Sarcoma de Ewing: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el sarcoma de Ewing

Afortunadamente el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer en la niñez ha estado aumentando lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permitan alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujanos pediatras.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos/hematólogos especializados en pediatría.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas infantiles.
  • Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consulte los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar en estos a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer, por lo general, se diseñan con el fin de comparar un tratamiento que puede ser mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayor parte de los avances alcanzados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se logró a través de ensayos clínicos. Se dispone de información sobre los ensayos clínicos en curso en el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] Para el sarcoma de Ewing, la tasa de supervivencia general a 5 años ha aumentado durante el mismo período de 59 a 78% en los niños menores de 15 años y de 20 a 60 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento muy cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consulte el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

En los estudios en los que se usan marcadores inmunohistoquímicos,[3] citogenéticos,[4,5] genético-moleculares y cultivos tisulares,[6] se indica que el sarcoma de Ewing se deriva de células madre mesenquimatosas primitivas de la médula ósea.[7,8] Los términos más antiguos como tumor neuroectodérmico primitivo, tumor de Askin (sarcoma de Ewing de la pared torácica) y sarcoma de Ewing extraóseo (a menudo combinados en el término tumores de la familia del sarcoma de Ewing) se refieren al mismo tumor.

Incidencia

La incidencia del sarcoma de Ewing ha permanecido sin cambio durante los últimos 30 años.[9] En los Estados Unidos, la incidencia en todas las edades es de 1 caso por millón de personas. En los pacientes de 10 a 19 años, la incidencia oscila entre 9 y 10 casos por millón de personas. El mismo análisis indica que la incidencia del sarcoma de Ewing en los Estados Unidos es nueve veces mayor en las personas blancas que en las de origen afroamericano, con una incidencia intermedia en las personas de origen asiático.[10,11]

La relativa poca frecuencia del sarcoma de Ewing en las personas de ascendencia africana o asiática se puede explicar, en parte, por un polimorfismo específico en el gen EGR2.

La mediana de edad de los pacientes con sarcoma de Ewing es de 15 años, y más de 50 % de los pacientes son adolescentes. Se han descrito casos bien caracterizados de sarcoma de Ewing en recién nacidos y lactantes.[12,13] Según los datos de 1426 pacientes consignados en los estudios denominados European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies, 59 % de los pacientes son varones y 41 % son mujeres.[14]

Cuadro clínico inicial

Los sitios primarios de enfermedad ósea son los siguientes:

  • Extremidades inferiores (41 %).
  • Pelvis (26 %).
  • Pared torácica (16 %).
  • Extremidades superiores (9 %).
  • Columna vertebral (6 %).
  • Pies y manos (3 %).[15]
  • Cráneo (2 %).

Los sitios primarios más comunes de tumores extraóseos son los siguientes:[16,17]

  • Tronco (32 %).
  • Extremidades (26 %).
  • Cabeza y cuello (18 %).
  • Retroperitoneo (16 %).
  • Otros sitios (9 %).

Con frecuencia, la mediana de tiempo desde el primer síntoma hasta el diagnóstico de sarcoma de Ewing es larga, con una intervalo mediano de 2 a 5 meses. Los tiempos más prolongados se relacionan con la edad avanzada y sitios pélvicos primarios. Esto no se ha relacionado con metástasis, desenlace quirúrgico o supervivencia.[18] Alrededor de 25 % de los pacientes de sarcoma de Ewing presentarán enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[9]

Se usó la base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) para la comparación entre pacientes de sarcoma de Ewing menores de 40 años que presentaban sitios primarios óseos y extraóseos, (consultar el Cuadro 1).[19] Fue más probable que los pacientes de sarcoma de Ewing extraóseo tuvieran más edad, fueran mujeres, no fueran blancos y presentaran sitios primarios axiales; fue menos probable que presentaran sitios primarios pélvicos en comparación con los pacientes de sarcoma de Ewing óseo.

Cuadro 1. Características de los niños con sarcoma de Ewing extraóseo y sarcoma de Ewing óseo
Característica Sarcoma de Ewing extraóseo Sarcoma de Ewing óseo Valor de P
Media de edad (intervalo), años 20 (0–39) 16 (0–39) <0,001
Masculino 53 % 63 % <0,001
Blancos 85 % 93 % <0,001
Sitios primarios axiales 73 % 54 % <0,001
Sitios primarios pélvicos 20 % 27 % 0,001

Evaluación diagnóstica

Para diagnosticar o estadificar un sarcoma de Ewing se pueden usar las siguientes pruebas y procedimientos:

  • Examen físico y antecedentes.
  • Imaginología por resonancia magnética (IRM).
  • Exploración con tomografía computarizada (TC).
  • Exploración con tomografía por emisión de positrones (TEP).
  • Gammagrafía ósea.
  • Aspiración de médula ósea y biopsia.
  • Radiografía.
  • Recuento sanguíneo completo.
  • Estudios químicos de la sangre, como de lactato-deshidrogenasa (LDH).

Factores pronósticos

Los dos tipos principales de factores pronósticos para pacientes de sarcoma de Ewing se agrupan como sigue:

Factores previos al tratamiento

  • Sitio del tumor: los pacientes de sarcoma de Ewing en las extremidades distales tienen el mejor pronóstico. Los pacientes de sarcoma de Ewing en las extremidades proximales tienen un pronóstico intermedio, seguido de los pacientes con sitios centrales o pélvicos.[20-23]
  • Tamaño o volumen del tumor: en la mayoría de los estudios se ha observado que el tamaño del tumor es un factor pronóstico importante. Para definir los tumores más grandes se usa un límite de volumen de 100 o 200 ml, o una sola dimensión mayor de 8 cm. Los tumores más grandes tienden a presentarse en sitios desfavorables.[22-24]
  • Edad: los lactantes y los pacientes más jóvenes tienen un mejor pronóstico que los pacientes de 15 años y más.[13,20-23,25]

    En estudios realizados en América del Norte, los pacientes menores de 10 años tuvieron un mejor desenlace que aquellos de 10 a 17 años en el momento del diagnóstico (riesgo relativo [RR], 1,4). Los pacientes mayores de 18 años tuvieron un desenlace inferior (RR, 2,5).[26-28] En una revisión retrospectiva de dos ensayos alemanes consecutivos de sarcoma de Ewing, se identificó a 47 pacientes mayores de 40 años.[29] Con un tratamiento multimodal adecuado, la supervivencia fue comparable a la observada en los adolescentes tratados en los mismos ensayos. En una revisión de 1973 a 2011 de la base de datos SEER, se identificaron 1957 pacientes de sarcoma de Ewing.[30] Treinta y nueve por ciento de estos pacientes (2,0 %) eran menores de 12 meses en el momento del diagnóstico. Fue más probable que los lactantes recibieran radioterapia y más probable que presentaran sitios primarios en el tejido blando. La muerte prematura fue más frecuente en los lactantes, pero la supervivencia general (SG) no difirió significativamente de la supervivencia de los pacientes de más edad.

  • Sexo: las niñas con sarcoma de Ewing tienen un pronóstico mejor que los niños con este sarcoma.[10,21,23]
  • LDH sérica: un aumento en las concentraciones altas de LDH antes del tratamiento se relacionan con un pronóstico inferior. El aumento de las concentraciones de LDH también se correlaciona con tumores primarios grandes y enfermedad metastásica.[21]
  • Metástasis: cualquier enfermedad metastásica, definida mediante técnicas estándar de imaginología o aspiración de médula ósea o biopsia para determinar su morfología, constituye un factor pronóstico adverso. La presencia o ausencia de enfermedad metastásica es el factor pronóstico más importante para predecir un desenlace. En aproximadamente 25 % de los pacientes se detecta metástasis en el momento del diagnóstico.[9]

    Los pacientes con enfermedad metastásica confinada en el pulmón tienen pronóstico mejor que aquellos con sitios metastásicos extrapulmonares.[20,22,23,31] El número de lesiones pulmonares no parece correlacionarse con el desenlace, pero los pacientes con compromiso pulmonar unilateral tienen mejores desenlaces que aquellos con compromiso pulmonar bilateral.[32]

    Los pacientes con metástasis solo en los huesos parecen tener un mejor desenlace que aquellos con metástasis tanto óseas como pulmonares.[33,34]

    Con base en un análisis de la base de datos del SEER, el compromiso de ganglios linfáticos regionales en los pacientes se relaciona con un desenlace general inferior en comparación con aquellos pacientes sin compromiso de estos ganglios.[35]

  • Tratamiento previo de un cáncer: en la base de datos de SEER, se diagnosticó a 58 pacientes con sarcoma de Ewing después del tratamiento de una neoplasia maligna previa (2,1 % de los pacientes con sarcoma de Ewing) en contraste con 2756 pacientes a quienes se les diagnosticó un sarcoma de Ewing como primer cáncer durante el mismo período. Los pacientes cuyo sarcoma de Ewing era una neoplasia maligna secundaria tenían más años personas de más edad (sarcoma de Ewing secundario, mediana de edad de 47,8 años; sarcoma de Ewing primario, mediana de edad de 22,5 años), fue más probable que presentaran un tumor primario en un sitio axial o extraóseo y tuvieron un pronóstico más precario (SG a 5 años para los pacientes de sarcoma de Ewing secundario, 43,5 %; para los pacientes de sarcoma de Ewing primario, 64,2 %).[36]
  • Características citogenéticas estándar: un cariotipo complejo (definido como la presencia de cinco o más anomalías cromosómicas independientes en el momento del diagnóstico) y cifras cromosómicas modales menores de 50 parecen tener un significado pronóstico adverso.[37]
  • Transcritos de fusión detectables en médula morfológicamente normal: la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción se puede usar para detectar los transcritos de fusión en la médula ósea. En un solo estudio retrospectivo de pacientes con morfología medular normal y sin ningún otro sitio metastásico, la detección de transcrito de fusión en la médula se relacionó con un aumento de riesgo de recaída.[38]
  • Otros factores biológicos: la sobrexpresión de la proteína p53, la expresión de Ki67 y la pérdida de 16q pueden ser factores pronósticos adversos.[39-41] En el sarcoma de Ewing, la expresión alta de glutatión S-transferasa microsómica, una enzima relacionada con resistencia a la doxorrubicina, se relaciona con un desenlace inferior.[42]

