In English | En español
¿Preguntas sobre el cáncer? 1-800-422-6237

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 31 de enero de 2014

Opciones

  • Imprimir página
  • Imprimir documento
  • Ver documento
  • Enviar este documento

Efectos tardíos en el aparato reproductor

Testículos
Ovarios
Fecundidad
Reproducción
        Resultados del embarazo

El tratamiento del cáncer en niños y adolescentes puede afectar negativamente a su funcionamiento reproductor posterior. La supervivencia de las células germinales se puede ver afectada contrariamente por la radioterapia y la quimioterapia. El daño a los ovarios resulta tanto en esterilidad como en pérdida de producción hormonal porque la producción de hormonas del ovario está estrechamente relacionada con la presencia de óvulos y la maduración del folículo primario. Estas funciones no están tan íntimamente relacionadas en los testículos. Como resultado, los hombres pueden tener una producción normal de andrógenos en presencia de azoospermia.

Testículos

La cirugía, la radioterapia o la quimioterapia pueden dañar el funcionamiento de los testículos. Los pacientes sometidos a orquiectomía unilateral por torsión testicular pueden tener un recuento subnormal de espermatozoides en el momento del seguimiento a largo plazo.[1,2] La eyaculación retrógrada es una complicación frecuente de la disección bilateral de ganglios linfáticos retroperitoneales realizada en hombres con neoplasias testiculares,[3,4] y se puede presentar impotencia después de disecciones pélvicas extensas para extirpar un rabdomiosarcoma de la próstata.[5]

Los hombres tratados con irradiación total del abdomen pueden presentar una disfunción de la actividad gonadal. En un estudio, 5 de 10 hombres eran azoospérmicos y dos eran gravemente oligospérmicos cuando se los evaluó entre los 17 y 36 años después de un tratamiento con irradiación total del abdomen por tumores de Wilms entre 1 y 11 años de edad, con el pene y el escroto excluidos del volumen de tratamiento o protegidos con 3 mm de plomo. Las dosis de radiación dirigidas a los testículos oscilaron entre 796 y 983 cGy.[6] Otros notificaron azoospermia en 100% de 10 hombres entre 2 y 40 meses después de recibir dosis de radioterapia de 140 a 300 cGy dirigidas a ambos testículos.[7] De modo similar, se demostró azoospermia en 100% de 10 hombres después de recibir dosis de radioterapia dirigida a los testículos que oscilaron entre 118 y 228 cGy. La recuperación de la espermatogénesis ocurrió después de 44 a 77 semanas en 50% de los hombres, aunque 3 de 5 que experimentaron esa recuperación presentaron concentraciones de espermatozoides inferiores a 20 x 106/ml.[8] Se notificó oligospermia o azoospermia en 33% de 18 hombres evaluados entre 6 y 70 meses después de recibir radiación testicular en dosis de 28 a 135 cGy.[9] En otro informe, ninguno de los cinco hombres que recibieron dosis de radiación testicular de menos de 20 cGy se volvieron azoospérmicos. En contraste, dos que recibieron dosis de radiación testicular de 55 a 70 cGy sufrieron temporalmente de oligospermia, con recuperación de recuentos de espermatozoides superiores a 20 x 106/ml entre 18 y 24 meses después del tratamiento.[10] En resumen, se puede observar una disminución en el recuento de espermatozoides entre las 3 y 6 semanas posteriores a la irradiación y, de acuerdo con la dosificación, la recuperación puede tomar de uno a tres años. El epitelio germinal se lesiona con dosificaciones mucho menores (<1 Gy) de radiación que las células de Leydig (20–30 Gy). La esterilización completa puede ocurrir con irradiación fraccionada de dosis mayores de 2 a 4 Gy.

La administración de dosis de radiación más altas, como las de 2.400 cGy usadas para tratar una recaída testicular de leucemia linfoblástica aguda (LLA), resultó tanto en esterilización como en disfunción de las células de Leydig.[11] La radiación craneoespinal produjo un daño primario en las células germinales de 17% de 23 niños con LLA,[12] pero ninguno en los cuatro niños con meduloblastoma.[13] La irradiación total del cuerpo (ITC) (con 950 a 1575 cGy) y la ciclofosfamida (60 mg/kg/diarios durante dos días) produjeron azoospermia en casi todos los hombres.[14]

La dosis acumulada de alquilante es un factor importante en el cálculo del riesgo de una lesión de células germinales del testículo, pero solo se cuenta con una cantidad limitada de estudios que correlacionen los resultados de análisis del semen en cohortes bien caracterizadas clínicamente. En un estudio pequeño de cohortes, se notificó semen de calidad normal en sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con 0 a 10 g/m2 de ciclofosfamida y radiación craneal, mientras que no se detectaron espermatozoides en muestras de semen de sobrevivientes tratados con más de 20 g/m2 de ciclofosfamida.[15] La quimioterapia combinada que incluye un alquilante y procarbazina causa un daño grave al epitelio germinal del testículo.[16-20] La azoospermia se presentó con menos frecuencia en adultos después de un tratamiento con dos ciclos de MOPP (mecloretamina, vincristina [Oncovin], procarbazina, prednisona) que después de un tratamiento de seis ciclos.[21] El aumento de la concentración basal de la hormona foliculoestimulante (HFE), que refleja una alteración de la espermatogénesis, entre pacientes que recibieron dos ciclos de OPPA (vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina), fue menos frecuente que entre aquellos que recibieron dos ciclos de OPPA combinados con dos o más ciclos de COPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona).[22]

La mayoría de los estudios indican que la procarbazina contribuye significativamente a la toxicidad testicular de los regímenes de quimioterapia combinada. La combinación de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina produjo frecuentemente oligospermia o azoospermia en adultos durante el curso del tratamiento. Sin embargo, se presentó la recuperación de la espermatogénesis después de terminar el tratamiento, en contraste con la experiencia notificada después del tratamiento con MOPP.[23] La mayoría de los estudios indican que los varones prepúberes no experimentaron un riesgo más bajo de daño testicular inducido por la quimioterapia que los pacientes que pasaron la pubertad.[17,24-26]

