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Sarcoma de Ewing: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 25 de octubre de 2013

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Información general

Afortunadamente, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer de la niñez ha aumentado de forma lenta desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, los subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los pacientes reciban los tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permita lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo.

La Academia Estadounidense de Pediatría delineó las pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer.[2] En estos centros oncológicos pediátricos, se llevan a cabo estudios o ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes y familiares se les ofrece la oportunidad de participar. En general, estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados para comparar lo que se considera una terapia potencialmente mejor con la terapia que se considera estándar. La mayor parte del avance alcanzado en la identificación de terapias curativas para el cáncer infantil se logró a través de ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se lograron mejorías sorprendentes en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2002, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%. Para el sarcoma de Ewing, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de 59 a 76% para niños menores de 15 años, y de 20 a 49% para adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, porque los efectos secundarios del tratamiento contra el cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para mayor información específica acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes supervivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Origen e incidencia del sarcoma de Ewing

Los estudios que usan marcadores inmunohistoquímicos,[3] citogenéticos,[4,5] genética molecular y cultivos tisulares [6] indican que el sarcoma de una célula madre mesenquimatosa primordial, derivada de la médula ósea.[7,8] Los términos más antiguos como tumor neuroectodérmico primitivo, tumor de Askin (sarcoma de Ewing de la pared torácica) y sarcoma de Ewing extraóseo (a menudo combinados con el término tumores de la familia del sarcoma de Ewing) se refieren al mismo tumor.

La incidencia del sarcoma de Ewing es aproximadamente tres casos por millón al año y ha permanecido sin cambios por 30 años.[9] Los datos de los registros del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) del U.S. National Cancer Institute (NCI) dan parte de la incidencia general del sarcoma de Ewing de uno por millón de habitantes en la población de los EE.UU. La incidencia en pacientes entre los 10 y los 19 años es de entre 9 y 10 por cada millón de habitantes. El mismo análisis indica que la incidencia del sarcoma de Ewing en los Estados Unidos es nueve veces mayor entre los caucásicos que entre los afroamericanos.[10]

La mediana de edad en los pacientes con sarcoma de Ewing es de 15 años y más de 50% de estos son adolescentes. Se describieron casos bien caracterizados de sarcoma de Ewing en neonatos y lactantes.[11,12] Con base en los datos de 1.426 pacientes asentados en los European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies (EI-CESS), 59% de los pacientes son varones y 41% son mujeres. Los sitios primarios de enfermedad ósea incluyen los siguientes:

  • Extremidades inferiores (41%).
  • Pelvis (26%).
  • Pared torácica (16%).
  • Extremidades superiores (9%).
  • Columna (6%).
  • Pies y manos (3%).[13]
  • Cráneo (2%).[14]

Los sitios primarios más comunes de la enfermedad de tumores primarios extraóseos son los siguientes:

  • Tronco (32%).
  • Extremidades (26%).
  • Cabeza y cuello (18%).
  • Retroperineo (16%).
  • Otros sitios (9%).[14,15]

Alrededor de 25% de los pacientes presentarán enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[9]

Para la comparación entre pacientes de sarcoma de Ewing menores de 40 años que presentaban sitios primarios óseos y extraóseos, se usó la base de datos del SEER.[16] Los pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo tuvieron mayores probabilidades de tener más edad, ser mujeres, no ser blancos y presentar sitios axiales primarios, y tuvieron menos probabilidades de presentar sitios pélvicos primarios en comparación con pacientes de sarcoma de Ewing óseo.

Cuadro 1. Características de los niños con sarcoma de Ewing extraóseo y sarcoma de Ewing óseo.
Características Sarcoma de Ewing extraóseo Sarcoma de Ewing óseo Valor P 
Mediana de edad (rango), años20 (0–39)16 (0–39)<0,001
Sexo masculino53%63%<0,001
Blanco (otras razas no blancas)85% (15%)93% (8%)<0,001
Sitio primario axial (no axiales primarios)73% (27%)54% (46%)<0,001
Sitio primario pélvico (no pélvicos primarios)20% (80%)27% (73%)0,001

Factores pronósticos del sarcoma de Ewing

Hay dos tipos principales de factores pronósticos para los pacientes con sarcoma de Ewing:

Factores pretratamiento
  • Sitio del tumor: los pacientes con sarcoma de Ewing en las extremidades distales, tienen el mejor pronóstico. Los pacientes con sarcoma de Ewing en las extremidades proximales tienen un pronóstico intermedio, seguido de los pacientes con sitios centrales o pélvicos.[17-19] Los pacientes con tumores en el sacro tienen el pronóstico más precario.[20]

  • Tamaño o volumen del tumor: en la mayoría de los estudios, el tamaño del tumor mostró ser un factor pronóstico importante. Para definir los tumores más grandes se usa un límite de 100 o 200 ml o una sola dimensión mayor de 8 cm. Los tumores mayores tienden a presentarse en lugares desfavorables.[19,21]

  • Edad: los lactantes y los pacientes más jóvenes (<15 años) tienen un mejor pronóstico que los adolescentes de 15 años o más, los adultos jóvenes o los adultos.[12,17-19] En estudios norteamericanos, los pacientes menores de 10 años presentaron mejores resultados que aquellos entre 10 y 17 años en el momento del diagnóstico (riesgo relativo [RR], 1,4). Los pacientes mayores de 18 años presentaron resultados inferiores (RR, 2,5).[22] Una revisión retrospectiva de dos ensayos consecutivos alemanes del sarcoma de Ewing identificó a 47 pacientes mayores de 40 años.[23] Con una terapia multimodal adecuada, la supervivencia fue comparable a aquella que se observó en adolescentes tratados en los mismos ensayos.

  • Sexo: las niñas con sarcoma de Ewing tienen un mejor pronóstico que los niños.[10,18]

  • Lactato-deshidrogenasa (LDH) sérica: un aumento en la concentración de la LDH antes del tratamiento, se relaciona con un pronóstico inferior. Las concentraciones altas de LDH también se correlacionan con tumores primarios grandes y enfermedad metastásica.[18]

  • Metástasis: cualquier enfermedad metastásica, definida mediante una técnica estándar de imaginología, aspiración de médula ósea o biopsia para determinar su morfología constituye un factor pronóstico adverso. La presencia o ausencia de enfermedad metastásica es el factor pronóstico más importante en predecir los resultados. En 25% de los pacientes se detecta metástasis en el momento del diagnóstico.[9] Los pacientes con enfermedad metastásica confinada al pulmón tienen mejor pronóstico que aquellos con sitios metastásicos extrapulmonares.[17,19,24] El número de lesiones pulmonares no parece correlacionarse con los resultados, pero los pacientes con compromiso pulmonar unilateral tienen mejores resultados que aquellos con afectación bilateral.[25] Los pacientes con metástasis solo a los huesos parecen tener mejor resultado que aquellos con metástasis tanto a los huesos como a los pulmones.[26] Con base en un análisis de la base de datos del SEER, el compromiso de ganglios linfáticos regionales en pacientes se relaciona con un resultado general inferior cuando se les compara con aquellos sin compromiso de estos ganglios.[27]

