Propósito de este sumario del PDQ
Información general
Efectos tardíos comunes del cáncer infantil agrupados por sistemas orgánicos

Sistema nervioso central         Neurocognoscitivo         Psicosocial Sentidos especiales         Audición         Ópticas y orbitales Sistema digestivo         Dental         Hepático         Aparato digestivo Sistema inmunitario         Bazo Sistema circulatorio         Cardiovascular Sistema respiratorio         Pulmonar Sistema urinario         Renal Sistema endocrino         Glándula tiroidea Sistema neuroendocrino Sistema musculoesquelético         Composición del cuerpo y los huesos         Obesidad Sistema reproductor         Función gonadal         Reproducción

Segundos neoplasmas malignos
Mortalidad
Vigilancia de los efectos tardíos
Obtenga más información del NCI
Modificaciones a este sumario (06/27/2008)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento de los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso de la niñez. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ ¹ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Factores de riesgo.
• Efectos tardíos por sistema corporal.
• Neoplasmas malignos secundarios.
• Monitoreo de los efectos tardíos.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el personal clínico que atiende a los pacientes pediátricos de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionados con la atención de la salud.

Este sumario está disponible en inglés ², y también en una versión para pacientes ³ escrito en lenguaje menos técnico.

Información general

Durante las últimas 3 décadas, la terapia multimodal para el cáncer infantil se ha traducido en un mejoramiento marcado de la supervivencia. En el período entre 1985 y 1997, la tasa de supervivencia para el cáncer infantil a los 5 años es de 75%, según el Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales) del Instituto Nacional del Cáncer.[1] La terapia responsable por esta supervivencia también puede tener consecuencias prolongadas adversas para la salud que se manifiestan meses y hasta años después de terminarse el tratamiento anticanceroso; a estas se les denomina comúnmente efectos tardíos. Entre los efectos tardíos figuran la disfunción orgánica, los malignos y las secuelas psicosociales adversas.

Los factores de riesgo de los efectos tardíos son:

• Factores relacionados con el tumor
  • Efectos directos en los tejidos.
  • Disfunción orgánica inducida por el tumor.
  • Efectos mecánicos.



• Factores relacionados con el tratamiento
  • Radioterapia: Los factores más críticos son el tamaño de la fracción y la dosis total, el volumen irradiado del órgano o del tejido y la energía de la máquina.
  • Quimioterapia: El tipo de fármaco, la calidad sencilla o acumulativa de la dosis y el horario pueden modificar el riesgo.
  • Cirugía: La técnica y la ubicación del tumor son pertinentes.



• Factores relacionados con el huésped
  • Condición de desarrollo.
  • Predisposición genética.
  • Sensibilidades inherentes al tejido y capacidad para la reparación normal del tejido.
  • Función de los órganos no afectados por la radioterapia y la quimioterapia.
  • Estado premórbido.

Se han publicado varios libros y monográficos amplios que tratan de los efectos tardíos del cáncer infantil y de su terapia.[2-9] Este sumario examinará algunos de estos efectos tardíos en detalle según el sistema orgánico que afectan y tratará asuntos relacionados con los segundos neoplasmas malignos, la mortalidad y el control.

La información referente a los efectos tardíos está resumida en las distintas tablas que aparecen en este sumario. Las tablas en la sección sobre los Efectos tardíos comunes del cáncer infantil agrupados por sistemas orgánicos de este sumario se han modificado según otra revisión con el permiso de autor.[5]

Bibliografía

1. Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649. Also available online. ¹⁷ Last accessed April 19, 2007. 
   
   
2. Oeffinger KC, Hudson MM: Long-term complications following childhood and adolescent cancer: foundations for providing risk-based health care for survivors. CA Cancer J Clin 54 (4): 208-36, 2004 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Meister LA, Meadows AT: Late effects of childhood cancer therapy. Curr Probl Pediatr 23 (3): 102-31, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Schwartz CL: Long-term survivors of childhood cancer: the late effects of therapy. Oncologist 4 (1): 45-54, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Schwartz C L, Hobbie WL, Constine LS, et al., eds.: Survivors of Childhood Cancer: Assessment and Management. St. Louis, Mo: Mosby, 1994. 
   
   
6. Constine LS: Late effects of cancer treatment. In: Halperin EC, Constine LS, Tarbell NJ, et al.: Pediatric Radiation Oncology. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 1999, pp 457-537. 
   
