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Melanoma: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 26 de septiembre de 2014
Índice

Información general sobre el melanoma

Clasificación celular y molecular del melanoma

Información sobre los estadios del melanoma

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del melanoma

Tratamiento del melanoma en estadio 0

Tratamiento del melanoma en estadio I

Tratamiento del melanoma en estadio II

Tratamiento del melanoma resecable en estadio III

Tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante

Modificaciones a este sumario (09/26/2014)

Información sobre este sumario del PDQ

Obtenga más información del NCI

Información general sobre el melanoma

El melanoma es un tumor maligno compuesto por melanocitos, células que producen el pigmento melanina y se derivan de la cresta neural. Aunque la mayoría de melanomas se presentan en la piel, también pueden surgir en las superficies mucosas o en otros sitios a los que migran las células de la cresta neural, incluida la vía uveal. Los melanomas uveales difieren, en gran medida, del melanoma cutáneo en la incidencia, los factores pronósticos, las características moleculares y el tratamiento. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del melanoma ocular uveal).

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por melanoma en Estados Unidos en 2014:[1]

  • Casos nuevos: 76.100.
  • Defunciones: 9.710.

El cáncer de piel es la neoplasia maligna que se diagnostica con mayor frecuencia en Estados Unidos; cada año, se diagnostican 3,5 millones de casos de cáncer en 2 millones de personas.[1] El melanoma representa menos de 5% de los casos de cáncer de piel, pero es la causa de la mayoría de muertes.[1,2] La incidencia ha estado en aumento en los últimos 40 años.[1] Los hombres de edad avanzada tienen el riesgo más alto; sin embargo, el melanoma es el cáncer más frecuente en los adultos jóvenes entre 25 y 29 años, y el segundo cáncer más frecuente en aquellos entre 15 y 29 años.[3] El melanoma ocular es el cáncer de ojo más frecuente; cada año, se diagnostican aproximadamente 2.000 casos.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo del melanoma son tanto intrínsecos (genéticos y fenotípicos) como extrínsecos (ambientales o de exposición):

  • Exposición solar.

  • Características pigmentarias.

  • Nevos múltiples.

  • Antecedentes familiares y personales de melanoma.

  • Inmunodepresión.

  • Exposiciones ambientales.

(Para mayor información sobre los factores de riesgo, consultar los sumarios del PDQ sobre Prevención del cáncer de piel y Características genéticas del cáncer de piel (este último solo disponible en inglés).

Características anatómicas
Ampliar
Representación esquemática de una piel normal; en el dibujo se muestran las características anatómicas de una piel normal, incluso la epidermis, la dermis, los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas, los tallos del pelo, las venas, las arterias, el tejido graso, los nervios, los vasos linfáticos, las glándulas sebáseas y el tejido subcutáneo. En el recuadro, se muestran en primer plano las capas de células escamosas y de células basales de la epidermis, la membrana basal en medio de la epidermis y la dermis, y la dermis con vasos sanguíneos. También se muestran la melanina en las células y un melanocito en la capa de células basales, en la parte más profunda de la epidermis.
Representación esquemática de una piel normal. Los melanocitos también están presentes en la piel normal y sirven como célula base del melanoma. La epidermis relativamente avascular contiene tanto a los queratinocitos de células basales y lo queratinocitos epiteliales escamosos, las células fuente del carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas, respectivamente. La separación entre la epidermis y la dermis se presenta en la zona de la membrana basal, que se ubica justo en la parte inferior de los queratinocitos de células basales.
Exámenes de detección

Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Exámenes de detección del cáncer de piel.

Características clínicas

El melanoma se presenta, en mayor medida, en los adultos y más de 50% de los casos surgen en áreas aparentemente normales de la piel. Aunque el melanoma puede surgir en cualquier sitio, incluidas las superficies mucosas y la úvea, en las mujeres se presenta, con mayor frecuencia, en las extremidades y, en los hombres, en el tronco, la cabeza o el cuello.[4]

Los primeros signos en un nevo que indican una transformación maligna incluyen los siguientes:

  • Pigmentación oscura o variable.

  • Prurito.

  • Aumento de tamaño o aparición de lesiones satelitales.

  • Ulceraciones o hemorragias (signos tardíos).

Lesiones melanomatosas

Diagnóstico

Se debe realizar una biopsia, preferiblemente por escisión local, de cualquier lesión sospechosa. Las lesiones sospechosas nunca se deben rasurar ni cauterizar. Un patólogo experto debe examinar los especímenes para realizar una microestadificación.

Los estudios mostraron que diferenciar las lesiones pigmentadas benignas y los melanomas en estadio temprano puede ser difícil e incluso los dermatopatólogos expertos pueden tener opiniones diferentes. A fin de reducir las probabilidades de un diagnóstico incorrecto de un paciente, se debe considerar una segunda evaluación por parte de un patólogo experto independiente.[5,6] Se ha estudiado el grado de consenso entre los patólogos en relación con el diagnóstico histológico de los melanomas y las lesiones pigmentadas benignas, y se encontró una variabilidad considerable.[5,6]

Pruebas (desacuerdo en la evaluación histológica):

  1. En un estudio, se encontró que hubo desacuerdo en el diagnóstico de melanoma versus lesiones benignas en 37 de 140 casos examinados por un panel de dermatopatólogos expertos. La mayor concordancia en clasificación histológica del melanoma cutáneo se alcanzó con respecto al espesor de Breslow y a la presencia de ulceraciones; si bien el consenso fue mínimo en relación con las características histológicas, como el grado de invasión de Clark, la presencia de regresión y la infiltración linfocítica.[5]

  2. En otro estudio, un panel de patólogos expertos tuvo dos o más interpretaciones divergentes en 38% de los casos examinados.[6]

Factores pronósticos

Las características de los tumores primarios y metastásicos afectan el pronóstico. Los factores pronósticos más importantes se incorporaron en la versión revisada de la estadificación del American Joint Committee on Cancer en 2009 e incluyen lo siguiente:[4,7-9]

  • Espesor o grado de invasión del melanoma.

  • Índice mitótico, definido como mitosis por milímetro.

  • Ulceraciones o hemorragia en el sitio primario.

  • Número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, con distinción de macro y micrometástasis.

  • Metástasis sistémica.
    • Sitio (no visceral versus pulmonar versus otros sitios viscerales).
    • Concentración elevada de lactato-deshidrogenasa sérica.

Por lo general, los pacientes más jóvenes, las mujeres y aquellos con melanoma en las extremidades tienen un pronóstico más alentador.[4,7-9]

Las lesiones satelitales microscópicas, registradas como presentes o ausentes, en el melanoma en estadio I pueden representar un factor pronóstico histológico adverso, pero esto es polémico.[10] La presencia de linfocitos infiltrantes del tumor, que se pueden clasificar como activos, inactivos o ausentes, se encuentra en estudio como un posible factor pronóstico.[11]

El riesgo de recaída disminuye, en gran medida, con el tiempo, aunque son frecuentes las recaídas tardías.[12,13]

Sumarios relacionados

Los siguientes son otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el melanoma:

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2014. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2014. Available online. Last accessed May 21, 2014. 

  2. Melanoma. Bethesda, Md: National Library of Medicine, 2012. Available online. Last accessed May 15, 2014. 

  3. Bleyer A, O’Leary M, Barr R, et al., eds.: Cancer Epidemiology in Older Adolescents and Young Adults 15 to 29 Years of Age, Including SEER Incidence and Survival: 1975-2000. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2006. NIH Pub. No. 06-5767. Also available online. Last accessed May 27, 2014. 

  4. Slingluff CI Jr, Flaherty K, Rosenberg SA, et al.: Cutaneous melanoma. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1643-91. 