  • Antes del tratamiento de cáncer: se diagnosticaron 58 pacientes con con sarcoma de Ewing luego del tratamiento debido a una malignidad previa (2,1% de los pacientes con sarcoma de Ewing en la base de datos del SEER) se compararon con 2.756 pacientes en la base de datos del SEER con sarcoma de Ewing como el primer cáncer durante el mismo período. Los pacientes con sarcoma de Ewing como neoplasia maligna secundaria eran personas mayores (sarcoma de Ewing secundario, mediana de edad de 47,8 años; sarcoma primario de Ewing, mediana de edad de 22,5 años), tenían mayores probabilidades de presentar un tumor primario en un sitio axial o extraesquelético, y tenían un pronóstico más precario (supervivencia general a 5 años para los pacientes con sarcoma de Ewing secundario, 43,5%; pacientes con sarcoma de Ewing primario, 64,2%).[28]

  • Citogenética estándar: un cariotipo complejo (se define como la presencia de cinco o más anomalías cromosómicas independientes en el momento del diagnóstico), y la existencia de números cromosómicos modales menores de 50, parecen tener un significado pronóstico adverso.[29]

  • Transcripción de fusión detectable en médula morfológicamente normal: la transcriptasa inversa de la reacción en cadena de la polimerasa se puede usar para detectar la transcripción de fusión en la médula ósea. En un estudio retrospectivo único en el que se utilizaron pacientes con morfología medular normal y sin ningún otro sitio metastásico, la detección de la transcripción de la fusión en la médula se relacionó con un aumento en el riesgo de recaída.[30]

  • Otros factores biológicos: sobreexpresión de la proteína p53, expresión de Ki67 y pérdida de 16q pueden ser factores de pronósticos adversos.[31-33] Las expresiones altas del glutatión S-transferasa microsómico, una enzima relacionada con la resistencia a la doxorrubicina, se relacionan con un desenlace más precario en el sarcoma de Ewing.[34]

Los siguientes no se consideran factores pronósticos adversos en el sarcoma de Ewing:

  • Fractura patológica: las fracturas patológicas no parecen ser un factor pronóstico.[35]

  • Histopatología: el grado de diferenciación neural no constituye un factor pronóstico en el sarcoma de Ewing.[36,37]

  • Patología molecular: el sitio de ruptura de la traslocación EWS-FLI1 relacionada con el sarcoma de Ewing se puede presentar en varios puntos de ruptura potenciales en cada uno de los genes que se unen para formar parte de un segmento nuevo de ADN. Si bien alguna vez se consideró como algo significativo,[38] en dos series amplias se observó que la traslocación en el EWS-FLI1 no es un factor pronóstico adverso.[39,40]

Factores de respuesta a la terapia preoperatoria durante el tratamiento

En múltiples estudios se observó que los pacientes con tumores viables mínimos o no residuales, sometidos a quimioterapia prequirúrgica, tienen una supervivencia sin complicaciones significativamente mejor que los pacientes con mayor cantidad de tumor viable.[41-44] El ser de sexo femenino y más joven, predicen una buena respuesta histológica a la terapia preoperatoria.[45] En aquellos pacientes que reciben exploraciones por TEP antes o después de la quimioterapia de inducción, una disminución en la reabsorción por TEP después de la quimioterapia, se correlacionó con una respuesta histológica buena y mejores resultados.[46,47] Los pacientes con respuesta precaria a la quimioterapia antes de la cirugía presentan un riesgo elevado de recidiva local.[48]

Bibliografía
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Clasificación celular

El sarcoma de Ewing pertenece al grupo de neoplasias que se conocen por lo general como tumores de células pequeñas redondas azules de la infancia. Las células individuales del sarcoma de Ewing contienen núcleos en forma redonda u ovalada con la cromatina fina y dispersa sin nucléolos. En ocasiones, se presentan células con núcleos más pequeños, más hipercromáticos y probablemente, degenerativos, presentando un patrón celular de célula clara/célula oscura. El citoplasma varía en cantidad, pero en el caso típico, es trasparente y contiene glicógeno, que se puede destacar con una coloración por ácido periódico de Schiff. Las células tumorales están muy comprimidas y crecen en un patrón difuso sin signos de organización estructural. Los tumores con la traslocación necesaria que muestra una diferenciación neuronal no se consideran como una entidad separada, sino parte de un proceso continuo de diferenciación.

El producto del gen MIC2, CD99, es una membrana proteínica superficial que se manifiesta en la mayoría de los casos de sarcoma de Ewing y resulta útil como indicador en el diagnóstico de estos tumores cuando los resultados se interpretan en el contexto de parámetros clínicos y patológicos.[1] La positividad al MIC2 no es exclusiva del sarcoma de Ewing, y dicha positividad por inmunoquímica se encuentra en varios tumores como el sarcoma sinovial, linfoma no Hodgkin y tumores del estroma gastrointestinal. La detección de la traslocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas pareados es la característica clave en el diagnóstico de sarcoma de Ewing.[2]

Modificaciones citogenéticas en el sarcoma de Ewing

En los estudios citogenéticos del sarcoma de Ewing se identificó una alteración sistemática del locus de EWSR1 (un miembro de la familia TET [TLS/EWS/TAF15] de proteínas ligadas al ARN) en el cromosoma 22 banda q12 que puede afectar a otros cromosomas, entre estos el 11 o el 21.[3] De manera característica, el término amino del gen EWSR1 está yuxtapuesto con el carboxilo terminal de otro gen. En la mayoría de los casos (90%), el carboxilo terminal lo proporciona el gen FLI1, un miembro de la familia ETS de los factores de transcripción genética, ubicado en el cromosoma 11, banda q24. Otros miembros de la familia ETS que se pueden combinar con el gen EWSR1 en orden de frecuencia son el ERG, ubicado en el cromosoma 21; el ETV 1, ubicado en el cromosoma 7 y el E1AF, ubicado en el cromosoma 17. Estos producen las siguientes traslocaciones: t(21;22),[4] t(7;22), y t(17;22), respectivamente. En raras ocasiones, los otros miembros de la familia TET se pueden sustituir por EWS.[5] Además de estas aberraciones sistemáticas con el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras aberraciones numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de cromosomas 2, 5, 8, 9, 12, y 15; y la traslocación no recíproca de t(1;16)(q12;q11.2) y las eliminaciones en el brazo corto del cromosoma 6. La trisomía 20 pudiera estar relacionada con un subconjunto más dinámico de los tumores del sarcoma de Ewing.[6]

Una prueba molecular (es decir, reacción en cadena de la polimerasa [PCR] y el análisis de restricción de los productos de la RCP), actualmente disponibles solo para la investigación, ofrecen la oportunidad de simplificar de forma considerable la definición del sarcoma de Ewing.[7,8] El ensayo molecular se realiza en cantidades relativamente pequeñas de tejido obtenido mediante biopsias con invasión mínima y puede suministrar resultados de manera más rápida que el análisis citogenético.

Bibliografía
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Información sobre los estadios

En los pacientes con un diagnóstico confirmado de sarcoma de Ewing, los estudios de estadificación pretratamiento deben incluir imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC) según el sitio primario. A pesar del hecho de que tanto la TC como las IRM son equivalentes en términos de estadificación, el uso de ambas modalidades de imaginología puede ayudar a planificar la radioterapia.[1] Las IRM del cuerpo entero pueden proveer información adicional que podría alterar la planificación del tratamiento.[2] Estudios adicionales de estadificación pretratamiento, deben incluir exploración ósea, exploración por TC de tórax y aspiración de la médula ósea y biopsia. Una modalidad de estadificación en evaluación pero que no se exige en los ensayos clínicos en curso es el análisis molecular de médula ósea en busca de presencia de fusión de transcripción. En algunos estudios, la determinación del volumen tumoral pretratamiento es una variable importante.