   
7. Green DM, D'Angio GJ, eds.: Late Effects of Treatment for Childhood Cancer. New York, NY: Wiley-Liss, Inc., 1992. 
   
   
8. Friedman DL, Meadows AT: Late effects of childhood cancer therapy. Pediatr Clin North Am 49 (5): 1083-106, x, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Smith M, Hare ML: An overview of progress in childhood cancer survival. J Pediatr Oncol Nurs 21 (3): 160-4, 2004 May-Jun.  [PUBMED Abstract]
   
   

Efectos tardíos comunes del cáncer infantil agrupados por sistemas orgánicos

Sistema nervioso central

Neurocognoscitivo

Los efectos tardíos neurocognoscitivos suelen surgir después del tratamiento de tumores que requieren una terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC), como la radiación craneal y la quimioterapia intraventricular o intratecal (IT); por lo tanto, se ven afectados más comúnmente los niños con tumores del SNC, sarcomas de la cabeza y el cuello y leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los déficits ocurren en una serie de aspectos, entre las que figuran las siguientes:[1-6]

• Inteligencia general.
• Evolución del desarrollo propio de la edad.
• Logros académicos (sobre todo en lectura, lenguaje y matemáticas).
• Capacidades motoras: visuales y perceptivas.
• Memoria verbal y no verbal.
• Atención y lenguaje receptivo y expresivo.

Tanto en el caso de tumores del SNC como en el de la LLA, mientras más joven es el niño en el momento en que recibe el tratamiento, mayor es el déficit neurocognoscitivo relacionado con este.[7-11]

Algunos estudios de niños tratados con radioterapia craneal o craneoespinal para los tumores del SNC han indicado que la terapia tuvo efectos neurocognoscitivos adversos importantes.[4] Sin embargo, en otros estudios donde se utilizaron dosis inferiores y volúmenes enfocados con mayor precisión se ha observado resultados mejores.[12-14] Un estudio apoya la hipótesis de que los pacientes de meduloblastoma muestran una declinación de los valores del coeficiente de inteligencia (CI) debido a su incapacidad para desarrollar nuevas habilidades y adquirir nueva información a un ritmo comparable con el de una cohorte sana de la misma edad, y no a causa de la pérdida de información y habilidades adquiridas previamente.[15] En un ensayo danés realizado con 133 niños tratados a causa de tumores cerebrales, los indicadores de función cognoscitiva inferior fueron: edad menor en el momento del diagnóstico, ubicación del tumor en el hemisferio cerebral, tratamiento hidrocefálico mediante una derivación y radioterapia.[16] En otro ensayo se evaluaron los volúmenes tisulares cuantitativos de exploraciones realizadas mediante imágenes de resonancia magnética y se correlacionó estos resultados con las evaluaciones neurocognoscitivas de 40 sobrevivientes a largo plazo de tumores cerebrales pediátricos tratados con radioterapia, con quimioterapia o sin ella, entre 2,6 y 15,3 años antes (mediana, 5,7 años) a una edad de 1,7 a 14,8 años (mediana, 6,5 años). Los análisis indicaron que los resultados de los pacientes en una prueba neurocognoscitiva habían empeorado considerablemente en todas las medidas. Después de controlar estadísticamente para la edad en el momento de la radioterapia y para el plazo de tiempo desde la radioterapia, se encontraron relaciones significativas entre los volúmenes de materia blanca de apariencia normal, la capacidad de prestar atención y el CI, así como entre estos dos últimos. Estas relaciones mostraron igualmente una correlación con las deficiencias en algunas técnicas académicas como la lectura, la ortografía y las matemáticas.[17]

En cuanto a la LLA, los estudios también muestran un deterioro neurocognoscitivo notable [18,19] cuando la dosis de radiación craneal se combina con la quimioterapia intratecal. La reducción en la radiación craneal podría resultar en un menor deterioro neurocognoscitivo.[11,20-23]

Es difícil definir los efectos de la radiación en el cerebro, especialmente cuando la radiación craneal forma parte de la terapia multimodal que puede también incluir cirugía, quimioterapia sistémica o quimioterapia intratecal. Además, hay que reconocer otras deficiencias relacionadas con el tumor y que son causadas por invasión directa del cerebro, convulsión e hidrocefalia. Los estudios sobre la profilaxis del SNC en la LLA, donde se compara la radioterapia craneoespinal con la radioterapia craneal combinada con metotrexato IT, muestran que los niños menores de 5 años al momento del tratamiento y que recibieron radioterapia y quimioterapia intratecal tuvieron un CI inferior que los que recibieron radioterapia craneoespinal solamente.[24] De la misma manera, otro estudio encontró una pérdida significativa en el CI de los niños tratados con 24 Gy de radiación craneal combinada con metotrexato IT, cuando la comparó con sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron terapia que no estaba dirigida al SNC, registrándose el efecto mayor entre los niños menores de 5 años.[18] Se ha observado un efecto semejante en la cognición de los niños tratados por meduloblastoma cuando se agrega el metotrexato intratecal.[25]