  5. Corona R, Mele A, Amini M, et al.: Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 14 (4): 1218-23, 1996.  [PUBMED Abstract]

  6. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP: Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 27 (6): 528-31, 1996.  [PUBMED Abstract]

  7. Balch CM, Soong S, Ross MI, et al.: Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol 7 (2): 87-97, 2000.  [PUBMED Abstract]

  8. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al.: Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 18 (22): 3782-93, 2000.  [PUBMED Abstract]

  9. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al.: Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 27 (36): 6199-206, 2009.  [PUBMED Abstract]

  10. León P, Daly JM, Synnestvedt M, et al.: The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. Arch Surg 126 (12): 1461-8, 1991.  [PUBMED Abstract]

  11. Mihm MC Jr, Clemente CG, Cascinelli N: Tumor infiltrating lymphocytes in lymph node melanoma metastases: a histopathologic prognostic indicator and an expression of local immune response. Lab Invest 74 (1): 43-7, 1996.  [PUBMED Abstract]

  12. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al.: Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 7 (2): 114-9, 2000.  [PUBMED Abstract]

  13. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ: Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 79 (12): 2361-70, 1997.  [PUBMED Abstract]

Clasificación celular y molecular del melanoma

Los términos descriptivos de los subtipos celulares clinicopatológicos del melanoma maligno se deben considerar solo de interés histórico, ya que no tienen importancia pronóstica o terapéutica independiente. Los siguientes son los subtipos celulares:

  • Diseminación superficial.

  • Nodular.

  • Lentigo maligno.

  • Lentiginoso acral (palmar o plantar y subungueal).

  • Tipos misceláneos poco frecuentes:
    • Lentiginoso mucoso (oral o genital).

    • Desmoplásico.

    • Verrugoso.

La identificación de las mutaciones activantes en la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (PAM) sirvió como catalizador para crear una clasificación molecular del melanoma. Dicha clasificación proporciona posibles dianas farmacológicas, indicaciones para ensayos clínicos futuros y la capacidad de seleccionar a pacientes aptos para terapias dirigidas.

Mutaciones en el gen BRAF

Los genes BRAF (V-raf homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino), notificados por primera vez en 2002, son las mutaciones más frecuentes en el melanoma cutáneo. Aproximadamente de 40 a 60% de los melanomas malignos albergan una trasversión nucleotídica simple en BRAF. La mayoría tiene una mutación que produce una sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 600 (V600E en BRAF); las mutaciones menos frecuentes son valina 600 por residuos de lisina o arginina (V600K/R).[1]

Los fármacos dirigidos a esta mutación al inhibir BRAF se encuentran en evaluación en ensayos clínicos. La Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el vemurafenib en 2011 para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico en pacientes con resultado positivo para la mutación en BRAF, identificada mediante una prueba aprobada por esta misma institución (por ejemplo, prueba de mutación V600 en BRAF cobas 4800).

Otras mutaciones génicas

En subgrupos más pequeños de melanoma cutáneo, se han descrito otras mutaciones activantes, como las siguientes:

  • NRAS (homólogo del oncogén viral RAS [v-ras] del neuroblastoma): aproximadamente 15 a 20% de los melanomas albergan una mutación oncogénica en NRAS.[2,3]

  • c-KIT: una mutación en c-KIT o un aumento del número de copias se relaciona con los melanomas mucosos y acrales (que comprenden de 6 a 7% de los melanomas en las personas blancas, pero que son el subtipo más frecuente en la población asiática).[4-6]

  • CDK4 (cinasa 4 dependiente de ciclina): se han descrito mutaciones en CDK4 en aproximadamente 4% de los melanomas y también son más frecuentes en los melanomas mucosos y acrales.[7,8]

Los fármacos dirigidos a estas mutaciones se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Otros oncogenes y genes supresores tumorales de interés se encuentran actualmente en evaluación e incluyen P13K, AKT, P53, PTEN, mTOR, Bcl-2 y MITF.

Melanoma uveal

Los melanomas uveales difieren, en gran medida, de los melanomas cutáneos; en una serie, se encontró que 83% de 186 melanomas uveales presentaba una mutación somática constitutivamente activa en GNAQ o GNA11.[9,10] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del melanoma ocular uveal).

Bibliografía
  1. Pollock PM, Meltzer PS: A genome-based strategy uncovers frequent BRAF mutations in melanoma. Cancer Cell 2 (1): 5-7, 2002.  [PUBMED Abstract]

  2. Edlundh-Rose E, Egyházi S, Omholt K, et al.: NRAS and BRAF mutations in melanoma tumours in relation to clinical characteristics: a study based on mutation screening by pyrosequencing. Melanoma Res 16 (6): 471-8, 2006.  [PUBMED Abstract]

  3. Goel VK, Lazar AJ, Warneke CL, et al.: Examination of mutations in BRAF, NRAS, and PTEN in primary cutaneous melanoma. J Invest Dermatol 126 (1): 154-60, 2006.  [PUBMED Abstract]

  4. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al.: Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008.  [PUBMED Abstract]

  5. Guo J, Si L, Kong Y, et al.: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  6. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al.: KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011.  [PUBMED Abstract]

  7. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al.: Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 353 (20): 2135-47, 2005.  [PUBMED Abstract]

  8. Stark M, Hayward N: Genome-wide loss of heterozygosity and copy number analysis in melanoma using high-density single-nucleotide polymorphism arrays. Cancer Res 67 (6): 2632-42, 2007.  [PUBMED Abstract]

  9. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, et al.: Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 457 (7229): 599-602, 2009.  [PUBMED Abstract]

  10. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al.: Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med 363 (23): 2191-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del melanoma

La estadificación clínica depende de si el tumor se diseminó a los ganglios linfáticos regionales o a sitios distantes. Para el melanoma que está limitado clínicamente al sitio primario, la probabilidad de metástasis ganglionar o sistémica aumenta en la medida en que se incrementa el espesor y la profundidad de la invasión, lo cual empeora el pronóstico. El melanoma se puede diseminar por extensión local (mediante el sistema linfático) o por rutas hematógenas a sitios distantes. La metástasis puede comprometer cualquier órgano, pero los pulmones y el hígado son sitios frecuentes.

El microestadio del melanoma maligno se determina en un examen histológico por el espesor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de Breslow) o el grado anatómico de la invasión local (clasificación de Clark). El espesor de Breslow es más reproducible y puede pronosticar de modo más preciso el comportamiento posterior del melanoma maligno en lesiones mayores de 1,5 mm de espesor y siempre se debe notificar.

La microestadificación precisa del tumor primario requiere una evaluación histológica cuidadosa del espécimen completo por parte de un patólogo experto.

Clasificación de Clark (grado de invasión)

Cuadro 1. Clasificación de Clark (grado de invasión)
Grado de invasión  Descripción 
Grado ILesiones que solo comprometen la epidermis (melanoma in situ); no lesiones invasivas.
Grado IIInvasión de la dermis papilar; no alcanza la interface dérmica papilar reticular.
Grado IIILa invasión llena y expande la dermis papilar, pero no penetra la dermis reticular.
Grado IVInvasión de la dermis reticular, pero no del tejido subcutáneo.
Grado VInvasión a través de la dermis reticular del tejido subcutáneo.

Agrupación por estadios del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y definiciones TNM

La estadificación del melanoma se define por el sistema de clasificación TNM del AJCC.[1]

Cuadro 2. Definiciones TNM del melanoma en estadio 0
Estadio TNM Descripción Imagen 
Clínicoa Patológicob
00TisMelanoma in situ
N0Sin metástasis regional
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
La explicación de los superíndices a y b se encuentra al final del Cuadro 7.

