P =0,003) se relacionaron con un riesgo mayor de grados leves de nefrotoxicidad.[15]

El efecto de la radioterapia en el riñón se examinó mejor en sobrevivientes de tumores de Wilms infantiles. En general, los estudios mostraron que el riesgo de insuficiencia renal es más alto en los niños que reciben dosis altas de radiación.[16-18] Se notificó una correlación entre el deterioro funcional y la dosis de radiación renal en un estudio de 100 niños tratados por tumor de Wilms. La incidencia de deterioro de la depuración de creatinina fue significativamente más alta en los niños que recibieron más de 12 Gy al riñón restante y todos los casos de insuficiencia renal obvia se presentaron después de más de 23 Gy.[19] En una cohorte de sobrevivientes de tumores de Wilms evaluada después de 5 años de haber recibido radiación abdominal, la prevalencia de insuficiencia renal, definida como hipertensión, fue de aproximadamente 7%.[20]

Los datos del National Wilms Tumor Study Group y el U.S. Renal Data System indican que la incidencia acumulada en 20 años de enfermedad renal en estadio terminal (ERET) en niños con tumor de Wilms unilateral y síndrome de Denys-Drash ) es de 74, 36% para aquellos con síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental), 7% para pacientes varones con anomalías genitourinarias y 0,6% para 5.347 paciente sin ninguna de estas afecciones.[21] Para los pacientes con tumores de Wilms bilaterales, la incidencia de ERET es de 50% en pacientes con síndrome de Denys-Drash, 90% en pacientes con WAGR, 25% en pacientes con anomalías genitourinarias y 12% en el resto de los pacientes pacientes.[21,22] La ERET en pacientes con WAGR y anomalías genitourinarias tiende a presentarse relativamente tarde y, a menudo, durante la adolescencia o después de esta.[21]

En un estudio con 40 sobrevivientes de tumor de Wilms que recibieron tratamiento en Inglaterra, el tratamiento de dicho tumor sin incluir radioterapia dirigida al flanco o el abdomen no se relacionó con una nefrotoxicidad significativa.[18]

Son pocos los estudios a gran escala que han evaluado los desenlaces tardíos para la salud renal y los factores de riesgo para la disfunción renal en los sobrevivientes tratados con modalidades potencialmente nefrotóxicas. En un estudio transversal numeroso de 1.442 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad alcanzada, 19,3 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 12,1 años), los investigadores holandeses evaluaron la presencia de albuminuria, hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipertensión arterial, y calcularon la tasa de filtración glomerular entre sobrevivientes tratados con ifosfamida, cisplatino, carboplatino, dosis altas de ciclofosfamida (>1 g/m2 o más por ciclo) o dosis altas de metotrexato (>1g/m2 o más por ciclo), radiación dirigida a la región de los riñones, irradiación total del cuerpo o nefrectomía. Se detectó por lo menos una anomalía de la función renal o hipertensión en 28,1% de los sobrevivientes. Los antecedentes de nefrectomía (OR 8,6; IC 95%, 3,4–21,4) constituyeron la relación más fuerte con una TFG de menos de 90 ml/min por 1,73 m2. La prevalencia de la disminución de la TFG fue la más alta en aquellos tratados con terapia multimodal, incluso nefrectomía, quimioterapia nefrotóxica y radiación abdominal. La irradiación abdominal fue el único factor de riesgo significativo relacionado con el tratamiento de la hipertensión (OR 2,5; IC 95%, 1,4–4,5).[23]

En el entorno de un trasplante de células madre hematopoyéticas, menos de 15% de los niños presentarán insuficiencia renal crónica o hipertensión; el riesgo se relaciona con las sustancias nefrotóxicas utilizadas, la dosis acumulada de irradiación total en el cuerpo, el esquema de fraccionamiento y el intervalo entre fracciones. Más específicamente, el riesgo relacionado con la radiación aumenta cuando la dosis total excede los 12 Gy, el tamaño de la fracción individual es mayor de 2 Gy o el intervalo entre fracciones es menor de 4 a 6 horas.[24-27]

Los sobrevivientes de cáncer infantil que se tratan con cirugía pélvica o del sistema nervioso central, quimioterapia con alquilantes, como ciclofosfamida o ifosfamida, o radioterapia pélvica pueden presentar efectos tardíos en la vejiga urinaria como cistitis hemorrágica, fibrosis vesical, vejiga neurogénica o disfuncional, y cáncer de vejiga.[28]

