In English | En español
¿Prequntas sobre el cáncer?

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 19 de septiembre de 2014

Efectos tardíos en el sistema musculoesquelético

Huesos y articulaciones
        Crecimiento óseo anormal
        Amputación y cirugía para salvar un miembro
        Contracturas articulares
        Osteoporosis o fracturas
        Osteonecrosis
        Osteocondroma

En esencia, todas las formas de tratamiento del cáncer, incluso cirugía, quimioterapia y radioterapia, pueden afectar al sistema musculoesquelético de un niño o un adolescente que están creciendo. A continuación, se exponen los resultados que afectan al sistema musculoesquelético: efectos tardíos en los huesos y articulaciones (crecimiento óseo y muscular anormal, amputación o cirugía para salvar un miembro, contractura de las articulaciones, osteoporosis o fracturas, osteonecrosis) y cambios en la composición del cuerpo (obesidad y grasa corporal). Si bien estos efectos secundarios se consideran individualmente, es importante tener presente que todos los componentes del sistema musculoesquelético se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un músculo puede afectar negativamente al funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante puede llevar posteriormente a inactividad y osteoporosis.

Huesos y articulaciones

Crecimiento óseo anormal

De una manera que depende de la edad y la dosis, la radiación puede inhibir la maduración y desarrollo normales de los huesos y músculos. La radiación dirigida a la cabeza (por ejemplo, radioterapia craneal, orbital, infratemporal o nasofaríngea) puede causar anomalías craneofaciales, particularmente en niños tratados antes de los cinco años de edad o con dosis de radiación de 20 Gy o más.[1-5] Los sarcomas de tejido blando, como el rabdomiosarcoma orbital y el retinoblastoma, componen dos de los grupos más comunes de cánceres tratados con esos campos de radiación. A menudo, además del efecto cosmético de las anomalías craneofaciales, se pueden presentar problemas relacionados con la dentadura y los senos nasales.

La radioterapia también puede afectar directamente al crecimiento de la columna vertebral y los huesos largos (y los grupos musculares relacionados con ellos) y pueden causar el cierre prematuro de las epífisis, lo que conduce a una talla corta, escoliosis o cifosis, o discrepancias en la longitud de la extremidades.[6-12] El ortovoltaje, usado generalmente antes de 1970, enviaba dosis más altas de radiación hacia los huesos y, por lo general, se relacionó con anomalías del crecimiento óseo. Sin embargo, incluso con la radioterapia contemporánea, puede ser difícil evitar alteraciones en el desarrollo óseo normal si el tumor sólido se localiza cerca de una epífisis o la columna vertebral.

En los estudios 1 al 4 del National Wilms Tumor Study (NWTS) se evaluaron los efectos de la radiación dirigida a la columna vertebral sobre la estatura en sobrevivientes de tumores de Wilms.[7] Se evaluó la pérdida de estatura en 2.778 niños tratados en los estudios 1 a 4 del NWTS. Las mediciones repetidas de alturas se recogieron durante el seguimiento a largo plazo. Se analizaron los efectos de la dosificación de la radiación, la edad en el momento del tratamiento y la quimioterapia sobre la estatura mediante modelos estadísticos que representaban la variación normal en la altura con respecto al sexo y el avance de la edad. Las predicciones del modelo se validaron mediante un análisis descriptivo de las alturas de 205 pacientes medidas a los 17 a 18 años. Para aquellos menores de 12 meses en el momento del diagnóstico que recibieron más de 10 Gy, el déficit calculado de altura adulta fue de 7,7 cm cuando se lo contrastó con el grupo que no recibió radiación. Para quienes recibieron 10 Gy, se calculó que el acortamiento del tronco fue de 2,8 cm o menos. Entre aquellos cuyas mediciones de alturas en los años adolescentes estaban disponibles, los pacientes que recibieron más de 15 Gy de radioterapia fueron, en promedio, de 4 a 7 cm más bajas que sus contrapartes no irradiadas, con una relación dosis-efecto evidente. La quimioterapia no confirió un riesgo adicional. Los efectos de la radiación sobre la aparición de escoliosis también se volvieron a evaluar. En un grupo de 42 niños tratados por tumor de Wilms desde 1968 a 1994, se observó escoliosis en 18 pacientes, con un solo paciente que necesitó una intervención ortopédica.[13] La mediana de tiempo hasta la aparición de la escoliosis fue 102 meses (rango, 16–146 meses). Se observó una clara relación dosis-respuesta: los niños tratados con dosificaciones más bajas (<24 Gy) de radiación tuvieron una incidencia significativamente más baja de escoliosis que los recibieron más de 24 Gy de radiación. También se indicó que la incidencia fue más baja en los pacientes que recibieron de 10 a 12 Gy, que son las dosificaciones actualmente usadas para el tumor de Wilms, aunque el tamaño de muestra fue pequeño.