    El Children's Oncology Group llevó a cabo un análisis prospectivo de mutaciones en TP53 o deleciones en CDKN2A en pacientes de sarcoma de Ewing; no se encontró correlación con la supervivencia sin complicaciones (SSC).[43]

Los siguientes no se consideran que sean factores pronósticos adversos del sarcoma de Ewing:

  • Fractura patológica: las fracturas patológicas no parecen ser un factor pronóstico.[44]
  • Características histopatológicas: el grado de diferenciación neural no constituye un factor pronóstico del sarcoma de Ewing.[45,46]
  • Características patológicas moleculares: la traslocación EWSR1-ETS relacionada con el sarcoma de Ewing se puede presentar en varios puntos de ruptura posibles en cada uno de los genes que se unen para formar el segmento nuevo de ADN. Si bien alguna vez se consideró como algo significativo,[47] en dos series grandes se observó que el sitio de ruptura de la traslocación EWSR1-ETS no es un factor pronóstico adverso.[48,49]

Factores de reacción al tratamiento inicial

En múltiples estudios, se observó que los pacientes con tumores viables mínimos o sin residuo tumoral sometidos a quimioterapia prequirúrgica, tienen una SSC significativamente mejor que los pacientes con mayores cantidades de tumor viable.[50-53] El sexo femenino y la edad más joven pronostican una buena reacción histológica a la terapia preoperatoria.[54] En aquellos pacientes sometidos a exploraciones con TEP antes y después de la quimioterapia de inducción, una disminución en la captación mediante TEP después de la quimioterapia, se correlacionó con una buena reacción histológica buena y mejor desenlace.[55,56]

Los pacientes con respuesta precaria a la quimioterapia antes de la cirugía presentan un aumento de riesgo de recidiva local.[57]

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Clasificación celular del sarcoma de Ewing

El sarcoma de Ewing pertenece al grupo de neoplasias que se conocen, por lo general, como tumores de células pequeñas redondas y azules de la niñez. Las células individuales del sarcoma de Ewing contienen núcleos en forma redonda a ovalada con cromatina fina y dispersa sin nucléolos. En ocasiones, hay células con núcleos más pequeños, más hipercromáticos y probablemente degenerativos, que producen una configuración modelo de célula clara/célula oscura. El citoplasma varía en cantidad, pero en el caso típico, es trasparente y contiene glucógeno, que se puede destacar con un tinte de ácido peryódico de Schiff. Las células tumorales están muy apretujadas y crecen en un patrón difuso sin signos de organización estructural. Los tumores con la traslocación necesaria para que presenten diferenciación neuronal no se consideran como una entidad separada, sino parte de un proceso continuo de diferenciación.

El producto del gen MIC2, CD99, es una proteína de membrana que se manifiesta en la mayoría de los casos de sarcoma de Ewing y resulta útil para diagnosticar estos tumores cuando los resultados se interpretan en el contexto de parámetros clínicos y patológicos.[1] La positividad a MIC2 no es exclusiva del sarcoma de Ewing; dicha positividad determinada mediante inmunoquímica se encuentra en varios tumores, como el sarcoma sinovial, el linfoma no Hodgkin y los tumores del estroma gastrointestinal.

Características genómicas del sarcoma de Ewing

La detección de una traslocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas recíprocos es la característica clave para diagnosticar el sarcoma de Ewing (consultar el Cuadro 2).[2] El gen EWSR1 es un miembro de la familia TET [TLS/EWS/TAF15] de proteínas de unión del ARN.[3] El gen FLI1 es un miembro de la familia ETS de genes de unión del ADN. De manera característica, el extremo amínico del gen EWSR1 está yuxtapuesto con el extremo carboxílico del gen de la familia STS. En la mayoría de los casos (90 %), el extremo carboxílico lo proporciona FLI1, un gen miembro de la familia de factores de transcripción ubicado en el cromosoma 11, banda q24. Otros miembros de estas familias que se pueden combinar con el gen EWSR1 son ERG, ETV1, ETV4 (también llamado E1AF) y FEV.[4] En raras ocasiones, el TLS, otro miembro de la familia TET, puede sustituir a EWSR1.[5] Por último, hay un escaso número de casos en los que se produce la traslocación de EWSR1 con otros genes que no son miembros de la familia de oncogenes ETS. No se conoce la importancia de estos genes alternos.

Además de estas anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras anomalías numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de los cromosomas 2, 5, 8, 9, 12 y 15; la traslocación no recíproca de t(1;16)(q12;q11.2) y las deleciones en el brazo corto del cromosoma 6. La trisomía 20 se puede relacionar con un subconjunto más maligno de sarcoma de Ewing.[6]

En tres artículos se describió el panorama genómico del sarcoma de Ewing y en todos se describe que estos tumores tienen un genoma relativamente inactivo, con una escasez de mutaciones en las vías que podrían ser susceptibles al tratamiento con terapias dirigidas novedosas.[7-9] En estos artículos también se identificaron mutaciones en STAG2, un miembro del complejo de cohesina, en alrededor de 15 a 20 % de los casos; la presencia de estas mutaciones se relacionó con enfermedad en estadio avanzado. Se observaron deleciones de CDKN2A en 12 a 22 % de los casos. Por último, se identificaron mutaciones en TP53 en casi 6 a 7 % de los casos; la coexistencia de mutaciones en STAG2 y TP53 se relacionó con un desenlace clínico precario.[7-9]

La siguiente Figura 1 corresponde a una cohorte de descubrimiento (n = 99) en la que se resalta la frecuencia de la ganancia del cromosoma 8, la ocurrencia simultánea de ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q, la característica mutuamente excluyente de la deleción de CDKN2A y la mutación en STAG2, así como una escasez relativa de variantes de un nucleótido recurrentes en el sarcoma de Ewing.[7]

Ampliar En el diagrama se muestra un perfil detallado de las anomalías genéticas del sarcoma de Ewing con información clínica relacionada.
Figura 1. Perfil detallado de las anomalías genéticas del sarcoma de Ewing con información clínica relacionada. Se describen las características clínicas clave, como el sitio primario, el tipo de tejido, y el estado metastásico en el momento del diagnóstico, durante el seguimiento y el estado final. En la parte de abajo está la uniformidad de la detección de las fusiones génicas mediante reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (TR-PCR) y secuenciación de genoma completo (WGS). En escala de grises se describe la cantidad de variantes estructurales (SV) y de variantes de un nucleótido (SNV), así como las inserciones-deleciones (indels). Se indican los cambios principales en el número de copias, ganancia de chr 1q, pérdida de chr 16, ganancia chr 8, ganancia chr 12 y deleción de CDKN2A intersticial. Por último, se mencionan las mutaciones y tipos de mutaciones más importantes. En las mutaciones génicas, “others” se refiere a: duplicación del exón 22 que produce un desplazamiento del marco de lectura (STAG2), deleción de los exones 2 al 11 (BCOR), y deleción de los exones 1 a 6 (ZMYM3). Reproducido con autorización de Cancer Discovery, derechos de autor 2014, 4 (11), 1342–53, Tirode F, Surdez D, Ma X, et al., Genomic Landscape of Ewing Sarcoma Defines an Aggressive Subtype with Co-Association of STAG2 and TP53 mutations. Con autorización de AACR. Samples: muestras; clinical annotations: características clínicas; age: edad; localization: ubicación; tissue: tejido; extension: extensión; follow-up: seguimiento; status: estado; fusion type: tipo de fusión; structural alterations: alteraciones estructurales; nb: número; gain: ganancia; loss: pérdida; deletion: deleción; gene mutations: mutaciones génicas; legend: leyenda; tissue: tejido; osseous: óseo; soft tissue: tejido blando; extension at diagnosis: extensión en el momento del diagnóstico; no relapse: sin recidiva; localized relapse: recidiva localizada; metastatic relapse or progression: recidiva o evolución metastásica; alive: vivo; dead of disease: muerte causada por la enfermedad; dead of other causes: muerte por otras causas; undetected: indetectado; missing data: sin información; fractured genome: genoma fracturado; likely low tumor cell content: probablemente recuento bajo de células tumorales; CNAs: alteraciones en el número de copias; nonsense: mutación terminadora; missense: mutación de aminoácido; splice: corte y empalme.

Todas las traslocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, se realiza con frecuencia un análisis más rápido para lograr una descomposición del gen EWS y confirmar el diagnóstico molecular del sarcoma de Ewing.[10] Sin embargo, el resultado de esta prueba se debe considerar con cautela. En los sarcomas de Ewing que tienen las traslocaciones TLS se obtendrán pruebas negativas porque no hay traslocación en el gen EWSR1. Además, otros tumores de células pequeñas y redondas también contienen traslocaciones de diferentes miembros de la familia ETS con EWSR1, como el tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, el sarcoma de células claras, el condrosarcoma mixoide extraesquelético y el liposarcoma mixoide, que pueden resultar todos positivos cuando se someten a hibridación fluorescente in situ con sonda de escisión para EWS.