El uso del metotrexato sistémico en dosis elevadas y combinado con radioterapia puede producir una leucoencefalopatía bien descrita, donde se manifiestan pérdidas neurocognoscitivas severas.[2,26,27] A causa de su penetración en el SNC, el metotrexato sistémico se ha utilizado en una variedad de regímenes de dosis baja y de dosis elevada para la profilaxis del SNC en la leucemia. Es posible que los efectos nocivos del metotrexato sistémico, sobre todo en dosis mayores de 1 g/m², no sean ni diferentes ni peores que los de una dosis de 18 Gy de radioterapia craneal.[28,29] Con las dosis inferiores de metotrexato , los déficits neurocognoscitivos no parecen presentar características constantes.[30] Un ensayo a largo plazo de lactantes que recibieron altas dosis de metotrexato sistémico combinado con citarabina y metotrexato intratecales para la profilaxis del SNC en la leucemia y que fueron objeto de pruebas entre 3 y 9 años después del tratamiento, mostró que su función cognoscitiva se encontraba en el rango promedio.[31]

La quimioterapia sola como tratamiento de la LLA puede traducirse en disfunción cognoscitiva. Un estudio que examinó a 48 niños tratados contra la leucemia sin radioterapia craneal encontró deterioro en el funcionamiento cognoscitivo de alta orden e incapacidades del aprendizaje en el campo de las matemáticas.[28] En otro ensayo, los niños, y sobre todo las niñas, que habían sido tratados con metotrexato sistémico e IT para la profilaxis del SNC en la leucemia mostraron deterioro en la codificación y la memoria verbal.[22] Y todavía otro estudio más encontró pérdidas moderadas de memoria visual y verbal de corto plazo en los sobrevivientes de la leucemia tratados con quimioterapia IT.[32] Así mismo, en un ensayo se examinó a 20 pacientes que habían sido tratados contra la leucemia sin radioterapia craneal y no se encontró ninguna pérdida neurocognoscitiva significativa, aun cuando los pacientes habían estado expuestos a altas dosis de IT o metotrexatointravenoso (IV).[21] Más recientemente, el uso de dexametasona como sustituto de prednisona en el tratamiento de la LLA ha sido implicado en el aumento de la disfunción cognoscitiva.[23,31] La duración e intensidad del tratamiento también puede afectar adversamente el resultado cognoscitivo a causa de ausencias escolares y de la interrupción de los estudios.[33]

Muchos supervivientes de cáncer infantil sufren consecuencias adversas de la calidad de vida u otras secuelas psicológicas adversas. Podría resultar de gran valor incorporar análisis psicológicos a las visitas clínicas de los sobrevivientes del cáncer infantil; sin embargo, limitar tales evaluaciones a aquellos que regresan a las clínicas de seguimiento a largo plazo puede dar como resultado una submuestra con distorsión hacia aquellos que presentan mayores dificultades y pudiera dificultar el establecimiento de tasas de prevalencia precisas. Un examen de las condiciones de ajuste social, emocional y del comportamiento entre los sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles ilustra este punto: sus tasas de desajuste psicológico varían desde 25% hasta 93%.[35]

Ciertos estudios a principios del decenio de 1990 describieron a los sobrevivientes de cáncer infantil como bien ajustados por lo general, aunque un subgrupo tenía dificultades psicológicas que produjeron deterioros funcionales.[36-38] Análisis posteriores más profundos han llevado a la descripción del trastorno por tensión postraumática (PTSD, por sus siglas en inglés) en algunos sobrevivientes de cáncer infantil y sus madres. Las características centrales de este trastorno aparecen a continuación:[39]

• Tener la experiencia de un suceso percibido como potencialmente mortal, con una reacción concomitante de temor, horror o desamparo intenso.
• Repetición persistente de la experiencia del suceso.
• Evitar las cosas, los acontecimientos o las personas conectadas con el suceso o mostrar falta de sensibilidad a estos.
• Sufrir síntomas persistentes de trastornos crecientes del dormir, irritabilidad, hipervigilancia y dificultad de concentración.

Como el evitar los lugares y las personas conectadas con el cáncer forma parte del PTSD, este síndrome puede impedir que el paciente reciba atención adecuada para su salud. Los que padecen del PTSD percibieron mayores amenazas actuales a su vida o a la vida de sus hijos. Otros factores de riesgo son el mal funcionamiento de la familia, la disminución del apoyo social y otros factores estresantes no relacionados con el cáncer.[40-45] Un estudio efectuado con 78 adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil encontró que 20,5% satisfacían los criterios del PTSD. Por contraste, sólo 4,5% de los niños más jóvenes reunían las condiciones características del síndrome.[40] En varios estudios realizados por el mismo grupo de investigadores, entre 9% y 10% de los padres de sobrevivientes de cáncer infantil cumplieron con los criterios necesarios para clasificarlos como pacientes de PTSD.[44,46]

