Tumor de Ewing óseo: tumores localizados

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Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

Puesto que la mayoría de los pacientes con enfermedad aparentemente localizada en el momento del diagnóstico tienen enfermedad metastásica oculta, el tratamiento indicado para todos los pacientes es quimioterapia con múltiples fármacos a la vez que se controla la enfermedad mediante cirugía, radiación o ambas.[1-8] Los regímenes actuales para el tratamiento del tumor de Ewing óseo (TEO) localizado logran una supervivencia sin complicaciones (SSC) y una supervivencia general (SG) a 5 años a partir del diagnóstico de aproximadamente 70%.[9]

Las normas quimioterapéuticas actuales en los Estados Unidos incluyen la vincristina, doxorrubicina, y ciclofosfamida, también conocida como VAdriaC o VDC, alternando con ifosfamida y etopósido (IE).[9] La combinación IE han demostrado actuar en los TEO, y un estudio clínico de magnitud, aleatorizado y un ensayo no aleatorizado, demostró que los resultados mejoraban cuando la combinación de IE se administró en combinación con ciclos alternados de VAdriaC.[2,9,10] En los Estados Unidos ya no se usa la dactinomicina, pero se continúa usando en los estudios Euro-Ewing. El aumento en la intensidad de la dosis de doxorrubicina en los meses iniciales de terapia, se relacionó con un mejor resultado.[11] La utilización de dosis altas de VAdriaC ha dado resultados positivos en un número limitado de pacientes.[11] Cuarenta y cuatro pacientes tratados con dosis altas de VAdriaC e IE tuvieron una SSC a 4 años de 82%.[12] Sin embargo, en un ensayo del antiguo Children's Cancer Group, en el que se comparó un régimen de quimioterapia de dosis intensiva de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida, y etopósido (VDC/IE) con dosis estándares del mismo régimen, no se observó diferencia alguna en cuanto a los resultados.[13] Este ensayo no mantuvo la intensidad de las dosis de los fármacos alquilantes durante la duración del tratamiento y no recapitularon la experiencia publicada previamente.[12]

En un ensayo terminado del Children's Oncology Group (COG) (COG-AEWS0031 ¹) 568 pacientes con tumores de la familia del sarcoma de Ewing (TFSE) localizados extradurales recién diagnosticados, se asignaron al azar para recibir quimioterapia (VAdriaC alternando con IE) administrado cada dos semanas (compresión de intervalo) frente a la administración cada tres semanas (estándar). Los pacientes aleatorizados al intervalo de tratamiento cada dos semanas, tuvieron una mejoría de la SSC a 3 años (76 frente a 65%, P = 0,028). No se observó aumento de la toxicidad en el horario de cada dos semanas.[14]

El control local se puede lograr mediante cirugía, radiación o ambas. La cirugía suele ser el enfoque de elección siempre que la lesión sea resecable.[15,16] Nunca se pudo probar la superioridad de la resección local para el control local durante un estudio aleatorizado prospectivo. Esta aparente superioridad puede representar un sesgo en la selección. En estudios anteriores, los tumores más pequeños y periféricos tuvieron más probabilidades de ser tratados con cirugía, y los tumores mayores y más centrales tuvieron la probabilidad de ser tratados con radioterapia.[17] Un estudio retrospectivo italiano mostró que la cirugía solo mejoró los resultados en los tumores de las extremidades, aunque el número de pacientes con TEO del eje central que lograron márgenes adecuados es pequeño.[8] En una serie de 39 pacientes sometidos a cirugía y radiación en el St. Jude Children’s Research Hospital, la tasa de insuficiencia local a 8 años fue de 5% para los pacientes con márgenes quirúrgicos negativos y de 17% para los que tuvieron márgenes positivos.[5] Si un niño de corta edad padece de TEO, la cirugía puede ser una terapia menos mórbida que la radioterapia debido a que la radiación retrasa el crecimiento óseo. Otro de los beneficios potenciales de la resección quirúrgica del tumor primario, lo es la información relacionada con la cantidad de necrosis del tumor resecado. Los pacientes con tumor residual viable en el espécimen resecado tienen un desenlace más precario cuando se comparan con aquellos que exhiben una necrosis completa. En un estudio francés sobre Ewing (EW88), la SSC en aquellos pacientes con menos de 5% de tumor viable, los que tenían de un 5 a 30% de tumor viable y aquellos con más de 30% de tumor viable fue de 75, 48 y 20%, respectivamente.[17] Hay investigadores europeos que están investigando si la intensificación del tratamiento (es decir, quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre) mejorará los resultados en pacientes con respuesta histológica precaria. La radioterapia se emplea en pacientes que no tienen la opción de una cirugía que preserve la funcionalidad y en pacientes cuyos tumores han sido resecados pero con márgenes inadecuados. La presencia de fractura patológica en el momento del diagnóstico no exceptúa la resección quirúrgica y no está relacionada con resultados adversos.[18]