Se han analizado e identificado traslocaciones en los tumores óseos y de tejidos blandos de células pequeñas redondas azules, que son histológicamente similares al sarcoma de Ewing, pero que no presentan reordenamientos del gen EWSR1. Estas incluyen BCOR-CCNB3, CIC-DUX4 y CIC-FOX4.[11-14] El perfil molecular de estos tumores es diferente del perfil del sarcoma de Ewing con la traslocación EWS-FLI1; las pocas pruebas disponibles indican que tienen un comportamiento clínico diferente. En casi todos los casos, los pacientes recibieron un tratamiento diseñado para el sarcoma de Ewing a partir de la similitud histológica e inmunohistológica con el sarcoma de Ewing. Hay muy pocos casos relacionados con cada traslocación como para determinar si el pronóstico de estos tumores de células pequeñas redondas azules es distinto del pronóstico de un sarcoma de Ewing en estadio y sitio similares.[11-14]

En un estudio de asociación de genoma completo, se identificó una región en el cromosoma 10q21.3 que se relacionó con un aumento de riesgo de sarcoma de Ewing.[15] Mediante la secuenciación exhaustiva de esta región, se identificó un polimorfismo en el gen EGR2 que parece cooperar con el producto de la fusión EWSR1-FLI1 que se observa en la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing.[16] El polimorfismo relacionado con el aumento del riesgo se encuentra con una frecuencia mucho más alta en las personas blancas que en las de origen afroamericano o asiático, lo que posiblemente explique la poca frecuencia relativa desde el punto de vista epidemiológico del sarcoma de Ewing en estas últimas poblaciones.

Cuadro 2. Fusiones y traslocaciones de EWS y TLS en el sarcoma de Ewing
Miembro de la familia TET Fusión con un oncogén recíproco similar a ETS Traslocación Comentario
aEstos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS.
EWS EWSR1-FLI1 t(11;22)(q24;q12) Más común; ~85 a 90 % de los casos
EWSR1-ERG t(21;22)(q22;q12) Más común en segundo término; ~10 % de los casos
EWSR1-ETV1 t(7;22)(p22;q12) Poco frecuente
EWSR1-ETV4 t(17;22)(q12;q12) Poco frecuente
EWSR1-FEV t(2;22)(q35;q12) Poco frecuente
EWSR1-NFATc2a t(20;22)(q13;q12) Poco frecuente
EWSR1-POU5F1a t(6;22)(p21;q12)  
EWSR1-SMARCA5a t(4;22)(q31;q12) Poco frecuente
EWSR1-ZSGa t(6;22)(p21;q12)  
EWSR1-SP3a t(2;22)(q31;q12) Poco frecuente
TLS (también llamado FUS) TLS-ERG t(16;21)(p11;q22) Poco frecuente
TLS-FEV t(2;16)(q35;p11) Poco frecuente
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Información sobre los estadios del sarcoma de Ewing

Los estudios de estadificación pretratamiento pueden ser los siguientes:

  • Imaginología por resonancia magnética (IRM).
  • Exploración por tomografía computarizada (TC) del sitio primario y el tórax.
  • Tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG) o TEP/TC-FDG.
  • Gammagrafía ósea.
  • Aspiración de médula ósea y biopsia.

Para pacientes con diagnóstico confirmado de sarcoma de Ewing, los estudios de estadificación previos al tratamiento son IRM o exploraciones con TC según el sitio primario. A pesar del hecho de que tanto la TC como las IRM son equivalentes en términos de estadificación, el uso de ambas modalidades de imaginología puede ayudar a planificar la radioterapia.[1] Las IRM de todo el cuerpo pueden proporcionar información adicional que podría alterar la planificación del tratamiento.[2] Los estudios adicionales de estadificación previa al tratamiento incluyen gammagrafía ósea y exploración con TC del tórax. En algunos estudios, la determinación del volumen tumoral previo al tratamiento es una variable importante.

Aunque la TEP-FDG o la TEP/TC-FDG son modalidades opcionales de estadificación, estas demostraron sensibilidad y especificidad altas para el sarcoma de Ewing y pueden proporcionar información adicional que altera la planificación del tratamiento. En un estudio institucional, la TEP-FDG exhibió una correlación muy alta con la gammagrafía ósea; los investigadores indicaron que aquella podría remplazar la gammagrafía ósea en el período inicial de la evaluación del grado de la enfermedad.[3] Esta conclusión se confirmó en una revisión retrospectiva de una sola institución.[4] La TEP/TC-FDG es más precisa que la TEP-FDG sola para el sarcoma de Ewing.[5-7]

La aspiración de la médula ósea y biopsia se ha considerado el estándar de atención del sarcoma de Ewing. Sin embargo, en dos estudios retrospectivos se observó que, para los pacientes (N = 141) que se evaluaron mediante gammagrafía ósea o exploración con TEP, y TC del pulmón sin pruebas de metástasis, los resultados de las aspiraciones de médula ósea y biopsias fueron negativos en cada caso.[3,8] En este momento, se cuestiona el uso rutinario de aspiraciones de médula ósea y biopsias para pacientes sin metástasis óseas.

En el caso del sarcoma de Ewing, el tumor se define como localizado cuando, mediante técnicas clínicas y de imaginología, no hay diseminación más allá del sitio primario o no hay compromiso de ganglios linfáticos regionales. Se puede presentar una extensión continua en el tejido blando adyacente. Si existiera duda sobre el compromiso de los ganglios linfáticos regionales, se indica una confirmación patológica.

Bibliografía
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del sarcoma de Ewing

Es importante que los pacientes sean evaluados por especialistas de las diversas disciplinas correspondientes (por ejemplo, radiólogos, quimioterapeutas, patólogos, oncólogos cirujanos u ortopedistas y radioncólogos) tan pronto como sea posible. Se deben obtener estudios de imaginología adecuados del sitio antes de la biopsia. Para asegurar que la incisión se realice en un lugar adecuado, el cirujano u oncólogo ortopedista que llevará a cabo la cirugía participa en la decisión sobre la ubicación de la incisión para la biopsia. Esto es de particular importancia, si se considera que la lesión se puede extirpar totalmente, o si se puede intentar realizar un procedimiento para salvar el miembro. Con tanta frecuencia como sea posible, la biopsia debe proceder del tejido blando para evitar el aumento del riesgo de fractura.[1] Se debe consultar con el patólogo antes de la biopsia o la cirugía para asegurar que la incisión no comprometa el campo de la radiación y que se extraigan muestras suficientes de tejido. Toda vez que sea posible, es importante obtener tejido fresco para los estudios citogenéticos y de patología molecular. Una segunda opción es realizar una biopsia con aguja en la medida en que se obtenga tejido adecuado para las pruebas de biología molecular y citogenética.[2]

En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento del sarcoma de Ewing localizado, metastásico y recidivante.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing
Grupo de tratamiento Opciones de tratamiento estándar
Sarcoma de Ewing localizado Quimioterapia
Medidas de control local:
  Cirugía
  Radioterapia
Sarcoma de Ewing metastásico Quimioterapia
Cirugía
Radioterapia
Sarcoma de Ewing recidivante Quimioterapia (no se considera un tratamiento estándar)
Radioterapia (no se considera un tratamiento estándar)
Otras terapias (no se consideran tratamientos estándar)

Para el tratamiento exitoso del sarcoma de Ewing es indispensable la quimioterapia sistémica [3-9] junto con cirugía o radioterapia para el control local del tumor.[10-14] En general, los pacientes reciben quimioterapia antes de que se pongan en práctica medidas de control local. En los pacientes sometidos a cirugía, se consideran los márgenes quirúrgicos y la respuesta histológica para planificar el tratamiento posoperatorio. Los pacientes con enfermedad metastásica, presentan a menudo una buena reacción inicial a la quimioterapia preoperatoria; sin embargo, en la mayoría de los casos, la enfermedad solo se controla parcialmente o recidiva después.[15-19] Los pacientes cuyo sitio único de metástasis es el pulmón tienen mejor pronóstico que aquellos con metástasis óseas o en la médula ósea. Puede ser un aspecto importante el control local adecuado de los sitios metastásicos; en particular, las metástasis óseas.[20]

Quimioterapia para el sarcoma de Ewing

La quimioterapia multifarmacológica para el sarcoma de Ewing siempre incluye vincristina, doxorrubicina, ifosfamida y etopósido. En la mayoría de los protocolos, también se usa ciclofosfamida y en algunos también se incorpora dactinomicina. La forma de administración y la intensidad de la dosis de la ciclofosfamida entre ciclos difieren de forma marcada entre protocolos. En un ensayo del European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma (EICESS), se indicó que 1,2 g de ciclofosfamida produjeron una supervivencia sin complicaciones (SSC) similar a 6 g de ifosfamida en pacientes con enfermedad de riego bajo, y se identificó una tendencia hacia una mejor SSC para pacientes de sarcoma de Ewing localizado y enfermedad de riesgo alto cuando el tratamiento incluyó etopósido (GER-GPOH-EICESS-92).[21][Grado de comprobación: 1iiA]

En los protocolos de los Estados Unidos, por lo general se alternan ciclos de vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina con ciclos de ifosfamida/etopósido,[7] mientras que, en los protocolos europeos, se suelen combinar vincristina, doxorrubicina y un alquilante con etopósido o sin este, en un solo ciclo de tratamiento.[9] La duración de la quimioterapia primaria varía entre seis meses y aproximadamente un año.