En un estudio de 101 adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se efectuó un examen psicológico sistemático durante la evaluación anual rutinaria en la clínica de supervivencia del Dana Farber Cancer Institute (Instituto de Cáncer Dana Farber). En la Lista de Síntomas 90 Revisada, 32 sujetos tuvieron una detección positiva (indicando angustia psicológica), y 14 de los sujetos informaron tener por lo menos un síntoma de suicidio. Los factores de riesgo para la angustia psicológica fueron: descontento de los sujetos con su apariencia física, salud física precaria y tratamiento con radiación craneal. En este estudio, el cuestionario resultó ser viable en el marco de una visita clínica porque el examen psicológico se completó en menos de 30 minutos. Además, completarlo en sí no pareció causar angustia en los sobrevivientes en el 80% de los casos.[47] Para más información sobre los trastornos psicológicos en los pacientes de cáncer ver el sumario sobre la Adaptación normal y trastornos de adaptación ¹⁹.

La pérdida de la audición es un efecto tardío común en los sobrevivientes de cánceres del SNC y de cánceres de la cabeza y el cuello que han recibido altas dosis de radioterapia y quimioterapia a base de platino. Se informa que las dosis acumulativas de cisplatino de más de 360 mg/m² producen una pérdida del oído en las frecuencias características del lenguaje (de 0,5 kHz a 3 kHz), lo que puede comprometer la recepción y expresión del lenguaje; en dosis de más de 720 mg/m² se observó una prevalencia de 25% de pérdida del oído. El 50% de los niños tratados con cisplatino en dosis de más de 450 mg/m² sufren de pérdida neurosensorial del oído (SNHL, por sus siglas en inglés) en las altas frecuencias (de 6 kHz a 8 kHz). Una edad menor en el momento de administración de estas dosis aumenta el riesgo.[48-52] El carboplatino puede ser menos dañino para el oído, pero es necesario seguir más tiempo a los pacientes tratados con altas dosis acumulativas de este fármaco para poder establecer un claro umbral para la dosis.[48] Un estudio alemán de niños tratados por neuroblastoma mostró la influencia del cisplatino y del carboplatino en el oído. Para el cisplatino, hubo 12% de deterioro del oído con dosis de 1 mg/m² a 200 mg/m², 13% con dosis de 201 mg/m² a 400 mg/m², 26% con dosis de 401 mg/m² a 600 mg/m² y 22% con dosis de 601 mg/m² a 800 mg/m². El carboplatino tuvo un efecto adicional cuando se dio en terapia de dosis elevada con infusión autóloga de células madre, donde 40% de los pacientes desarrollaron pérdida del oído después de una dosis de 1,500 mg/m².[53] La radioterapia puede dañar la cóclea y alrededor de 25% de los pacientes tratados con dosis cercanas a los 60 Gy sufren de SNHL, pero esta es menos frecuente con dosis inferiores de radioterapia si el cisplatino se excluye del régimen de quimioterapia. Los datos indican que las dosis cocleares de 30 Gy a 50 Gy pueden causar SNHL de las frecuencias intermedias, y que la derivación del líquido cefalorraquídeo (LCR) aumenta el riesgo.[51,54-56] El cisplatino, en dosis tan pequeñas como 270 mg/m² puede causar pérdida del oído cuando se combina con dosis de 40 Gy a 50 Gy de radioterapia craneal.[51,52] El orden en que se administra la quimioradioterapia parece influir en el riesgo. El riesgo y la severidad de la ototoxicidad son superiores cuando el cisplatino se administra después de la radiación craneal.[49]

Las complicaciones orbitales son comunes después de la radioterapia en los sarcomas infantiles de la cabeza y el cuello, los tumores del SNC y el retinoblastoma, y como parte de la irradiación de todo el cuerpo (TBI, por sus siglas en inglés).

En los sobrevivientes del retinoblastoma, un pequeño volumen orbital puede ser consecuencia de la enucleación o la radioterapia. Es posible que la edad menor de 1 año aumente el riesgo, pero no se observa este fenómeno con regularidad en todos los estudios.[57,58] Probablemente se reduzca el riesgo con el mejor manejo de los implantes prostéticos y con los métodos nuevos de administrar la radioterapia.[57,59] Las estrategias más nuevas para el tratamiento de retinoblastoma utilizan la quimioterapia para reducir el tamaño del tumor, combinada con terapias oftálmicas locales como la termoterapia, la crioterapia y la radiación de placas. Este enfoque puede estar relacionado con complicaciones locales que pueden afectar la visión. Debido a que estas terapias son relativamente recientes, es necesario seguir más tiempo a los pacientes para establecer cuáles serán sus efectos a largo plazo. El tratamiento de los tumores ubicados cerca de la mácula y la fóvea aumentan el riesgo de complicaciones que causan pérdida de la vista.[59-64]