Aunque la tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa (TEP-FDG) o la TEP/TC-FDG son modalidades opcionales de estadificación, estas demostraron sensibilidad y especificidad alta para el sarcoma de Ewing y pueden proveer información adicional que podría alterar la planificación del tratamiento. TEP/TC-FDG es más precisa que TEP-FDG sola para el sarcoma de Ewing.[3-5]

En el sarcoma de Ewing, el tumor se define como localizado cuando, mediante técnicas clínicas y de imaginología, este no se presenta más allá del sitio primario o no hay compromiso de algún ganglio linfático regional. Se puede presentar extensión continua en el tejido blando adyacente. Si existiera duda sobre el compromiso de los ganglios linfáticos regionales, se debe realizar una biopsia por escisión.

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Todo paciente debe contar con evaluaciones por especialistas de las diversas disciplinas médicas (es decir, radiólogos, quimioterapeutas, patólogos, oncólogos cirujanos u ortopedas y radiooncólogos) tan pronto como sea posible. Se deben obtener estudios de imaginología adecuados del sitio antes de la biopsia. El cirujano u ortopeda oncólogo que finalmente llevará a cabo la cirugía debe participar antes o durante la biopsia, para de esa forma poder hacer la incisión en un lugar aceptable. Esto es de particular importancia, si se considera que la lesión se puede extirpar totalmente, o si se planea intentar salvar el miembro. La biopsia debe proceder del tejido blando tanto como sea posible para evitar el aumento del riesgo de fractura.[1] Se debe consultar al radioncólogo y al patólogo antes de la biopsia o cirugía para asegurarse de que el lugar de la incisión no comprometerá el portal de la radiación y de que se extraigan muestras suficientes de tejidos. Es importante obtener tejido fresco siempre que sea posible, para los estudios citogenéticos y de patología molecular. Una segunda opción es realizar una biopsia con aguja en la medida en que se obtenga tejido adecuado para la biología molecular y la citogenética.[2]

Para que un tratamiento sea fructífero en los pacientes con sarcoma de Ewing, es necesaria la quimioterapia sistémica [3-9] junto con cirugía, radioterapia o ambas modalidades para el control tumoral local.[10-14] En general, los pacientes reciben quimioterapia preoperatoria antes de instituir medidas de control locales. En los pacientes que se someten a cirugía, se toman en cuenta los márgenes quirúrgicos y la respuesta histológica en la planificación de la terapia posoperatoria. La mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica, presentan una buena respuesta inicial a la quimioterapia preoperatoria; sin embargo, en la mayoría de los casos, la enfermedad solo se controla parcialmente o presenta recidiva.[15-18] Los pacientes cuyo sitio único de metástasis es el pulmón, tienen mejor pronóstico que aquellos con metástasis ósea o a la médula ósea. Un control local adecuado de los sitios metastásicos, particularmente de las metástasis óseas, puede ser un asunto importante.

Quimioterapia para el sarcoma de Ewing

La quimioterapia multifarmacológica para el sarcoma de Ewing, siempre incluye vincristina, doxorrubicina, ifosfamida, y etopósido. La mayoría de los protocolos usan también ciclofosfamida. Ciertos protocolos incorporan dactinomicina. La forma de administración y la intensidad de la dosis de la ciclofosfamida entre ciclos difieren de forma marcada entre protocolos. Un ensayo del European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma (EICES) indicó que 1,2 gramos de ciclofosfamida produjeron una supervivencia sin complicaciones (SSC) similar a 6 gramos de ifosfamida en pacientes con enfermedad de riego bajo, e identificó una tendencia hacia una mejor SSC para los pacientes de sarcoma de Ewing localizado y enfermedad de riesgo alto cuando el tratamiento incluyó etopósido (GER-GPOH-EICESS-92).[19][Grado de comprobación: 1iiA] En los Estados Unidos, los protocolos por lo general alternan ciclos de vincristina, ciclofosfamida, y doxorrubicina con ciclos de ifosfamida y etopósido,[7] mientras que los protocolos europeos por lo general combinan vincristina, doxorrubicina y un fármaco alquilante con etopósido o sin este, en un solo ciclo de tratamiento.[9]

La duración de la quimioterapia primaria varía entre seis meses y aproximadamente un año. En un ensayo clínico aleatorizado del Children’s Oncology Group (COG-AEWS0031 [NCT00006734]), se observó que, para los pacientes que no presentaban metástasis, la administración alternada de ciclos de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina y ciclos de ifosfamida y etopósido con dos semanas de intervalo lograron una SSC superior (SSC a 5 años, 73%) que la administración alternada con tres semanas de intervalo (SSC a 5 años, 65%).[20]

Control local del tumor de Ewing

Los enfoques de tratamiento para el sarcoma de Ewing hacen reajustes entre la intensidad de la terapia y la meta de optimizar el control local mientras se disminuye la morbilidad.

Si bien es cierto que la cirugía es eficaz y apropiada para los pacientes que se pueden someter a un resecado completo con una morbilidad aceptable, los niños que presentan tumores irresecables o que sufrirían una pérdida funcional, se tratan con radioterapia solamente. Los que se someten a resecado macrocelular con enfermedad residual microscópica se pueden beneficiar de la radioterapia adyuvante. No hay ensayos aleatorizados que comparen directamente ambas modalidades y sus funciones relativas continúan siendo polémicas. Aunque las series retrospectivas institucionales indican un control local y una supervivencia superior con la cirugía en comparación con la radioterapia, la mayoría de estos estudios se ven comprometidos por un sesgo en la selección. Los datos de pacientes con sarcoma de Ewing pélvico primario de un ensayo intergrupal norteamericano mostraron que no hay diferencia en el control local o la supervivencia con base en la modalidad de control local (cirugía sola, radioterapia sola o ambas).[21]

En los pacientes que se someten a una resección macrocelular total con enfermedad microscópica residual, el valor de la radioterapia adyuvante resulta polémico. Las investigaciones al respecto sobre este asunto son retrospectivas y no aleatorizadas, lo que limita su valor. Los investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital informaron de 39 pacientes con sarcoma de Ewing localizado que recibieron tanto cirugía como radiación. El fracaso local en los pacientes con márgenes positivos y negativos fue de 17 y 5%, respectivamente y la supervivencia general (SG) fue de 71 y 94%, respectivamente.[13] Sin embargo, en un estudio retrospectivo italiano numeroso, la radioterapia adyuvante de 45 Gy en pacientes con márgenes inadecuados no pareció mejorar ni el control local o la supervivencia sin enfermedad.[14] No se sabe si dosis más altas de radioterapia pueden mejorar los resultados. Estos investigadores concluyeron que los pacientes en que se anticipa que tendrán cirugía subóptima, se deben tomar en cuenta para una radioterapia definitiva.

Por lo tanto, se escoge la cirugía como la terapia local definitiva para los pacientes aptos, pero la radioterapia es apropiada en los pacientes con enfermedad irresecable o aquellos que experimentarían un compromiso funcional con la cirugía definitiva. Es necesario comparar la posibilidad del deterioro de la función con la posibilidad de segundos tumores en el campo de radiación (ver a continuación). La radioterapia adyuvante se debe tener en cuenta para los pacientes con enfermedad residual microscópica, márgenes inadecuados o que tienen tumores viables en el espécimen resecado y márgenes cerrados.