Los sobrevivientes varones de linfoma no Hodgkin sometidos a radioterapia pélvica y que recibieron una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 9,5 g/m2 tuvieron un aumento del riesgo de fracaso de recuperar la espermatogénesis;[27] en los sobrevivientes de Sarcoma de Ewing y de tejido blando, el tratamiento con una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 7,5 g/m2 se correlacionó con oligospermia o azoospermia persistentes.[28] En 67% de 15 hombres que recibieron 200 mg/kg de ciclofosfamida antes de someterse a un trasplante de médula ósea (TMO) por anemia aplásica, se conservó la espermatogénesis.[14] Las dosis de ciclofosfamida que excedieron los 7,5 g/m2 y de ifosfamida que excedieron los 60 g/m2 produjeron oligospermia o azoospermia en la mayoría de los sujetos expuestos.[29-31]

Es posible recuperar la función gonadal después de la quimioterapia y la radioterapia citotóxicas. Los investigadores holandeses usaron inhibina B como marcador sustituto de la función gonadal en un estudio retrospectivo transversal de 201 hombres sobrevivientes de cáncer infantil, con una mediana de seguimiento de 15,7 años (intervalo, 3–37 años) a partir del diagnóstico. La mediana de concentración de inhibina B en la cohorte aumentó en función de las mediciones en serie realizadas durante una mediana de 3,3 años (intervalo, 0,7–11,3 años). La probabilidad de recuperación de la concentración de inhibina B sérica estuvo influida, en gran medida, por la concentración basal de inhibina B, pero no por la edad en el momento del diagnóstico, ni la edad en el momento de la evaluación del estudio, ni el intervalo entre la interrupción del tratamiento y la evaluación del estudio, ni la radiación gonadal, ni el puntaje de la dosis de alquilante. Estos resultados indican que se puede producir la recuperación, pero no si la inhibina B ya tienen una concentración extremadamente baja.[32] Las concentraciones de la inhibina B y la hormona foliculoestimulante se correlacionan con la concentración de espermatozoides y, a menudo, se usan para calcular la presencia de espermatogenia; sin embargo, se notificaron limitaciones en la especificidad y el valor pronóstico de estas pruebas.[33] Por lo tanto, se debe advertir a los sobrevivientes varones de que el análisis de semen es la evaluación más precisa de la adecuación de la espermatogenia.

Ovarios

La frecuencia de insuficiencia ovárica después de la radioterapia abdominal se relaciona tanto con la edad de la mujer en el momento de la radiación como con la dosis de radiación recibida por los ovarios. La irradiación total del abdomen produce un daño grave en el ovario. De las mujeres en una serie, 71% no pudieron alcanzar la pubertad y 26% sufrieron de menopausia prematura después de recibir dosis de irradiación total del abdomen de 2.000 a 3.000 cGy.[34] Otros estudios notificaron resultados similares en mujeres tratadas con irradiación total del abdomen [35] o irradiación craneoespinal [36,37] durante la infancia.

La función ovárica se puede ver alterada después de un tratamiento con quimioterapia combinada que incluya un alquilante y procarbazina como MOPP, MVPP (mostaza nitrogenada [mecloretamina], vinblastina, procarbazina y prednisona); ChlVPP (clorambucilo, vinblastina, procarbazina y prednisona), MDP (doxorrubicina, prednisona, procarbazina, vincristina y ciclofosfamida) o la combinación de COP (ciclofosfamida, vincristina y procarbazina) con ABVD (Adriamycin [doxorrubicina], bleomicina, vinblastina y dacarbazina). Se notificó amenorrea en 11% después de la terapia con MOPP (2 de 18 niñas tratadas entre los 2 y 15 años), 31% después de MDP (10 de 31 niñas tratadas entre los 9,0 y 15,2 años) y 13% después de ChIVPP (3 de 23 niñas tratadas entre los 6,1 y 20 años),[16,38,39] pero en ninguna después de COP/ABVD (ninguna de 17 niñas tratadas entre los 4 y 20 años).[40]

Se evaluó la función ovárica en mujeres tratadas con combinaciones de fármacos que no incluyeron procarbazina. La función ovárica fue normal en las seis mujeres tratadas por linfoma no Hodgkin con una ciclofosfamida que contenía una combinación de fármacos.[41] Otros notificaron que el avance de la pubertad fue negativamente afectado en 5,8% de 17 pacientes tratadas antes de la pubertad y 33,3% de 18 pacientes tratadas durante la pubertad o después de la menarquía. Sin embargo, la administración de ciclofosfamida no se correlacionó con el avance anormal de la pubertad observado en estas pacientes.[42] La administración de 27 a 90 g/m2 de ifosfamida a 13 mujeres resultó en la alteración de la producción de estrógeno en solo una paciente.[31] La administración de cisplatino resultó en amenorrea en 14% de siete pacientes.[43]

Todas las mujeres que recibieron dosis altas (50 mg/kg/día x 4 días) de ciclofosfamida antes de un TMO por anemia aplásica experimentaron amenorrea después del trasplante. En una serie, 36 de 43 mujeres recuperaron el funcionamiento normal de los ovarios entre 3 y 42 meses después del trasplante, incluso las 27 pacientes que tenían entre 13 y 25 años en el momento del TMO.[44] La mayoría de las mujeres pospúberes que recibieron ITC antes de un TMO presentaron amenorrea. En una serie, la recuperación del funcionamiento ovárico normal se presentó en solo 9 de 144 pacientes y se correlacionó de manera muy alta con la edad en el momento de la irradiación en el caso de pacientes menores de 25 años.[44] En una serie restringida a pacientes que eran prepúberes en el momento del TMO, 44% (7 de 16) presentaban pruebas clínicas y bioquímicas de insuficiencia ovárica.[45]

De 3.390 participantes aptas en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), 215 (6,3%) presentaron insuficiencia ovárica aguda. Las sobrevivientes con insuficiencia ovárica aguda eran más grandes (13 a 20 años vs. 0 a 12 años) en el momento del diagnóstico de cáncer y era más probable que hubieran sido diagnosticadas con linfoma de Hodgkin o que hubieran recibido radioterapia abdominal o pélvica que las sobrevivientes sin insuficiencia ovárica aguda.[46] De las sobrevivientes que experimentaron insuficiencia ovárica aguda, 75% habían recibido irradiación abdominopélvica. Las dosis de radiación dirigida al ovario de por lo menos 2.000 cGy se relacionaron con la tasa más alta de insuficiencia ovárica aguda con más de 70% de las pacientes con insuficiencia ovárica aguda.[46] En el marco de un modelo de regresión logística multifactorial, el aumento de las dosis de irradiación ovárica, la exposición a la procarbazina a cualquier edad y la exposición a la ciclofosfamida entre los 13 y 20 años fueron factores de riesgo independientes de insuficiencia ovárica aguda.