Los sobrevivientes de rabdomiosarcoma orbital corren el riesgo de sufrir de ojos secos, cataratas, hipoplasia orbital, ptosis, retinopatía, queratoconjuntivitis, neuropatía óptica, epitelioma del párpado y deterioro de la vista después de la radioterapia radioterapia en dosis de 30 Gy a 65 Gy. Las dosis más elevadas (> 50 Gy) están relacionadas con epiteliomas del párpado, queratoconjuntivitis, atrofia del conducto lacrimal y sequedad ocular severa. La retinitis y la neuropatía óptica también pueden ser causadas por dosis de 50 Gy a 65 Gy, y hasta por dosis totales menores si el tamaño de la fracción individual es de más de 2 Gy.[65] Las cataratas se han observado después de dosis bajas de entre 10 Gy y 18 Gy.[51,56,66-69]

Los pacientes que han recibido tratamiento de TBI también corren mayor riesgo de contraer cataratas. Este riesgo varía desde alrededor de 10% hasta 60% a los 10 años después del tratamiento, dependiendo de la dosis y fraccionamiento totales; se ha observado un período de latencia más corto y cataratas más severas después de TBI de fracción única y mayor dosis o mayor tasa de dosis. Además, los corticosteroides y la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) pueden aumentar el riesgo aún más. Los niños de muy corta edad podrían tener un riesgo inferior que los adolescentes y los adultos.[70-75]

La quimioterapia y la radioterapia pueden producir anomalías cosméticas y funcionales múltiples de la dentición, principalmente en los niños tratados antes de la edad de 3 años que todavía no han desarrollado su dentición decidua. No obstante, hasta los niños mayores prepubertad están en riesgo. Los dientes que todavía se están desarrollando se irradian en el curso del tratamiento de sarcomas de la cabeza y el cuello, linfoma de Hodgkin, neuroblastoma, leucemia del SNC, cáncer nasofaríngeo y como un componente de la TBI. Las dosis de 20 Gy a 40 Gy pueden causar acortamiento de la raíz y curvaturas anormales, enanismo e hipocalcificación.[76] Más del 85% de los sobrevivientes del rabdomiosarcoma de la cabeza y el cuello que reciben radiación en dosis de más de 40 Gy pueden padecer anomalías dentales significativas, como hipoplasia maxilar o mandibular, incremento de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía.[56,67] La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia puede causar acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares así como anomalías del esmalte.[77-79] La TBI puede producir raíces cortas en forma de V, microdoncia, hipoplasia del esmalte y cierre apical prematuro.[80,81] Los niños que se someten a trasplante de la médula ósea con TBI para el neuroblastoma corren un riesgo sustancial de padecer un espectro de anomalías y requieren estrecha vigilancia e intervenciones adecuadas.[82]

La irradiación incidental de las glándulas salivales durante el tratamiento de tumores de la cabeza y el cuello o de linfoma de Hodgkin causa un cambio cualitativo y cuantitativo del flujo salival, que puede ser reversible después de dosis de menos de 40 Gy pero irreversible después de dosis más elevadas, dependiendo de si se administra al mismo tiempo quimioterapia sensibilizante.[83,84] Las caries dentales constituyen la consecuencia más problemática. El uso de fluoruro tópico puede reducir marcadamente la frecuencia de las caries, mientras que los sustitutos de saliva y sialagogos pueden mejorar secuelas como la xerostomía.[83-85]

Se ha informado que la incidencia de visitas al dentista en los supervivientes de cáncer infantil, está sujeta a las recomendaciones de la Asociación Dental Estadounidense la cual sugiere que los adultos visiten al dentista anualmente.[86] Dichos resultados dan a los proveedores de la salud un mayor ímpetus para que estimulen evaluaciones dentales y de higiene dental rutinarias en los sobrevivientes de tratamientos durante la niñez.

La mayoría de los fármacos quimioterapéuticos empleados en la terapia para el cáncer infantil puede producir efectos hepatotóxicos agudos. En la época moderna, los efectos hepáticos prolongados después de la quimioterapia sola son poco comunes. Se debe prestar atención a la función hepática inicial y vigilarla durante la terapia para poder evitar efectos agudos significativos que puedan producir una disfunción hepática crónica.[87] La enfermedad venooclusiva, que ocurre más comúnmente en el marco de la radioterapia y la quimioterapia administradas en el trasplante de la médula, es la toxicidad hepática más crítica y ocurre en forma aguda. Esta afección se caracteriza por la oclusión y obliteración de las venas centrales de los lóbulos hepáticos, con congestión retrógrada y necrosis secundaria de los hepatocitos. Aunque puede existir un efecto de dosis de radioterapia, esta complicación también se ha observado después de regímenes acondicionantes con ciclofosfamida y busulfán solamente. Una enfermedad hepática preexistente, como infección y GVHD, puede aumentar el riesgo. Las complicaciones a largo plazo de la enfermedad venooclusiva dependen de la severidad pero pueden incluir insuficiencia hepática o fallo hepático e hipertensión portal.[88-90]