Pruebas (quimioterapia):

  1. Un consorcio internacional de países europeos condujo el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566) entre 2000 y 2010.[22][Grado de comprobación: 1iiA] Todos los pacientes recibieron terapia de inducción con seis ciclos de vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido (VIDE), seguido de control local y, luego, un ciclo de vincristina, dactinomicina e ifosfamida (VAI). Los pacientes que se clasificaron como de riesgo estándar si presentaban enfermedad localizada y una buena reacción histológica a la terapia, o tenían tumores localizados de menos de 200 ml de volumen en el momento de la presentación, se trataron con radioterapia sola como tratamiento local. Los pacientes de riesgo estándar (n = 856) se asignaron al azar para recibir terapia de mantenimiento con siete ciclos de vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida (VAC) o VAI.
    • No hubo una diferencia significativa en la SSC o la supervivencia general (SG) entre el grupo de VAC y el grupo de VAI.
    • La SSE a 3 años para esta población de riesgo bajo fue de 77 %.
    • La toxicidad renal aguda fue más baja en el grupo de VAC que en el de VAI, pero el desenlace a largo plazo del funcionamiento renal y los análisis de fecundidad aún están pendientes.
    • Es difícil comparar este resultado con el de otras series grandes porque en la población del estudio se excluyó a los pacientes con reacción precaria a la terapia inicial o aquellos con tumores de más de 200 ml de volumen que recibieron la terapia de control local con radioterapia sola. Todas las otras series publicadas notifican resultados de todos los pacientes sin metástasis clínicamente detectables en el cuadro clínico inicial; por lo tanto, en estas otras series, se incluyeron pacientes con respuesta precaria y tumores primarios más grandes tratados con radioterapia sola, los cuales se excluyeron del estudio EURO-Ewing-INTERGRUPO-EE99.
  2. En un ensayo clínico aleatorizado (COG-AEWS0031 [NCT00006734]) del Children’s Oncology Group, se observó que, en los pacientes que no presentaban metástasis, la administración de ciclos de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina alternados con ciclos de ifosfamida y etopósido en intervalos de dos semanas, produjo una SSC superior (SSC a 5 años, 73 %) que la administración de ciclos alternados en intervalos de tres semanas (SSC a 5 años, 65 %).[23]
  3. El Brazilian Cooperative Study Group llevó a cabo un ensayo multinstitucional en el que se incorporó carboplatino en un régimen intensivo adaptado al riesgo administrado a 175 niños con sarcoma de Ewing localizado o metastásico. Se encontró un aumento importante de toxicidad sin una mejora del resultado con la adición de carboplatino.[24][Grado de comprobación: 2Dii]

Control local del sarcoma de Ewing

En los enfoques de tratamiento para el sarcoma de Ewing, se realizan reajustes de la intensidad de la terapia con el fin de aumentar al máximo el control local mientras se reduce al mínimo la morbilidad.

La cirugía es la forma de control local más comúnmente utilizada.[25] La radioterapia es otra modalidad efectiva para lograr el control local en casos en los que la morbilidad funcional que puede producir la cirugía se considera demasiado alta según los cirujanos oncólogos experimentados. Sin embargo, en el caso del esqueleto inmaduro, la radioterapia puede causar posteriormente deformidades que pueden ser más mórbidas que las causadas por una cirugía. Cuando no se pueden obtener márgenes patológicamente negativos con una resección quirúrgica completa, se indica radioterapia posoperatoria. Es necesario un planteamiento multidisciplinario entre el radioncólogo experimentado y el cirujano para determinar las mejores opciones de tratamiento para el control local de un caso determinado. Para algunas lesiones con resecabilidad limítrofe, se puede utilizar un enfoque combinado de radioterapia preoperatoria seguida de resección.

No hay ensayos aleatorizados en los que se compare directamente la cirugía con la radioterapia; sus funciones relativas siguen siendo polémicas. Aunque en series retrospectivas institucionales se indica control local y supervivencia superiores de la cirugía que de la radioterapia, la mayoría de estos estudios se ven comprometidos por un sesgo en la selección. En un análisis en el que se utilizó un puntaje de predisposición para ajustar las características clínicas que pueden influir en la preferencia por cirugía sola, radiación sola o cirugía combinada con radiación, se demostró que se logra una SSC similar con cada modalidad de tratamiento local luego del ajuste por predisposición.[25] Los datos de pacientes con sarcoma de Ewing pélvico primario de un ensayo intergrupal norteamericano mostraron que no hay diferencia en el control local o la supervivencia con base en la modalidad de control local (cirugía sola, radiación o radiación más cirugía).[26]

Para los pacientes que se someten a resección macroscópica completa con enfermedad residual microscópica, el valor de la radioterapia adyuvante es polémico. Como las investigaciones en las que se aborda este tema son retrospectivas y no aleatorizadas, su valor es limitado.

Pruebas (radioterapia posoperatoria):

  1. Los investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital informaron sobre 39 pacientes de sarcoma de Ewing localizado que recibieron tanto cirugía como radiación.[13]
    • El fracaso local en los pacientes con márgenes positivos fue de 17 % y la SG de 71 %. El fracaso local en los pacientes con márgenes negativos fue de 5 % y la SG fue de 94 %.
  2. Sin embargo, en un estudio retrospectivo italiano numeroso, 45 Gy de radioterapia adyuvante para pacientes con márgenes inadecuados no pareció mejorar ni el control local o la supervivencia sin enfermedad.[14] No se sabe si dosis más altas de radioterapia puedan mejorar los resultados. Estos investigadores concluyeron que se debe sopesar la radioterapia definitiva para los pacientes en los que se anticipa que la cirugía será subóptima.

En resumen, se escoge la cirugía como tratamiento local definitivo para los pacientes aptos, pero la radioterapia es apropiada para pacientes con enfermedad irresecable o aquellos que experimentarían un compromiso funcional con la cirugía definitiva. Es necesario medir la posibilidad de deterioro funcional en contraste con la posibilidad de segundos tumores secundarios en el campo de radiación (ver a continuación). Se puede considerar la radioterapia adyuvante para los pacientes con enfermedad residual microscópica, márgenes inadecuados, o con un tumor viable en el espécimen resecado y márgenes estrechos.

Cuando la evaluación preoperatoria indicó una probabilidad alta de que los márgenes quirúrgicos serán cerrados estrechos o positivos, la radioterapia preoperatoria logra la reducción tumoral y permite un resecado quirúrgico con márgenes definidos.[27]

Terapia de dosis altas con rescate de células madre para el sarcoma de Ewing

Para los pacientes con riesgo alto de recaída sometidos a tratamientos convencionales, ciertos investigadores utilizaron quimioterapia de dosis altas con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) como tratamiento de consolidación, con el fin de mejorar el desenlace.[19,28-40]

Pruebas (terapia de dosis altas con rescate de células madre):

  1. En un estudio prospectivo, los pacientes con metástasis óseas o de médula ósea en el momento del diagnóstico se trataron con quimioterapia intensiva, cirugía o radiación, y TCMH si se lograba una buena respuesta inicial.[33]
    • El estudio no mostró beneficio alguno en cuanto al TCMH cuando se lo comparó con controles históricos.
  2. En una revisión retrospectiva para la que se usaron registros internacionales de trasplante de médula ósea, se compararon los resultados después del tratamiento con acondicionamiento de intensidad reducida y con acondicionamiento de intensidad alta, seguido de TCM alogénico en pacientes con sarcoma de Ewing con riesgo alto de recaída.[41][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • No hubo diferencia alguna en los resultados y los autores concluyeron que esto indicó la ausencia de efecto de implante contra tumor clínicamente importante contra las células tumorales del sarcoma de Ewing con los abordajes actuales.
  3. Se publicaron múltiples estudios pequeños que notifican un beneficio del TCMH, pero cuya interpretación es difícil porque solo se considera para un TCMH en los pacientes con una buena reacción inicial a la quimioterapia estándar.

La función de la terapia de dosis altas seguida de rescate de células madre se investiga en un ensayo aleatorizado y prospectivo del Euro-Ewing (EURO-EWING-INTERGROUP-EE99) para pacientes que presentan metástasis pulmonar y pacientes con tumores localizados con reacción precaria a la quimioterapia inicial.

Sarcoma de Ewing en sitios específicos

En múltiples análisis se evaluaron los hallazgos diagnósticos, el tratamiento y los resultados obtenidos en pacientes con lesiones óseas primarias en los siguientes sitios:

  • Pelvis.[42-44]
  • Fémur.[45,46]
  • Húmero.[47,48]
  • Manos y pies.[49,50]
  • Pared torácica o costillas.[51-54]
  • Cabeza y cuello.[55]
  • Columna vertebral o sacro.[56-59]

Sarcoma de Ewing extraóseo

Desde el punto de vista biológico, el sarcoma de Ewing extraóseo es similar al sarcoma de Ewing que se origina en el hueso. Tradicionalmente, la mayoría de niños y adultos jóvenes con sarcoma de Ewing extraóseo se trataban con protocolos diseñados para el tratamiento del rabdomiosarcoma. Esto es importante porque muchos de los regímenes de tratamiento para el rabdomiosarcoma no incluyen una antraciclina, que es un componente de suma importancia en los regímenes actuales de tratamiento del sarcoma de Ewing. En la actualidad, los pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo son aptos para participar en estudios que incluyen el sarcoma de Ewing óseo.

De 1987 a 2004, 111 pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo sin metástasis participaron en los protocolos RMS 88 y RMS-96.[60] Los pacientes con resecado tumoral inicial completo recibieron ifosfamida, vincristina y actinomicina (IVA), mientras que los pacientes con tumores residuales recibieron IVA más doxorrubicina (VAIA) o IVA más carboplatino, epirrubicina y etopósido (CEVAIE). Setenta y seis por ciento de los pacientes recibieron radiación. La SSC a 5 años fue de 59 % y la SG fue de 69 %. En un análisis multivariante, los factores independientes de pronóstico adverso incluyeron tumor primario axial, tamaño del tumor mayor de 10 cm, según la clasificación de Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies Group III, y ausencia de radioterapia.