Además, la radiación craneal daña el eje hipotalámico hipofisario (EHH) de una manera que se relaciona con la edad y la respuesta a la dosis, conduciendo a menudo a una deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC).[14,15] Si no se trata durante los años de crecimiento e incluso si se trata con el tratamiento apropiado, esto lleva a su vez a una talla final considerablemente más baja. Los pacientes con un tumor del sistema nervioso central (SNC) [14,16] o leucemia linfoblástica aguda (LLA) [17-19] tratados con 18 Gy o más de radioterapia craneal son quienes tienen mayor riesgo. Además, los pacientes tratados con total del cuerpo (ITC) —en particular, ITC de fracción única— tienen un riesgo de DHC.[20-23] Por otra parte, si también se irradia la columna vertebral (por ejemplo, radioterapia craneoespinal por meduloblastoma o terapias anteriores administradas en la década de 1960 para la LLA), el crecimiento se puede ver afectado por dos mecanismos separados: DHC y daño directo a la columna vertebral.

Amputación y cirugía para salvar un miembro

La amputación y la cirugía para salvar un miembro previenen la recidiva local de tumores óseos al extirpar toda la enfermedad macroscópica y microscópica. Si se realizan de modo óptimo, ambos procedimientos logran la escisión en bloque del tumor con un margen de tejido normal no afectado. El tipo de procedimiento quirúrgico, el sitio del tumor primario y la edad del paciente afectan al riesgo de complicaciones posquirúrgicas.[24] Las complicaciones en los sobrevivientes tratados con amputación incluyen problemas con el muñón y la prótesis, dolor crónico en el muñón, dolor en el miembro fantasma e hipertrofia ósea.[25,26] Si bien las cirugías para salvar un miembro pueden ofrecer un desenlace estéticamente agradable, se notificaron complicaciones más frecuentes en sobrevivientes sometidos a estos procedimientos que en aquellos tratados con amputación. Las complicaciones posteriores a una cirugía para salvar un miembro incluyen falta de unión, fracturas patológicas, aflojamiento aséptico, discrepancias en la longitud de las extremidades, fracturas endoprostéticas, movimiento precario de las articulaciones y problemas con el muñón y la prótesis.[25,27] En ocasiones, se presentan complicaciones resistentes al tratamiento después de una cirugía para salvar un miembro y exigen una amputación.[28,29] En varios estudios se compararon los desenlaces después de la amputación y la cirugía para salvar un miembro, pero los resultados fueron limitados debido a métodos heterogéneos de evaluación funcional y cohortes de tamaño pequeño. En términos generales, los datos indican que la cirugía para salvar un miembro tiene como resultado un mejor funcionamiento que la amputación, pero las diferencias son relativamente modestas.[25,29] De manera similar, los desenlaces en términos de calidad de vida a largo plazo entre los sobrevivientes sometidos a amputación o cirugía para salvar un miembro no difieren considerablemente.[28]

Contracturas articulares

El trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de enfermedad de injerto contra huésped se relacionan con contracturas articulares.[30-32]

Osteoporosis o fracturas

La masa ósea máxima es un factor importante que influye en el riesgo de osteoporosis y fracturas relacionadas con la edad. El metotrexato tiene un efecto citotóxico en los osteoblastos que resulta en una reducción del volumen óseo y en la formación de huesos nuevos.[33,34] Este efecto se puede ver exacerbado por el uso crónico de corticosteroides, otra clase de sustancias que se usan de modo rutinario para tratar neoplasias malignas hematológicas y en los cuidados de apoyo proporcionados para una variedad de cánceres infantiles. Las endocrinopatías relacionadas con la radiación, como la DHC o el hipogonadismo, pueden contribuir a una pérdida constante de minerales óseos.[35,36] Además, la nutrición subóptima y la inactividad física pueden predisponer aún más a déficits en la acumulación de minerales óseos.