La dosis acumulativa, el volumen de hígado irradiado y los tratamientos adicionales con quimioterapia son factores de riesgo importantes en la fibrosis hepática. La hepatopatía por radiación puede presentarse después de dosis de 30 Gy a 40 Gy al hígado entero, pero es posible administrar dosis mucho más elevadas a volúmenes focales con pocas complicaciones clínicas.[91] Las dosis inferiores pueden estar relacionadas con la hepatopatía si el niño está recibiendo quimioterapia sensibilizante. Esto se manifiesta en una serie de niños tratados con radioterapia al hígado y quimioterapia a causa de tumor de Wilms, neuroblastoma o hepatoma. Las dosis fraccionadas de 12 Gy a 25 Gy arrojan resultados anormales en las pruebas funcionales del hígado y las investigaciones por radionúclidos en el 50% de los pacientes; 25 Gy a 35 Gy causaron anomalías en 63% de los pacientes, y mayor de 35 Gy resultaron tóxicos en 86% de los pacientes.[92] En el National Wilms’ Tumor Study (Estudio Nacional de Tumores de Wilms) (NWTS), 16 de 303 pacientes (5,3%) presentaron toxicidad hepática. Las dosis de radiación a porciones del hígado variaron desde menos de 15 Gy hasta más de 30 Gy, encontrándose que la radiación al lado derecho o la radiación abdominal total aumentó el riesgo significativamente más que la radiación aislada al lado izquierdo. Todos los pacientes recibieron quimioterapia, como vincristina y dactonomicina, y algunos recibieron doxorrubicina.[93]

Los pacientes que recibieron transfusiones de sangre antes de 1992 corren mayor riesgo de contraer infección de hepatitis C. Los que estén infectados pueden entonces evolucionar hacia la hepatitis crónica activa y cirrosis, y corren mayor riesgo de contraer carcinoma hepatocelular. Los riesgos de incidencia varían ampliamente desde 6% hasta 49% en todos los estudios, pero es posible que caigan en el rango global de 20% a 25%.[94-101] Por lo tanto, los niños que han recibido transfusiones sanguíneas antes de 1992 deben examinarse sistemáticamente en busca del virus de hepatitis C. Aquellos que arrojen resultados positivos deben enviarse a gastroenterólogos y considerarse aptos para recibir terapia en ensayos en curso.

Una nueva información indica que hay una relación entre la exposición a la tioguanina y la hepatotoxicidad. En una prueba en fase III de LLA (CCG-1952 ²³), 1.011 pacientes fueron asignados al azar a recibir tratamiento con tioguanina o con mercaptopurina. Hubo 200 informes de enfermedad hepática venooclusiva, pero no se atribuyó defunción alguna directamente a este síndrome. Otros 32 pacientes no presentaron todas las características clínicas de la enfermedad venooclusiva, pero padecieron de episodios de trombocitopenia fuera de proporción a la neutropenia y se consideró que tenían una forma subclínica de enfermedad venooclusiva. Cincuenta y un pacientes adicionales han desarrollado esplenomegalia persistente identificada a finales del mantenimiento o durante el primer año sin terapia, y 25% sufren de hipertensión portal documentada. Resultados similares fueron observados por el United Kingdom Children’s Cooperative Group (Grupo Cooperativo Infantil del Reino Unido) en su estudio de la LLA empleando tioguanina.[102]

Las lesiones tardías causadas por la radiación al aparato digestivo se atribuyen a lesiones vasculares. Puede presentarse necrosis, ulceración, estenosis o perforación, y estas afecciones se caracterizan por malabsorción, dolor y episodios recurrentes de obstrucción intestinal, así como por perforación e infección.[103,104] Por lo general, las dosis fraccionadas de 20 Gy a 30 Gy pueden administrarse al intestino delgado sin causar morbilidad significativa a largo plazo. Habría que administrar dosis más de 40 Gy para causar obstrucción intestinal o enterocolitis crónica.[105] El riesgo puede ser mayor si se administran fármacos quimioterapéuticos sensibilizantes como la dactinomicina o las antraciclinas.