Cuando la evaluación preoperatoria indica una probabilidad alta de que los márgenes quirúrgicos serán cerrados o positivos, la radioterapia preoperatoria logra la reducción tumoral y permite un resecado quirúrgico con márgenes claros.[22]

Terapia de dosis alta con rescate de células madre para el sarcoma de Ewing

Para los pacientes en tratamiento convencional con riesgo alto de recaída, ciertos investigadores utilizaron la quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) como tratamiento de consolidación, con el fin de mejorar los resultados.[23-33] En un estudio prospectivo, los pacientes con metástasis óseas o de médula ósea en el momento del diagnóstico se trataron con quimioterapia intensiva, cirugía o radiación y TCMH si se lograba una buena respuesta inicial. El estudio no mostró beneficio alguno en cuanto al TCMH cuando se le comparó con los controles tradicionales.[28] En una revisión retrospectiva que usó registros internacionales de trasplante de médula ósea, se compararon los resultados después del tratamiento con acondicionamiento de intensidad baja con acondicionamiento de intensidad alta, seguido por trasplante alogénico de células madre en pacientes con sarcoma de Ewing con riesgo alto de recaída.[34][Grado de comprobación: 3iiiA] No hubo diferencia alguna en los resultados y los autores concluyeron que esto indicó la ausencia del efecto implante contra tumor clínicamente relevante, comparado con las células tumorales del sarcoma de Ewing con abordajes actuales. Se publicaron estudios múltiples pequeños que informan del beneficio del TCMH, pero resultan difíciles de interpretar debido a que solo los pacientes que muestran una buena respuesta inicial ante la quimioterapia estándar se toman en cuenta para el TCMH. La función de la terapia de dosis alta seguida de rescate de células madre se investiga en un ensayo del Euro-Ewing (EURO-EWING-INTERGROUP-EE99) para pacientes que presentan metástasis pulmonar.

Sarcoma de Ewing en sitios específicos

Se escribieron artículos en revistas especializadas que tratan sobre los hallazgos diagnósticos, el tratamiento, y los resultados obtenidos en pacientes con lesiones óseas en los siguientes sitios:

  • Pelvis.[35-37]
  • Fémur.[38,39]
  • Húmero.[40,41]
  • Mano y pie.[42,43]
  • Pared torácica o costillas.[44-47]
  • Cabeza y cuello.[48]
  • Columna vertebral o sacro.[49-52]
Sarcoma de Ewing Extraóseo

Desde el punto de vista biológico, el sarcoma de Ewing extraóseo es similar al sarcoma de Ewing que se origina en el hueso. Hasta hace poco, la mayoría de niños y adultos jóvenes con sarcoma de Ewing extraóseo se trataban con protocolos diseñados para el tratamiento del rabdomiosarcoma. Esto es importante, debido a que muchos de los regímenes de tratamiento para el rabdomiosarcoma no incluyen la antraciclina, que es un componente de suma importancia en los regímenes actuales de tratamiento del sarcoma de Ewing. En la actualidad, los pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo cumplen los requisitos de participación en estudios que incluyen el sarcoma de Ewing óseo.

De 1987 a 2004, 111 pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo no metastásico ingresaron en los protocolos RMS 88 y RMS-96.[53] Los pacientes con resecado tumoral inicial completo recibieron ifosfamida, vincristina, y actinomicina (IVA), mientras que los pacientes con tumores residuales recibieron IVA más doxorrubicina (VAIA) o IVA más carboplatino, epirrubicina y etopósido (CEVAIE). Setenta y seis por ciento de los pacientes recibieron radiación. La SSC y la SG a 5 años fueron de 59 y 69%, respectivamente. En un análisis multivariado, los factores de pronóstico adversos independientes incluyeron primario axial, tamaño del tumor mayor de 10 cm, Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies Group III, y ausencia de radioterapia.

Doscientos treinta y seis pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo ingresaron en los estudios llevados a cabo por el German Pediatric Oncology Group.[54] La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 15 años y 133 pacientes eran varones. El sitio primario de tumor estuvo en las extremidades (n = 62) o en un sitio central (n = 174). Sesenta de los 236 pacientes, presentaron metástasis en el momento del diagnóstico. La quimioterapia contenía vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y actinomicina (VACA), CEVAIE o; vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido (VIDE). La SSC y la SG a 5 años fueron de 49 y 60%, respectivamente. La supervivencia a 5 años fue de 70% en los pacientes con enfermedad localizada y 33% en los pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico. La SG de los pacientes con enfermedad localizada no pareció estar relacionada con el lugar o el tamaño del tumor. En un estudio retrospectivo francés, los pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo se trataron con un régimen del rabdomiosarcoma (sin antraciclinas) o un régimen de tratamiento del sarcoma de Ewing (con antraciclinas). Los pacientes que recibieron el régimen con antraciclina tuvieron una SSC y SG significativamente mejores que las de aquellos que no las recibieron.[55,56]

El sarcoma de Ewing cutáneo es un tumor del tejido blando en la piel o el tejido subcutáneo que parece comportarse como un tumor menos dinámico que el sarcoma de Ewing óseo primario o el sarcoma de Ewing de tejido blando. Los tumores se pueden presentar en todo el cuerpo, aunque las extremidades son los sitios más comunes, y casi siempre están localizados. En una revisión de 78 casos notificados, algunos de los que no tenían confirmación molecular, la SG fue de 91%. El control local adecuado, definido como una resección completa con márgenes negativos, la radioterapia o una combinación redujeron significativamente la incidencia de recaída. Para estos pacientes, se deberá usar quimioterapia estándar para un sarcoma de Ewing porque no hay datos que indiquen cuáles son los pacientes que se podrían tratar de forma menos enérgica.[57,58]

Neoplasias subsiguientes

Los pacientes tratados por sarcoma de Ewing, tienen un riesgo significativamente más alto de presentar neoplasias subsiguientes que los pacientes en la población general.

La leucemia mieloide aguda (LMA) y el síndrome mielodisplásico (SMD) relacionados con el tratamiento se presentan por lo general en 1 al 2% de los sobrevivientes de sarcoma de Ewing,[59]; [60][Grado de comprobación: 3iiiDi] aunque algunos regímenes de dosis intensivas parecen relacionarse con un riesgo más alto de neoplasias malignas hematológicas.[61,62]; [63][Grado de comprobación: 3ii] Los LMA y SMD relacionados con el tratamiento, por lo general surgen entre 2 y 5 años después del diagnóstico.

Los sobrevivientes de sarcoma de Ewing permanecen en riesgo creciente de presentar un tumor maligno subsiguiente en el transcurso de sus vidas. Los sarcomas por lo general se presentan dentro del campo del tratamiento previo.[64,65] El riesgo de presentar sarcoma después de la radioterapia dependerá de la dosis, las dosis más altas se relacionan con un mayor riesgo de sarcoma.[59]; [60][Grado de comprobación: 3iiiDi] La incidencia acumulada de neoplasias subsiguientes en niños tratados por sarcoma de Ewing entre 1970 y 1986 25 años después del diagnóstico fue de 9,0% (intervalo de confianza, 5,8–12,2). La mayoría de estos pacientes recibieron radioterapia; todavía no se dispone de datos comparables a largo plazo de números importantes de pacientes que no recibieron radioterapia.[66]

(Para un informe más completo sobre los efectos tardíos del tratamiento contra el cáncer en niños y adolescentes, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

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Sarcoma de Ewing: tumores localizados



Opciones de tratamiento estándar

Puesto que la mayoría de los pacientes con enfermedad aparentemente localizada en el momento del diagnóstico presentan enfermedad metastásica oculta, se indica tanto la quimioterapia multifarmacológica como el control local de la enfermedad con cirugía o radioterapia para el tratamiento de todos los pacientes.[1-8] Los regímenes actuales para el tratamiento del sarcoma de Ewing localizado logran una supervivencia sin complicaciones (SSC) y una supervivencia general (SG) a 5 años a partir del diagnóstico de aproximadamente 70%.[9]