En estudios realizados por el German Pediatric Oncology Group, participaron 236 pacientes de sarcoma de Ewing extraóseo.[61] La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 15 años y 133 pacientes eran varones. El sitio primario de tumor estuvo en las extremidades (n = 62) o en un sitio central (n = 174). De los 236 pacientes, 60 presentaban metástasis en el momento del diagnóstico. La quimioterapia contenía vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y actinomicina (VACA), CEVAIE o VIDE. La SSC a 5 años fue de 49 % y la SG fue de 60 %. La supervivencia a 5 años fue de 70 % para los pacientes con enfermedad localizada y de 33 % para los pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico. La SG de pacientes con enfermedad localizada no pareció relacionarse con el sitio o el tamaño del tumor. En un estudio retrospectivo francés, se trató a pacientes de sarcoma de Ewing extraóseo con un régimen para rabdomiosarcoma (sin antraciclinas) o un régimen para sarcoma de Ewing (con antraciclinas). Los pacientes que recibieron el régimen con antraciclina tuvieron una SSC y SG significativamente mejores que aquellos que no recibieron antraciclinas.[62,63] En dos ensayos de sarcoma de Ewing realizados en América del Norte, se incluyeron pacientes de sarcoma de Ewing extraóseo.[23,64] El desenlace para los pacientes de sarcoma de Ewing extraóseo difiere del de los pacientes de sarcoma de Ewing óseo.

El sarcoma de Ewing cutáneo es un tumor del tejido blando en la piel o el tejido subcutáneo que parece comportarse como un tumor menos dinámico que el sarcoma de Ewing óseo primario o el sarcoma de Ewing de tejido blando. Los tumores se pueden presentar en todo el cuerpo, aunque las extremidades son los sitios más comunes, y casi siempre están localizados. En una revisión de 78 casos notificados, algunos sin confirmación molecular, la SG fue de 91 %. El control local adecuado, definido como una resección completa con márgenes negativos, la radioterapia o una combinación, redujo significativamente la incidencia de recaída. Para estos pacientes, se suele usar quimioterapia estándar para un sarcoma de Ewing porque no hay datos que indiquen cuáles son los pacientes que se podrían tratar de forma menos radical.[65,66] En una serie con 56 pacientes de sarcoma de Ewing cutáneo o subcutáneo, se confirmó el excelente resultado de la terapia sistémica estándar y el control local. El intento de una cirugía definitiva primaria a menudo produjo la necesidad de radioterapia o más cirugía que comprometería la función; ello apoyó la recomendación de la biopsia sola como cirugía inicial, en lugar de una resección inicial no planificada por adelantado.[67][Grado de comprobación: 3iiD]

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Tratamiento del sarcoma de Ewing localizado

Opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing localizado

Las opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing localizado incluyen los siguientes procedimientos:

Puesto que la mayoría de los pacientes con enfermedad aparentemente localizada en el momento del diagnóstico presentan enfermedad metastásica oculta, se indica quimioterapia multifarmacológica y control local de la enfermedad con cirugía o radioterapia para el tratamiento de todos los pacientes.[1-8] Con los regímenes actuales para el tratamiento del sarcoma de Ewing localizado se logran supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) a 5 años a partir del diagnóstico de aproximadamente 70 %.[9]

Quimioterapia

La quimioterapia actual en los Estados Unidos incluye vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida (VDC), alternadas con ifosfamida y etopósido (IE) o VDC/IE.[9]; [10][Grado de comprobación: 1iiA]

Pruebas (quimioterapia):

  1. La combinación IE mostró eficacia en el sarcoma de Ewing y, tanto en un ensayo clínico aleatorizado grande como en un ensayo clínico no aleatorizado, se demostró que el resultado mejoró cuando el IE se alternó con VDC.[2,9,11]
  2. En los Estados Unidos ya no se usa la dactinomicina para el sarcoma de Ewing, pero se continúa usando en los estudios Euro-Ewing.
  3. En un metanálisis que se realizó antes del uso estándar de IE, el aumento en la intensidad de la dosis de doxorrubicina durante los meses iniciales de tratamiento se relacionó con un mejor resultado.[12]
  4. La utilización de dosis altas de VDC, mostró resultados promisorios en un número pequeño de pacientes. En un estudio realizado en una sola institución, 44 pacientes tratados con IE y dosis altas de VDC tuvieron una SSC a 4 años de 82 %.[13]
  5. Sin embargo, en un ensayo intergrupal del Pediatric Oncology Group y el Children's Cancer Group, en el que se comparó un régimen de quimioterapia con alquilantes y dosis intensivas de VDC/IE con dosis estándar del mismo régimen VDC/IE, no se observaron diferencias en a los resultados.[14] A diferencia del ensayo de una sola institución, en este ensayo no se mantuvo la intensidad de las dosis de ciclofosfamida durante el transcurso del tratamiento.[13]

En un ensayo del Children's Oncology Group (COG) (COG-AEWS0031), 568 pacientes con sarcoma de Ewing extradural localizado recién diagnosticado se asignaron al azar para recibir quimioterapia (VDC/IE) administrada cada dos semanas (compresión de intervalo) o cada tres semanas (estándar). Los pacientes asignados al azar al intervalo de tratamiento cada dos semanas presentaron una mejora de la SSC a 5 años (73 vs. 65 %, P = 0,048). No se observó aumento de la toxicidad en el plan de cada dos semanas.[10]

Medidas de control local

El control local se puede lograr mediante cirugía o radioterapia.

Cirugía

La cirugía suele ser el enfoque preferido si la lesión es resecable.[15,16] No se ha probado en ningún ensayo prospectivo aleatorizado la superioridad de la resección para el control local. La aparente superioridad puede representar un sesgo de selección.

  1. En estudios pasados, fue más probable que los tumores más periféricos se trataran con cirugía y que los tumores más centrales se trataran con radioterapia.[17]
  2. En un estudio retrospectivo italiano, se observó que la cirugía solo mejoró los resultados en los tumores de las extremidades, aunque el número de pacientes con sarcoma de Ewing del eje central en los que se lograron márgenes adecuados fue pequeño.[8]
  3. En una serie de 39 pacientes tratados en el St. Jude Children’s Research Hospital, que recibieron tanto cirugía como radioterapia, la tasa de fracaso local a 8 años fue de 5 % para los pacientes con márgenes quirúrgicos negativos y de 17 % para aquellos con márgenes positivos.[5]
  4. Los datos de pacientes con sarcoma de Ewing pélvico en un ensayo intergrupal norteamericano no mostraron diferencias en el control local o la supervivencia con base en la modalidad de control (cirugía sola, radioterapia sola o radiación más cirugía).[18]

Los beneficios posibles de la cirugía son los siguientes:

  • Si un niño muy pequeño presenta un sarcoma de Ewing, la cirugía puede ser una terapia menos mórbida que la radioterapia debido a que la radiación retrasa el crecimiento óseo.
  • Otro de los beneficios posibles de la resección quirúrgica del tumor primario se relaciona con la cantidad de necrosis del tumor resecado. Los pacientes con un tumor residual viable en el espécimen resecado tienen un desenlace más precario que aquellos que exhiben una necrosis completa. En un estudio francés sobre Ewing (EW88), la SSC de pacientes con menos de 5 % de tumor viable fue de 75 %, la SSC de pacientes con 5 a 30 % de tumor viable fue de 48 % y la SSC de pacientes con más de 30 % de tumor viable fue de 20 %.[17]

Hay investigadores europeos que estudian si la intensificación del tratamiento (es decir, quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre) mejorará los resultados en pacientes con reacción histológica precaria.

La radioterapia habitualmente se emplea en los siguientes casos:

  • Pacientes que no tienen la opción de una cirugía que preserve la funcionalidad.
  • Pacientes cuyos tumores se resecaron pero con márgenes inadecuados.

La presencia de una fractura patológica en el momento del diagnóstico no excluye la resección quirúrgica y no se relaciona con resultados adversos.[19]

Radioterapia

La radioterapia se administra en un entorno en el que se aplican técnicas estrictas de planificación por profesionales experimentados en el tratamiento del sarcoma de Ewing. Tal enfoque producirá un control local del tumor con morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[1,2,20]

La dosis de radiación se puede ajustar según el grado de enfermedad residual después del procedimiento quirúrgico. La radioterapia se administra por lo general en dosis fraccionadas por un total de aproximadamente 55,8 Gy dirigidos al volumen tumoral previo a la quimioterapia. En un estudio aleatorizado de 40 pacientes con sarcoma de Ewing en el que se usaron 55,8 Gy dirigidos a la zona que ocupaba el tumor antes de la quimioterapia, con un margen de 2 cm, se comparó este tratamiento con la misma dosis tumoral luego de 39,6 Gy dirigidos al hueso entero y no se observó diferencia en el control local ni la SSC.[3] La radioterapia hiperfraccionada no se relacionó con un mejor control local o una disminución de la morbilidad.[1]

En la comparación entre planes de tratamiento con radioterapia de haz de protón y con radioterapia de intensidad modulada (RIM), se observó que la radioterapia de haz de protón puede preservar más tejido normal adyacente a los tumores primarios del sarcoma de Ewing que la RIM.[21] El seguimiento continúa siendo relativamente corto y no hay datos disponibles para determinar si una reducción en la dosis al tejido adyacente mejoraría los resultados funcionales o reduciría el riesgo de una neoplasia maligna secundaria. Debido a que el número de pacientes es pequeño y el seguimiento es relativamente corto, no es posible determinar si el riesgo de recidiva local podría aumentar al reducirse la dosis de radiación a los tejidos adyacentes al tumor primario.