En un informe sobre 42 sobrevivientes del tumor de Wilms tratados entre 1968 y 1994 con radioterapia megavoltaje, dactinomicina y vincristina, con doxorrubicina o sin ella, la incidencia actuarial de obstrucción intestinal a los 5, 10 y 15 años fue de 9,5 ± 4,5%, 13,0 ± 5,6%, y 17,0 ± 6,5%, respectivamente. De 23 pacientes, cinco irradiados dentro de los primeros 10 días después de la cirugía y uno de 19 irradiados después de los 10 días presentaron obstrucción intestinal.[106] En un informe del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee (Comité Intergrupal para el Estudio del Rabdomiosarcoma), el seguimiento extenso de 86 niños y adolescentes que habían sido tratados por rabdomiosarcoma paratesticular en el curso de los Estudios Intergrupales del Rabdomiosarcoma I y II (IRS I-II, por sus siglas en inglés) encontró que cuatro pacientes que habían recibido radioterapia abdominal tenían diarrea crónica.[107]

La esplenectomía aumenta el riesgo de contraer infecciones bacterianas invasivas que ponen en peligro la vida.[108] Ya no se realiza una laparotomía de estadificación como práctica estándar para el linfoma de Hodgkin infantil. Por lo tanto, las complicaciones a largo plazo descritas anteriormente, relacionadas con la cirugía y la función inmune alterada, ya no deben ser un problema para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil.[109,110] Sin embargo, es posible tornarlos asplénicos mediante radioterapia al bazo en dosis más de 30 Gy, administrada en forma de irradiación al campo involucrado o como parte de la irradiación nodal.[111,112] La radiación al campo involucrado en bajas dosis (21 Gy) combinada con la quimioterapia multifármaco no parece afectar la función esplénica adversamente.[112]

Para los pacientes con asplenia quirúrgica o funcional se recomiendan antibióticos profilácticos (penicilina por lo general) como tratamiento diario de por vida. No se ha realizado estudios aleatorios que examinen las ventajas de los antibióticos en una población oncóloga pediátrica; por lo tanto, estas recomendaciones están basadas en una población pediátrica cualquiera con asplenia.[113-116] Como resultado, algunos pacientes, con el tiempo, descontinúan el uso de antibióticos. En estos casos, los antibióticos, penicilina por lo general, deben tomarse al primer signo de enfermedad febril si el paciente no está siguiendo el régimen de profilaxis diaria. Se debe buscar atención médica rápidamente si la fiebre es de más de 38,5° C. Estos pacientes deben recibir profilaxis antibiótica para el trabajo dental y ser inmunizados contra meningococcus, hemophilus influenzae tipo B y Streptococcus pneumoniae.[108]

Los sobrevivientes de cáncer infantil expuestos a las antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona) o a la radioterapia torácica corren el riesgo de sufrir toxicidad cardiaca a largo plazo. Los riesgos para el corazón están relacionados con la dosis acumulativa de antraciclinas, el método de administración, la cantidad de radiación administrada a distintas profundidades del corazón, el volumen y las zonas específicas del corazón que se han irradiado, las dosis total y fraccional de irradiación, la edad en el momento de exposición, el período de latencia y el género.

Es difícil separar los efectos de la radioterapia torácica de las antraciclinas porque pocos niños se someten a la radioterapia torácica sin recibir también antraciclinas. La patogénesis de las lesiones difiere, sin embargo, ya que la radiación afecta principalmente la vasculatura fina del corazón y las antraciclinas dañan directamente los miocitos.[117] Los efectos tardíos de la radiación al corazón son:[118-120]

• Pericarditis retrasada.
• Pancarditis, que incluye fibrosis miocárdica y pericárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin ella.
• Miopatía.
• Enfermedad de la arteria coronaria (CAD, por sus siglas en inglés).
• Lesión valvular funcional.
• Defectos de conducción.

No obstante, con las técnicas actuales de radioterapia y sus dosis reducidas, estos efectos no son comunes después del tratamiento de cáncer infantil. En un estudio de 635 pacientes tratados por linfoma de Hodgkin infantil, el riesgo actuarial de contraer una pericarditis que requiere pericardiectomía fue de 4% a los 17 años después del tratamiento (ocurrió solamente en los niños tratados con dosis elevadas de radiación). Sólo 12 pacientes murieron de enfermedad cardiaca, contando siete defunciones por infarto miocárdico agudo; sin embargo, estas muertes solo se presentaron en los niños que fueron tratados con 42 Gy a 45 Gy. En un análisis de 48 pacientes bajo tratamiento contra el linfoma de Hodgkin de 1970 a 1991 con terapia mediastínica (dosis media de 40 Gy), 43% presentaron anomalías de tipo valvular no sospechadas, 75% presentaron anomalía de conducción o arritmia y 30% presentaron reducción VO₂ durante una prueba de ejercicios. Estas anomalías se notaron en un promedio de 15,5 años después de la terapia, indicando que los supervivientes del linfoma de Hodgkin que fueron tratados con estas dosis de radioterapia mediastínica, requieren de seguimiento cardíaco a largo plazo.[121] Entre los niños tratados con 15 Gy a 26 Gy, ninguno desarrolló problemas cardíacos relacionados con la radiación.[122] Parece sensato concluir que la radiación cardiaca utilizando planes de tratamiento sofisticados y bloqueando cuidadosamente las dosis de 25 Gy o menos es, por lo general, inocua, y que se puede administrar 40 Gy a regiones cardiacas pequeñas. No obstante, el riesgo de CAD retrasada después de las dosis de radiación más bajas requiere que se realicen estudios adicionales de pacientes seguidos durante períodos de tiempo más prolongados con el fin de establecer definitivamente el riesgo de por vida. Es posible que los factores de riesgo no terapéuticos de la CAD, como historia familiar, obesidad, hipertensión, fumar, diabetes e hipercolesterolemia, tengan repercusión en la frecuencia de la enfermedad.[119]