La mayor parte del conocimiento disponible actualmente acerca de los efectos del cáncer y su tratamiento sobre la mineralización ósea se derivó de estudios de niños con LLA.[24,33] En este grupo, el proceso leucémico y, posiblemente, la deficiencia de vitamina D pueden tener una función en las alteraciones del metabolismo óseo y de la masa ósea observadas en el momento del diagnóstico.[37] El tratamiento contra la leucemia produce más pérdida de la densidad mineral,[38] que se notificó que se normaliza con el paso del tiempo [39,40] o persiste durante muchos años después de finalizar el tratamiento.[41,42] Los factores pronósticos clínicos de un riesgo más alto de baja densidad mineral ósea incluyen la terapia con dosis acumuladas altas de metotrexato (>40 g/m2), dosis acumuladas altas de corticosteroides (>9 g/m2) y el uso de glucocorticoides más potentes tales como la dexametasona.[41,43,44] Las investigaciones en las que se evalúa la contribución de la radiación craneal al riesgo de densidad mineral ósea baja rindieron resultados contradictorios.[41,45] Se notificaron déficits de densidad mineral ósea que probablemente sean de etiología multifactorial en los receptores de trasplantes alogénico de células hematopoyéticos condicionados con ITC.[46,47] Investigadores franceses observaron un riesgo significativo de densidad mineral ósea femoral más baja entre sobrevivientes adultos de leucemia infantil tratados con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) que tenían deficiencia gonadal.[48] Se observó que la terapia hormonal mejora la densidad mineral ósea de las adolescentes diagnosticadas con hipogonadismo después del TCMH.[49][Grado de comprobación: 3iiiC]

A pesar de los riesgos relacionados con la enfermedad y el tratamiento de déficits de densidad mineral ósea, la prevalencia de las fracturas autonotificadas de los participantes del Childhood Cancer Survivor Study fue más baja que la notificada por los hermanos en el grupo de control. Los factores pronósticos de aumento de la prevalencia de fracturas identificados mediante análisis multifactoriales incluyeron mayor edad en el momento del seguimiento, raza blanca, tratamiento con metotrexato, y dificultades de equilibrio en las sobrevivientes mujeres; antecedentes de tabaquismo y raza blanca en los sobrevivientes varones.[50] Se pueden presentar fracturas inducidas por radiación con dosis de 50 Gy o más, como las que se usan a menudo para el tratamiento del sarcoma de Ewing del miembro.[51,52]

Osteonecrosis

La osteonecrosis (conocida también como necrosis aséptica o avascular) es una complicación esquelética poco frecuente, pero bien reconocida, que se observa principalmente en sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas tratadas con corticosteroides.[24,53-55] La afección se caracteriza por la muerte de uno o más segmentos del hueso que afectan con más frecuencias a las articulaciones que soportan carga, especialmente las caderas y las rodillas. En estudios longitudinales de cohortes identificaron una variedad de manifestaciones clínicas de osteonecrosis, que van desde cambios imaginológicos asintomáticos que se resuelven espontáneamente hasta un colapso articular progresivo que exige un remplazo de la articulación.[56,57] La necrosis sintomática se caracteriza por dolor, inflamación de la articulación y reducción de la movilidad que se presenta generalmente durante los primeros dos años de tratamiento, particularmente en el caso de LLA. Estos síntomas pueden mejorar con el tiempo, persistir o avanzar en los años posteriores a la terminación del tratamiento. En algunas series, hasta 40% de los pacientes requirieron algún tipo de procedimiento quirúrgico.[55] La prevalencia de osteonecrosis varió entre 1 y 22% según la población estudiada, el protocolo de tratamiento, el método de evaluación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.[58-62]