Se observaron tasas más altas de fracaso local en pacientes mayores de 14 años que presentaban tumores de más de 8 cm de longitud.[22] En un análisis retrospectivo de pacientes con sarcoma de Ewing de la pared torácica, se comparó a pacientes que recibieron radioterapia dirigida a un hemitórax con aquellos que la recibieron solo en la pared torácica. Los pacientes con invasión pleural, derrame pleural o contaminación intraoperatoria se asignaron a radioterapia dirigida a un hemitórax. La SSC fue más larga en los pacientes que recibieron radiación dirigida a un hemitórax, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, la mayoría de pacientes con tumores vertebrales primarios no recibieron radiación dirigida al hemitórax y tuvieron una probabilidad más baja de SSC.[23]

En aquellos pacientes con enfermedad residual después de un intento de resecado quirúrgico, el Intergroup Ewing Sarcoma Study (INT-0091) recomienda 45 Gy dirigidos al sitio original de la enfermedad más un refuerzo de 10,8 Gy para pacientes con enfermedad residual macroscópica y 45 Gy más un refuerzo de 5,4 Gy para los pacientes con enfermedad residual microscópica. No se recomienda radioterapia para aquellos que no muestran pruebas de enfermedad residual microscópica después de una resección quirúrgica.[14]

La radioterapia se relaciona con la presentación de neoplasias malignas subsiguientes. En un estudio retrospectivo, se notó que los pacientes que recibieron 60 Gy o más presentaron una incidencia de segundas neoplasias malignas secundarias de 20 %. Quienes recibieron de 48 a 60 Gy tuvieron una incidencia de 5 % y quienes recibieron menos de 48 Gy no presentaron una segunda neoplasia maligna secundaria.[24] (Para obtener mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Efectos tardíos del tratamiento del sarcoma de Ewing).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de Ewing localizado

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico internacional en curso. Se dispone de información sobre los ensayos clínicos en curso en el portal de Internet del NCI.

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de Ewing son las siguientes:

  • COG-AEWS1031; RTOG 1127 (NCT01231906) (Combination Chemotherapy in Treating Patients With Nonmetastatic Extracranial Ewing Sarcoma): en este estudio se asigna al azar a pacientes de sarcoma de Ewing sin metástasis recién diagnosticado para recibir tratamiento estándar con VDC/IE de intervalo comprimido o a un grupo experimental de terapia de intervalo comprimido con la adición de vincristina, ciclofosfamida y topotecán (VTC/[VTC/VDE/IE]). El objetivo principal es evaluar el efecto de un régimen de tratamiento nuevo en la SSC y la SG. Los pacientes menores de 50 años son aptos para participar. Este estudio está disponible en América del Norte por intermedio del COG y, en los Estados Unidos para oncólogos médicos y de radioterapia por intermedio del Radiation Therapy Oncology Group o la Cancer Trials Support Unit.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés localized Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  24. Kuttesch JF Jr, Wexler LH, Marcus RB, et al.: Second malignancies after Ewing's sarcoma: radiation dose-dependency of secondary sarcomas. J Clin Oncol 14 (10): 2818-25, 1996. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del sarcoma de Ewing metastásico

En aproximadamente 25 % de los pacientes se detecta metástasis en el momento del diagnóstico.[1] El pronóstico para los pacientes con enfermedad metastásica es precario. Los tratamientos actuales para los pacientes que presentan enfermedad metastásica permiten que estos alcancen una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 6 años de aproximadamente 28 % y una supervivencia general (SG) de aproximadamente 30 %.[2,3] En los pacientes con metástasis pulmonar o pleural sola, la SSC a 6 años es de aproximadamente 40 % cuando se utiliza la irradiación pulmonar bilateral.[2,4] En contraste, los pacientes con metástasis en huesos o médula ósea tienen una SSC a 4 años de aproximadamente 28 % y los pacientes con una metástasis combinada de pulmón y hueso o médula ósea tienen una SSC a 4 años de 14 %.[4,5]

Los siguientes factores pronostican de forma independiente un desenlace precario para pacientes que presentan enfermedad metastásica:[3]

  • Edad mayor de 14 años.
  • Volumen del tumor primario de más de 200 ml.
  • Más de un sitio de metástasis óseas.
  • Metástasis en la médula ósea.
  • Metástasis pulmonares adicionales.

Opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing metastásico

Las opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing metastásico incluyen los siguientes procedimientos:

Quimioterapia

El tratamiento estándar para pacientes con sarcoma de Ewing metastásico en el que se alterna vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y ifosfamida/etopósido combinados con medidas de control local adecuadas aplicadas tanto al sitio primario como al metastásico, con frecuencia produce reacciones parciales o completas; sin embargo, la tasa general de curación es de 20 %.[5-7]

Los regímenes de quimioterapia que siguen no mostraron proporcionar beneficios:

  • En el estudio Intergroup Ewing Sarcoma Study, los pacientes con enfermedad metastásica no mostraron ningún beneficio de la adición de ifosfamida y etopósido a un régimen estándar de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y dactinomicina.[7]
  • En otro estudio del Intergroup, el aumento en la intensidad de la dosis de ciclofosfamida, ifosfamida y doxorrubicina no mejoró el resultado comparado con los regímenes de dosis de intensidad estándar. Este régimen aumentó la toxicidad y el riesgo de una segunda neoplasia maligna sin mejorar la SSC o la SG.[2]
  • La intensificación de ifosfamida a 2,8 g/m2 diarios durante cinco días no mejoró el resultado cuando se administró con quimioterapia estándar a pacientes de sarcoma de Ewing metastásico recién diagnosticado.[8][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Cirugía y radioterapia

El uso sistemático de radioterapia y cirugía para los sitios de metástasis puede mejorar el resultado general en pacientes con metástasis extrapulmonares.

Pruebas (cirugía y radioterapia):

  1. En un análisis retrospectivo de datos de 120 pacientes de sarcoma de Ewing metastásico multifocal, los pacientes que recibieron tratamiento local tanto para el tumor primario como para las metástasis tuvieron un resultado mejor que aquellos que recibieron tratamiento local solo en el tumor primario o no lo recibieron (SSC a 3 años, 39 % vs. 17 y 14 %, P < 0,001).[9]
  2. En tres análisis retrospectivos de grupos más pequeños de pacientes que recibían radioterapia dirigida a todos los sitios tumorales, se observó una tendencia similar a un resultado mejor con la irradiación de todos los sitios de enfermedad metastásica.[10-12] Estos resultados se deben interpretar con cautela. Los pacientes que recibieron terapia de control local a todos los sitios con enfermedad metastásica fueron seleccionados por el investigador que administraba el tratamiento; no se asignaron al azar. Los pacientes con tantas metástasis que la radioterapia a todos los sitios produciría una insuficiencia de la médula ósea no se seleccionaron para recibir radiación a todos los sitios de enfermedad metastásica. Los pacientes que no alcanzaron el control del tumor primario no continuaron recibiendo terapia de control local de todos los sitios de enfermedad metastásica. Hubo tal sesgo de selección que, aunque todos los pacientes en estos informes presentaban sitios múltiples de enfermedad metastásica, los pacientes sometidos a cirugía o radioterapia dirigida a todos los sitios de enfermedad metastásica clínicamente detectable presentaron mejores respuestas a la terapia sistémica y menos sitios de metástasis que aquellos que no recibieron un tratamiento similar de los sitios metastásicos.

Se deberá considerar la administración de radioterapia en un centro en el que expertos en el tratamiento del sarcoma de Ewing apliquen técnicas estrictas de planificación. Dicho enfoque proporcionará un control local del tumor con una morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[13]

La dosis de radiación depende del sitio de la enfermedad metastásica:

  • Hueso y tejido blando. Se ha utilizado la radioterapia corporal estereotáctica para tratar sitios metastásicos en huesos y tejidos blandos. La mediana de dosis total de radioterapia corporal estereotáctica curativa o definitiva administrada fue de 40 Gy en 5 fracciones (intervalo, 30–60 Gy en 3–10 fracciones). La mediana de dosis total de radioterapia corporal estereotáctica paliativa administrada fue de 40 Gy en 5 fracciones (intervalo, 16–50 Gy en 1–10 fracciones). Estos regímenes de ciclos cortos con fracciones de dosis grandes son el equivalente biológico a dosis más altas administradas en fracciones de dosis más pequeñas durante ciclos más largos de tratamiento.[14][Grado de comprobación: 3iiiC]
  • Pulmonar. Para todos los pacientes con metástasis pulmonar, se deberá considerar la radiación dirigida a todo el pulmón, incluso cuando se obtenga una resolución completa de la metástasis pulmonar manifiesta con quimioterapia.[4,5,15] Las dosis de radiación se modulan de acuerdo con el tamaño del pulmón que se irradiará y con el funcionamiento pulmonar. Por lo general, se usan dosis de 12 a 15 Gy cuando si se tratan los pulmones completos.

Otros tratamientos

Los tratamientos más intensivos, muchos de los que incorporan dosis altas de quimioterapia con irradiación total del cuerpo o sin esta, junto con apoyo de células madre, no lograron mostrar mejora en las tasas de SSC de pacientes con metástasis óseas o en la médula ósea.[2,3,10,16-18]; [19][Grado de comprobación: 3iiiDi] (Para obtener mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia de dosis altas con rescata de células madre para el sarcoma de Ewing).

  • Quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre. Uno de los estudios más grandes fue el ensayo EURO-EWING-Intergroup-EE99 R3 en el que participaron 281 pacientes de sarcoma de Ewing primario con diseminación metastásica. Los pacientes se trataron con seis ciclos de vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido, seguidos de terapia de dosis altas y trasplante de células madre autógeno; se demostró una SSC a 3 años de 27 % y SG de 34 %. Se identificaron como factores pronósticos independientes la presencia y número de lesiones óseas, un volumen del tumor primario mayor de 200 ml, edad mayor de 14 años, metástasis pulmonares adicionales y compromiso de la médula ósea.[3][Grado de comprobación: 3iiDi] No se conoce el efecto que puede tener la quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre de sangre periférica en pacientes con metástasis pulmonares aisladas. Ello está en estudio en el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99, cuyos resultados están pendientes.[16]
  • Melfalán. El melfalán, en dosis que no causen mielosupresión, mostró ser un fármaco activo en un estudio de tratamiento inicial de intervalo para pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico; sin embargo, la tasa de curación permaneció extremadamente baja.[20]
  • Irinotecán. Se administró irinotecán como fármaco único en un estudio de tratamiento inicial para pacientes de sarcoma de Ewing metastásico recién diagnosticado y mostró eficacia relativamente baja (reacción parcial en 5 de 24 pacientes).[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Es necesario investigar más para determinar la dosificación del irinotecán y sus combinaciones con otros fármacos que se va a administrar a pacientes de sarcoma de Ewing.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de Ewing metastásico

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico internacional en curso. Se dispone de información sobre los ensayos clínicos en curso en el portal de Internet del NCI.