Cuadro 3. Definiciones TNM del melanoma en estadio I
Estadio TNM Descripción Imagen 
ClínicoaPatológicob
IAIAT1aMelanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
N0No se detecta metástasis regional
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IBIBT1bMelanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2aMelanomas de 1,01–2,0 mm de espesor sin ulceración
N0No se detecta metástasis regional
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia

T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
La explicación de los superíndices a y b se encuentra al final del Cuadro 7.

Cuadro 4. Definiciones TNM del melanoma en estadio II
Estadio TNM Descripción Imagen 
Clínicoa Patológicob
IIAIIAT2bMelanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3aMelanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
N0No se detecta metástasis regional
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IIBIIBT3bMelanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4aMelanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
N0No se detecta metástasis regional
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IICIICT4bMelanomas >4,0 mm de espesor con ulceración
N0No se detecta metástasis regional
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
La explicación de los superíndices a y b se encuentra al final del Cuadro 7.

Cuadro 5. Definiciones TNM del melanoma en estadio III: estadificación clínicaa
Estadio TNM Descripción Imagen 
IIICualquier TTX = No se puede evaluar el tumor primario (por ejemplo, melanoma sometido a curetaje o con regresión significativa).
T0 = No hay pruebas de tumor primario
Tis = Melanoma in situ
T1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
T4b = Melanomas >4,0 mm de espesor con ulceración
≥N1N1 = metástasis en un ganglio linfático regional
N2 = metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales
N3 = ≥4 metástasis en los ganglios linfáticos regionales, ganglios amontonados o metástasis en tránsito o lesiones satelitales con ganglio(s) linfático(s) metastásico(s)
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
La explicación del superíndice a se encuentra al final del Cuadro 7.

Cuadro 6. Definiciones TNM del melanoma en estadio III: estadificación patológicab
Estadio TNM Descripción 
IIIAT1–4aT1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
N1aMetástasis en un ganglio linfático regional con micrometástasisc
N2aMetástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con micrometástasisc
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IIIBT1–4bT1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
T4b = Melanomas >4,0 mm de espesor con ulceración
N1aMetástasis en un ganglio linfático regional con micrometástasisc
N2aMetástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con micrometástasisc
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IIIBT1–4aT1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
N1bN1b = Metástasis en un ganglio linfático regional con macrometástasisd
N2bN2b = Metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con macrometástasisd
N2cN2c = Metástasis en tránsito, o lesión o lesion(es) satelital(es) sin ganglios linfáticos metastásicos
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IIICT1–4bT1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
T4b = Melanomas >4.0 mm de espesor con ulceración
N1bN1b = Metástasis en un ganglio linfático regional con macrometástasisd
N2bN2b = Metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con macrometástasisd
N2cN2c = Metástasis en tránsito, o lesión(es) satelital(es) sin ganglios linfáticos metastásicos
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IIICCualquier TTX = No se puede evaluar el tumor primario (por ejemplo, melanoma sometido a curetaje o con regresión significativa)
T0 = No hay pruebas de tumor primario
Tis = Melanoma in situ
T1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración.
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
T4b = Melanomas >4,0 mm de espesor con ulceración
N3Metástasis en ≥4 ganglios linfáticos regionales, ganglios amontonados, o metástasis en tránsito o lesiones satelitales con ganglio(s) linfático(s) metastásico(s).
M0No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
La explicación de los superíndices b y d se encuentra al final del Cuadro 7.

Cuadro 7. Definiciones TNM del melanoma en estadio IV
Estadio TNM Descripción Imagen 
Clínicoa Patológicob
IVIVCualquier TTX = No se puede evaluar el tumor primario (por ejemplo, melanoma sometido a curetaje o con regresión significativa)
T0 = No hay pruebas de tumor primario
Tis = Melanoma in situ
T1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
T4b = Melanomas >4,0 mm de espesor con ulceración
Cualquier NNX = No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (por ejemplo, extraídos de forma previa por otra razón)
N1a = metástasis en un ganglio linfático regional con micrometástasisc
N1b = metástasis en un ganglio linfático regional con macrometástasisd
N2a = metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con micrometástasisc
N2b = metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con macrometástasisd
N2c = Metástasis en tránsito, o lesión(es) satelital(es) sin ganglios linfáticos metastásicos
N3 = ≥4 metástasis en los ganglios linfáticos regionales, ganglios amontonados, o metástasis en tránsito o lesiones satelitales con ganglio(s) linfático(s) metastásico(s)
M1M1a = metástasis cutánea, subcutánea o a los ganglios linfáticos distantes y LDH sérica normal
M1b = metástasis a los pulmones y LDH sérica normal
M1c = metástasis a todos los otros sitios viscerales y LDH sérica normal, o metástasis a distancia a cualquier sitio y LDH sérica elevada
DHL = deshidrogenasa láctica; T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
aLa estadificación clínica comprende la microestadificación del melanoma primario y la evaluación clínica o radiológica de la presencia de metástasis. Según la convención, se debe usar después de la escisión completa del melanoma primario con la evaluación clínica de metástasis regional y a distancia.
bEl estadio patológico comprende la microestadificación del melanoma primario y la información patológica sobre los ganglios linfáticos regionales después de una linfadenectomía parcial o total. Los pacientes en estadio patológico 0 o IA son la excepción: no necesitan evaluación patológica de los ganglios linfáticos.
cLas micrometástasis se diagnostican después de una biopsia de ganglio linfático centinela y una linfadenectomía total (si se realizara).
dLas macrometástasis se definen como metástasis ganglionares clínicamente detectables, que se confirman mediante una linfadenectomía terapéutica o cuando la metástasis ganglionar muestra una extensión extracapsular macrocítica.

Bibliografía
  1. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44. 

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del melanoma



Cuadro 8. Opciones de tratamiento estándar del melanoma
Estadio (criterios de estadificación TNM)  Opciones de tratamiento estándara 
aLos ensayos clínicos son una opción importante para los pacientes con melanoma en todos los estadios porque los avances en la comprensión de las vías moleculares y biológicas anómalas han llevado al diseño rápido de fármacos. Las opciones de tratamiento estándar están disponibles en muchos ensayos clínicos. Para mayor información sobre estudios o ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Melanoma en estadio 0Escisión
Melanoma en estadio IEscisión +/− tratamiento de los ganglios linfáticos
Melanoma en estadio IIEscisión +/− tratamiento de los ganglios linfáticos
Melanoma en estadio III resecableEscisión +/− tratamiento de los ganglios linfáticos
Melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivanteInmunoterapia
Inhibidores de la trasducción de señales
Quimioterapia
Terapia paliativa local

Escisión

La escisión quirúrgica continúa siendo la principal modalidad de tratamiento del melanoma. Los melanomas cutáneos que no se diseminan más allá del sitio en el que surgieron tienen probabilidades altas de curación. El tratamiento del melanoma localizado es la escisión quirúrgica con márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria.

Tratamiento de los ganglios linfáticos

Biopsia del ganglio linfático centinela

Se puede considerar la cartografía linfática y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) para evaluar la presencia de metástasis oculta en los ganglios linfáticos regionales de los pacientes con tumores primarios mayores de 1 a 4 mm, lo que posiblemente identifique a individuos a los que se les pueda evitar la morbilidad de la disección de ganglios linfáticos (DGL) regionales y a aquellos que se pueden beneficiar con la terapia adyuvante.[1-6]

A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela (GLC), la cartografía linfática y la extracción del GLC deben preceder la escisión amplia del melanoma primario.

En múltiples estudios, se ha demostrado la precisión diagnóstica de la BGLC, con tasas de negativos falsos de 0 a 2%.[1,6-11] Si se detecta melanoma metastásico, se puede realizar una linfadenectomía regional total en un segundo procedimiento.