Cuadro 17. Efectos tardíos en el riñón y la vejiga
Terapia predisponente Efectos renales o genitourinarios Evaluación del estado de salud 
AINE = antiinflamatorios no esteroideos; GR/CAV = glóbulos rojos por campo de alto voltaje (examen microscópico); NUS = nitrógeno ureico en sangre.
Ciclofosfamida o Ifosfamida, radiación que afecta a la vejiga o el tracto urinarioToxicidad en la vejiga (cistitis hemorrágica, fibrosis vesical, micción disfuncional, reflujo vesico-ureteral, hidronefrosis)Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Análisis de orina
Cultivo de orina, proporción de calcio o creatinina en una mancha de orina, y ecografía de los riñones y la vejiga para pacientes con hematuria microscópica (definida como ≥5 GR/CAV en por lo menos dos ocasiones)
Derivado a una consulta nefrológica o urológica para pacientes con hematuria microscópica con cultivo negativo Y ecografía anormal, o proporción de calcio/creatinina anormales
Derivado a una consulta urológica para pacientes con hematuria macroscópica con cultivo negativo
Cisplatino o carboplatino, ifosfamidaToxicidad renal (lesión glomerular, lesión tubular [acidosis tubular renal], síndrome de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico)Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Suplementos de electrolitos para pacientes con pérdida persistente de electrolitos
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal en avance
Metotrexato, radiación que afecta a los riñones o el tracto urinarioToxicidad renal (insuficiencia renal, hipertensión)Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal evolutiva
NefrectomíaToxicidad renal (proteinuria, hiperfiltración, insuficiencia renal)Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Intercambiar opiniones sobre deportes de contacto, seguridad cuando se practica ciclismo (por ejemplo, evitar las lesiones que causan los manubrios) y uso correcto de cinturones de seguridad (por ejemplo, usar los cinturones de seguridad subabdominales alrededor de la cadera, no alrededor de la cintura)
Aconsejar el uso cuidadoso de AINE
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal evolutiva
Nefrectomía, cirugía pélvica, cistectomíaHidroceleExamen de los testículos
CistectomíaComplicaciones relacionadas con la cistectomía (infecciones crónicas del tracto urinario, disfunción renal, reflujo vesico-ureteral, hidronefrosis, depósito de cálculos, perforación espontánea de neovejigas, deficiencia de vitamina B12, folato o caroteno [pacientes con enterocistoplastía ileal solamente])Evaluación urológica
Concentración de vitamina B12
Cirugía pélvica, cistectomíaIncontinencia urinaria, obstrucción del tracto urinarioAntecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Orientación sobre ingesta adecuada de líquidos, micción regular, búsqueda de atención médica por síntomas de disfunción miccional o infecciones del tracto urinario, cumplimiento con el régimen de cateterismo vesical recomendado
Consulta urológica para pacientes con micción disfuncional o infecciones del tracto urinario que recidivan

Para mayor información sobre efectos tardíos urinarios, como factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía
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Modificaciones a este sumario (04/14/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Neoplasias subsiguientes

Se agregó a Koike et al. como referencia 42.

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Se agregó texto sobre los aumentos significativos del riesgo de episodios cardíacos importantes observados en sobrevivientes tratados con radioterapia dirigida al pecho o quimioterapia con antraciclinas; este riesgo aumentó considerablemente por la presencia de factores de riesgo cardiovascular que se pueden modificar, como la hipertensión, la diabetes mellitus, la dislipidemia y la obesidad (se citó a Armstrong et al. como referencia 73).

Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Se revisó el texto para indicar que los factores de riesgo de efectos secundarios neurocognitivos son sexo femenino, edad temprana en el momento del tratamiento, localización supratentorial del tumor, dosis más altas de radiación, tratamiento conjunto con radiación craneal y quimioterapia (sistémica o intratecal) y un nivel socioeconómico más bajo (se citó a Butler et al. como referencia 5).

Se agregó a Palmer et al. como referencia 16 y a Zeller et al. como referencia 19.

Se agregó texto sobre los sobrevivientes adultos de tumores extracraneales sólidos en la niñez que experimentaron insuficiencias motoras relacionadas con la exposición a la vincristina y deterioro sensorial en relación con la exposición al cisplatino (se citó a Ness et al. como referencia 57).

Efectos tardíos en el sistema inmunitario

La sección sobre el Bazo fue ampliamente revisada.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ



Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez son:

  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Melissa Maria Hudson, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/efectostardios/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

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