El factor clínico de riesgo de osteonecrosis más importante es el tratamiento con dosis considerables de glucocorticoides, como es característico en los regímenes usados para tratar la LLA, el linfoma no Hodgkin y TCMH.[60,63-66] Se especuló que las terapias de intensificación diferida para la LLA infantil en las que se usa el corticosteroide más potente, la dexametasona, aumentan el riesgo de osteonecrosis porque esta no fue notificada frecuentemente antes de que este enfoque se tornara ampliamente disponible en la década de 1990. Sin embargo, los resultados actualmente disponibles indican que la dosis acumulada de corticosteroides puede ser un mejor factor pronóstico de esta complicación.[63,67] Las concentraciones altas de colesterol y bajas de albúmina, y la exposición más alta a la dexametasona se relacionaron con un riesgo más alto de osteonecrosis sintomática, lo que indica que sustancias tales como la asparaginasa pueden potenciar el efecto osteonecrótico de la dexametasona.[62]

La osteonecrosis es más común en adolescentes que en niños y aquellos que se encuentran en el grupo de mayor riesgo son los mayores de 10 años.[62,63,67,68] La osteonecrosis también se presenta más frecuentemente en blancos que en negros.[66,67] Los estudios que evaluaron la influencia del sexo en el riesgo de osteonecrosis rindieron resultados contradictorios y algunos indican una incidencia más alta en las mujeres [56,67,68] que no fue confirmada por otros estudios.[54,56,63] También se relacionaron con un exceso de riesgo de osteonecrosis en los sobrevivientes los factores que influyen en el metabolismo de los antifolatos y los glucocorticoides.[66] Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron un riesgo casi seis veces más alto (oportunidad relativa = 5.6; intervalo de confianza [IC], 2,7–11,3) de riesgo de osteonecrosis entre los sobrevivientes con polimorfismos del gen ACP1, que regula las concentraciones de lípidos y la diferenciación de osteoblastos.[62]

Osteocondroma

Aproximadamente 5% de los niños sometidos a trasplante mielosupresor de células madre presentarán un osteocondroma, un tumor óseo benigno que generalmente se presenta en las regiones metafisarias de los huesos largos. Si bien el osteocondroma generalmente se presenta como una lesión única, se pueden presentar lesiones múltiples en el contexto de una osteocondromatosis hereditaria múltiple.[69] Un estudio italiano grande notificó un riesgo acumulado de 6,1% de osteocondroma 15 años después del trasplante, con un aumento del riesgo relacionado con una edad más temprana (≤3 años) y el uso de ITC.[70] La terapia con hormonas del crecimiento puede influir en el momento de la presentación y en el ritmo de crecimiento de los osteocondromas.[23,71] Dado que la degeneración maligna de estas lesiones es excepcionalmente poco frecuente, es más apropiado el seguimiento clínico que el radiológico y, por lo general, no son necesarias la cirugía para una biopsia ni el resecado.[72]

Cuadro 13. Efectos tardíos en los huesos y las articulaciones
Terapia predisponente Efectos musculoesqueléticos Evaluación del estado de salud 
ADRX = absorciometría de rayos X de energía dual; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TC = tomografía computarizada; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
Radiación que afecta al sistema musculoesqueléticoHipoplasia, fibrosis, crecimiento reducido o irregular (escoliosis, cifosis), discrepancia en la longitud de las extremidadesExamen: huesos y tejidos blandos de los campos de radiación
Radiación que afecta a la cabeza y el cuelloAnomalías craneofacialesAntecedentes: evaluación psicosocial con atención especial al progreso educativo o vocacional, depresión, ansiedad, tensión postraumática, aislamiento social
Examen de la cabeza y el cuello
Radiación que afecta al sistema musculoesqueléticoFracturas inducidas por la radiaciónExamen del hueso afectado
Metotrexato, corticosteroides (dexametasona, prednisona), radiación que afecta al sistema musculoesquelético, TCMHReducción de la densidad mineral óseaPrueba de densidad mineral ósea (DXA o TC cuantitativa)
Corticosteroides (dexametasona, prednisona)OsteonecrosisAntecedentes: dolor articular, hinchazón, inmovilidad, amplitud limitada de movimientos
Examen musculoesquelético
Radiación que afecta a la cavidad oralOsteorradionecrosisAntecedentes y examen oral: alteración o retraso de la cicatrización después de un tratamiento dental, dolor en la mandíbula o hinchazón persistentes, trismo
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónicaContractura articularExamen musculoesquelético
AmputaciónComplicaciones relacionadas con la amputación (alteración estética, limitaciones funcionales o para la actividad), integridad residual del miembro, dolor crónico, aumento del gasto energético)Antecedentes: limitaciones funcionales o para la actividad
Examen: integridad residual de la extremidad
Evaluación de la prótesis
Cirugía para salvar un miembroComplicaciones de la cirugía para salvar un miembro (limitaciones funcionales y para la actividad, fibrosis, contracturas, infecciones crónicas, dolor crónico, discrepancia en la longitud de las extremidades, aumento del gasto energético, mal funcionamiento de la prótesis [aflojamiento, ausencia de unión, fracturas])Antecedentes: limitaciones funcionales o para la actividad
Examen: integridad residual de la extremidad
Radiografía del miembro afectado
Evaluación ortopédica

