Melanoma en estadio IV y recidivante

Opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio IV y recidivante
        Aspectos generales de las opciones de tratamiento para los pacientes con melanoma en estadio IV y recidivante
        Inmunoterapia
        Inhibidores de la transducción de señales
        Quimioterapia
        Terapia local paliativa
        Bioquimioterapia
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para pacientes de melanoma en estadio IV y melanoma recidivante
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grado de comprobación científica.)

El melanoma en estadio IV se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

• Cualquier T, cualquier N, M1

1. Inmunoterapia.
   • Ipilimumab
   • Interleucina-2 (IL-2).
2. Inhibidores de las señales de transducción.
   • Vemurafenib (para pacientes con resultado positivo a la mutación de BRAF V600).
3. Quimioterapia.
4. Terapia local paliativa.

Si bien el melanoma que se diseminó a sitios a distancia es curable en contadas ocasiones, tanto ipilimumab como vemurafenib demostraron una mejoría en la supervivencia sin evolución (SSE) y en la supervivencia general (SG) en ensayos aleatorizados multicéntricos internacionales en pacientes con enfermedad irresecable o avanzada, lo cual llevó a la aprobación en 2011 por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA). El ipilimumab es un anticuerpo para el antígeno de los linfocitos T citotóxicos (anti CTLA-4). Vemurafenib es un inhibidor selectivo de la cinasa para BRAF V600E y se lo receta estrictamente a pacientes con melanoma irresecable o metastásico con una mutación demostrada de BRAF V600E.

La interleucina-2 (IL-2) fue aprobada por la FDA en 1998 sobre la base de tasas de respuesta completa (RC) duraderas en una minoría de pacientes (de 0% a 8%) con melanoma metastásico previamente tratado en ochos estudios de fase I y II. En ensayos aleatorizados no se mostró mejoría en cuanto a la SG.

En 1970 se aprobó la dacarbazina (DTIC) por sus tasas de respuesta completa. Los ensayos de fase III indican una tasa de respuesta general de 10 a 20%, con RC inusual. En ensayos aleatorizados no se observó incidencia alguna en cuanto a la SG.[2-6] La temozolomida, fármaco alquilante oral, pareció ser similar a la DTIC (administración intravenosa) en un ensayo aleatorizado con un criterio de valoración primario de SG; sin embargo, el ensayo se diseñó a fin de mostrar superioridad y el tamaño de la muestra fue inadecuado para probar la equivalencia.[3]

Los intentos en las dos últimas décadas por formular regímenes combinados, por ejemplo, regímenes multifármacos;[7,8] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno;[9-11] y combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia;[7,12-17] no mostraron mejorías en la politerapia o en cuanto a la SG. Sin embargo, los avances en el entendimiento de las vías moleculares clave están permitiendo la formulación racional de la politerapia.

En subconjuntos más pequeños de melanoma, las mutaciones activantes pueden presentarse en NRAS [homólogo del oncogen viral RAS del neuroblastoma (v-ras)] (de 15 a 20%), c-KIT (de 28 a 39% de los melanomas que surgen en piel con daño crónico por el sol o melanomas acrales y de la mucosa) y CDK4 (cinasa 4 dependiente de la ciclina) (5%), donde GNAQ muta con frecuencia en los melanomas uveales. Los fármacos elaborados para responder a estas mutaciones se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Se notificó que el melanoma maligno sufre una regresión automática; pero la incidencia de las regresiones completas espontáneas es inferior a1%.[18]

Ipilimumab. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que impide la actividad del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CLTA-4), impidiendo la función de CLTA-4 como un regulador por disminución de la activación de las células T. Está aprobado para el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico y apoyado por dos ensayos prospectivos aleatorizados internacionales, uno cada uno para pacientes no tratados y tratados.[6,19]

Pacientes tratados anteriormente. Un total de 676 pacientes previamente tratados, con enfermedad irresecable en estadio III o IV, positivos a HLA-A*0201, se incluyeron en un ensayo doble ciego, aleatorizado, multinacional, divididos en 3 grupos que comparó el ipilimumab con una vacuna peptídica glicoproteica 100 (gp100) o sin esta, con la vacuna gp100 más placebo.[19] Los pacientes fueron clasificados en base a las metástasis iniciales y si tuvo o no terapia previa con IL-2. De los pacientes, 82 tenían metástasis cerebrales al comienzo. La mediana de SG fue 10 meses y 10,1 meses entre los pacientes que recibieron ipilimumab solo o con la vacuna gp100, respectivamente, comparado con 6,4 meses para pacientes que recibieron la vacuna sola (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,68; P <0,001; CRI = 0,66; P <0,003).