Las pautas quimioterapéuticas estándar actuales en los Estados Unidos incluyen vincristina, doxorrubicina, y ciclofosfamida, también conocida como VAdriaC o VDC, alternando con ifosfamida y etopósido (IE).[9] La combinación IE mostró actuar en el sarcoma de Ewing, y tanto un estudio clínico numeroso, aleatorizado como un ensayo no aleatorizado demostraron que los resultados mejoran cuando IE se administra con ciclos alternados de VAdriaC.[2,9,10] En los Estados Unidos ya no se usa la dactinomicina, pero se continúa usando en los estudios Euro-Ewing. En un metaanálisis que se realizó antes del uso estándar de ifosfamida y etopósido, el aumento en la intensidad de la dosis de doxorrubicina en los meses iniciales de terapia se relacionó con un mejor resultado.[11] La utilización de dosis altas de VAdriaC dio resultados positivos en un número limitado de pacientes.[11] Un estudio de una sola institución con 44 pacientes tratados con dosis altas de VAdriaC e IE tuvieron una SSC a 4 años de 82%.[12] Sin embargo, en un ensayo intergrupal del Pediatric Oncology Group y el Children's Cancer Group, en el que se comparó un régimen de quimioterapia de dosis intensiva de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida, y etopósido (VDC/IE) con dosis estándar del mismo régimen, no se observó diferencia alguna en cuanto a los resultados.[13] A diferencia del ensayo de una sola institución, este ensayo no mantuvo la intensidad de las dosis de los fármacos alquilantes durante la duración del tratamiento.[12]

En un ensayo del Children's Oncology Group (COG) (COG-AEWS0031), ya terminado, 568 pacientes con sarcoma de Ewing extradural localizado recién diagnosticado, se asignaron al azar para recibir quimioterapia (VAdriaC alternando con IE) administrado cada dos semanas (compresión de intervalo) contra la administración cada tres semanas (estándar). Los pacientes asignados de forma aleatorizada al intervalo de tratamiento cada dos semanas, presentaron una mejoría de la SSC a 5 años (73 contra 65%, P = 0,048). No se observó aumento de la toxicidad en el horario de cada dos semanas.[14]

El control local se puede lograr mediante cirugía o radioterapia. La cirugía suele ser el enfoque preferido siempre que la lesión sea resecable.[15,16] Nunca se pudo probar la superioridad de la resección para el control local durante un estudio prospectivo aleatorizado. Esta aparente superioridad puede representar un sesgo en la selección. En estudios anteriores, los tumores más pequeños y periféricos tuvieron mayor posibilidad de tratarse con cirugía, y los tumores más grandes y más centrales tuvieron la posibilidad de tratarse con radioterapia.[17] Un estudio retrospectivo italiano mostró que la cirugía solo mejoró los resultados en los tumores de las extremidades, aunque el número de pacientes con sarcoma de Ewing del eje central que lograron márgenes adecuados es pequeño.[8] En una serie de 39 pacientes sometidos a cirugía y radiación en el St. Jude Children’s Research Hospital, que recibieron tanto cirugía como radioterapia, la tasa de insuficiencia local a 8 años fue de 5% para los pacientes con márgenes quirúrgicos negativos y de 17% para aquellos con márgenes positivos.[5] Los datos para los pacientes con sarcoma de Ewing pélvico de un ensayo intergrupal norteamericano no mostraron diferencias en cuanto al control local o la supervivencia con base en la modalidad de control (cirugía sola, radioterapia sola o ambas).[18]

Si un niño de corta edad presenta sarcoma de Ewing, la cirugía puede ser una terapia menos mórbida que la radioterapia debido a que la radiación retrasa el crecimiento óseo. Otro de los beneficios posibles de la resección quirúrgica del tumor primario es la información relacionada con la cantidad de necrosis del tumor resecado. Los pacientes con tumor residual viable en el espécimen resecado tienen un desenlace más precario que aquellos que exhiben una necrosis completa. En un estudio francés sobre Ewing (EW88), la SSC en aquellos pacientes con menos de 5% de tumor viable, los que tenían de un 5 a 30% de tumor viable y aquellos con más de 30% de tumor viable fue de 75, 48 y 20%, respectivamente.[17] Hay investigadores europeos que examinan si la intensificación del tratamiento (es decir, quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre) mejorará los resultados en pacientes con respuesta histológica precaria. La radioterapia se emplea en pacientes que no tienen la opción de una cirugía que preserve la funcionalidad y en aquellos cuyos tumores se resecaron pero con márgenes inadecuados. La presencia de fractura patológica en el momento del diagnóstico no exceptúa la resección quirúrgica y no se relaciona con resultados adversos.[19]

La radioterapia se debe llevar a cabo en un ambiente en el que se aplican técnicas estrictas de planificación por profesionales experimentados en el tratamiento del sarcoma de Ewing. Tal enfoque producirá un control local del tumor con morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[1,2,20] La dosis de radiación se puede ajustar según la diseminación de la enfermedad residual después del procedimiento quirúrgico. La radioterapia se administra por lo general en dosis de 55,8 Gy dirigidos al volumen tumoral inicial antes de la quimioterapia. Un estudio aleatorizado de 40 pacientes con sarcoma de Ewing en el que se usaron 55,8 Gy en una diseminación tumoral, con un margen de 2 cm antes de la quimioterapia comparada con la misma dosis tumoral total, luego de 39,6 Gy dirigidos al hueso entero, no mostró ninguna diferencia en cuanto al control local o la SSC.[3] La radioterapia hiperfraccionada no estuvo relacionada en ningún momento con un control local, o una disminución en la morbilidad.[1]

La comparación entre los planes de tratamiento con radioterapia de haz de protón y con la radioterapia de intensidad modulada (RIM) mostró que la primera preserva más tejido normal adyacente a los tumores primarios del sarcoma de Ewing que la segunda.[21] El seguimiento continúa siendo relativamente corto y no hay datos disponibles para determinar si una reducción en la dosis al tejido adyacente mejoraría los resultados funcionales o reduciría el riesgo de una neoplasia maligna secundaria. Debido a que el número de pacientes es pequeño y el seguimiento es relativamente corto, no es posible determinar si el riesgo de recidiva local puede aumentar al reducirse la dosis de radiación a los tejidos adyacentes al tumor primario.

Se observaron tasas más altas de fracaso local en pacientes mayores de 14 años que presentan tumores con más de 8 cm de longitud.[22] Un análisis retrospectivo de pacientes con sarcoma de Ewing de la pared torácica comparó pacientes que recibieron radioterapia al hemitórax con aquellos que la recibieron solo a la pared torácica. Los pacientes con invasión pleural, derrame pleural o contaminación intraoperatoria se asignaron a la radioterapia al hemitórax. La SSC es mayor en pacientes que recibieron la radioterapia al hemitórax, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, las mayoría de pacientes con tumores vertebrales primarios no recibieron radioterapia al hemitórax y tenían menores probabilidades de SSC.[23]

En aquellos pacientes con enfermedad residual después de un intento de resecado quirúrgico, el Intergroup Ewing Sarcoma Study (INT-0091) recomienda 45 Gy al sitio original de la enfermedad más un refuerzo de 10,8 Gy en los pacientes con enfermedad residual macrocítica, y 45 Gy más un refuerzo de 5,4 Gy para los pacientes con enfermedad residual microscópica. No se recomienda radioterapia en aquellos que no muestran señales de enfermedad residual microscópica después de someterse a una resección quirúrgica.