Para mayor información sobre efectos tardíos en el sistema musculoesquelético, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía
  1. Denys D, Kaste SC, Kun LE, et al.: The effects of radiation on craniofacial skeletal growth: a quantitative study. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 45 (1): 7-13, 1998.  [PUBMED Abstract]

  2. Estilo CL, Huryn JM, Kraus DH, et al.: Effects of therapy on dentofacial development in long-term survivors of head and neck rhabdomyosarcoma: the memorial sloan-kettering cancer center experience. J Pediatr Hematol Oncol 25 (3): 215-22, 2003.  [PUBMED Abstract]

  3. Gevorgyan A, La Scala GC, Neligan PC, et al.: Radiation-induced craniofacial bone growth disturbances. J Craniofac Surg 18 (5): 1001-7, 2007.  [PUBMED Abstract]

  4. Karsila-Tenovuo S, Jahnukainen K, Peltomäki T, et al.: Disturbances in craniofacial morphology in children treated for solid tumors. Oral Oncol 37 (7): 586-92, 2001.  [PUBMED Abstract]

  5. Kaste SC, Chen G, Fontanesi J, et al.: Orbital development in long-term survivors of retinoblastoma. J Clin Oncol 15 (3): 1183-9, 1997.  [PUBMED Abstract]

  6. Fletcher BD: Effects of pediatric cancer therapy on the musculoskeletal system. Pediatr Radiol 27 (8): 623-36, 1997.  [PUBMED Abstract]

  7. Hogeboom CJ, Grosser SC, Guthrie KA, et al.: Stature loss following treatment for Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 36 (2): 295-304, 2001.  [PUBMED Abstract]

  8. Katzman H, Waugh T, Berdon W: Skeletal changes following irradiation of childhood tumors. J Bone Joint Surg Am 51 (5): 825-42, 1969.  [PUBMED Abstract]

  9. Merchant TE, Nguyen L, Nguyen D, et al.: Differential attenuation of clavicle growth after asymmetric mantle radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 59 (2): 556-61, 2004.  [PUBMED Abstract]

  10. Probert JC, Parker BR: The effects of radiation therapy on bone growth. Radiology 114 (1): 155-62, 1975.  [PUBMED Abstract]

  11. Probert JC, Parker BR, Kaplan HS: Growth retardation in children after megavoltage irradiation of the spine. Cancer 32 (3): 634-9, 1973.  [PUBMED Abstract]

  12. Willman KY, Cox RS, Donaldson SS: Radiation induced height impairment in pediatric Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 28 (1): 85-92, 1994.  [PUBMED Abstract]

  13. Paulino AC, Wen BC, Brown CK, et al.: Late effects in children treated with radiation therapy for Wilms' tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (5): 1239-46, 2000.  [PUBMED Abstract]

  14. Sklar CA, Constine LS: Chronic neuroendocrinological sequelae of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (5): 1113-21, 1995.  [PUBMED Abstract]

  15. Brownstein CM, Mertens AC, Mitby PA, et al.: Factors that affect final height and change in height standard deviation scores in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 89 (9): 4422-7, 2004.  [PUBMED Abstract]