Disección completa de ganglios linfáticos

Se puede considerar la disección completa de ganglios linfáticos (CLND) en los pacientes si el (los) ganglio(s) linfático(s) centinela(s) es (son) positivo(s) microscópica o macroscópicamente para el control regional o para participar en el Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II, (NCT00297895) a fin de determinar si la CLND afecta la supervivencia. Se debe realizar una BGLC antes de la escisión amplia del melanoma primario para asegurar una cartografía linfática precisa.

Terapia adyuvante

La Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el interferón α-2b de dosis alta en 1995 para el tratamiento adyuvante de los pacientes con melanoma que se sometieron a resección quirúrgica total, pero que se consideran en riesgo alto de recaída (estadios IIB, IIC, y III). Sin embargo, en ensayos aleatorizados, prospectivos y multicéntricos de tratamiento, se demostró que el interferón α-2b de dosis altas y el interferón pegilado mejoran la supervivencia sin recaída, pero no la supervivencia general (SG).

En la actualidad, los tratamientos que han mejorado la SG en los pacientes con enfermedad recidivante o metastásica se prueban como terapias adyuvantes en ensayos clínicos, incluidos NCT01274338, el NCT01667419y el NCT01682083.

Perfusión en las extremidades

En un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de fase III, ya completado (SWOG-8593) de pacientes con melanoma primario en estadio I en una extremidad, no se mostró ningún beneficio en la supervivencia sin enfermedad o la SG mediante la perfusión de un miembro aislado con melfalán al compararla con la cirugía sola.[5]

Tratamiento sistemático de la enfermedad irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante

Aunque el melanoma que se diseminó a sitios distantes es curable en escasas ocasiones, las opciones de tratamiento aumentan rápidamente. Hay dos abordajes (inhibición de control y dirección a la vía de proteína cinasa activada por mitógenos) que han demostrado mejorar la SG en ensayos aleatorizados en comparación con la dacarbazina (DTIC). Aunque ninguno de ellos parece ser curativo cuando se usa como fármaco solo, los datos preliminares de las combinaciones son prometedores. Dado el rápido desarrollo de los nuevos fármacos y sus combinaciones, se insta a los pacientes y los médicos a considerar la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento del avance.

Inmunoterapia

Inhibidores de control: El ipilimumab demostró una mejora en la supervivencia sin avance (SSA) y la SG en ensayos aleatorizados, multicéntricos e internacionales de pacientes con enfermedad irresecable o en estadio avanzado, lo que llevó a su aprobación por parte de la FDA en 2011. El pembrolizumab recibió aprobación acelerada en 2014, ya que en un ensayo aleatorizado, multicéntrico e internacional demostró respuestas duraderas en pacientes cuya enfermedad había avanzado después de haber recibido ipilimumab y, si eran positivos para la mutación V600 en BRAF, un inhibidor de BRAF. Están en curso múltiples ensayos de fase III de los inhibidores de control PD-1 (muerte celular programada-1) y PD-L1 (ligando de muerte programada 1) solos o combinados (por ejemplo, con ipilimumab) para evaluar su capacidad de mejorar la SSE y la SG.

Interleucina-2 (IL-2): La FDA aprobó la IL-2 en 1998 con base en tasas de respuesta completa (RC) duradera en una minoría de pacientes (6–7%) con melanoma metastásico tratado previamente en ocho estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se compare la IL-2 de dosis alta con otros tratamientos o se evalúe el efecto relativo en la SG.

Inhibidores de la trasducción de señales

En los estudios hasta la fecha, se indica que tanto los inhibidores de BRAF como MEK pueden tener un efecto considerable en la evolución natural del melanoma, aunque no parezcan ser curativos como fármacos únicos.

Inhibidores de BRAF

Vemurafenib

El vemurafenib, aprobado por la FDA en 2011, demostró una mejora de la SSA y la SG en los pacientes con enfermedad irresecable o avanzada. El vemurafenib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de cinasa V600E en BRAF, en presentación oral y su indicación está limitada a los pacientes con mutación V600E en BRAF, identificada mediante un examen aprobado por la FDA.[11]

Dabrafenib

El dabrafenib, fármaco clásico, inhibidor selectivo de BRAF, en presentación oral, aprobado por la FDA en 2013, mostró una mejora en la SSA cuando se comparó con la DTIC en un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]).

Inhibidores de MEK

Trametinib

El trametinib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de MEK1 y MEK2, en presentación oral, que aprobó la FDA en 2013 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutaciones V600E o K en BRAF. El trametinib demostró mejorar la SSA cuando se comparó con la DTIC.

Terapia de trasducción de señales combinada

En 2014, la FDA aprobó de forma acelerada la combinación de dabrafenib y trametinib para los pacientes con melanomas irresecables o metastásicos, portadores de la mutación V600E o V600 K en BRAF. La combinación demostró mejores tasas de respuesta duradera en comparación con el dabrafenib como fármaco único. Su aprobación completa está pendiente de los resultados de ensayos clínicos en curso en los que se demuestre el beneficio clínico en la SG.

Inhibidores de c-KIT

Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales con mutaciones activantes o amplificaciones de c-KIT pueden ser sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[12-14] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV que albergan una mutación en c-KIT.

Quimioterapia

DTIC: La DTIC se aprobó en 1970 con base en las tasas de respuesta general. En ensayos de fase III, se indica una tasa de respuesta general de 10 a 20% y se observaron RC en escasas ocasiones. No se ha demostrado el efecto en la SG en ensayos aleatorizados.[15-18] Cuando se usó como grupo de control en ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico sin tratamiento previo, la DTIC mostró ser inferior en relación con la SG. La DTIC mostró ser inferior en relación con la SG cuando se usó como grupo de control en los ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico sin tratamiento previo.

Temozolomida: La temozolomida, un alquilante oral, pareció tener efectos similares a la DTIC intravenosa en un ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio de valoración primario fue la SG; sin embargo, dado que el ensayo se diseñó a fin de demostrar la superioridad de la temozolomida, lo que no se logró, el tamaño de la muestra no fue suficiente para probar que ausencia de inferioridad estadística.[16]

Terapia paliativa local

El melanoma que se mestastatiza a áreas distantes con presencia de ganglios linfáticos se puede paliar mediante linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas de pulmón, tubo gastrointestinal, huesos o, algunas veces, cerebro se pueden paliar mediante resección, con supervivencia ocasional a largo plazo.[19-21]

Bibliografía
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  2. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998.  [PUBMED Abstract]

  3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.  [PUBMED Abstract]

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  5. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998.  [PUBMED Abstract]

  6. Wong SL, Balch CM, Hurley P, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology joint clinical practice guideline. J Clin Oncol 30 (23): 2912-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  7. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.  [PUBMED Abstract]

  8. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.  [PUBMED Abstract]

  9. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008.  [PUBMED Abstract]

  10. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]

  11. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011.  [PUBMED Abstract]

  12. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al.: Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008.  [PUBMED Abstract]

  13. Guo J, Si L, Kong Y, et al.: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  14. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al.: KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011.  [PUBMED Abstract]

  15. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al.: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999.  [PUBMED Abstract]

  16. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al.: Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 18 (1): 158-66, 2000.  [PUBMED Abstract]

  17. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al.: Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 22 (6): 1118-25, 2004.  [PUBMED Abstract]

  18. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364 (26): 2517-26, 2011.  [PUBMED Abstract]

  19. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000.  [PUBMED Abstract]

  20. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999.  [PUBMED Abstract]

  21. Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio 0



Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0

La siguiente es una opción de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0:

  1. Escisión.

Escisión

Los pacientes con enfermedad en estadio 0 se pueden tratar mediante escisión con márgenes mínimos pero microscópicamente libres.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento del melanoma en estadio I



Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I:

  1. Escisión con tratamiento a los ganglios linfáticos o sin este.

Escisión

Las pruebas indican que las lesiones menores de 2 mm de espesor se pueden tratar de manera conservadora con márgenes de escisión radial de 1 cm.