La radioterapia se relaciona con la presentación neoplasias malignas secundarias. Un estudio retrospectivo pudo notar que los pacientes que recibieron 60 Gy o más presentaron una incidencia de tumores secundarios de 20%. Los que recibieron de 48 a 60 Gy tuvieron una incidencia de 5%, y los que recibieron menos de 48 Gy no presentaron tumores secundarios.[24]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La siguiente es una muestra de un ensayo clínico internacional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI.

  • COG-AEWS1031/RTOG 1127 (Combination Chemotherapy in Treating Patients With Nonmetastatic Extracranial Ewing Sarcoma): en este estudio se asignan al azar pacientes de sarcoma de Ewing no metastásico recién diagnosticados a recibir tratamiento estándar con VDC/IE de intervalo comprimido, o a un grupo experimental de terapia de intervalo comprimido con el agregado de vincristina, ciclofosfamida y topotecán (VTC/[VDC/IE]). El objetivo principal es evaluar el efecto de un régimen de tratamiento nuevo en la SSC y la SG. Los pacientes menores de 50 años son aptos para participar. Este estudio está disponible en América del Norte por intermedio del COG, y en los Estados Unidos para oncólogos médicos y de radioterapia por intermedio del Radiation Therapy Oncology Group o de la Cancer Trials Support Unit.
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés localized Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Dunst J, Jürgens H, Sauer R, et al.: Radiation therapy in Ewing's sarcoma: an update of the CESS 86 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32 (4): 919-30, 1995.  [PUBMED Abstract]

  2. Donaldson SS, Torrey M, Link MP, et al.: A multidisciplinary study investigating radiotherapy in Ewing's sarcoma: end results of POG #8346. Pediatric Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42 (1): 125-35, 1998.  [PUBMED Abstract]

  3. Craft A, Cotterill S, Malcolm A, et al.: Ifosfamide-containing chemotherapy in Ewing's sarcoma: The Second United Kingdom Children's Cancer Study Group and the Medical Research Council Ewing's Tumor Study. J Clin Oncol 16 (11): 3628-33, 1998.  [PUBMED Abstract]

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  8. Bacci G, Longhi A, Briccoli A, et al.: The role of surgical margins in treatment of Ewing's sarcoma family tumors: experience of a single institution with 512 patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65 (3): 766-72, 2006.  [PUBMED Abstract]

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  20. Krasin MJ, Rodriguez-Galindo C, Billups CA, et al.: Definitive irradiation in multidisciplinary management of localized Ewing sarcoma family of tumors in pediatric patients: outcome and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (3): 830-8, 2004.  [PUBMED Abstract]

  21. Rombi B, DeLaney TF, MacDonald SM, et al.: Proton radiotherapy for pediatric Ewing's sarcoma: initial clinical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 (3): 1142-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  22. Fuchs B, Valenzuela RG, Sim FH: Pathologic fracture as a complication in the treatment of Ewing's sarcoma. Clin Orthop (415): 25-30, 2003.  [PUBMED Abstract]

  23. Schuck A, Ahrens S, Konarzewska A, et al.: Hemithorax irradiation for Ewing tumors of the chest wall. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (3): 830-8, 2002.  [PUBMED Abstract]

  24. Kuttesch JF Jr, Wexler LH, Marcus RB, et al.: Second malignancies after Ewing's sarcoma: radiation dose-dependency of secondary sarcomas. J Clin Oncol 14 (10): 2818-25, 1996.  [PUBMED Abstract]

Sarcoma de Ewing: tumores metastásicos

La metástasis en el momento del diagnóstico se detecta en aproximadamente 25% de los pacientes.[1] El pronóstico de pacientes con enfermedad metastásica es precario. Los tratamientos actuales para los pacientes que presentan enfermedad metastásica alcanzan una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 6 años de aproximadamente 28% y una supervivencia general (SG) de aproximadamente 30%.[2,3] En los pacientes con metástasis pulmonar o pleural sola, la SSC a 6 años es de aproximadamente 40% cuando se utiliza la irradiación pulmonar bilateral.[2,4] Por el contrario, los pacientes con metástasis al hueso o médula ósea tienen solo una SSC a 4 años de aproximadamente 28% y los pacientes con una metástasis combinada de pulmón y hueso o médula ósea tienen una SSC a 4 años de 14%.[4,5] Factores como edad mayor de 14 años, un volumen del tumor primario mayor de 200 ml, más de un sitio de metástasis al hueso, metástasis a la médula ósea y metástasis pulmonar adicional, predicen de forma independiente un resultado precario en pacientes que presentan enfermedad metastásica.[3]

Opciones de tratamiento estándar

El tratamiento estándar para pacientes con sarcoma de Ewing metastásico que se usa alternando vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida e ifosfamida o etopósido combinado con medidas de control adecuado que se aplican tanto al sitio primario como al metastásico, con frecuencia producen respuestas parciales o completas; sin embargo, la tasa general de curación es de 20%.[5-7] Los pacientes que participaron en el estudio Intergroup Ewing Sarcoma no mostraron ningún beneficio al añadir ifosfamida y etopósido a un régimen estándar de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y actinomicina D.[7] En otro estudio intergrupal, el aumento en la intensidad de dosis de ciclofosfamida, ifosfamida y doxorrubicina no mejoró el resultado comparado con los regímenes que utilizan intensidad de dosis estándar. Este régimen aumentó la toxicidad y el riesgo de una segunda neoplasia maligna sin mejorar la SSC o la SG.[2]

El uso sistemático de radioterapia y cirugía para los sitios de metástasis puede mejorar el resultado general en pacientes con metástasis extrapulmonar. En un análisis retrospectivo de datos de 120 pacientes de sarcoma de Ewing con metástasis multifocal, los pacientes que recibieron tratamiento local tanto para el tumor primario como para la metástasis tuvieron un resultado mejor que aquellos que recibieron solo tratamiento local en el tumor primario o no lo recibieron (SSC a 3 años, 39 contra 17 y 14%, P < 0,001).[8] Se observó una tendencia similar a un resultado mejor con la irradiación de todos los sitios de enfermedad metastásica en un análisis retrospectivo de grupos más pequeños de pacientes que recibían radioterapia a todos los sitios tumorales.[9,10] Estos resultados se deben interpretar con cuidado, ya que los pacientes que recibieron terapia de control local a todos los sitios conocidos de enfermedad metastásica fueron seleccionados por el investigador que administraba el tratamiento y no de forma aleatorizada. Los pacientes con tantas metástasis que la radioterapia a todos los sitios produciría una insuficiencia de médula ósea no se seleccionaron para recibir radiación a todos los sitios de enfermedad metastásica. Los pacientes que alcanzaron el control del tumor primario no continuaron presentando control local de todos los sitios de enfermedad metastásica. Hubo un sesgo en la selección que consistió en que aunque todos los pacientes en estos reportes presentaban sitios múltiples de enfermedad metastásica, los pacientes que se sometieron a cirugía o radioterapia a todos los sitios de enfermedad metastásica clínicamente detectable presentaron mejores respuestas a la terapia sistémica y menos sitios de metástasis que aquellos que no recibieron una terapia similar de los sitios metastásicos.