Un análisis a un año, mostró que entre los pacientes sometidos a ipilimumab, 44 y 45% de estos estaban vivos comparados con 25% de los pacientes que recibieron solo la vacuna. Los episodios adversos grado 3 y 4 relacionados inmunológicamente se presentaron en 10 a 15% de los pacientes tratados con ipilimumab. Estos episodios adversos mediados de forma inmune, incluyeron con mayor frecuencia, diarrea o colitis, y episodios mediados de forma endocrina (es decir, inflamación de la pituitaria) y requirieron la suspensión del tratamiento y el inicio de fármacos antiinflamatorios tales como corticosteroides o en 4 casos, infliximab (es decir, un anticuerpo anti-factor tumoral de necrosis α. Hubo catorce defunciones relacionadas con los fármacos del estudio (2,1%) y 7 se asociaron con episodios adversos mediados de forma inmunológica.[19][Grado de comprobación: 1iA]

Pacientes sin tratamiento previo. Un ensayo multicéntrico internacional asignó al azar a 502 pacientes no tratados por enfermedad metastásica (se permitió el tratamiento complementario) en un cociente de 1:1 a ipilimumab (10 mg/kg) más dacarbazina (850 mg/m²) o placebo más dacarbazina (850 mg/m²) en las semanas 1, 4, 7 y 10 seguido por dacarbazina solamente cada 3 semanas hasta la semana 22.[6] Los pacientes con enfermedad estable o una respuesta objetiva y sin efectos tóxicos limitantes de la dosis recibieron ipilimumab o placebo cada 12 semanas en adelante como tratamiento de mantenimiento. El criterio de valoración primario fue la supervivencia.

Los pacientes se estratificaron según el estado de funcionamiento (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y el estadio metastásico. Aproximadamente 70% de los pacientes presentaron un estado de funcionamiento según el ECOG de 0 y el resto de los pacientes presentaron un funcionamiento general de 1 según el ECOG. Aproximadamente 55% de los pacientes presentaron enfermedad de estadio M1c. La mediana de la supervivencia general fue de 11,2 meses (intervalo de confianza [IC] de 95%, de 9,4 a 13,6) contra 9,1 meses (IC de 95%, de 7,8 a 10,5). Las tasas de supervivencia calculadas en los dos grupos respectivamente fueron de 47,3% y 36,3% a 1 año; 28,5% y 17,9% a 2 años y 20,9% y 12,2% a 3 años (CRI de defunción con ipilimumab-dacarbazina, 0,72; P < 0,001). Los efectos adversos (EA) más comunes por el medicamento del estudio fueron los clasificados por problemas inmunitarios. Los efectos adversos por problemas inmunitarios de grado 3 a 4 se vieron en 38,1% de los pacientes tratados con ipilimumab más dacarbazina contra 4,4% en pacientes tratados con placebo más dacarbazina, el más común fue la hepatitis y la enterocolitis. No se presentaron defunciones en relación con los fármacos.[6][Grado de comprobación: 1iA]

Los médicos y los pacientes deben tener en cuenta que las reacciones adversas inmunomediadas pueden ser graves y letales. Se necesitan la identificación y el tratamiento tempranos, la administración posible de glucocorticoides sistémicos o de otros inmunodepresores, según la guía para el manejo de reacciones adversas inmunomediadas suministrada por el fabricante.[20]

IL-2. La respuesta a los regímenes IL-2 de dosis alta por lo general oscila entre 10 y 20%.[12,13,21] Aproximadamente en 4 a 6% de los pacientes se puede lograr una remisión completa y duradera y ser supervivientes a largo plazo, base para la aprobación de la FDA en 1998. Sin embargo, no se han llevado a cabo ensayos en fase III confirmatorios y actualmente no hay biomarcadores pronósticos para seleccionar quién por seguro responderá al tratamiento.