  16. Packer RJ, Boyett JM, Janss AJ, et al.: Growth hormone replacement therapy in children with medulloblastoma: use and effect on tumor control. J Clin Oncol 19 (2): 480-7, 2001.  [PUBMED Abstract]

  17. Chow EJ, Friedman DL, Yasui Y, et al.: Decreased adult height in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Pediatr 150 (4): 370-5, 375.e1, 2007.  [PUBMED Abstract]

  18. Sklar C, Mertens A, Walter A, et al.: Final height after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: comparison of no cranial irradiation with 1800 and 2400 centigrays of cranial irradiation. J Pediatr 123 (1): 59-64, 1993.  [PUBMED Abstract]

  19. Bongers ME, Francken AB, Rouwé C, et al.: Reduction of adult height in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors after prophylactic cranial irradiation. Pediatr Blood Cancer 45 (2): 139-43, 2005.  [PUBMED Abstract]

  20. Huma Z, Boulad F, Black P, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation for acute leukemia. Blood 86 (2): 819-24, 1995.  [PUBMED Abstract]

  21. Leung W, Ahn H, Rose SR, et al.: A prospective cohort study of late sequelae of pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Medicine (Baltimore) 86 (4): 215-24, 2007.  [PUBMED Abstract]

  22. Sanders JE: Growth and development after hematopoietic cell transplant in children. Bone Marrow Transplant 41 (2): 223-7, 2008.  [PUBMED Abstract]

  23. Sanders JE, Guthrie KA, Hoffmeister PA, et al.: Final adult height of patients who received hematopoietic cell transplantation in childhood. Blood 105 (3): 1348-54, 2005.  [PUBMED Abstract]

  24. Oeffinger KC, Hudson MM, Landier W: Survivorship: childhood cancer survivors. Prim Care 36 (4): 743-80, 2009.  [PUBMED Abstract]

  25. Nagarajan R, Neglia JP, Clohisy DR, et al.: Limb salvage and amputation in survivors of pediatric lower-extremity bone tumors: what are the long-term implications? J Clin Oncol 20 (22): 4493-501, 2002.  [PUBMED Abstract]

  26. Aulivola B, Hile CN, Hamdan AD, et al.: Major lower extremity amputation: outcome of a modern series. Arch Surg 139 (4): 395-9; discussion 399, 2004.  [PUBMED Abstract]

  27. Kaste SC, Neel MN, Rao BN, et al.: Complications of limb-sparing procedures using endoprosthetic replacements about the knee for pediatric skeletal sarcomas. Pediatr Radiol 31 (2): 62-71, 2001.  [PUBMED Abstract]

  28. Eiser C, Darlington AS, Stride CB, et al.: Quality of life implications as a consequence of surgery: limb salvage, primary and secondary amputation. Sarcoma 5 (4): 189-95, 2001.  [PUBMED Abstract]

  29. Renard AJ, Veth RP, Schreuder HW, et al.: Function and complications after ablative and limb-salvage therapy in lower extremity sarcoma of bone. J Surg Oncol 73 (4): 198-205, 2000.  [PUBMED Abstract]

  30. Antin JH: Clinical practice. Long-term care after hematopoietic-cell transplantation in adults. N Engl J Med 347 (1): 36-42, 2002.  [PUBMED Abstract]

  31. Beredjiklian PK, Drummond DS, Dormans JP, et al.: Orthopaedic manifestations of chronic graft-versus-host disease. J Pediatr Orthop 18 (5): 572-5, 1998 Sep-Oct.  [PUBMED Abstract]

  32. Flowers ME, Parker PM, Johnston LJ, et al.: Comparison of chronic graft-versus-host disease after transplantation of peripheral blood stem cells versus bone marrow in allogeneic recipients: long-term follow-up of a randomized trial. Blood 100 (2): 415-9, 2002.  [PUBMED Abstract]

  33. Wasilewski-Masker K, Kaste SC, Hudson MM, et al.: Bone mineral density deficits in survivors of childhood cancer: long-term follow-up guidelines and review of the literature. Pediatrics 121 (3): e705-13, 2008.  [PUBMED Abstract]