La presencia de una función ovárica aparentemente normal en el momento de terminar la quimioterapia no se debería interpretar como prueba de que no hubo una lesión en el ovario. La menopausia prematura está bien documentada en las sobrevivientes de cáncer infantil, especialmente en las mujeres tratadas a la vez con un alquilante e irradiación abdominal.[47-50] Un total de 126 sobrevivientes de cáncer infantil y 33 hermanas de control que participaron en el CCSS experimentaron menopausia prematura. De estas mujeres, 61 sobrevivientes (48%) y 31 hermanas (94%) sufrían de menopausia inducida quirúrgicamente (riesgo relativo [RR], 0,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,52–1,23). Sin embargo, la incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica fue marcadamente más alta entre las sobrevivientes que entre las hermanas (8 vs. 0,8%; RR, 13,21; IC 95%, 3,26–53,51; P < 0,001).[47]

Ampliar
Efectos tardios
Figura 6. : Curvas de incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica (línea continua) en comparación con hermanas (línea punteada. Las barras verticales indican intervalos de confianza de 95%. Sklar C A et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2006;98:890-896. ©Sklar 2006. Publicado por Oxford University Press.


Un modelo de regresión múltiple de Poisson mostró que los factores de riesgo de la menopausia prematura no quirúrgica incluyeron la edad alcanzada, la exposición a dosis cada vez más altas de radiación dirigida a los ovarios, un puntaje de dosis de alquilantes y un diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Para las sobrevivientes tratadas con alquilantes más radiación abdominal pélvica, la incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica se acercó a 30%.[47]

En Europa, se encuestó a sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratado entre los 15 y 40 años y que no recibieron anticonceptivos hormonales sobre la presentación de insuficiencia ovárica prematura. En 460 mujeres, la insuficiencia ovárica prematura estuvo influida principalmente por el uso de quimioterapia con alquilantes con una relación lineal entre la dosis de quimioterapia con alquilantes y la aparición de insuficiencia ovárica prematura. El riesgo de insuficiencia ovárica prematura aumentó 23% por año de edad en el momento del tratamiento. En las mujeres tratadas sin quimioterapia con alquilantes antes de los 32 años y a los 32 años o más, los riesgos acumulados de insuficiencia ovárica prematura fueron de 3 y 9%, respectivamente. Si la menstruación regresó después del tratamiento, el riesgo acumulado de insuficiencia ovárica prematura fue independiente de edad en el momento del tratamiento. Entre las mujeres que en último término presentaron insuficiencia ovárica prematura, 22% tuvieron uno o más hijos después del tratamiento, comparadas con 41% de las mujeres sin insuficiencia ovárica prematura que tuvieron uno o más hijos después del tratamiento. Este informe indica que las mujeres con fecundidad comprobada después del tratamiento todavía pueden enfrentar problemas de esterilidad en una etapa posterior.[49]

En un estudio de una cohorte francesa de 1.109 mujeres sobrevivientes de cánceres sólidos infantiles, se identificaron los siguientes factores de riesgo para la menopausia no quirúrgica: exposición a alquilantes y dosis, en particular durante la adolescencia; dosis de radiación dirigida a los ovarios, y ooforectomía. Las mujeres tratadas con alquilantes después del inicio de la pubertad, ya sean solos (RR, 9; IC 95%, 2,7–28, P = 0,0003) o juntos con una dosis incluso pequeñas de radiación dirigida a los ovarios (RR, 29, IC 95%, 8–108, P < 0,0001), tuvieron el coeficiente de riesgo más alto para la menopausia no quirúrgica. La exposición a una ooforectomía unilateral se relacionó con una menopausia 7 años más temprana. La tasa general de menopausia no quirúrgica a los 40 años de edad fue de solo 2,1% y mucho más baja que la que se observa en las cohortes de estudio del CCSS y la European Organization for Research and Treatment of Cancer, que incluyeron a sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas.[50]

Fecundidad

En el marco del CCSS, se evaluó la fecundidad de 6.224 participantes varones de 15 a 44 años que no eran quirúrgicamente estériles. Fue menos probable que engendraran un embarazo que los hermanos (cociente de riesgo instantáneo [CRI] 0,56; IC 95%, 0,49–0,63). Entre los sobrevivientes, el CRI de engendrar un embarazo disminuyó con dosis de radioterapia mayores de 750 cGy dirigidas a los testículos (CRI = 0,12; IC 95%, 0,02–0,64), puntaje agregado más alto de dosis de alquilantes o tratamiento con ciclofosfamida (tercer tercil - CRI = 0,42; IC 95%, 0,31–0,57) o procarbazina (segundo tercil - CRI = 0,48; IC 95%, 0,26–0,87; tercer tercil – CRI = 0,17; IC 95%, 0,07–0,41). El CRI de engendrar un embarazo se relacionó inversamente con el puntaje agregado de dosis de alquilantes (P-valor lineal de la tendencia = <0,001). Quienes tenían un puntaje agregado de dosis de alquilantes de 2 (CRI = 0,67; IC 95%, 0,51–0,88; P = 0,004), 3 (CRI = 0,48; IC 95%, 0,36–0,65; P <0,001), 4 (CRI = 0,34; IC 95%, 0,22–0,52; P <0,001), 5 (CRI = 0,38; IC 95%, 0,22–0,66; P <0,001) o 6 a 11 (CRI = 0,16; IC 95%, 0,08–0,32; P <0,001) tenían también menos probabilidades de no engendrar nunca un embarazo que quienes no recibieron alquilantes. En comparación con los hermanos, el CRI de los sobrevivientes de engendrar alguna vez un embarazo con un puntaje de dosis de alquilantes de 0 y que habían recibido una dosis de radiación hipotalámica hipofisaria de 0 cGy y dosis de radiación testicular de 0 cGy fue de 0,91 (IC 95%, 0,73–1,14; P = 0,41).[51]