Los intentos de mejorías con este tratamiento incluyeron la adición de linfocitos citocidas activados por linfocina, (por ejemplo, linfocitos autógenos activados por IL-2 ex vivo) y linfocitos de infiltración tumoral (LIT), (por ejemplo, linfocitos derivados de aislados de tumores cultivados en la presencia de IL-2). En un ensayo de una sola institución se indica que el tratamiento con células adoptivas (ACT) con linfocitopenia (usando ciclofosfamida más fludarabina con irradiación total del cuerpo o sin esta) seguida por transferencia de TIL autógena y la dosis alta de IL-2 puede mejorar la respuesta duradera.[22][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo aleatorizado multicéntrico de dosis alta de IL-2 con vacuna de péptidos [gp100:209–217(210M)] o sin esta en pacientes con melanoma avanzado localmente en estadio III o estadio IV con resultado positivo a HLA*A0201 se informó un alza en la tasa de respuesta con la combinación.[23][Grado de comprobación científica:1iiDiv] Se necesitan ensayos multicéntricos de fase III potenciados para una evaluación de la SG para la validación dado que no se tiene información de que las tasas de respuesta reemplacen la SG en el melanoma.

Inhibidores de BRAF.

Vemurafenib. Vemurafenib es un inhibidor selectivo del oncógeno BRAF (V-RAF homólogo B1 viral del sarcoma murino) de administración oral que está aprobado por la FDA para pacientes con melanoma irresecable o metastásico que tiene resultado positivo a la mutación de BRAF V600E. No se propicia el tratamiento con vemurafenib en el melanoma con BRAF de tipo salvaje porque los datos de modelos preclínicos demostraron que los inhibidores de BRAF pueden mejorar en lugar de regular en forma negativa la vía de la MAPK (cinasa proteica activada por mitógeno) en las células tumorales con BRAF de tipo salvaje y mutaciones de RAS corriente arriba.[24-27].

Pacientes sin tratamiento previo. La aprobación de vemurafenib se sustentó en un ensayo multicéntrico internacional en el que se examinó a 2.107 pacientes con melanoma en estadio IIIC o IV previamente no tratado por mutación de BRAF V600 e identificó a 675 pacientes mediante la prueba de mutación cobas® 4800 para BRAF V600.[5] Los pacientes se asignaron al azar para recibir vemurafenib (960 mg oralmente dos veces por día) o dacarbazina (1000 mg/m² por vía intravenosa cada 3 semanas). Los criterios de valoración coprimarios fueron las tasas de SG y la supervivencia sin complicaciones (SSC).[5][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]

En el análisis provisional planificado, la Junta de Supervisión de Datos y Seguridad determinó que los criterios de valoración tanto la SG como la SSC habían satisfecho los criterios predeterminados para la importancia estadística en favor de vemurafenib y recomendó que a los pacientes en el grupo tratado con dacarbazina se les permitiese cruzarse al otro grupo para la administración de vemurafenib. Se evaluó a un total de 675 pacientes en cuanto a la SG; si bien la mediana de supervivencia aún no se había alcanzado para vemurafenib y los datos eran inmaduros según los cálculos confiables de Kaplan-Meier en cuanto a las curvas de supervivencia, la SG en el grupo tratado con vemurafenib fue claramente superior a la del grupo tratado con dacarbazina. El CRI de defunción en el grupo tratado con vemurafenib fue de 0,37 (IC de 95%, de 0,26 a 0,55; P<0,001). El beneficio de la supervivencia en el grupo tratado con vemurafenib se observó en cada subgrupo predeterminado, por ejemplo, edad, sexo, estado general según ECOG, deshidrogenasa láctica en el estadio tumoral y región geográfica. El CRI de evolución tumoral en el grupo tratado con vemurafenib fue de 0,26 (IC de 95%, de 0,20 a 0,33; P<.001). La mediana calculada de la SSC fue de 5,3 meses contra 1,6 meses en los grupos tratados con vemurafenib y dacarbazina, respectivamente.

Veinte pacientes presentaron mutaciones que no fueron V-600E: 19 en V600K y 1 con V600D. Cuatro pacientes con mutación de BRAF V600K respondieron al vemurafenib.