  34. Davies JH, Evans BA, Jenney ME, et al.: Skeletal morbidity in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Clin Endocrinol (Oxf) 63 (1): 1-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

  35. van der Sluis IM, Boot AM, Hop WC, et al.: Long-term effects of growth hormone therapy on bone mineral density, body composition, and serum lipid levels in growth hormone deficient children: a 6-year follow-up study. Horm Res 58 (5): 207-14, 2002.  [PUBMED Abstract]

  36. van der Sluis IM, van den Heuvel-Eibrink MM, Hählen K, et al.: Bone mineral density, body composition, and height in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Med Pediatr Oncol 35 (4): 415-20, 2000.  [PUBMED Abstract]

  37. van der Sluis IM, van den Heuvel-Eibrink MM, Hählen K, et al.: Altered bone mineral density and body composition, and increased fracture risk in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 141 (2): 204-10, 2002.  [PUBMED Abstract]

  38. Arikoski P, Komulainen J, Riikonen P, et al.: Reduced bone density at completion of chemotherapy for a malignancy. Arch Dis Child 80 (2): 143-8, 1999.  [PUBMED Abstract]

  39. Brennan BM, Mughal Z, Roberts SA, et al.: Bone mineral density in childhood survivors of acute lymphoblastic leukemia treated without cranial irradiation. J Clin Endocrinol Metab 90 (2): 689-94, 2005.  [PUBMED Abstract]

  40. Kadan-Lottick N, Marshall JA, Barón AE, et al.: Normal bone mineral density after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia diagnosed between 1991 and 1998. J Pediatr 138 (6): 898-904, 2001.  [PUBMED Abstract]

  41. Kaste SC, Jones-Wallace D, Rose SR, et al.: Bone mineral decrements in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: frequency of occurrence and risk factors for their development. Leukemia 15 (5): 728-34, 2001.  [PUBMED Abstract]

  42. Warner JT, Evans WD, Webb DK, et al.: Relative osteopenia after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Res 45 (4 Pt 1): 544-51, 1999.  [PUBMED Abstract]

  43. Mandel K, Atkinson S, Barr RD, et al.: Skeletal morbidity in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 22 (7): 1215-21, 2004.  [PUBMED Abstract]

  44. Holzer G, Krepler P, Koschat MA, et al.: Bone mineral density in long-term survivors of highly malignant osteosarcoma. J Bone Joint Surg Br 85 (2): 231-7, 2003.  [PUBMED Abstract]

  45. Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, et al.: Bone mass after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Clin Oncol 16 (12): 3752-60, 1998.  [PUBMED Abstract]

  46. Benmiloud S, Steffens M, Beauloye V, et al.: Long-term effects on bone mineral density of different therapeutic schemes for acute lymphoblastic leukemia or non-Hodgkin lymphoma during childhood. Horm Res Paediatr 74 (4): 241-50, 2010.  [PUBMED Abstract]

  47. McClune BL, Polgreen LE, Burmeister LA, et al.: Screening, prevention and management of osteoporosis and bone loss in adult and pediatric hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 46 (1): 1-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  48. Le Meignen M, Auquier P, Barlogis V, et al.: Bone mineral density in adult survivors of childhood acute leukemia: impact of hematopoietic stem cell transplantation and other treatment modalities. Blood 118 (6): 1481-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  49. Kodama M, Komura H, Shimizu S, et al.: Efficacy of hormone therapy for osteoporosis in adolescent girls after hematopoietic stem cell transplantation: a longitudinal study. Fertil Steril 95 (2): 731-5, 2011.  [PUBMED Abstract]

  50. Wilson CL, Dilley K, Ness KK, et al.: Fractures among long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 118 (23): 5920-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  51. Paulino AC: Late effects of radiotherapy for pediatric extremity sarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (1): 265-74, 2004.  [PUBMED Abstract]

  52. Wagner LM, Neel MD, Pappo AS, et al.: Fractures in pediatric Ewing sarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 23 (9): 568-71, 2001.  [PUBMED Abstract]