Se evaluó la fecundidad de 5.149 mujeres y de 1.441 hermanas de 15 a 44 años que participaron en el CCSS. El RR de las primeras de haber estado embarazadas alguna vez fue de 0,81 (IC 95%, 0,73–0,90; P < 0,001), en comparación con las hermanas. En el marco de modelos multifactoriales de sobrevivientes solas, quienes recibieron una dosis de radiación hipotalámica hipofisaria mayor de 3,000 cGy (RR, 0,61; IC 95%, 0,44–0,83) o una dosis de radiación dirigida al ovario o el útero de más de 500 cGy fue menos probable que hubieran estado embarazadas alguna vez (RR, 0,56 con 500–1000 cGy; IC 95%, 0,37–0,85; RR, 0,18 con >1000 cGy; IC 95%, 0,13–0,26). Un puntaje agregado de dosis de alquilantes de 3 (RR, 0,72; IC 95%, 0,58–0,90; P = 0,003) o 4 (RR, 0,65; IC 95%, 0,45–0,96; P = 0,03) se relacionó con un riesgo más bajo de embarazo en comparación con aquellas sin exposición a alquilantes. Fue menos probable que las mujeres con estos puntajes agregados de dosis de alquilantes tratadas con lomustina o ciclofosfamida hubieran estado embarazadas alguna vez.[52] En un estudio de seguimiento de la misma cohorte se demostró deterioro de la fecundidad en mujeres sobrevivientes que recibieron dosis modestas (22 a 27 Gy) de radiación dirigida al hipotálamo y la hipófisis y quienes no recibieron radiación o recibieron dosis muy bajas (0,1 Gy) de radiación dirigida a los ovarios; ello sustenta la contribución de la función de la deficiencia de la fase lútea a la esterilidad en algunas mujeres.[53]

La fecundidad se puede ver afectada por factores distintos a la ausencia de espermatozoides u óvulos. La concepción exige el envío de espermatozoides al cuello uterino, y permeabilidad de las trompas de Falopio para que ocurra la fecundación, así como condiciones apropiadas para la implantación en el útero. La eyaculación retrógrada sucede con una frecuencia significativa en hombres sometidos a una disección de ganglios linfáticos retroperitoneales bilaterales. La estructura del útero puede estar afectada por irradiación abdominal. En un estudio se demostró que la longitud del útero era significativamente más corta en 10 mujeres con falla ovárica que se habían tratado con irradiación total del abdomen. El grosor endometrial no aumentó en respuesta a la terapia de remplazo hormonal en tres sometidas a un examen ecográfico semanal. No se detectó flujo con una ecografía Doppler, realizada ya sea a través de la arteria uterina de cinco mujeres, y a través de una arteria uterina en tres mujeres más.[54]

Reproducción

En numerosas investigaciones se evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de complicaciones del embarazo entre las sobrevivientes adultas tratadas por cáncer infantil que mantienen la fecundidad. Se observaron complicaciones del embarazo, incluso hipertensión, mala posición del feto, muerte fetal o aborto espontáneo, trabajo de parto prematuro y bajo peso al nacer en relación con grupos específicos de diagnóstico y tratamiento.[51,52,55-63]

  • En un estudio de 4.029 embarazos entre 1.915 mujeres a las que se les hizo seguimiento en el marco del CCSS, hubo 63% de nacidos vivos, 1% de mortinatos, 15% de abortos espontáneos, 17% de abortos y 3% de embarazos desconocidos o en gestación. El riesgo de aborto espontáneo fue 3,6 veces más alto en las mujeres tratadas con radiación craneoespinal y 1,7 veces más alto en aquellas tratadas con radiación pélvica. La exposición a la quimioterapia sola no aumentó por sí sola el riesgo de aborto espontáneo. Fue menos probable que las sobrevivientes tuvieran nacidos vivos, más probable que se sometieran a abortos médicos y más probable que tuvieran bebés de bajo peso al nacer que las hermanas.[52] Con la misma cohorte, en otro estudio se evaluaron los desenlaces de embarazos de compañeras de sobrevivientes varones. Entre 4.106 hombres sexualmente activos, 1.227 notificaron que habían engendrado 2.323 embarazos que resultaron en 69% de nacidos vivos, 13% de abortos espontáneos, 13% de abortos y 5% de embarazos desconocidos o en gestación en el momento del análisis. En comparación con las compañeras de hermanos varones, hubo una disminución de la incidencia de nacidos vivos (RR, 0,77), pero no hubo diferencias significativas en el desenlace del embarazo según el tratamiento.[51]

  • En el marco del National Wilms Tumor Study, se obtuvieron informes de 1.021 embarazos de más de 20 semanas de duración. En este grupo, hubo 955 nacidos vivos únicos. La hipertensión que complicó el embarazo, el trabajo de parto temprano o la amenaza de aborto prematuro, la mala posición del feto, el peso bajo al nacer (<2.500 g) y el parto prematuro (<36 semanas) fueron más frecuentes entre las mujeres que recibieron radiación dirigida al flanco de una manera que dependió de la dosis.[59]