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de Ewing metastásico son las siguientes:

  • AEWS1221; NCI-2014-02380 (NCT02306161) (Combination Chemotherapy With or Without Ganitumab in Treating Patients With Newly Diagnosed Metastatic Ewing Sarcoma): en este estudio de fase II, se asigna al azar a pacientes de sarcoma de Ewing metastásico recién diagnosticados a recibir quimioterapia multifarmacológica (vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida y etopósido) con la adición de ganitumab (AMG 479) o sin este. La radioterapia corporal estereotáctica está en evaluación para sitios de metástasis óseas en una dosis de 40 Gy en 5 fracciones. Este es un ciclo más corto de tratamiento que el de tratamiento estándar.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés metastatic Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Tratamiento del sarcoma de Ewing recidivante

La recidiva del sarcoma de Ewing es más común durante los dos años posteriores al diagnóstico inicial (aproximadamente 80 %).[1,2] Sin embargo, las recaídas tardías que ocurren después de cinco años del diagnóstico inicial son más comunes en el sarcoma de Ewing (13 %; intervalo de confianza de 95 %, 9,4–16,5) que en el caso de otros tumores sólidos infantiles.[3]

El pronóstico general para los pacientes de sarcoma de Ewing recidivante es precario; la supervivencia a 5 años después de una recidiva es de aproximadamente 10 a 15 %.[2,4,5]; [1][Grado de comprobación: 3iiA]

Los siguientes son los factores pronósticos:

  • Tiempo hasta la recidiva. El tiempo hasta la recidiva es el factor pronóstico más importante. Los pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidiva más de 2 años después del diagnóstico inicial tuvieron una supervivencia a 5 años de 30 versus 7 % para los pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidivó antes de dos años.[1,2]
  • Recidiva local y a distancia. Los pacientes que presentan tanto recidiva local como metástasis a distancia tienen desenlaces más precarios que aquellos con recidiva local aislada o recidiva metastásica sola.[1,2]
  • Recidiva pulmonar aislada. La recidiva pulmonar aislada no fue un factor pronóstico importante en una serie de América del Norte.[1] En la experiencia italiano- escandinava, una edad menor, un intervalo sin enfermedad más prolongado y una recidiva solo en el pulmón se relacionaron con una supervivencia sin avance más larga después de la recidiva. En esta experiencia, fue menos probable que lograran una segunda remisión completa aquellos pacientes con una recidiva de sarcoma de Ewing después del tratamiento inicial con dosis altas de terapia con rescate de células madre autógeno.[6][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Opciones de tratamiento para el sarcoma de Ewing recidivante

La selección del tratamiento para pacientes con enfermedad recidivante depender de muchos factores, incluso entre ellos, los siguientes:

  • Sitio de recidiva.
  • Tratamiento previo.
  • Consideraciones individuales del paciente.

No hay un tratamiento estándar de segunda línea para el sarcoma de Ewing recidivante o resistente.

Las opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing recidivante incluyen los siguientes procedimientos:

Quimioterapia

Las combinaciones de quimioterapia, como ciclofosfamida y topotecán, o irinotecán y temozolomida, con vincristina o sin esta, son activas para el sarcoma de Ewing recidivante y se pueden tener en cuenta para estos pacientes.[7-12]

Pruebas (quimioterapia):

  1. En un estudio de fase II de topotecán y ciclofosfamida, se observó un respuesta en 6 de 17 pacientes de sarcoma de Ewing; 16 de 49 pacientes presentaron una respuesta clínica en un ensayo similar en Alemania.[7,9]
  2. En una serie retrospectiva, 20 pacientes recibieron temozolomida e irinotecán después de una recidiva. Cinco pacientes exhibieron una respuesta completa y siete una respuesta parcial.[11]
  3. La combinación de docetaxel con gemcitabina o irinotecán logró respuestas objetivas del sarcoma de Ewing recidivante.[13][Grado de comprobación: 3iiA]; [14,15][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  4. Las dosis altas de ifosfamida (3 g/m2 diarios por 5 días = 15 g/m2) mostraron actividad en pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidivó después de la terapia que incluyó ifosfamida estándar (1,8 g/m2 diarios por 5 días = 9 g/m2).[16][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Radioterapia

La radioterapia dirigida a las lesiones óseas puede proporcionar paliación, aunque la resección radical puede mejorar el desenlace.[2] Se debe tener en cuenta a los pacientes con metástasis pulmonar que no recibieron radioterapia dirigida a los pulmones para la irradiación de todo el pulmón.[17] La enfermedad residual en el pulmón se puede extirpar mediante cirugía.

Otras terapias

Otras terapias que se han estudiado para el tratamiento del sarcoma de Ewing recidivante son las siguientes:

  • Quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre. Aunque se han llevado a cabo intentos radicales de control de esta enfermedad, incluso regímenes mielodepresores, no hay pruebas actuales que permitan concluir que la terapia mielodepresora es superior a la quimioterapia estándar.[18,19]; [20][Grado de comprobación: 3iiA]; [21][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

    La mayoría de los informes publicados sobre el uso de terapia de dosis altas y apoyo de células madre para pacientes de sarcoma de Ewing de riesgo alto tienen defectos metodológicos importantes. El error más común es la comparación de este grupo de riesgo alto con un grupo de control inapropiado. Los pacientes de sarcoma de Ewing con riesgo alto de fracaso del tratamiento que recibieron terapia de dosis altas se comparan con pacientes que no recibieron terapia de dosis altas. Los pacientes sometidos a terapia de dosis altas deben responder a la terapia sistémica, permanecer vivos y responder al tratamiento el tiempo suficiente como para llegar al momento en que se puedan someter a la terapia de células madre, no presentar toxicidades comórbidas que impidan la terapia de dosis altas y tener una adecuada recolección de células madre. Los pacientes que se someten a terapia de dosis altas y apoyo de células madre componen un grupo altamente seleccionado; comparar este grupo de pacientes con todos los pacientes de sarcoma de Ewing de riesgo alto es inadecuado y conduce a la conclusión errónea de que esta estrategia mejora el desenlace. Las encuestas de pacientes sometidos a trasplante de células madre (TCM) alogénico por un sarcoma de Ewing recidivante no mostraron mejora de la supervivencia sin complicaciones cuando se comparó este tratamiento con el TCM autógeno y se relacionó con una tasa más alta de complicaciones.[18,22,23]

  • Terapia con anticuerpos monoclonales. Se informó que los anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (RFC-1I) producen respuestas objetivas en el sarcoma de Ewing recidivante metastásico en aproximadamente 10 % de los casos.[24-27][Grado de comprobación: 3iiDiv] En estos estudios, se indicó que el tiempo hasta el avance fue más prolongado cuando se comparó con controles tradicionales. Se notificaron respuestas objetivas en estudios en los que combinó el inhibidor mTOR temsirolimús con un anticuerpo IGF1R. La estratificación de la expresión de IGF1R mediante inmunohistoquímica en uno de los estudios no pronosticó un desenlace clínico en pacientes de sarcoma de Ewing.[28,29] Se necesitan estudios adicionales a fin de identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia con IGF1R.
  • Inmunoterapia. La inmunoterapia con células T antígeno específicas está en estudio para pacientes de sarcoma de Ewing porque la destrucción mediada por esta terapia no se basa en las vías utilizadas por los tratamientos convencionales a los que estos tumores son a menudo resistentes. Varios posibles receptores de antígenos quiméricos se dirigen a antígenos que se han identificado en los sarcomas de Ewing. Estos incluyen HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2),[30] GD2,[31] CD99 (antígenos MIC2)[32] y STEAP1 (seis antígenos epiteliales transmembranarios de la próstata).[33] Algunos se están sometiendo a pruebas de fase temprana en pacientes de sarcoma.[30]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de Ewing recidivante

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayos clínicos internacionales en curso. Se dispone de información sobre los ensayos clínicos en curso en el portal de Internet del NCI.

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de Ewing recidivante son las siguientes:

