Efectos tardíos en el sistema neuroendocrino

Deficiencia de la hormona de crecimiento
Anomalías gonadales
Hipotiroidismo
Deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica
Hiperprolactinemia

Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen riesgos de una variedad de anomalías neuroendocrinas, principalmente por el efecto de la radiación en el hipotálamo. Esencialmente, están en riesgo todos los ejes hipotalámico hipofisarios.[1-3] Las seis hormonas de la hipófisis anterior y sus factores reguladores del hipotálamo más importantes se presentan en el Cuadro 10.

La deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC) es el primero y más común efecto secundario de la irradiación craneal en sobrevivientes de tumores cerebrales. El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido después del tratamiento. La DHC es la deficiencia hormonal más temprana y es sensible a las dosis bajas. Otras deficiencias hormonales necesitan dosis más altas y el tiempo que transcurre hasta su presentación es mucho más largo que para la DHC.[4] En análisis conjuntos, se encontró que la prevalencia es de aproximadamente 35,6%.[5] La posibilidad de daño neuroendocrino es probable que disminuya debido al uso de radioterapia más enfocada y la disminución de las dosis para algunas neoplasias malignas como el meduloblastoma.

Aproximadamente entre 60 y 80% de los pacientes de tumores cerebrales infantiles que recibieron dosis de más de 30 Gy tendrán un deterioro de la respuesta de la hormona de crecimiento (HC) en el suero a un estímulo que la provoque, habitualmente dentro de los cinco años desde el tratamiento. La relación entre dosis y respuesta tiene un umbral de 18 a 20 Gy; a mayor dosis de radiación, más temprano se presenta la deficiencia de la HC después del tratamiento. Un estudio de radioterapia conformal en niños con tumores del sistema nervioso central (SNC) indica que la insuficiencia de la HC habitualmente se puede demostrar dentro de los 12 meses posteriores a la radioterapia, dependiendo los efectos hipotalámicos de la dosis y el volumen.[6] Los niños tratados por leucemia con irradiación dirigida al SNC también tienen un aumento del riesgo de deficiencia de la HC. En un estudio, se evaluaron 127 pacientes de leucemia linfocítica aguda (LLA) con 24 Gy, 18 Gy o sin irradiación craneal. El cambio en talla, comparada con la talla normal de la población expresada en términos de desviación estándar (DE) fue significativo en los tres grupos, con una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 para el grupo no irradiado, -0,65 ± 0,15 para el grupo de radioterapia y de 18 Gy -1,38 ± 0,16 para el grupo de 24 Gy.[7] En otro estudio se encontraron resultados similares en todos los 118 sobrevivientes de LLA infantil tratados con irradiación craneal de 24 Gy de los cuales 74% exhibía una DE de -1 o más y los restantes de -2 o más.[8] Sin embargo, los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de talla baja en la estatura adulta, aunque el riesgo es más alto para aquellos tratados con radioterapia craneal o craneoespinal a una edad temprana.[9] En este estudio transversal, se determinó la talla alcanzada en la edad adulta en 2.434 sobrevivientes de LLA que participaron en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). Todos los grupos de sobrevivientes expuestos (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la talla adulta y un aumento de riesgo de talla baja (puntaje de desviación estándar para la talla < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001). Comparados con los hermanos, el riesgo de talla baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto (oportunidad relativa [OR] = 3,4; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,9–6,0). Entre los sobrevivientes, los factores de riesgo importantes de presentar talla baja incluyeron un diagnóstico de LLA antes de la pubertad, dosis alta de radioterapia craneal (≥20 Gy frente a <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral y sexo femenino.

Los niños sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con irradiación corporal total (ICT) corren un riesgo importante de sufrir tanto de DHC como de los efectos directos de la radiación sobre el desarrollo esquelético. El riesgo aumenta con dosis únicas en lugar de fraccionadas de ICT, irradiación administrada antes del trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[10-12] En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfán y ciclofosfamida parecen aumentar el riesgo,[12,13] pero no en otros.[14] El hiperfraccionamiento de la dosis de ICT reduce considerablemente el riesgo para pacientes que no fueron sometidos antes del trasplante a radiación craneal para la profilaxis o el tratamiento de leucemia del SNC.[15] El Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation estudió y analizó los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Entre 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad, se encontró una disminución general en el puntaje de DS en la talla final en comparación con la talla en el momento del trasplante y la talla genética. Se calcula que la media de pérdida de talla es de aproximadamente 1 talla de DE (6 cm) en comparación con la media de talla en el momento del TCMH y la media de talla genética. El tipo de trasplante, la EICH, la HC o el tratamiento con esteroides no influyeron en la talla final. Se encontró que la ICT (más la radioterapia de dosis única que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante son los factores principales de la pérdida de talla a largo plazo. La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron la talla adulta en el rango normal de la población general.[16,17]