  • En un análisis retrospectivo de una cohorte del CCSS de 1.148 hombres y 1.657 mujeres sobrevivientes de cáncer, hubo 4.946 embarazos. La irradiación de los testículos en los hombres y la hipófisis en las mujeres, y la quimioterapia con alquilantes no se relacionaron con un aumento de riesgo de mortinatos o muerte neonatal. La irradiación uterina y ovárica aumentó significativamente el riesgo de mortinatos y muertes neonatales en dosis superiores a 10 Gy. Para las niñas tratadas antes de la menarquía, la irradiación del útero y los ovarios en dosis tan bajas como 1 a 2,49 Gy aumentó significativamente el riesgo de mortinatos o muerte neonatal.[64]

  • Los resultados de un estudio danés confirman la relación entre la radiación uterina con el aborto espontáneo, pero no con otros tipos de aborto. Se evaluaron 34.000 embarazos de una población de 1.688 mujeres sobrevivientes de cáncer infantil inscritas en el Danish Cancer Registry. Se identificaron los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes, de 2.737 hermanas y de 16.700 mujeres de la población con fines de comparación. No se observaron diferencias significativas entre las sobrevivientes y las mujeres del grupo de comparación en la proporción de nacidos vivos, mortinatos o todos los tipos de aborto combinados. Las sobrevivientes con antecedentes de radioterapia neuroendocrina o abdominal tuvieron un aumento del riesgo de aborto espontáneo. En consecuencia, los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes fueron similares a los de las mujeres en el grupo de comparación con excepción del aborto espontáneo.[56]

El progreso en la endocrinología reproductiva dio lugar a la disponibilidad de varias opciones para preservar o permitir la fecundidad en pacientes que están por recibir quimioterapia o radioterapia potencialmente tóxica.[65] Para los hombres, la criopreservación de los espermatozoides antes del tratamiento es un método eficaz para eludir el efecto esterilizador de la terapia. Aunque se observó que la calidad del semen previo al tratamiento en los pacientes de cáncer puede ser menor que la que se observa en donantes sanos, la disminución del porcentaje de la calidad del semen y el efecto de dañino de la criopreservación en los espermatozoides de los pacientes de cáncer son similares a los de los donantes normales.[66-69] Para quienes no pueden depositar en bancos sus espermatozoides, las tecnologías más nuevas como la extracción de esperma testicular pueden ser una opción. Aún más, los adelantos tecnológicos de micromanipulación como la inyección intracitoplasmática de esperma y las técnicas similares puedan tornar la capacidad de los espermatozoides extraídos quirúrgicamente o los espermatozoides criopreservados de calidad precaria de los pacientes del cáncer en el logro de una fecundación exitosa.[70]

Se puede preservar la fecundidad y lograr embarazos fructíferos después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), aunque los regímenes de acondicionamiento que incluyen ITC, ciclofosfamida y busulfano son altamente gonadotóxicos. En un grupo de 21 mujeres sometidas a ITC en los años previos a la pubertad, se encontró que 12 (57%) sufrían de falla ovárica cuando se las examinó entre los 11 y 21 años, y que la relación con el busulfano fue significativa.[71] En un estudio, se evaluaron los desenlaces de embarazos en un grupo de mujeres tratadas con TMO. Entre 708 mujeres pospúberes en el momento del trasplante, 116 recuperaron el funcionamiento ovárico normal y 32 quedaron embarazadas. Entre 82 mujeres prepúberes en el momento del trasplante, 23 tenían un funcionamiento ovárico normal y nueve quedaron embarazadas. De los 72 embarazos de estas 41 mujeres, 16 se produjeron en aquellas tratadas con ITC y 50% resultaron en la interrupción temprana del embarazo. De los 56 embarazos de mujeres tratadas con ciclofosfamida, sin ITC o busulfano, 21% resultaron en su interrupción temprana. No hubo embarazos en las 73 mujeres tratadas con busulfano y ciclofosfamida y una retuvo el funcionamiento ovárico.[72]

Resultados del embarazo

Para los sobrevivientes de cáncer que logran tener descendencia, existe una preocupación sobre la presencia de anomalías congénitas, enfermedades genéticas o riesgo de cáncer en los hijos. Los hijos de las sobrevivientes de cáncer no tienen un aumento significativo de riesgo de anomalías congénitas por la exposición de sus padres a tratamientos de cáncer mutagénicos. En un análisis retrospectivo de cohortes de casos verificados de anomalías congénitas en 4.699 hijos de 1.128 hombres y 1.627 mujeres que participaron en el CCSS, no se observaron relaciones significativas entre la radiación gonadal o la exposición acumulada a alquilantes y las anomalías congénitas en los descendientes.[73] En un informe sobre 2.198 descendientes de sobrevivientes adultos tratados por cáncer infantil entre 1945 y 1975, estos se compararon con 4.544 descendientes de hermanos que se usaron como controles, no hubo diferencias en la proporción de hijos con síndromes citogenéticos, defectos en un solo gen o malformaciones simples. De manera semejante, no hubo un efecto del tipo de tratamiento del cáncer infantil en la presentación de enfermedades genéticas en los hijos. En un estudio con base en la población, no se encontraron diferencias en la proporción de cariotipos anómalos o la incidencia del síndrome de Down o el síndrome de Turner entre 2.630 descendientes nacidos vivos de sobrevivientes de cáncer y 5.504 descendientes nacidos vivos de hermanos de sobrevivientes.[74] Los sobrevivientes tratados con radioterapia abdominal o alquilantes no tuvieron un aumento del riesgo de tener descendientes con enfermedades genéticas en comparación con los sobrevivientes no expuestos a esas sustancias.[75,76]

En un estudio de 5.847 descendientes de sobrevivientes de cánceres infantiles tratados en cinco países escandinavos, en ausencia de un síndrome de cáncer hereditario (como un retinoblastoma hereditario), no se encontró un aumento de riesgo de contraer cáncer.[77] Asimismo, los datos del estudio de los cinco centros indicaron que no hubo un exceso de riesgo de trastornos de un solo gen, malformaciones congénitas o síndromes cromosómicos entre los descendientes de pacientes previos en comparación con los descendientes de los hermanos.[75] (Para mayor información sobre aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción).