Actualmente, la mayoría de pacientes se puede someter a escisión ambulatoria según el sitio del melanoma.

Pruebas (escisión):

  1. En un ensayo aleatorizado, se compararon márgenes estrechos (1 cm) con márgenes amplios (≥3 cm) en pacientes con melanomas menores de 2 mm de espesor.[1,2][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No se observó ninguna diferencia entre los dos grupos en relación con el avance de la enfermedad metastásica, la supervivencia sin enfermedad (SSE) y la supervivencia general (SG).

  2. En otros dos ensayos aleatorizados, se compararon márgenes de 2 cm con márgenes más amplias (4 o 5 cm).[3,4][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la recidiva local, la metástasis a distancia ni la SG; la mediana de seguimiento fue de, al menos, 10 años para ambos ensayos.

  3. En el Intergroup Melanoma Surgical Trial, la reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con lo siguiente:[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Una reducción estadísticamente significativa de la necesidad de injertos de piel (de 46 a 11%; P < 0,001).

    • Una reducción de la estancia hospitalaria.

  4. En un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de fase III (SWOG-8593) de pacientes con melanoma primario, en estadio I, de riesgo alto, en una extremidad, no se observó ningún beneficio en la SSE ni la SG mediante la perfusión de un miembro aislado con melfalán en comparación con la cirugía sola.[6,7]

Tratamiento de los ganglios linfáticos

No se ha probado el beneficio de la disección de ganglios linfáticos regionales programada en los pacientes con melanoma en estadio I.[8]

Es posible identificar la enfermedad ganglionar oculta mediante cartografía linfática y biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) en pacientes con tumores de espesor intermedio o ulcerados. Estos pacientes se pueden beneficiar con la linfadenectomía regional y la terapia adyuvante.[6,9-11]

Pruebas (linfadenectomía inmediata vs. observación con linfadenectomía diferida):

  1. En el International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]), se incluyó a 1.269 pacientes con melanomas primarios de espesor intermedio (definidos en el estudio como de 1,2 a 3,5 mm).[12][Grado de comprobación: 1iiB]
    • No se observó una ventaja en la supervivencia específica al melanoma (criterio de valoración primario) en los pacientes que se asignaron al azar a someterse a escisión amplia más BGLC, seguida de linfadenectomía total inmediata de ganglios positivos versus observación ganglionar y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores con una mediana de 59,8 meses.

    • Este ensayo no se diseñó para detectar una diferencia en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionar microscópico.

  2. El Sunbelt Melanoma Trial (UAB-9735 [NCT00004196]) fue un ensayo de fase III para determinar los efectos de la linfadenectomía con interferón α-2b de dosis alta adyuvante o sin este versus observación de la SSE y la SG en pacientes con metástasis submicroscópica en el ganglio linfático centinela (GLC), detectada mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (es decir, negativa para el GLC según las características histológicas e inmunohistoquímicas).
    • No se han notificado los datos sobre la supervivencia en este estudio.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio I

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio I:

  1. Participación en ensayos clínicos en los que se evalúan nuevas técnicas para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC. Dada la tasa más elevada de fracaso terapéutico en el subgrupo de pacientes con enfermedad ganglionar oculta en estadio clínico I, se han evaluado nuevas técnicas en ensayos clínicos para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC, a fin de identificar a pacientes que se pueden beneficiar de la linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.  [PUBMED Abstract]

  2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.  [PUBMED Abstract]

  3. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000.  [PUBMED Abstract]

  4. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001.  [PUBMED Abstract]

  5. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.  [PUBMED Abstract]

  6. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al.: Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9, 1999 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]

  7. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998.  [PUBMED Abstract]

  8. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998.  [PUBMED Abstract]

  9. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999.  [PUBMED Abstract]

  10. Mraz-Gernhard S, Sagebiel RW, Kashani-Sabet M, et al.: Prediction of sentinel lymph node micrometastasis by histological features in primary cutaneous malignant melanoma. Arch Dermatol 134 (8): 983-7, 1998.  [PUBMED Abstract]

  11. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006.  [PUBMED Abstract]

  12. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med 370 (7): 599-609, 2014.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio II



Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II:

  1. Escisión con tratamiento a los ganglios linfáticos o sin este.

Escisión

Para los melanomas de 2 y 4 mm de espesor, los márgenes quirúrgicos deben ser de 2 a 3 cm o menos.

No se dispone de mucha información para guiar el tratamiento de pacientes con melanomas mayores de 4 mm de espesor; sin embargo, la mayoría de las directrices indican márgenes de 3 cm cuando sea posible anatómicamente.

Según el sitio del melanoma, la mayoría de pacientes se pueden someter a la escisión ambulatoria.

Pruebas (escisión):

  1. En el Intergroup Melanoma Surgical Trial Task 2b, se compararon márgenes de 2 vs. 4 cm en pacientes con melanomas de 1 a 44 mm de espesor.[1]
    • Con una mediana de seguimiento de más de 10 años, no se observó ninguna diferencia significativa en la recidiva local ni en la supervivencia entre ambos grupos.

    • Una reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con lo siguiente:
      • Una disminución estadísticamente significativa de la necesidad de injertos de piel (de 46 a 11%; P < 0,001).

      • Una reducción de la estancia hospitalaria.

  2. En un estudio realizado en el Reino Unido, se asignó al azar a pacientes con melanomas mayores de 2 mm de espesor a someterse a una escisión con márgenes de 1 o 3 cm.[2]
    • Los pacientes que se trataron con márgenes de escisión de 1 cm tuvieron tasas más altas de recidiva regional local (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,26; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,00–1,59; P = 0,05).

    • No se observó diferencia en la supervivencia (CRI, 1,24; IC 95%, 0,96–1,61; P = 0,1).

    • Este estudio indica que es posible que los márgenes de 1 cm no sean suficientes en los pacientes con melanomas mayores de 2 mm de espesor.

Tratamiento de los ganglios linfáticos

Cartografía linfática y biopsia del ganglio linfático centinela

Se han usado la cartografía linfática y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) para evaluar la presencia de metástasis oculta en los ganglios linfáticos regionales de los pacientes con enfermedad en estadio II, posiblemente para identificar a aquellos a los que se les puede evitar la morbilidad de las disecciones de ganglios linfáticos (DGL) regionales y a quienes se pueden beneficiar de la terapia adyuvante.[3-7]

A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela (GLC), la cartografía linfática y la extracción de este ganglio deben preceder la escisión amplia del melanoma primario.

Con el uso de un tinte vital azul y una sustancia radiofarmacéutica que se inyecta en el sitio del tumor primario, se puede identificar, extraer y examinar al microscopio el primer ganglio de la cuenca linfática que drena la lesión. En múltiples estudios, se ha demostrado la precisión diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2%.[3,8-12] Si se detecta el melanoma metastásico, se puede realizar una linfadenectomía regional completa en un segundo procedimiento.

Linfadenectomía regional

No se dispone de información publicada de ensayos prospectivos sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales. Algunas pruebas indican que de los pacientes con tumores de espesor intermedio y metástasis oculta, la supervivencia es más prolongada en quienes se someten de inmediato a linfadenectomía regional que en aquellos a los que se les difiere este procedimiento hasta la manifestación clínica de la metástasis ganglionar.[13] Este hallazgo se debe considerar con cautela porque proviene de la información de un análisis a posteriori de subgrupos en un ensayo aleatorizado.

Pruebas (linfadenectomía regional):

  1. En el International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]), se incluyó a 1.269 pacientes con melanomas primarios de espesor intermedio (definidos en el estudio como de 1,2 a 3,5 mm).[14][Grado de comprobación: 1iiB]
    • No se observó una ventaja en la supervivencia específica al melanoma (criterio de valoración primario) en los pacientes que se asignaron al azar a someterse a escisión amplia más BGLC, seguida de linfadenectomía total inmediata para ganglios positivos versus observación ganglionar y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores con una mediana de 59,8 meses.