  53. Sala A, Mattano LA Jr, Barr RD: Osteonecrosis in children and adolescents with cancer - an adverse effect of systemic therapy. Eur J Cancer 43 (4): 683-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  54. Elmantaser M, Stewart G, Young D, et al.: Skeletal morbidity in children receiving chemotherapy for acute lymphoblastic leukaemia. Arch Dis Child 95 (10): 805-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  55. Mattano LA Jr, Devidas M, Nachman JB, et al.: Effect of alternate-week versus continuous dexamethasone scheduling on the risk of osteonecrosis in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: results from the CCG-1961 randomised cohort trial. Lancet Oncol 13 (9): 906-15, 2012.  [PUBMED Abstract]

  56. Aricò M, Boccalatte MF, Silvestri D, et al.: Osteonecrosis: An emerging complication of intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 88 (7): 747-53, 2003.  [PUBMED Abstract]

  57. Ribeiro RC, Fletcher BD, Kennedy W, et al.: Magnetic resonance imaging detection of avascular necrosis of the bone in children receiving intensive prednisone therapy for acute lymphoblastic leukemia or non-Hodgkin lymphoma. Leukemia 15 (6): 891-7, 2001.  [PUBMED Abstract]

  58. Bürger B, Beier R, Zimmermann M, et al.: Osteonecrosis: a treatment related toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL)--experiences from trial ALL-BFM 95. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 220-5, 2005.  [PUBMED Abstract]

  59. Karimova EJ, Rai SN, Howard SC, et al.: Femoral head osteonecrosis in pediatric and young adult patients with leukemia or lymphoma. J Clin Oncol 25 (12): 1525-31, 2007.  [PUBMED Abstract]

  60. Karimova EJ, Wozniak A, Wu J, et al.: How does osteonecrosis about the knee progress in young patients with leukemia?: a 2- to 7-year study. Clin Orthop Relat Res 468 (9): 2454-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  61. Campbell S, Sun CL, Kurian S, et al.: Predictors of avascular necrosis of bone in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation. Cancer 115 (18): 4127-35, 2009.  [PUBMED Abstract]

  62. Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, et al.: Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic determinants of osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 117 (8): 2340-7; quiz 2556, 2011.  [PUBMED Abstract]

  63. Strauss AJ, Su JT, Dalton VM, et al.: Bony morbidity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 19 (12): 3066-72, 2001.  [PUBMED Abstract]

  64. Faraci M, Calevo MG, Lanino E, et al.: Osteonecrosis after allogeneic stem cell transplantation in childhood. A case-control study in Italy. Haematologica 91 (8): 1096-9, 2006.  [PUBMED Abstract]

  65. Fink JC, Leisenring WM, Sullivan KM, et al.: Avascular necrosis following bone marrow transplantation: a case-control study. Bone 22 (1): 67-71, 1998.  [PUBMED Abstract]

  66. Relling MV, Yang W, Das S, et al.: Pharmacogenetic risk factors for osteonecrosis of the hip among children with leukemia. J Clin Oncol 22 (19): 3930-6, 2004.  [PUBMED Abstract]

  67. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000.  [PUBMED Abstract]

  68. te Winkel ML, Pieters R, Hop WC, et al.: Prospective study on incidence, risk factors, and long-term outcome of osteonecrosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 29 (31): 4143-50, 2011.  [PUBMED Abstract]

  69. Bovée JV: Multiple osteochondromas. Orphanet J Rare Dis 3: 3, 2008.  [PUBMED Abstract]

  70. Faraci M, Bagnasco F, Corti P, et al.: Osteochondroma after hematopoietic stem cell transplantation in childhood. An Italian study on behalf of the AIEOP-HSCT group. Biol Blood Marrow Transplant 15 (10): 1271-6, 2009.  [PUBMED Abstract]

  71. Bordigoni P, Turello R, Clement L, et al.: Osteochondroma after pediatric hematopoietic stem cell transplantation: report of eight cases. Bone Marrow Transplant 29 (7): 611-4, 2002.  [PUBMED Abstract]

  72. Taitz J, Cohn RJ, White L, et al.: Osteochondroma after total body irradiation: an age-related complication. Pediatr Blood Cancer 42 (3): 225-9, 2004.  [PUBMED Abstract]