La mayoría de los embarazos notificados de sobrevivientes de TCMH y sus compañeros resultaron dieron como resultado nacidos vivos. En las mujeres sobrevivientes de TCMH expuestas a ITC, parece haber un aumento de riesgo de parto prematuro o lactantes de bajo peso al nacer. Las sobrevivientes sometidas a TCMH tienen un aumento de riesgo de necesitar cesáreas en comparación con la población normal (42 vs. 16%). Los descendientes varones y mujeres de receptores de TCMH no parecen tener un aumento de riesgo de defectos de nacimiento, retraso del desarrollo o cáncer.[78]

Para mayor información sobre efectos tardíos reproductivos, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía
  1. Arap MA, Vicentini FC, Cocuzza M, et al.: Late hormonal levels, semen parameters, and presence of antisperm antibodies in patients treated for testicular torsion. J Androl 28 (4): 528-32, 2007 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]

  2. Tryfonas G, Violaki A, Tsikopoulos G, et al.: Late postoperative results in males treated for testicular torsion during childhood. J Pediatr Surg 29 (4): 553-6, 1994.  [PUBMED Abstract]

  3. Narayan P, Lange PH, Fraley EE: Ejaculation and fertility after extended retroperitoneal lymph node dissection for testicular cancer. J Urol 127 (4): 685-8, 1982.  [PUBMED Abstract]

  4. Nijman JM, Jager S, Boer PW, et al.: The treatment of ejaculation disorders after retroperitoneal lymph node dissection. Cancer 50 (12): 2967-71, 1982.  [PUBMED Abstract]

  5. Schlegel PN, Walsh PC: Neuroanatomical approach to radical cystoprostatectomy with preservation of sexual function. J Urol 138 (6): 1402-6, 1987.  [PUBMED Abstract]

  6. Shalet SM, Beardwell CG, Jacobs HS, et al.: Testicular function following irradiation of the human prepubertal testis. Clin Endocrinol (Oxf) 9 (6): 483-90, 1978.  [PUBMED Abstract]

  7. Speiser B, Rubin P, Casarett G: Aspermia following lower truncal irradiation in Hodgkin's disease. Cancer 32 (3): 692-8, 1973.  [PUBMED Abstract]

  8. Hahn EW, Feingold SM, Nisce L: Aspermia and recovery of spermatogenesis in cancer patients following incidental gonadal irradiation during treatment: a progress report. Radiology 119 (1): 223-5, 1976.  [PUBMED Abstract]

  9. Pedrick TJ, Hoppe RT: Recovery of spermatogenesis following pelvic irradiation for Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (1): 117-21, 1986.  [PUBMED Abstract]

  10. Kinsella TJ, Trivette G, Rowland J, et al.: Long-term follow-up of testicular function following radiation therapy for early-stage Hodgkin's disease. J Clin Oncol 7 (6): 718-24, 1989.  [PUBMED Abstract]

  11. Blatt J, Sherins RJ, Niebrugge D, et al.: Leydig cell function in boys following treatment for testicular relapse of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 3 (9): 1227-31, 1985.  [PUBMED Abstract]

  12. Sklar CA, Robison LL, Nesbit ME, et al.: Effects of radiation on testicular function in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children Cancer Study Group. J Clin Oncol 8 (12): 1981-7, 1990.  [PUBMED Abstract]

  13. Ahmed SR, Shalet SM, Campbell RH, et al.: Primary gonadal damage following treatment of brain tumors in childhood. J Pediatr 103 (4): 562-5, 1983.  [PUBMED Abstract]

  14. Sanders JE, Buckner CD, Leonard JM, et al.: Late effects on gonadal function of cyclophosphamide, total-body irradiation, and marrow transplantation. Transplantation 36 (3): 252-5, 1983.  [PUBMED Abstract]

  15. Jahnukainen K, Heikkinen R, Henriksson M, et al.: Semen quality and fertility in adult long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Fertil Steril 96 (4): 837-42, 2011.  [PUBMED Abstract]

  16. Mackie EJ, Radford M, Shalet SM: Gonadal function following chemotherapy for childhood Hodgkin's disease. Med Pediatr Oncol 27 (2): 74-8, 1996.  [PUBMED Abstract]

  17. Shafford EA, Kingston JE, Malpas JS, et al.: Testicular function following the treatment of Hodgkin's disease in childhood. Br J Cancer 68 (6): 1199-204, 1993.  [PUBMED Abstract]

  18. Sherins RJ, Olweny CL, Ziegler JL: Gynecomastia and gonadal dysfunction in adolescent boys treated with combination chemotherapy for Hodgkin's disease. N Engl J Med 299 (1): 12-6, 1978.  [PUBMED Abstract]

  19. Dhabhar BN, Malhotra H, Joseph R, et al.: Gonadal function in prepubertal boys following treatment for Hodgkin's disease. Am J Pediatr Hematol Oncol 15 (3): 306-10, 1993.  [PUBMED Abstract]

  20. Heikens J, Behrendt H, Adriaanse R, et al.: Irreversible gonadal damage in male survivors of pediatric Hodgkin's disease. Cancer 78 (9): 2020-4, 1996.  [PUBMED Abstract]

  21. da Cunha MF, Meistrich ML, Fuller LM, et al.: Recovery of spermatogenesis after treatment for Hodgkin's disease: limiting dose of MOPP chemotherapy. J Clin Oncol 2 (6): 571-7, 1984.  [PUBMED Abstract]

  22. Brämswig JH, Heimes U, Heiermann E, et al.: The effects of different cumulative doses of chemotherapy on testicular function. Results in 75 patients treated for Hodgkin's disease during childhood or adolescence. Cancer 65 (6): 1298-302, 1990.  [PUBMED Abstract]

  23. Viviani S, Santoro A, Ragni G, et al.: Gonadal toxicity after combination chemotherapy for Hodgkin's disease. Comparative results of MOPP vs ABVD. Eur J Cancer Clin Oncol 21 (5): 601-5, 1985.  [PUBMED Abstract]

  24. Whitehead E, Shalet SM, Jones PH, et al.: Gonadal function after combination chemotherapy for Hodgkin's disease in childhood. Arch Dis Child 57 (4): 287-91, 1982.  [PUBMED Abstract]