    • Este ensayo no se diseñó para detectar diferencias en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionar microscópico.

  2. En otros tres ensayos aleatorizados prospectivos, no se logró mostrar un beneficio en la supervivencia con la DGL regionales profiláctica.[15-17]

Terapia adyuvante

Interferón de dosis alta

El interferón α-2b de dosis alta se aprobó en 1995 para el tratamiento adyuvante de los pacientes con melanoma que se sometieron a resección quirúrgica total, pero que se consideran en riesgo alto de recaída. Las pruebas se basaron en una mejora significativa de la supervivencia sin recaída (SSR) y una mejora marginal de la supervivencia general (SG), observadas en el EST-1684.

En ensayos aleatorizados grandes posteriores, no se ha logrado replicar el beneficio en la SG. En ensayos en curso, se evalúan tratamientos que han demostrado una mejora de la SG en los pacientes con enfermedad en estadio IV.

Los médicos deben tener en cuenta que los regímenes de dosis alta tienen efectos tóxicos considerables.

Pruebas (interferón α-2b de dosis alta):

  1. En un estudio aleatorizado, controlado y multicéntrico (EST-1684), se comparó un régimen de interferón α-2b de dosis alta (20 mU/m2 de superficie corporal al día, administrados por vía intravenosa, cinco días a la semana, por cuatro semanas, luego 10 mU/m2 de superficie corporal al día, administrados por vía subcutánea, tres veces a la semana, por 48 semanas) con observación.[8][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este estudio, se incluyó a 287 pacientes de riesgo alto de recidiva después de una cirugía posiblemente curativa del melanoma (pacientes con melanomas mayores de 4 mm de espesor sin compromiso ganglionar o aquellos con melanomas de cualquier espesor con ganglios linfáticos positivos).

    • Fueron aptos los pacientes de melanoma recidivante con compromiso solo de los ganglios linfáticos regionales.

    • A una mediana de seguimiento de 7 años, en este ensayo se demostró una prolongación significativa de la SSR (P) = 0,002) y de la SG (P= 0,024) en pacientes a los que se les administró interferón de dosis alta.

    • La mediana de SG de los pacientes a los que se les administró el régimen de interferón α-2b de dosis alta fue de 3,8 años, comparada con 2,8 años en aquellos en el grupo de observación.

    • En un análisis de subconjunto de pacientes con enfermedad en estadio II, el interferón de dosis alta no logró mostrar ningún beneficio en la SSR o la SG. Dado que el número de pacientes con enfermedad en estadio II era pequeño en este análisis de subconjuntos, es difícil llegar a conclusiones significativas a partir de este estudio para este grupo en particular.

  2. En un estudio controlado, aleatorizado y multicéntrico (EST-1690), realizado por los mismos investigadores, se comparó el mismo régimen de interferón α de dosis alta con uno de interferón α-2b de dosis baja (3 mU/m2 de superficie corporal al día, administrados por vía subcutánea, tres veces por semana, durante 104 semanas) u observación. Los criterios de inclusión en el estadio para este ensayo comprendieron a pacientes con melanoma en estadios II y III. En este ensayo de tres grupos, se registraron 642 pacientes.[9][Grado de comprobación: 1iiA]
    • A una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes a los que se les administró interferón de dosis alta (incluidos aquellos con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).

    • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR en los pacientes a los que se les administró interferón de dosis baja en comparación con el grupo de observación.

    • La tasa estimada de SSR a 5 años fue de 44% en el grupo de interferón de dosis alta, de 40% en el grupo de interferón de dosis baja y de 35% en el grupo de observación.

    • Ni el interferón de dosis alta ni el de dosis baja produjeron un beneficio en la SG en comparación con la observación (CRI, 1,0; P = 0,995).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio II

El tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) no ha mostrado afectar la supervivencia.

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio II:

  1. En los siguientes ensayos clínicos, se evalúan tratamientos adyuvantes posquirúrgicos que han mejorado la SG en pacientes con enfermedad en estadio IV: NCT01274338, NCT01667419y NCT01682083. El tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) no ha mostrado afectar la supervivencia; por lo tanto, los ensayos clínicos son una opción terapéutica importante para pacientes con riesgo alto de recaída.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.  [PUBMED Abstract]

  2. Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al.: Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 350 (8): 757-66, 2004.  [PUBMED Abstract]

  3. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999.  [PUBMED Abstract]

  4. McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: controversy despite widespread agreement. J Clin Oncol 19 (11): 2851-5, 2001.  [PUBMED Abstract]

  5. Cherpelis BS, Haddad F, Messina J, et al.: Sentinel lymph node micrometastasis and other histologic factors that predict outcome in patients with thicker melanomas. J Am Acad Dermatol 44 (5): 762-6, 2001.  [PUBMED Abstract]

  6. Essner R: The role of lymphoscintigraphy and sentinel node mapping in assessing patient risk in melanoma. Semin Oncol 24 (1 Suppl 4): S8-10, 1997.  [PUBMED Abstract]

  7. Chan AD, Morton DL: Sentinel node detection in malignant melanoma. Recent Results Cancer Res 157: 161-77, 2000.  [PUBMED Abstract]

  8. Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al.: Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 127 (4): 392-9, 1992.  [PUBMED Abstract]

  9. Reintgen D, Cruse CW, Wells K, et al.: The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg 220 (6): 759-67, 1994.  [PUBMED Abstract]

  10. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM, et al.: Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res 5 (4): 255-60, 1995.  [PUBMED Abstract]

  11. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF, et al.: Lymphoscintigraphy to identify sentinel lymph nodes in patients with melanoma. Melanoma Res 4 (6): 395-9, 1994.  [PUBMED Abstract]

  12. Bostick P, Essner R, Glass E, et al.: Comparison of blue dye and probe-assisted intraoperative lymphatic mapping in melanoma to identify sentinel nodes in 100 lymphatic basins. Arch Surg 134 (1): 43-9, 1999.  [PUBMED Abstract]

  13. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998.  [PUBMED Abstract]

  14. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006.  [PUBMED Abstract]

  15. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al.: Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities. Cancer 49 (11): 2420-30, 1982.  [PUBMED Abstract]

  16. Sim FH, Taylor WF, Ivins JC, et al.: A prospective randomized study of the efficacy of routine elective lymphadenectomy in management of malignant melanoma. Preliminary results. Cancer 41 (3): 948-56, 1978.  [PUBMED Abstract]

  17. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al.: Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 224 (3): 255-63; discussion 263-6, 1996.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma resecable en estadio III



Opciones de tratamiento estándar del melanoma resecable en estadio III

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar delmelanoma en estadio III resecable:

  1. Escisión con tratamiento a los ganglios linfáticos o sin este.
Escisión

El tumor primario se puede tratar mediante escisión local amplia con márgenes de 1 a 3 cm, según el espesor y el sitio del tumor.[1-7] Puede ser necesario un injerto de piel para cerrar el defecto resultante.

Tratamiento de los ganglios linfáticos

Biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC)

Se pueden considerar la cartografía linfática y la BGLC para evaluar la presencia de metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de pacientes con tumores primarios mayores de 1 a 4 mm, posiblemente al identificar a pacientes a los que se les puede evitar la morbilidad de la disección de ganglios linfáticos (DGL) regionales y a aquellos que se pueden beneficiar con la terapia adyuvante.[3,8-12]

A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela (GLC), la cartografía linfática y la extracción del GLC deben preceder la escisión amplia del melanoma primario.