Los EA requirieron de una modificación de dosis o interrupción en 38% de los pacientes tratados con vemurafenib y 16% de los tratados con dacarbazina. Los efectos adversos más comunes con vemurafenib fueron complicaciones cutáneas, artralgia y fatiga. Dieciocho por ciento de los pacientes manifestaron carcinoma cutáneo de células escamosas, keratoacantoma, o ambos, y fueron tratados con escisión simple. Los EA más comunes con dacarbazina fueron fatiga, náuseas, vómitos y neutropenia.

Pacientes previamente tratados. Se enroló un total de 132 pacientes con mutaciones BRAF V600E o BRAF V600K en un ensayo multicéntrico de fase II de vemurafenib, que se administró en dosis orales de 960 mg dos veces por día.[28] De todos los pacientes que participaron, 61% tenían enfermedad en estadio M1c y 49% tenían una concentración elevada de lactato-deshidrogenasa. Todos los pacientes se habían sometido previamente a uno o más tratamientos por enfermedad avanzada. La mediana de seguimiento fue de 12,9 meses. Un Independent Review Committee (IRC) notificó una tasa de respuesta de 53% (IC 95%, 44–62) y ocho pacientes alcanzaron una RC. La mediana de la duración de la respuesta según la evaluación del IRC fue de 6,7 meses (IC 95%, 5,6–8,6). La mayoría de las respuestas se hicieron evidente en la primera evaluación radiológica a las seis semanas; sin embargo, algunos pacientes no respondieron hasta después de más de seis meses de tratamiento.[28][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Sorafenib. El inhibidor de la multicinasa sorafenib tiene actividad contra la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular y contra la vía Raf/MEK (cinasa activadora de ERK activada por mitogenes)/ERK (cinasa extracelular regulada por señales) a nivel de la cinasa RAF. Este fármaco presentó actividad mínima como fármaco monoterapéutico en el melanoma y dos ensayos aleatorizados, grandes, multicéntricos, controlados con placebo, de carboplatino y taxol con sorafenib o sin este, no mostró mejoría en comparación con la quimioterapia sola como tratamiento de primera línea o de segunda línea.[29,30]

La tasa de respuesta objetiva a la DTIC y las nitrosoureas, carmustina (BCNU) y lomustina, es de aproximadamente un 10 a 20%.[2,31-33] Las tasas de respuesta, por lo general, son breves, oscilando entre 3 y 6 meses, si bien la remisión a largo plazo es posible en un número reducido de pacientes que logran una respuesta completa.[31,33] Un ensayo aleatorizado de DTIC comparado con temozolomida notificó una SG de 6,4 meses comparada con 7,7 meses, respectivamente (CRI = 1,18; IC 95% 0,92–1,52). Estos resultados muestran similaridad con DTIC; sin embargo, no se demostró una ventaja en la supervivencia ya sea para DTIC o temozolomida, por lo tanto, la temozolomida no fue aprobada por la FDA.[3][Grado de comprobación: 1iiA]Otros fármacos con actividad modesta como fármacos únicos, son los alcaloides vinca, compuestos de platino y taxanos.[31,32,34]

El melanoma metastásico a sitios distantes con presencia de ganglios linfáticos puede ser paliado por medio de una linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas en el pulmón, tracto gastrointestinal, región ósea u ocasionalmente en el cerebro pueden ser paliadas mediante resección con una supervivencia a largo plazo ocasional.[15-17]

A pesar de que el melanoma es relativamente un tumor resistente a la radiación, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. Estudios retrospectivos han mostrado que los pacientes con metástasis múltiple al cerebro, metástasis a los huesos y compresión del cordón espinal, podrían lograr una mejoría de los síntomas y reducción del tumor con la radioterapia.[35,36] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor.) Aún no resulta claro cuál es el programa de dosis fraccionada más eficaz para aliviar el melanoma metastásico al hueso o columna vertebral, pero aún se usa un programa de dosis fraccionadas altas para vencer la resistencia tumoral. Un ensayo clínico en fase I y II (MCC-11543) evaluó la radioterapia adyuvante más el interferón en los pacientes con melanoma recidivante, y los resultados están pendientes.