La radioterapia se deberá administrar en un centro en el que se apliquen técnicas estrictas de planificación por expertos en el tratamiento del sarcoma de Ewing. Dicha estrategia dará lugar a un control local del tumor con una morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[11] Los sitios metastásicos de enfermedad en el hueso y los tejidos blandos deben recibir radioterapia fraccionada cuyas dosis sumen entre 45 y 56 Gy. Todos los pacientes con metástasis pulmonar se deben someter a radiación pulmonar completa, aun cuando se obtenga una resolución completa y manifiesta de la metástasis pulmonar con la quimioterapia.[4,5,12] Las dosis de radiación son moduladas de acuerdo al tamaño de la porción del pulmón que se irradiará. Por lo general, se usan dosis de 12 a 15 Gy cuando se va a tratar todo el pulmón.

Hay terapias más intensivas, muchas de las que incorporan quimioterapia de dosis alta con irradiación total del cuerpo o sin esta, junto a un soporte de células madre que no lograron mostrar mejoría en cuanto a las tasas de SSC en pacientes con metástasis al hueso o la médula ósea.[2,3,9,13-15] Se desconoce el efecto que puede tener una quimioterapia de dosis alta con apoyo de células madre periféricas sanguíneas en pacientes con metástasis pulmonar y está en estudio en el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99.[13] Investigadores europeos utilizan con frecuencia la quimioterapia de dosis alta con apoyo con células madre en pacientes con sitios metastásicos extrapulmonares. El uso de terapias de dosis alta y reconstitución con células madre autógenas en los pacientes con metástasis en sitios extrapulmonares es algo opcional para los investigadores del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (COG-AEWS0331). No se está estudiando como un interrogante prospectivo aleatorizado, pero el estudio obtendrá datos sobre los resultados en pacientes tratados con esta consolidación. El melfalán, en dosis no mielodepresoras, mostró ser un fármaco activo en un estudio frontal de intervalo para pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, sin embargo, la tasa de curación permaneció extremadamente baja.[16]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La siguiente es una muestra de ensayos clínicos internacionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI.

  • EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (COG-AEWS0331) (Combination Chemotherapy With or Without Peripheral Stem Cell Transplantation, Radiation Therapy, and/or Surgery in Treating Patients With Ewing Sarcoma): un estudio aleatorizado para pacientes de metástasis pulmonar sola, que evalúa la quimioterapia estándar y el trasplante de células madre con sangre periférica, en comparación con quimioterapia estándar y radiación pulmonar bilateral se lleva a cabo en Europa y en algunos centros oncológicos de los Estados Unidos. Las instituciones miembros del Children's Oncology Group (COG) participan de forma limitada en el estudio Euro-Ewing. El estudio está abierto a través del COG para pacientes que presentan metástasis específicamente limitada a los pulmones. Estos se admitirán en el estudio Euro-Ewing y se les asignará de manera aleatorizada para recibir quimioterapia o terapia de dosis alta con reconstitución autógena de células madre, después de la quimioterapia de inducción y control local.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés metastatic Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  14. Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, et al.: High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing's tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 21 (16): 3072-8, 2003.  [PUBMED Abstract]

  15. Thiel U, Wawer A, Wolf P, et al.: No improvement of survival with reduced- versus high-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplants in Ewing tumor patients. Ann Oncol 22 (7): 1614-21, 2011.  [PUBMED Abstract]

  16. Luksch R, Grignani G, Fagioli F, et al.: Response to melphalan in up-front investigational window therapy for patients with metastatic Ewing's family tumours. Eur J Cancer 43 (5): 885-90, 2007.  [PUBMED Abstract]

Sarcoma de Ewing: tumores recidivantes

La recidiva del sarcoma de Ewing es más común durante los dos años del diagnóstico inicial (aproximadamente 80%).[1,2] Sin embargo, las recaídas tardías que ocurren después de cinco años del diagnóstico inicial son más comunes en el sarcoma de Ewing (13%; intervalo de confianza de 95%, 9,4–16,5) que en otros tumores sólidos pediátricos.[3] El pronóstico general para los pacientes con sarcoma de Ewing recidivante es precario, la supervivencia a 5 años después de una recidiva de aproximadamente 10 a 15%. [2,4,5]; [1][Grado de comprobación: 3iiA] El tiempo que transcurre hasta la recidiva es el factor pronóstico más importante. Los pacientes que presentan recidiva después de dos años a partir del diagnóstico inicial tienen una supervivencia a 5 años de 30 versus 7% para los pacientes que presentan recidiva en dos años.[1,2] Los pacientes que presentan tanto recidiva local como metástasis a distancia tienen resultados más precarios que aquellos con recidiva local aislada o recidiva metastásica sola.[1,2] La recidiva pulmonar aislada no fue un factor pronóstico importante.[1]

Opciones de tratamiento estándar

La selección del tratamiento para pacientes con enfermedad recidivante dependerá de muchos factores, que incluyen el sitio de recidiva y el tratamiento previo, así como las consideraciones individuales de cada paciente. Las combinaciones de quimioterapia, como ciclofosfamida y topotecán o irinotecán y temozolomida son activas en el sarcoma de Ewing recidivante y se pueden tomar en cuenta para estos pacientes.[6-10] No hay una terapia estándar de segunda línea para el sarcoma de Ewing recidivante o resistente. Un estudio de fase II de topotecán y ciclofosfamida mostró un respuesta en 6 de 17 pacientes con sarcoma de Ewing; 16 de 49 pacientes presentaron una respuesta clínica en un ensayo similar en Alemania.[6,8] En una serie retrospectiva, 20 pacientes recibieron temozolomida e irinotecán después de una recidiva. Cinco pacientes lograron una respuesta completa, y siete lograron una respuesta parcial.[10] La combinación de gemcitabina y docetaxel logró respuestas objetivas en el sarcoma de Ewing recidivante.[11][Grado de comprobación: 3iiA]; [12][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Las dosis altas de ifosfamida (3 g/m2/por día por 5 días = 15 g/m2) mostraron actividad en pacientes que presentaron recidiva luego de la terapia que incluyó ifosfamida estándar (1,8 g/m2/ por día por 5 días = 9 g/m2).[13][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Aunque se llevaron a cabo intentos enérgicos de control de esta enfermedad, como los regímenes mielodepresores, no hay datos probatorios actuales para concluir que la terapia mielodepresora es superior a la quimioterapia estándar.[14,15]; [16][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las encuestas de pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre por un sarcoma de Ewing recidivante no mostraron mejoría en la supervivencia sin complicaciones cuando se comparó con el trasplante autógeno de células madre y se relacionó con una tasa más alta de complicaciones.[14,17,18]

Se informó que los anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (RFC-1I) producen respuestas objetivas en el sarcoma de Ewing recidivante metastásico en aproximadamente 10% de los casos.[19-22][Grado de comprobación: 3iiDiv] En estos estudios, se indicó que el tiempo hasta la evolución fue más prolongado cuando se comparó con controles tradicionales. En un ensayo de fase l con anticuerpos IGF1R combinados con el inhibidor mTOR temsirolimus logró dos respuestas completas y tres respuestas menores entre 17 pacientes con sarcoma de Ewing recidivante metastásico.[23]. Se necesitan estudios adicionales a fin de identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia con RFC-1I.