En múltiples estudios, se ha demostrado la precisión diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2%.[8,12-17] Si se detecta el melanoma metastásico, se puede realizar una linfadenectomía regional total en un segundo procedimiento.

Disección completa de ganglios linfáticos

Se puede considerar la disección completa de ganglios linfáticos (CLND) en los pacientes si el (los) ganglio(s) linfático(s) centinela es (son) positivo(s) microscópica o macroscópicamente para el control regional o para participar en el Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II, a fin de determinar si la CLND afecta la supervivencia. Se debe realizar una BGLC antes de la escisión amplia del melanoma primario para asegurar una cartografía linfática precisa.

Terapia adyuvante

Interferón α-2b

En ensayos aleatorizados, prospectivos y multicéntricos de tratamiento, se ha demostrado que el interferón α-2b y el interferón pegilado de dosis altas, aprobados para el tratamiento adyuvante de pacientes con riesgo alto de recaída, pueden mejorar la supervivencia sin recaída (SSR), pero no la supervivencia general (SG). Los fármacos que han demostrado mejorar la SG en pacientes con enfermedad recidivante o metastásica actualmente se evalúan en ensayos clínicos de terapia adyuvante para pacientes con riesgo alto de recaída después de la resección quirúrgica del tumor. Estos ensayos son NCT01274338, NCT01667419y NCT01682083.

Pruebas (interferón α de dosis alta):

  1. En un estudio controlado, aleatorizado y multicéntrico (EST-1690), se comparó un régimen de interferón α de dosis alta con uno de interferón α-2b de dosis baja (3 mU/m2 de superficie corporal al día, administrado por vía subcutánea, tres veces por semana, durante 104 semanas) u observación. Los criterios de inclusión en el estadio para este ensayo comprendieron a pacientes con melanoma en estadios II y III. En este ensayo de tres grupos, se registraron 642 pacientes.[14][Grado de comprobación: 1iiA]
    • A una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes a los que se les administró interferón de dosis alta (incluidos aquellos con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).

    • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR en los pacientes a los que se les administró interferón de dosis baja en comparación con el grupo de observación.

    • La tasa estimada de SSR a 5 años fue de 44% en el grupo de interferón de dosis alta, de 40% en el grupo de interferón de dosis baja y de 35% en el grupo de observación.

    • Ni el interferón de dosis alta ni el de dosis baja produjeron un beneficio en la SG en comparación con la observación (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,0; P = 0,995).

    • Los análisis conjuntos (EST-1684 y EST-1690) de los grupos de dosis alta versus los grupos de observación, indican que el tratamiento confiere una ventaja significativa a la SSR, pero no a la supervivencia.

  2. En un ensayo aleatorizado, multicéntrico y nacional, ECOG-1697, [NCT00003641] se evaluó el interferón intravenoso de dosis alta por un período corto (1 mes) versus la observación en pacientes de melanoma con ganglios linfáticos negativos de al menos 2 mm de espesor, o de cualquier espesor y ganglios linfáticos centinela positivos. Este ensayo se cerró en el análisis provisional, dada la ausencia de beneficio del tratamiento con interferón.

Interferón α-2b pegilado

En 2011, la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos aprobó el interferón α-2b pegilado, que se caracteriza por una semivida más prolongada y que se puede administrar por vía subcutánea, para el tratamiento adyuvante del melanoma con compromiso ganglionar micro o macroscópico en los 84 días a partir de la resección quirúrgica total, incluida la linfadenectomía total.

Pruebas (interferón α-2b pegilado):

  1. La aprobación del interferón α-2b pegilado se basó en el EORTC-18991 [NCT00006249], en el que se asignó al azar a 1.256 pacientes con melanoma resecado en estadio III a observación o a interferón α-2b pegilado por vía subcutánea hasta por 5 años.[15][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • La SSR, según lo determinó un comité de evaluación independiente, mejoró en los pacientes a los que se les administró interferón (34,8 vs. 25,5 meses en el grupo de observación; CRI, 0,82; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,71–0,96; P = 0,011).

    • No se observó diferencia en la mediana de SG entre los grupos (CRI, 0,98; IC 95%, 0,82–1,16).

    • Un tercio de los pacientes a los que se les administró interferón pegilado suspendió el tratamiento debido a sus efectos tóxicos.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma resecable en estadio III

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma resecable en estadio III:

  1. Terapia adyuvante que puede tener un efecto en la SG.

  2. Terapias intralesionales.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.  [PUBMED Abstract]

  2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.  [PUBMED Abstract]

  3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.  [PUBMED Abstract]

  4. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000.  [PUBMED Abstract]

  5. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001.  [PUBMED Abstract]

  6. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE, et al.: Surgical margins and prognostic factors in patients with thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 5 (4): 322-8, 1998.  [PUBMED Abstract]

  7. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.  [PUBMED Abstract]

  8. Shen P, Wanek LA, Morton DL: Is adjuvant radiotherapy necessary after positive lymph node dissection in head and neck melanomas? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000.  [PUBMED Abstract]

  9. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998.  [PUBMED Abstract]

  10. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998.  [PUBMED Abstract]

  11. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998.  [PUBMED Abstract]

  12. Wong SL, Balch CM, Hurley P, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology joint clinical practice guideline. J Clin Oncol 30 (23): 2912-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  13. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.  [PUBMED Abstract]

  14. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.  [PUBMED Abstract]

  15. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008.  [PUBMED Abstract]

  16. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]

  17. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante



Opciones de tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante

Las siguientes son las opciones de tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante:

  1. Inmunoterapia.
    1. Inhibidores de control.
    2. Interleucina-2 (IL-2) de dosis alta.
    3. Inmunomodulación dual.
  2. Inhibidores de la trasducción de señales.
    1. Inhibidores de BRAF (homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino V-raf) (en pacientes positivos para la mutación V600 en BRAF).
    2. Inhibidores de MEK.
    3. Terapia combinada con inhibidores de la trasducción de señales.
    4. Inhibidores de KIT.
  3. Quimioterapia.
  4. Terapia paliativa local.

Aunque el melanoma que se diseminó a sitios distantes es solo curable en escasas ocasiones, las opciones de tratamiento aumentan rápidamente. Hay dos abordajes (inhibición de control y dirección a la vía de proteína cinasa activada por mitógenos [MAPK]) que han demostrado mejorar la supervivencia general (SG) en ensayos aleatorizados, en comparación con la administración de dacarbazina (DTIC). Aunque ninguno de ellos parece ser curativo cuando se usa como fármaco solo, los datos preliminares de las combinaciones son prometedores. Dado el rápido desarrollo de los nuevos fármacos y sus combinaciones, se insta a los pacientes y sus médicos a considerar la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento del avance.

Inmunoterapia

Inhibidores de control

Anti–CTLA-4: ipilimumab

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se fija a CTLA-4, limitando así su capacidad de inhibir la activación, la proliferación y la función efectora de las células T.

El ipilimumab ha demostrado beneficio clínico al prolongar la SG en ensayos aleatorizados y la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) lo aprobó en 2011. Dos ensayos aleatorizados, prospectivos e internacionales, ambos con pacientes tratados previamente y con pacientes que no habían recibido tratamiento, respaldaron la administración de ipilimumab.[1,2]

Pruebas (ipilimumab):

  1. Pacientes tratados previamente: Un total de 676 pacientes con enfermedad irresecable en estadios III o IV, tratada previamente, positivos para HLA-A*0201, se inscribieron en un ensayo aleatorizado, multinacional, de tres grupos (3:1:1), doble ciego y de doble simulación. Se asignó al azar a un total de 403 pacientes a recibir ipilimumab (4 dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas) con una vacuna de péptido de glicoproteína 100 (gp100). A 137 pacientes, se les administró ipilimumab (4 dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas) y a 136, la vacuna de gp100. A los pacientes se les estratificó según el estado de metástasis al inicio y según se les hubiera administrado terapia previa con interleucina-2 (IL-2) o no. Al inicio, 82 pacientes presentaron metástasis cerebral.[2][Grado de comprobación: 1iA]
    • La mediana de SG fue de 10 meses en los pacientes a los que se les administró ipilimumab solo y de 10,1 meses en aquellos a los que se les administró ipilimumab con la vacuna de gp100, en comparación con 6,4 meses en los pacientes que recibieron la vacuna sola (cociente de riesgos instantáneos [CRI] de ipilimumab solo vs. gp100 sola, 0,66; P <0,003; CRI de ipilimumab más la vacuna vs. gp100 sola, 0,68; P < 0,001).