El aumento en el riesgo de padecer cardiomiopatía vinculada con la doxorrubicina está relacionado con el género femenino, dosis acumulativas de más de 200 mg/m² a 300 mg/m², menor edad en el momento de la exposición y mayor tiempo desde la exposición.[123-137] La vía de administración de la doxorrubicina puede influir en el riesgo de desarrollar cardiomiopatía. Un estudio observó el efecto de infusiones de doxorrubicina de manera continua (48 horas) frente a su administración en bolo de 1 hora en 121 niños que recibieron una dosis acumulativa de 360 mg/m² como tratamiento de la LLA, y no encontró diferencia alguna en el grado de cardiotoxicidad ni en su espectro en los dos grupos. A causa de la brevedad del seguimiento en este estudio, no se sabe todavía con claridad si, con el tiempo, la frecuencia de cardiomiopatía progresiva diferirá entre los dos grupos.[130] Otro estudio comparó la disfunción cardiaca en 113 niños que recibieron doxorrubicina como infusión de dosis única o en un horario de dosis diarias divididas consecutivas. Los pacientes en la dosis dividida recibieron un tercio de la dosis total del ciclo durante 20 minutos por tres días consecutivos. Los que fueron tratados de acuerdo al horario de una dosis única recibieron la dosis del ciclo en forma de infusión de 20 minutos. No se observó diferencia significativa en la incidencia de disfunción cardiaca entre el grupo de dosis única y el de dosis dividida.[123] Estudios anteriores realizados con adultos han mostrado cardiotoxicidad reducida con la infusión prolongada; por lo tanto, esta cuestión merece más estudio.[138-141]

La prevención o el mejoramiento de la cardiomiopatía inducida por la antraciclina es evidentemente importante ya que el uso continuado de antraciclinas es necesario en la terapia anticáncer. La dexarazoxana (DZR) es un compuesto de bisdioxipiperacina que penetra fácilmente las células y es hidrolizado después para formar un fármaco quelante. Los hechos apoyan su capacidad de mitigar la toxicidad cardiaca en pacientes tratados con antraciclinas.[121,142-145] Los estudios indican que el dexrazoxano es inócuo y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica. Hay un precedente de un estudio único que indica que pudiera haber un aumento en los cánceres cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa unos muy cerca de otros; sin embargo, en estos momentos, esto no debe impedir el tratamiento con dexrazoxano.[146,147]

En dos estudios terapéuticos cerrados en fase III del Grupo de Oncología Pediátrica sobre el linfoma de Hodgkin,[148,149] la toxicidad miocárdica se está midiendo clínica y secuencialmente con el tiempo por ecocardiografía y electrocardiografía, así como por la determinación de las concentraciones de troponina T cardiaca (cTnT), una proteína que se eleva después de una lesión miocárdica.[144,150-154]

El inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina, enalapril, se ha usado con el fin de mejorar la disfunción ventricular izquierda (LV) inducida por la doxorrubicina. Aunque se observó una mejoría transitoria en la función y estructura LV en 18 niños, la disminución del espesor de la pared continuó deteriorándose; por lo tanto, se estimó que la intervención con enalapril no había tenido éxito.[143] Debido a esto, los estudios que se han llevado acabo hasta la fecha en sobrevivientes de cáncer tratados con antraciclina, no han mostrado beneficio alguno del enalapril en la prevención de la toxicidad cardiaca evolutiva.[142,143]

También se observaron trastornos del ritmo del corazón después de exposición a la doxorrubicina. Un estudio examinó los electrocardiogramas (ECG) de 52 sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil que habían sido tratados con antraciclinas. Se observó una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) de más de 0,43 en 6 de 22 pacientes que habían recibido dosis acumulativas de antraciclina más de 300 mg/m², en comparación con 0 de 15 pacientes que habían recibido dosis inferiores de este mismo fármaco. La radioterapia torácica aumentó el riesgo en ambos grupos, aunque el grupo que recibió mayor dosis de antraciclina todavía mostró una frecuencia mayor de la prolongación del QTc. El ejercicio prolongó aún más el QTc en 6 de 10 pacientes examinados.[155]

Aunque gran parte de la información sobre la disfunción cardiaca relacionada con la radiación y la doxorrubicina tiene que ver con los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin y de la LLA, los sobrevivientes de otros cánceres de la niñez también constituyen una población en riesgo. Se ha mostrado que los niños que reciben radiació