La radioterapia dirigida a las lesiones óseas puede proporcionar paliación, aunque la resección radical puede mejorar el desenlace.[2] Se debe tener en cuenta a los pacientes con metástasis pulmonar que no recibieron radioterapia dirigida a los pulmones para la irradiación de todo el pulmón.[24] La enfermedad residual en el pulmón se puede extirpar mediante cirugía.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

El siguiente es un ejemplo de un ensayo clínico nacional o internacional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • COG-ADVL0918 (Temsirolimus, Irinotecan, and Temozolomide in Treating Young Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors): es un ensayo de fase I en el que se combina temsirolimús con irinotecán y temozolomida para niños, adolescentes y adultos jóvenes con recaída de tumores sólidos o tumores sólidos resistentes.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Leavey PJ, Mascarenhas L, Marina N, et al.: Prognostic factors for patients with Ewing sarcoma (EWS) at first recurrence following multi-modality therapy: A report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 51 (3): 334-8, 2008.  [PUBMED Abstract]

  2. Stahl M, Ranft A, Paulussen M, et al.: Risk of recurrence and survival after relapse in patients with Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 57 (4): 549-53, 2011.  [PUBMED Abstract]

  3. Wasilewski-Masker K, Liu Q, Yasui Y, et al.: Late recurrence in pediatric cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 101 (24): 1709-20, 2009.  [PUBMED Abstract]

  4. Barker LM, Pendergrass TW, Sanders JE, et al.: Survival after recurrence of Ewing's sarcoma family of tumors. J Clin Oncol 23 (19): 4354-62, 2005.  [PUBMED Abstract]

  5. Bacci G, Longhi A, Ferrari S, et al.: Pattern of relapse in 290 patients with nonmetastatic Ewing's sarcoma family tumors treated at a single institution with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy between 1972 and 1999. Eur J Surg Oncol 32 (9): 974-9, 2006.  [PUBMED Abstract]

  6. Saylors RL 3rd, Stine KC, Sullivan J, et al.: Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J Clin Oncol 19 (15): 3463-9, 2001.  [PUBMED Abstract]

  7. McTiernan A, Driver D, Michelagnoli MP, et al.: High dose chemotherapy with bone marrow or peripheral stem cell rescue is an effective treatment option for patients with relapsed or progressive Ewing's sarcoma family of tumours. Ann Oncol 17 (8): 1301-5, 2006.  [PUBMED Abstract]

  8. Hunold A, Weddeling N, Paulussen M, et al.: Topotecan and cyclophosphamide in patients with refractory or relapsed Ewing tumors. Pediatr Blood Cancer 47 (6): 795-800, 2006.  [PUBMED Abstract]

  9. Wagner LM, McAllister N, Goldsby RE, et al.: Temozolomide and intravenous irinotecan for treatment of advanced Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 48 (2): 132-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  10. Casey DA, Wexler LH, Merchant MS, et al.: Irinotecan and temozolomide for Ewing sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. Pediatr Blood Cancer 53 (6): 1029-34, 2009.  [PUBMED Abstract]

  11. Fox E, Patel S, Wathen JK, et al.: Phase II study of sequential gemcitabine followed by docetaxel for recurrent Ewing sarcoma, osteosarcoma, or unresectable or locally recurrent chondrosarcoma: results of Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration Study 003. Oncologist 17 (3): 321, 2012.  [PUBMED Abstract]

  12. Mora J, Cruz CO, Parareda A, et al.: Treatment of relapsed/refractory pediatric sarcomas with gemcitabine and docetaxel. J Pediatr Hematol Oncol 31 (10): 723-9, 2009.  [PUBMED Abstract]

  13. Ferrari S, del Prever AB, Palmerini E, et al.: Response to high-dose ifosfamide in patients with advanced/recurrent Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 52 (5): 581-4, 2009.  [PUBMED Abstract]

  14. Burdach S, van Kaick B, Laws HJ, et al.: Allogeneic and autologous stem-cell transplantation in advanced Ewing tumors. An update after long-term follow-up from two centers of the European Intergroup study EICESS. Stem-Cell Transplant Programs at Düsseldorf University Medical Center, Germany and St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria. Ann Oncol 11 (11): 1451-62, 2000.  [PUBMED Abstract]

  15. Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, et al.: High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing's tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 21 (16): 3072-8, 2003.  [PUBMED Abstract]

  16. Gardner SL, Carreras J, Boudreau C, et al.: Myeloablative therapy with autologous stem cell rescue for patients with Ewing sarcoma. Bone Marrow Transplant 41 (10): 867-72, 2008.  [PUBMED Abstract]

  17. Gilman AL, Oesterheld J: Myeloablative chemotherapy with autologous stem cell rescue for Ewing sarcoma. Bone Marrow Transplant 42 (11): 761; author reply 763, 2008.  [PUBMED Abstract]

  18. Eapen M: Response to Dr Gilman. Bone Marrow Transplant 42 (11): 763, 2008. 

  19. Malempati S, Weigel B, Ingle AM, et al.: Phase I/II trial and pharmacokinetic study of cixutumumab in pediatric patients with refractory solid tumors and Ewing sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (3): 256-62, 2012.  [PUBMED Abstract]

  20. Juergens H, Daw NC, Geoerger B, et al.: Preliminary efficacy of the anti-insulin-like growth factor type 1 receptor antibody figitumumab in patients with refractory Ewing sarcoma. J Clin Oncol 29 (34): 4534-40, 2011.  [PUBMED Abstract]

  21. Pappo AS, Patel SR, Crowley J, et al.: R1507, a monoclonal antibody to the insulin-like growth factor 1 receptor, in patients with recurrent or refractory Ewing sarcoma family of tumors: results of a phase II Sarcoma Alliance for Research through Collaboration study. J Clin Oncol 29 (34): 4541-7, 2011.  [PUBMED Abstract]

  22. Tap WD, Demetri G, Barnette P, et al.: Phase II study of ganitumab, a fully human anti-type-1 insulin-like growth factor receptor antibody, in patients with metastatic Ewing family tumors or desmoplastic small round cell tumors. J Clin Oncol 30 (15): 1849-56, 2012.  [PUBMED Abstract]

  23. Naing A, LoRusso P, Fu S, et al.: Insulin growth factor-receptor (IGF-1R) antibody cixutumumab combined with the mTOR inhibitor temsirolimus in patients with refractory Ewing's sarcoma family tumors. Clin Cancer Res 18 (9): 2625-31, 2012.  [PUBMED Abstract]

  24. Rodriguez-Galindo C, Billups CA, Kun LE, et al.: Survival after recurrence of Ewing tumors: the St Jude Children's Research Hospital experience, 1979-1999. Cancer 94 (2): 561-9, 2002.  [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (10/25/2013)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general

Se añadió texto para indicar que los sitios primarios de enfermedad ósea incluyen pies y manos (3%) (se citó a Froeb et al. como referencia 13).

Se añadió a Rowe et al. como referencia 15.

Se añadió texto sobre el tratamiento previo del cáncer como factor pronóstico pretratamiento del sarcoma de Ewing (se citó a Applebaum et al. como referencia 28).

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Se añadió a Gaspar et al. como referencia 33.

Sarcoma de Ewing: tumores recidivantes

Se añadió a Fox et al. como referencia 11 y el grado de comprobación científica 3iiA.

Se añadió texto para indicar que un ensayo de fase l con anticuerpos del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina combinado con el inhibidor mTOR temsirolimus logró dos respuestas completas y tres respuestas menores en 17 pacientes con sarcoma de Ewing recidivante metastásico (se citó a Naing et al. como referencia 23).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ



Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del sarcoma de Ewing en la niñez. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Sarcoma de Ewing son:

  • Holcombe Edwin Grier, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Karen J Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
  • Thomas A. Olson, MD (AFLAC Cancer Center and Blood Disorders Service of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

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PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Sarcoma de Ewing. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/ewing/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

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