  • SARC028; NCI-2015-00320 (NCT02301039) (A Phase II Study of the Anti-PD1 Antibody Pembrolizumab [MK-3475] in Patients With Advanced Sarcomas): se evaluará la tasa de respuesta objetiva del inhibidor anti-PD1 pembrolizumab en pacientes con sarcomas de tejido blando y sarcomas óseos resistentes, recidivantes o metastásicos de grado alto. Son aptos para participar los pacientes de 18 años y más con sarcomas de tejido blando y pacientes de 12 años y más con sarcomas óseos.
  • NCT02173093 (Activated T cells armed with GD2 Bispecific Antibody in Children and Young Adults with Neuroblastoma and Osteosarcoma): también son aptos para participar los pacientes con tumores positivos para GD2.
  • ADVL1412 (NCT02304458) (Nivolumab With or Without Ipilimumab in Treating Younger Patients With Recurrent or Refractory Solid Tumors or Sarcomas): el nivolumab es un inhibidor anti-PD1 que está en estudio solo y en combinación con ipilimumab para pacientes con recaída de sarcoma; incluso, pacientes de sarcoma de Ewing.
  • ADVL1411 (NCT02116777) (BMN-673 and Temozolomide in Treating Younger Patients With Refractory or Recurrent Malignancies): en este estudio se combina el inhibidor de PARP, BMN-673, con dosis bajas de temozolomida durante un tiempo corto. El estudio se basa en modelos in vitro y de ratones con xenoinjerto de tumor humano que mostraron una actividad notable en una amplia variedad de cánceres infantiles, incluso el sarcoma de Ewing.[34]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  2. Stahl M, Ranft A, Paulussen M, et al.: Risk of recurrence and survival after relapse in patients with Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 57 (4): 549-53, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Wasilewski-Masker K, Liu Q, Yasui Y, et al.: Late recurrence in pediatric cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 101 (24): 1709-20, 2009. [PUBMED Abstract]
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  5. Bacci G, Longhi A, Ferrari S, et al.: Pattern of relapse in 290 patients with nonmetastatic Ewing's sarcoma family tumors treated at a single institution with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy between 1972 and 1999. Eur J Surg Oncol 32 (9): 974-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  6. Ferrari S, Luksch R, Hall KS, et al.: Post-relapse survival in patients with Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 62 (6): 994-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  7. Saylors RL 3rd, Stine KC, Sullivan J, et al.: Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J Clin Oncol 19 (15): 3463-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  8. McTiernan A, Driver D, Michelagnoli MP, et al.: High dose chemotherapy with bone marrow or peripheral stem cell rescue is an effective treatment option for patients with relapsed or progressive Ewing's sarcoma family of tumours. Ann Oncol 17 (8): 1301-5, 2006. [PUBMED Abstract]
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  11. Casey DA, Wexler LH, Merchant MS, et al.: Irinotecan and temozolomide for Ewing sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. Pediatr Blood Cancer 53 (6): 1029-34, 2009. [PUBMED Abstract]
  12. Raciborska A, Bilska K, Drabko K, et al.: Vincristine, irinotecan, and temozolomide in patients with relapsed and refractory Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 60 (10): 1621-5, 2013. [PUBMED Abstract]
  13. Fox E, Patel S, Wathen JK, et al.: Phase II study of sequential gemcitabine followed by docetaxel for recurrent Ewing sarcoma, osteosarcoma, or unresectable or locally recurrent chondrosarcoma: results of Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration Study 003. Oncologist 17 (3): 321, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Mora J, Cruz CO, Parareda A, et al.: Treatment of relapsed/refractory pediatric sarcomas with gemcitabine and docetaxel. J Pediatr Hematol Oncol 31 (10): 723-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  15. Yoon JH, Kwon MM, Park HJ, et al.: A study of docetaxel and irinotecan in children and young adults with recurrent or refractory Ewing sarcoma family of tumors. BMC Cancer 14: 622, 2014. [PUBMED Abstract]
  16. Ferrari S, del Prever AB, Palmerini E, et al.: Response to high-dose ifosfamide in patients with advanced/recurrent Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 52 (5): 581-4, 2009. [PUBMED Abstract]
  17. Rodriguez-Galindo C, Billups CA, Kun LE, et al.: Survival after recurrence of Ewing tumors: the St Jude Children's Research Hospital experience, 1979-1999. Cancer 94 (2): 561-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  18. Burdach S, van Kaick B, Laws HJ, et al.: Allogeneic and autologous stem-cell transplantation in advanced Ewing tumors. An update after long-term follow-up from two centers of the European Intergroup study EICESS. Stem-Cell Transplant Programs at Düsseldorf University Medical Center, Germany and St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria. Ann Oncol 11 (11): 1451-62, 2000. [PUBMED Abstract]
  19. Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, et al.: High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing's tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 21 (16): 3072-8, 2003. [PUBMED Abstract]
  20. Rasper M, Jabar S, Ranft A, et al.: The value of high-dose chemotherapy in patients with first relapsed Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 61 (8): 1382-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  21. Gardner SL, Carreras J, Boudreau C, et al.: Myeloablative therapy with autologous stem cell rescue for patients with Ewing sarcoma. Bone Marrow Transplant 41 (10): 867-72, 2008. [PUBMED Abstract]
  22. Gilman AL, Oesterheld J: Myeloablative chemotherapy with autologous stem cell rescue for Ewing sarcoma. Bone Marrow Transplant 42 (11): 761; author reply 763, 2008. [PUBMED Abstract]
  23. Eapen M: Response to Dr Gilman. Bone Marrow Transplant 42 (11): 763, 2008.
  24. Malempati S, Weigel B, Ingle AM, et al.: Phase I/II trial and pharmacokinetic study of cixutumumab in pediatric patients with refractory solid tumors and Ewing sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (3): 256-62, 2012. [PUBMED Abstract]
  25. Juergens H, Daw NC, Geoerger B, et al.: Preliminary efficacy of the anti-insulin-like growth factor type 1 receptor antibody figitumumab in patients with refractory Ewing sarcoma. J Clin Oncol 29 (34): 4534-40, 2011. [PUBMED Abstract]
  26. Pappo AS, Patel SR, Crowley J, et al.: R1507, a monoclonal antibody to the insulin-like growth factor 1 receptor, in patients with recurrent or refractory Ewing sarcoma family of tumors: results of a phase II Sarcoma Alliance for Research through Collaboration study. J Clin Oncol 29 (34): 4541-7, 2011. [PUBMED Abstract]
  27. Tap WD, Demetri G, Barnette P, et al.: Phase II study of ganitumab, a fully human anti-type-1 insulin-like growth factor receptor antibody, in patients with metastatic Ewing family tumors or desmoplastic small round cell tumors. J Clin Oncol 30 (15): 1849-56, 2012. [PUBMED Abstract]
  28. Naing A, LoRusso P, Fu S, et al.: Insulin growth factor-receptor (IGF-1R) antibody cixutumumab combined with the mTOR inhibitor temsirolimus in patients with refractory Ewing's sarcoma family tumors. Clin Cancer Res 18 (9): 2625-31, 2012. [PUBMED Abstract]
  29. Schwartz GK, Tap WD, Qin LX, et al.: Cixutumumab and temsirolimus for patients with bone and soft-tissue sarcoma: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 14 (4): 371-82, 2013. [PUBMED Abstract]
  30. Ahmed N, Brawley VS, Hegde M, et al.: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) -Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells for the Immunotherapy of HER2-Positive Sarcoma. J Clin Oncol 33 (15): 1688-96, 2015. [PUBMED Abstract]
  31. Pule MA, Savoldo B, Myers GD, et al.: Virus-specific T cells engineered to coexpress tumor-specific receptors: persistence and antitumor activity in individuals with neuroblastoma. Nat Med 14 (11): 1264-70, 2008. [PUBMED Abstract]
  32. Scotlandi K, Baldini N, Cerisano V, et al.: CD99 engagement: an effective therapeutic strategy for Ewing tumors. Cancer Res 60 (18): 5134-42, 2000. [PUBMED Abstract]
  33. Grunewald TG, Diebold I, Esposito I, et al.: STEAP1 is associated with the invasive and oxidative stress phenotype of Ewing tumors. Mol Cancer Res 10 (1): 52-65, 2012. [PUBMED Abstract]
  34. Smith MA, Reynolds CP, Kang MH, et al.: Synergistic activity of PARP inhibition by talazoparib (BMN 673) with temozolomide in pediatric cancer models in the pediatric preclinical testing program. Clin Cancer Res 21 (4): 819-32, 2015. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos del tratamiento del sarcoma de Ewing

Los pacientes tratados por un sarcoma de Ewing tienen un riesgo significativamente más alto de presentar neoplasias subsiguientes que los pacientes de la población general.

Generalmente se han notificado leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD) relacionados con el tratamiento en 1 a 2 % de los sobrevivientes de sarcoma de Ewing,[1]; [2][Grado de comprobación: 3iiiDi] aunque algunos regímenes de dosis intensivas parecen relacionarse con un riesgo más alto de una neoplasia hematológica maligna.[3,4]; [5][Grado de comprobación: 3ii] La LMA y el SMD relacionados con el tratamiento aparecen con más frecuencia entre los 2 y 5 años posteriores al diagnóstico.

Los sobrevivientes del sarcoma de Ewing continúan teniendo un aumento de riesgo de presentar un tumor sólido subsiguiente durante toda su vida. Habitualmente, los sarcomas se presentan en el campo de radiación previa.[6,7] El riesgo de presentar un sarcoma después de la radioterapia depende de la dosis: las dosis más altas se relacionan con un aumento de riesgo de sarcoma.[1]; [2][Grado de comprobación: 3iiiDi] La incidencia acumulada de neoplasias subsiguientes en niños tratados por sarcoma de Ewing entre 1970 y 1986 en los 25 años posteriores al diagnóstico fue de 9,0 % (intervalo de confianza, 5,8–12,2). La mayoría de estos pacientes recibieron radioterapia; todavía no se dispone de datos comparables de números importantes de pacientes que no recibieron radioterapia.[8]

(Para obtener un examen detallado de los efectos tardíos del tratamiento del cáncer en niños y adolescentes, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Bibliografía
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  6. Kuttesch JF Jr, Wexler LH, Marcus RB, et al.: Second malignancies after Ewing's sarcoma: radiation dose-dependency of secondary sarcomas. J Clin Oncol 14 (10): 2818-25, 1996. [PUBMED Abstract]
  7. Hawkins MM, Wilson LM, Burton HS, et al.: Radiotherapy, alkylating agents, and risk of bone cancer after childhood cancer. J Natl Cancer Inst 88 (5): 270-8, 1996. [PUBMED Abstract]
  8. Ginsberg JP, Goodman P, Leisenring W, et al.: Long-term survivors of childhood Ewing sarcoma: report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 102 (16): 1272-83, 2010. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (08/15/2016)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

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Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del sarcoma de Ewing en la niñez. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Sarcoma de Ewing son:

  • Holcombe Edwin Grier, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Andrea A. Hayes-Jordan, MD, FACS, FAAP (M.D. Anderson Cancer Center)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
  • Thomas A. Olson, MD (AFLAC Cancer Center and Blood Disorders Service of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

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El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

PDQ® . PDQ Sarcoma de Ewing. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/hueso/pro/tratamiento-ewing-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov.

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  • Actualización: 15 de agosto de 2016

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