La radioterapia debe ser llevada a cabo en un ambiente en el que se aplican estrictas técnicas de planificación por profesionales experimentados en el tratamiento de tumores del grupo de TEO. Tal enfoque resultará en un control local del tumor con morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[1,2,19] La dosis de radiación puede ser ajustada dependiendo de la diseminación de la enfermedad residual después del procedimiento quirúrgico. La radioterapia se administra generalmente en dosis de 55,8 Gy dirigidos a la diseminación tumoral antes de la quimioterapia. Un estudio aleatorizado de 40 pacientes con TEO en el que se usó 55,8 Gy en una diseminación tumoral con un margen de 2 cm antes de la quimioterapia comparada con la misma dosis tumoral total seguida de 39,6 Gy dirigidos al hueso entero, no mostró ninguna diferencia en cuanto al control local o la SSC.[3] La radioterapia hiperfraccionada no estuvo relacionada en ningún momento con un control local, o una disminución en la morbilidad.[1]

En pacientes mayores de 14 años de edad que tienen tumores de más de 8 cm de longitud se observan tasas más elevadas de insuficiencia local.[20] Cuando la radioterapia se utilizó para el control local, la presencia de enfermedad metastásica en el momento de presentación inicial estuvo relacionada con un mayor riesgo de fracaso local.[21] Un análisis retrospectivo de pacientes con TEO de la cavidad torácica comparó a aquellos pacientes que recibieron radioterapia al hemitórax con aquellos que recibieron radioterapia a la cavidad torácica solamente. Pacientes con invasión pleural, derrame pleural, o contaminación intraoperatoria fueron asignados a recibir la radioterapia hemitórax. La SSC fue más prolongada en aquellos pacientes que recibieron radiación al hemitórax, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, casi todos los pacientes con tumores vertebrales primarios no recibieron radiación al hemitórax y tuvieron una probabilidad más baja de desarrollar SSC.[22]

En aquellos pacientes con enfermedad residual después de un intento de resecado quirúrgico, el Intergroup Ewing Sarcoma Study (INT-0091 [POG-8850 ²]) recomienda 45 Gy al sitio original de la enfermedad más un refuerzo de 10,8 Gy en los pacientes con enfermedad residual macrocítica y 45 Gy más un refuerzo de 5,4 Gy para los pacientes con enfermedad residual microcítica. No se recomienda radioterapia en aquellos que no muestran señales de enfermedad residual microscópica después de someterse a una resección quirúrgica.

La radioterapia está relacionada con neoplasias malignas secundarias. Un estudio retrospectivo pudo notar que los pacientes que recibieron 60 Gy o más tuvieron una incidencia de tumores secundarios de 20%. Los que recibieron de 48 Gy a 60 Gy tuvieron una incidencia de 5%, y los que recibieron menos de 48 Gy no desarrollaron tumores secundarios.[23]

La siguiente es una muestra de un ensayo clínico internacional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI ³.

• COG-AEWS1031/RTOG 1127 ⁴ (Quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con sarcoma de Ewing no metastásico extracraneal): en este estudio se asigna al azar a pacientes de TFSE no metastásico recién diagnosticados a recibir tratamiento estándar con VDC/IE de intervalo comprimido o a un grupo experimental de terapia de intervalo comprimido con el agregado de vincristina, ciclofosfamida y topotecán (VTC/[VDC/IE]). El objetivo principal es evaluar el efecto de un tratamiento nuevo en la SSC y la SG. Los pacientes menores de 50 años son aptos para participar. Este estudio está disponible en América del Norte por intermedio del COG y en los Estados Unidos para oncólogos médicos y de radioterapia por intermedio del Radiation Therapy Oncology Group o de la Cancer Trials Support Unit.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés localized Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor ⁵. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁶.