La deficiencia de HC se debería tratar con terapia de reemplazo. Hay algo de controversia alrededor de este tema; esta se refiere a la preocupación de un aumento de riesgo de recidiva de un tumor primario y segundas neoplasias malignas. Sin embargo, la mayoría de los estudios son de valor limitado por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra. En un estudio se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con HC; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia secundaria y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron y no recibieron tratamiento con la HC. El riesgo relativo (RR) de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95%, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la HC. Los sujetos tratados con HC recibieron un diagnóstico de 15 segundas neoplasias malignas —todos tumores sólidos— con un RR general de 3,21 (IC 95%, 1,88–5,46), principalmente por un número excesivo pequeño de segundas neoplasias observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[18] Con un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo debido a la HC.[19] En comparación con los sobrevivientes no tratados con HC, aquellos tratados con HC tuvieron un exceso de riesgo de dos veces más de presentar una segunda neoplasia (RR = 2,15; IC 95%, 1,33–3,47, P <0.002), y las más comúnmente observadas fueron meningiomas (9 de 20 tumores). Un análisis de datos disponibles indica que el tratamiento con HC no se relaciona con un aumento del riesgo de avance o recidiva de un tumor del SNC, o una leucemia nueva o recidivante.[20] En general, los datos que dan cuenta de segundas neoplasias secundarias se deberán interpretar con reserva debido al pequeño número de ocasiones en las que se presentan.[18]

La radiación craneal puede afectar adversamente el desarrollo puberal. Las dosis mayores de 50 Gy pueden dar como resultado una deficiencia de gonadotropina, mientras que las dosis de 18 a 47 Gy pueden resultar en pubertad precoz. Se notificó pubertad precoz en algunos niños que recibieron irradiación craneal; mayormente en niñas que recibieron radiación craneal en dosis de 24 Gy o más. No obstante, la pubertad temprana y la velocidad en alcanzar la talla máxima se observaron en niñas tratadas con 18 Gy de radiación craneal.[21,22] En otro estudio se observó que la edad del comienzo de la pubertad se correlaciona de modo positivo con la edad en el momento de la irradiación craneal. El efecto de la pubertad temprana en un niño con deficiencias de la HC relacionadas con la radiación es significativo; asimismo, el momento oportuno para administrar la terapia con HC es especialmente importante para las mujeres con deficiencia de HC que también están en riesgo de experimentar una pubertad precoz.[22] Se pueden ver deficiencias de gonadotropinas con dosis altas de irradiación craneal (35 Gy), con una incidencia acumulada de 10 a 20% a los 5 y 10 años del tratamiento.[23-25]

El hipotiroidismo central en los sobrevivientes de cáncer infantil puede tener profundas consecuencias clínicas y ser menospreciado. Los síntomas de hipotiroidismo central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) se pueden presentar gradualmente y pasar desapercibidos hasta que se comienza a administrar la terapia de reemplazo de tiroides. Además de demorar la pubertad y hacer más lento el crecimiento, el hipotiroidismo puede causar fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío. La dosis de radiación dirigida al hipotálamo mayor de 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de sufrir de deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides (HET), 44% ± 19% (dosis de >42 Gy) y 11% ± 8% (dosis de <42 Gy).[26] Esto les sucede a tanto como 65% de los sobrevivientes de tumores de cerebro y nasofaringe, a 35% de los receptores de trasplante de médula ósea y a 10 a 15% de los sobrevivientes de leucemia.[27]

También se pueden presentar hipotiroidismo mixto y central; reflejan lesiones separadas de la tiroides y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación dirigida a ambas estructuras). Los valores de la HET pueden estar elevados; además, la dinámica de secreción de la HST es anormal con un aumento brusco embotado o ausente de HET o una respuesta máxima diferida de la hormona liberadora de tirotropina (HLT).[2,28] En un estudio de 208 sobrevivientes de cáncer infantil referidos para una evaluación de un posible hipotiroidismo o hipopituitarismo, se encontró hipotiroidismo en 15 pacientes (7%).[28] Entre los pacientes sometidos a irradiación corporal total (dosis totales fraccionadas de 12 a 14,4 Gy) o irradiación craneoespinal (dosis totales fraccionadas más altas de 30 Gy), 15% tenían hipotiroidismo mixto. En un estudio de 32 niños tratados por meduloblastoma, 56% contrajeron hipotiroidismo, incluso 38% con hipotiroidismo primario y 19% con hipotiroidismo central.[29]

La deficiencia de hormona adrenocorticotrópica (HACT) es menos común que otros déficits neuroendocrinos, pero se debe sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de un tumor cerebral (independientemente de la modalidad terapéutica), irradiación craneal, deficiencia de la HC o hipotiroidismo central.[2,4,26,30-33] Si bien no es común, se puede presentar una deficiencia de HACT en pacientes tratados con radiación intracraneal que no excedió los 24 Gy y se notificó que se presentó en menos de 3% de los pacientes después de recibir quimioterapia sola.[33] Los pacientes con una deficiencia parcial de HACT pueden tener síntomas sutiles a menos de que enfermen. La enfermedad puede alterar la homeostasis habitual de estos pacientes y causar un curso más grave, prolongado o complicado de lo esperado. Tal como en el caso de una deficiencia completa de HACT, la deficiencia incompleta o no detectada puede ser peligrosa para la vida si coincide con otra enfermedad.

Se describió la hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis más altas de 50 Gy de radiación dirigida al hipotálamo o que fueron sometidos a una cirugía que alteró la integridad del tallo hipofisario. La hiperprolactinemia puede resultar en un retraso de la pubertad. En mujeres adultas, la hiperprolactinemia puede provocar galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia; en hombres adultos, impotencia y pérdida de libido. El hipotiroidismo primario puede conducir a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la hormona liberadora de tirotropina (HLT). En estos pacientes, la respuesta de prolactina a la HLT habitualmente es exagerada.[2,4,30]

Para mayor información sobre efectos tardíos en el sistema endocrino, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento en inglés Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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