Un metaanálisis publicado con 18 ensayos aleatorizados (15 de ellos con información acerca de la supervivencia) compararon la quimioterapia con la bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia con interferón o con IL-2) y no mostró efectos sobre la SG.[37][Grado de comprobación:1iiA]

A pesar de los últimos tratamientos aprobados que inciden en la SG, la gran mayoría de los pacientes no se curan. En consecuencia, los ensayos clínicos continúan siendo una opción de tratamiento.

1. Inmunoterapia.

2. Inhibidores de la transducción de señales para pacientes con mutaciones, como BRAF, MEF, AKT e inhibidores de cinasa PI3.

3. Inhibidores KIT. Los datos iniciales indican que los melanomas de la mucosa o acrales que tienen mutaciones activantes o multiplicaciones en c-KIT pueden ser sensibles a una variedad de inhibidores c-KIT.[38,39] Los ensayos de fase II y fase III están disponibles para los pacientes con melanoma en estadio III o estadio IV irresecable que albergan la mutación de c-KIT.

4. Angiogénicos

5. Radioterapia paliativa para metástasis ósea, medular o cerebral.

6. Inyecciones intralesionales, por ejemplo, virus oncológicos.

7. Resección quirúrgica completa de todo el tumor viable a diferencia del mejor tratamiento médico (NCT01013623)

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44. 
   
   
2. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al.: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al.: Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 18 (1): 158-66, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al.: Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 22 (6): 1118-25, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364 (26): 2517-26, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Kirkwood JM, Ibrahim J, Lawson DH, et al.: High-dose interferon alfa-2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: results of the Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E2696. J Clin Oncol 19 (5): 1430-6, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al.: High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): S11-4, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Lee ML, Tomsu K, Von Eschen KB: Duration of survival for disseminated malignant melanoma: results of a meta-analysis. Melanoma Res 10 (1): 81-92, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Wang TS, Lowe L, Smith JW 2nd, et al.: Complete spontaneous regression of pulmonary metastatic melanoma. Dermatol Surg 24 (8): 915-9, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363 (8): 711-23, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Yervoy (Ipilimumab): Serious and Fatal Immune-Mediated Adverse Reactions [Medication Guide]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb, 2011. Available online. Last accessed January 23, 2012. 
    
    
21. Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al.: Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. JAMA 271 (12): 907-13, 1994 Mar 23-30.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Dudley ME, Yang JC, Sherry R, et al.: Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol 26 (32): 5233-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Schwartzentruber DJ, Lawson DH, Richards JM, et al.: gp100 peptide vaccine and interleukin-2 in patients with advanced melanoma. N Engl J Med 364 (22): 2119-27, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Heidorn SJ, Milagre C, Whittaker S, et al.: Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF. Cell 140 (2): 209-21, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, et al.: RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature 464 (7287): 431-5, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, et al.: RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF. Nature 464 (7287): 427-30, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Su F, Viros A, Milagre C, et al.: RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. N Engl J Med 366 (3): 207-15, 2012.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al.: Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 366 (8): 707-14, 2012.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al.: Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol 27 (17): 2823-30, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Flaherty KT, Lee SJ, Schuchter LM, et al.: Final results of E2603: A double-blind, randomized phase III trial comparing carboplatin ©/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma. [Abstract] J Clin Oncol 28 (Suppl 15): A-8511, 2010. 
    
    
31. Anderson CM, Buzaid AC, Legha SS: Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. Oncology (Huntingt) 9 (11): 1149-58; discussion 1163-4, 1167-8, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Mays SR, Nelson BR: Current therapy of cutaneous melanoma. Cutis 63 (5): 293-8, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Sparano JA, Fisher RI, Sunderland M, et al.: Randomized phase III trial of treatment with high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon alfa-2a in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 11 (10): 1969-77, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Rate WR, Solin LJ, Turrisi AT: Palliative radiotherapy for metastatic malignant melanoma: brain metastases, bone metastases, and spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (4): 859-64, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Herbert SH, Solin LJ, Rate WR, et al.: The effect of palliative radiation therapy on epidural compression due to metastatic malignant melanoma. Cancer 67 (10): 2472-6, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, et al.: Chemotherapy compared with biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a meta-analysis of 18 trials involving 2,621 patients. J Clin Oncol 25 (34): 5426-34, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al.: Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Guo J, Si L, Kong Y, et al.: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011.  [PUBMED Abstract]