  25. Aubier F, Flamant F, Brauner R, et al.: Male gonadal function after chemotherapy for solid tumors in childhood. J Clin Oncol 7 (3): 304-9, 1989.  [PUBMED Abstract]

  26. Jaffe N, Sullivan MP, Ried H, et al.: Male reproductive function in long-term survivors of childhood cancer. Med Pediatr Oncol 16 (4): 241-7, 1988.  [PUBMED Abstract]

  27. Pryzant RM, Meistrich ML, Wilson G, et al.: Long-term reduction in sperm count after chemotherapy with and without radiation therapy for non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 11 (2): 239-47, 1993.  [PUBMED Abstract]

  28. Meistrich ML, Wilson G, Brown BW, et al.: Impact of cyclophosphamide on long-term reduction in sperm count in men treated with combination chemotherapy for Ewing and soft tissue sarcomas. Cancer 70 (11): 2703-12, 1992.  [PUBMED Abstract]

  29. Kenney LB, Laufer MR, Grant FD, et al.: High risk of infertility and long term gonadal damage in males treated with high dose cyclophosphamide for sarcoma during childhood. Cancer 91 (3): 613-21, 2001.  [PUBMED Abstract]

  30. Garolla A, Pizzato C, Ferlin A, et al.: Progress in the development of childhood cancer therapy. Reprod Toxicol 22 (2): 126-32, 2006.  [PUBMED Abstract]

  31. Williams D, Crofton PM, Levitt G: Does ifosfamide affect gonadal function? Pediatr Blood Cancer 50 (2): 347-51, 2008.  [PUBMED Abstract]

  32. van Dorp W, van der Geest IM, Laven JS, et al.: Gonadal function recovery in very long-term male survivors of childhood cancer. Eur J Cancer 49 (6): 1280-6, 2013.  [PUBMED Abstract]

  33. Green DM, Zhu L, Zhang N, et al.: Lack of specificity of plasma concentrations of inhibin B and follicle-stimulating hormone for identification of azoospermic survivors of childhood cancer: a report from the St Jude lifetime cohort study. J Clin Oncol 31 (10): 1324-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  34. Wallace WH, Shalet SM, Crowne EC, et al.: Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: natural history and prognosis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1 (2): 75-9, 1989.  [PUBMED Abstract]

  35. Scott JE: Pubertal development in children treated for nephroblastoma. J Pediatr Surg 16 (2): 122-5, 1981.  [PUBMED Abstract]

  36. Hamre MR, Robison LL, Nesbit ME, et al.: Effects of radiation on ovarian function in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 5 (11): 1759-65, 1987.  [PUBMED Abstract]

  37. Wallace WH, Shalet SM, Tetlow LJ, et al.: Ovarian function following the treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol 21 (5): 333-9, 1993.  [PUBMED Abstract]

  38. Ortin TT, Shostak CA, Donaldson SS: Gonadal status and reproductive function following treatment for Hodgkin's disease in childhood: the Stanford experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (4): 873-80, 1990.  [PUBMED Abstract]

  39. Papadakis V, Vlachopapadopoulou E, Van Syckle K, et al.: Gonadal function in young patients successfully treated for Hodgkin disease. Med Pediatr Oncol 32 (5): 366-72, 1999.  [PUBMED Abstract]

  40. Hudson MM, Greenwald C, Thompson E, et al.: Efficacy and toxicity of multiagent chemotherapy and low-dose involved-field radiotherapy in children and adolescents with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 11 (1): 100-8, 1993.  [PUBMED Abstract]

  41. Green DM, Yakar D, Brecher ML, et al.: Ovarian function in adolescent women following successful treatment for non-Hodgkin's lymphoma. Am J Pediatr Hematol Oncol 5 (1): 27-31, 1983.  [PUBMED Abstract]

  42. Siris ES, Leventhal BG, Vaitukaitis JL: Effects of childhood leukemia and chemotherapy on puberty and reproductive function in girls. N Engl J Med 294 (21): 1143-6, 1976.  [PUBMED Abstract]

  43. Wallace WH, Shalet SM, Crowne EC, et al.: Gonadal dysfunction due to cis-platinum. Med Pediatr Oncol 17 (5): 409-13, 1989.  [PUBMED Abstract]

  44. Sanders JE, Buckner CD, Amos D, et al.: Ovarian function following marrow transplantation for aplastic anemia or leukemia. J Clin Oncol 6 (5): 813-8, 1988.  [PUBMED Abstract]

  45. Mayer EI, Dopfer RE, Klingebiel T, et al.: Longitudinal gonadal function after bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia during childhood. Pediatr Transplant 3 (1): 38-44, 1999.  [PUBMED Abstract]

  46. Chemaitilly W, Mertens AC, Mitby P, et al.: Acute ovarian failure in the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 91 (5): 1723-8, 2006.  [PUBMED Abstract]

  47. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al.: Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 98 (13): 890-6, 2006.  [PUBMED Abstract]

  48. Byrne J, Fears TR, Gail MH, et al.: Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol 166 (3): 788-93, 1992.  [PUBMED Abstract]

  49. van der Kaaij MA, Heutte N, Meijnders P, et al.: Premature ovarian failure and fertility in long-term survivors of Hodgkin's lymphoma: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group and Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte Cohort Study. J Clin Oncol 30 (3): 291-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  50. Thomas-Teinturier C, El Fayech C, Oberlin O, et al.: Age at menopause and its influencing factors in a cohort of survivors of childhood cancer: earlier but rarely premature. Hum Reprod 28 (2): 488-95, 2013.  [PUBMED Abstract]

  51. Green DM, Kawashima T, Stovall M, et al.: Fertility of male survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 28 (2): 332-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  52. Green DM, Kawashima T, Stovall M, et al.: Fertility of female survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 27 (16): 2677-85, 2009.  [PUBMED Abstract]

  53. Green DM, Nolan VG, Kawashima T, et al.: Decreased fertility among female childhood cancer survivors who received 22-27 Gy hypothalamic/pituitary irradiation: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Fertil Steril 95 (6): 1922-7, 1927.e1, 2011.  [PUBMED Abstract]