Bibliografía

1. Dunst J, Jürgens H, Sauer R, et al.: Radiation therapy in Ewing's sarcoma: an update of the CESS 86 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32 (4): 919-30, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Donaldson SS, Torrey M, Link MP, et al.: A multidisciplinary study investigating radiotherapy in Ewing's sarcoma: end results of POG #8346. Pediatric Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42 (1): 125-35, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Craft A, Cotterill S, Malcolm A, et al.: Ifosfamide-containing chemotherapy in Ewing's sarcoma: The Second United Kingdom Children's Cancer Study Group and the Medical Research Council Ewing's Tumor Study. J Clin Oncol 16 (11): 3628-33, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Nilbert M, Saeter G, Elomaa I, et al.: Ewing's sarcoma treatment in Scandinavia 1984-1990--ten-year results of the Scandinavian Sarcoma Group Protocol SSGIV. Acta Oncol 37 (4): 375-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Krasin MJ, Davidoff AM, Rodriguez-Galindo C, et al.: Definitive surgery and multiagent systemic therapy for patients with localized Ewing sarcoma family of tumors: local outcome and prognostic factors. Cancer 104 (2): 367-73, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Bacci G, Forni C, Longhi A, et al.: Long-term outcome for patients with non-metastatic Ewing's sarcoma treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapies. 402 patients treated at Rizzoli between 1972 and 1992. Eur J Cancer 40 (1): 73-83, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Rosito P, Mancini AF, Rondelli R, et al.: Italian Cooperative Study for the treatment of children and young adults with localized Ewing sarcoma of bone: a preliminary report of 6 years of experience. Cancer 86 (3): 421-8, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Bacci G, Longhi A, Briccoli A, et al.: The role of surgical margins in treatment of Ewing's sarcoma family tumors: experience of a single institution with 512 patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65 (3): 766-72, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, et al.: Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 348 (8): 694-701, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Ferrari S, Mercuri M, Rosito P, et al.: Ifosfamide and actinomycin-D, added in the induction phase to vincristine, cyclophosphamide and doxorubicin, improve histologic response and prognosis in patients with non metastatic Ewing's sarcoma of the extremity. J Chemother 10 (6): 484-91, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Smith MA, Ungerleider RS, Horowitz ME, et al.: Influence of doxorubicin dose intensity on response and outcome for patients with osteogenic sarcoma and Ewing's sarcoma. J Natl Cancer Inst 83 (20): 1460-70, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Kolb EA, Kushner BH, Gorlick R, et al.: Long-term event-free survival after intensive chemotherapy for Ewing's family of tumors in children and young adults. J Clin Oncol 21 (18): 3423-30, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Granowetter L, Womer R, Devidas M, et al.: Dose-intensified compared with standard chemotherapy for nonmetastatic Ewing sarcoma family of tumors: a Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol 27 (15): 2536-41, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Womer RB, West DC, Krailo MD, et al.: Randomized comparison of every-two-week v. every-three-week chemotherapy in Ewing sarcoma family tumors (ESFT). [Abstract] J Clin Oncol 26 (Suppl 15): A-10504, 2008. 
    
    
15. Hoffmann C, Ahrens S, Dunst J, et al.: Pelvic Ewing sarcoma: a retrospective analysis of 241 cases. Cancer 85 (4): 869-77, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Shamberger RC, Laquaglia MP, Krailo MD, et al.: Ewing sarcoma of the rib: results of an intergroup study with analysis of outcome by timing of resection. J Thorac Cardiovasc Surg 119 (6): 1154-61, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Oberlin O, Deley MC, Bui BN, et al.: Prognostic factors in localized Ewing's tumours and peripheral neuroectodermal tumours: the third study of the French Society of Paediatric Oncology (EW88 study). Br J Cancer 85 (11): 1646-54, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Bramer JA, Abudu AA, Grimer RJ, et al.: Do pathological fractures influence survival and local recurrence rate in bony sarcomas? Eur J Cancer 43 (13): 1944-51, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Krasin MJ, Rodriguez-Galindo C, Billups CA, et al.: Definitive irradiation in multidisciplinary management of localized Ewing sarcoma family of tumors in pediatric patients: outcome and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (3): 830-8, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Fuchs B, Valenzuela RG, Sim FH: Pathologic fracture as a complication in the treatment of Ewing's sarcoma. Clin Orthop (415): 25-30, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. La TH, Meyers PA, Wexler LH, et al.: Radiation therapy for Ewing's sarcoma: results from Memorial Sloan-Kettering in the modern era. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64 (2): 544-50, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
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