  54. Critchley HO, Wallace WH, Shalet SM, et al.: Abdominal irradiation in childhood; the potential for pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 99 (5): 392-4, 1992.  [PUBMED Abstract]

  55. Byrne J, Mulvihill JJ, Connelly RR, et al.: Reproductive problems and birth defects in survivors of Wilms' tumor and their relatives. Med Pediatr Oncol 16 (4): 233-40, 1988.  [PUBMED Abstract]

  56. Winther JF, Boice JD Jr, Svendsen AL, et al.: Spontaneous abortion in a Danish population-based cohort of childhood cancer survivors. J Clin Oncol 26 (26): 4340-6, 2008.  [PUBMED Abstract]

  57. Cvancarova M, Samuelsen SO, Magelssen H, et al.: Reproduction rates after cancer treatment: experience from the Norwegian radium hospital. J Clin Oncol 27 (3): 334-43, 2009.  [PUBMED Abstract]

  58. Magelssen H, Melve KK, Skjaerven R, et al.: Parenthood probability and pregnancy outcome in patients with a cancer diagnosis during adolescence and young adulthood. Hum Reprod 23 (1): 178-86, 2008.  [PUBMED Abstract]

  59. Green DM, Lange JM, Peabody EM, et al.: Pregnancy outcome after treatment for Wilms tumor: a report from the national Wilms tumor long-term follow-up study. J Clin Oncol 28 (17): 2824-30, 2010.  [PUBMED Abstract]

  60. Hawkins MM, Smith RA: Pregnancy outcomes in childhood cancer survivors: probable effects of abdominal irradiation. Int J Cancer 43 (3): 399-402, 1989.  [PUBMED Abstract]

  61. Chow EJ, Kamineni A, Daling JR, et al.: Reproductive outcomes in male childhood cancer survivors: a linked cancer-birth registry analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 163 (10): 887-94, 2009.  [PUBMED Abstract]

  62. Mueller BA, Chow EJ, Kamineni A, et al.: Pregnancy outcomes in female childhood and adolescent cancer survivors: a linked cancer-birth registry analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 163 (10): 879-86, 2009.  [PUBMED Abstract]

  63. Reulen RC, Zeegers MP, Wallace WH, et al.: Pregnancy outcomes among adult survivors of childhood cancer in the British Childhood Cancer Survivor Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18 (8): 2239-47, 2009.  [PUBMED Abstract]

  64. Signorello LB, Mulvihill JJ, Green DM, et al.: Stillbirth and neonatal death in relation to radiation exposure before conception: a retrospective cohort study. Lancet 376 (9741): 624-30, 2010.  [PUBMED Abstract]

  65. Lawrenz B, Henes M, Neunhoeffer E, et al.: Fertility preservation in girls and adolescents before chemotherapy and radiation - review of the literature. Klin Padiatr 223 (3): 126-30, 2011.  [PUBMED Abstract]

  66. Agarwa A: Semen banking in patients with cancer: 20-year experience. Int J Androl 23 (Suppl 2): 16-9, 2000.  [PUBMED Abstract]

  67. Hallak J, Hendin BN, Thomas AJ Jr, et al.: Investigation of fertilizing capacity of cryopreserved spermatozoa from patients with cancer. J Urol 159 (4): 1217-20, 1998.  [PUBMED Abstract]

  68. Khalifa E, Oehninger S, Acosta AA, et al.: Successful fertilization and pregnancy outcome in in-vitro fertilization using cryopreserved/thawed spermatozoa from patients with malignant diseases. Hum Reprod 7 (1): 105-8, 1992.  [PUBMED Abstract]

  69. Müller J, Sønksen J, Sommer P, et al.: Cryopreservation of semen from pubertal boys with cancer. Med Pediatr Oncol 34 (3): 191-4, 2000.  [PUBMED Abstract]

  70. Hsiao W, Stahl PJ, Osterberg EC, et al.: Successful treatment of postchemotherapy azoospermia with microsurgical testicular sperm extraction: the Weill Cornell experience. J Clin Oncol 29 (12): 1607-11, 2011.  [PUBMED Abstract]

  71. Teinturier C, Hartmann O, Valteau-Couanet D, et al.: Ovarian function after autologous bone marrow transplantation in childhood: high-dose busulfan is a major cause of ovarian failure. Bone Marrow Transplant 22 (10): 989-94, 1998.  [PUBMED Abstract]

  72. Sanders JE, Hawley J, Levy W, et al.: Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 87 (7): 3045-52, 1996.  [PUBMED Abstract]

  73. Signorello LB, Mulvihill JJ, Green DM, et al.: Congenital anomalies in the children of cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 30 (3): 239-45, 2012.  [PUBMED Abstract]

  74. Winther JF, Boice JD Jr, Mulvihill JJ, et al.: Chromosomal abnormalities among offspring of childhood-cancer survivors in Denmark: a population-based study. Am J Hum Genet 74 (6): 1282-5, 2004.  [PUBMED Abstract]

  75. Byrne J, Rasmussen SA, Steinhorn SC, et al.: Genetic disease in offspring of long-term survivors of childhood and adolescent cancer. Am J Hum Genet 62 (1): 45-52, 1998.  [PUBMED Abstract]

  76. Winther JF, Olsen JH, Wu H, et al.: Genetic disease in the children of Danish survivors of childhood and adolescent cancer. J Clin Oncol 30 (1): 27-33, 2012.  [PUBMED Abstract]

  77. Sankila R, Olsen JH, Anderson H, et al.: Risk of cancer among offspring of childhood-cancer survivors. Association of the Nordic Cancer Registries and the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology. N Engl J Med 338 (19): 1339-44, 1998.  [PUBMED Abstract]

  78. Salooja N, Szydlo RM, Socie G, et al.: Pregnancy outcomes after peripheral blood or bone marrow transplantation: a retrospective survey. Lancet 358 (9278): 271-6, 2001.  [PUBMED Abstract]