    • En un análisis a 1 año, se mostró que en los pacientes tratados con ipilimumab, 44% de aquellos a los que se les administró este fármaco y 45% de aquellos tratados con este fármaco y la vacuna estaban vivos, en comparación con 25% de los pacientes que solo recibieron la vacuna.

    • Se presentaron episodios adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) de grado 3 o 4 en 10 a 15% de los pacientes tratados con ipilimumab. Con mayor frecuencia, estos irAE fueron diarrea o colitis, y complicaciones relacionadas con el sistema endocrino (por ejemplo, inflamación hipofisaria). Estos episodios exigieron la suspensión de la terapia y la administración de antinflamatorios, como corticosteroides o, en cuatro casos, infliximab (un anticuerpo antifactor de necrosis tumoral α).

    • Se presentaron 14 muertes relacionadas con el fármaco (2,1%) y 7 por irAE.

  2. Pacientes que no recibieron tratamiento previo: En un ensayo internacional multicéntrico, se asignó al azar a 502 pacientes que no habían recibido tratamiento para la enfermedad metastásica (se permitió el tratamiento adyuvante) en una proporción de 1 a 1, a recibir ipilimumab (10 mg/kg) más DTIC (850 mg/m2) o placebo más DTIC (850 mg/m2) en las semanas 1, 4, 7 y 10, seguidos de DTIC sola cada tres semanas hasta la semana 22. Los pacientes con enfermedad estable o respuesta objetiva y sin efectos tóxicos limitantes de dosis recibieron ipilimumab o placebo cada 12 semanas, a partir de entonces, como terapia de mantenimiento. El criterio de valoración primario fue la supervivencia. A los pacientes se les estratificó según el estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y el estadio metastásico. Aproximadamente 70% de los pacientes presentó un PS del ECOG de 0 y el resto, de 1. Alrededor de 55% de los pacientes presentó enfermedad en estadio M1c.[1][Grado de comprobación: 1iA]
    • La mediana de SG fue de 11,2 meses (intervalo de confianza [IC] 95%, 9,4–13,6) para el grupo de ipilimumab-DTIC versus 9,1 meses (IC 95% 7,8–10,5) para el grupo de placebo-DTIC. La tasa de supervivencia calculada en el grupo de ipilimumab-DTIC fue de 47,3% a 1 año, 28,5% a 2 años y 20,8% a 3 años (CRI de muerte, 0,72; P < 0,001) y en el grupo de placebo-DTIC, la tasa fue de 36,3% a 1 año, 17,9% a 2 años y 12,2% a 3 años.

    • Los episodios adversos (AE) relacionados con los fármacos más frecuentes en este estudio fueron los que se clasificaron como irAE. Se observaron episodios adversos de grado 3 o 4 relacionados con el sistema inmunitario en 38,1% de los pacientes tratados con ipilimumab más DTIC versus 4,4% de los pacientes tratados con placebo más DTIC; los episodios más frecuentes fueron hepatitis y enterocolitis.

    • No se presentaron muertes relacionadas con los fármacos.

Tanto los médicos como los pacientes deben ser conscientes de que las reacciones inmunitarias adversas pueden ser graves o mortales. Son necesarios la identificación y el tratamiento tempranos, incluida la posible administración de glucocorticoides sistémicos u otros inmunodepresores, según la guía de tratamiento de las reacciones inmunitarias adversas del fabricante.[3]

Anti–PD-1 y PD-L1

La vía PD-1 es una mediadora inmunoinhibitoria clave del agotamiento de células T. La obstrucción de esta vía puede producir la activación de las células T y aumentar sus funciones efectoras. El PD-1 tiene dos ligandos: PD-L1 y PD-L2 (ligando 2 de muerte celular programada 2).

Pembrolizumab

La FDA aprobó el pembrolizumab de manera acelerada en septiembre de 2014 para los pacientes con melanoma irresecable o metastásico que avanzó a pesar de la terapia con ipilimumab y, si es positivo para la mutación V600 en BRAF, un inhibidor de BRAF. El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humano que se fija al receptor PD-1 y evita que se fije a sus ligandos, PD-L1 y PD-L2. La FDA concedió la aprobación acelerada con base en el criterio indirecto de valoración de tasa de respuesta duradera en un ensayo aleatorizado, internacional, multicéntrico y abierto, de comparación de dosis. Como condición para una aprobación acelerada, se requiere de ensayos aleatorizados que evalúen los beneficios clínicos, por ejemplo, mejorías en la supervivencia sin avance (SSA) y la SG versus el tratamiento estándar.

Pruebas (pembrolizumab):

  1. Pacientes que recibieron tratamiento previo. Se asignó al azar a un total de 173 pacientes con melanoma irresecable o metastásico y avance de la enfermedad en la 24 semanas a partir de la última dosis de ipilimumab y positivos para la mutación V600 en BRAF, sometidos a tratamiento previo con un inhibidor de BRAF, a una de dos dosis de pembrolizumab (2 o 10 mg/kg) cada 3 semanas. En el ensayo, se excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, afecciones que necesitaran inmunodepresión o antecedentes de irAE graves por el tratamiento con ipilimumab.
    • La mediana de edad fue de 61 años; 60% eran hombres, 67% tenía PS 0 del ECOG y 33%, PS 1 de ECOG, 18% presentaba tumores positivos para la mutación V600 en BRAF, 39% tenía concentraciones elevadas de deshidrogenasa láctica (DHL), 64% presentaba enfermedad M1c, 9% tenía metástasis cerebral y 72% se había sometido a dos o más terapias para la enfermedad avanzada. El criterio de valoración primaria fue la tasa de respuesta general (TRG), según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.1), evaluados mediante una revisión central independiente con enmascaramiento.[4][Grado de comprobación: 1iiDiv]

    • La TRG determinada por una revisión central independiente, fue de 26% (IC 95%, -14–13; P = 0,96) en el grupo de 2 mg/kg, que consistió en una respuesta completa (RC) y 20 respuestas parciales (RP) en 81 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 8 meses y todos los pacientes tuvieron un mínimo de seis meses de seguimiento. De los 21 pacientes con una respuesta objetiva, 18 presentaron respuestas en curso que oscilaron entre 1,4+ y 8,5+ meses.

    • La tasa de respuesta en el grupo de 10 mg/kg fue similar (26%) y consistió en 20 respuestas de 76 pacientes. Se observaron las respuestas en pacientes con mutaciones V600 en BRAF y sin estas.

    • La dosis aprobada fue de 2 mg/kg, administrada por infusión intravenosa (IV) por 30 minutos cada tres semanas.

    Se descontinuó el pembrolizumab por la presentación de AE en 7% de los pacientes tratados con 2 mg/kg; los investigadores consideraron que 3% estaba relacionado con el fármaco. Los siguientes fueron los AE más frecuentes en los grupos de 2 versus 10 mg/kg:

    • Fatiga (33 vs. 37%).
    • Prurito (23 vs. 19%).
    • Erupción cutánea (18 vs. 18%).

    Otros AE frecuentes son tos, náuseas, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia y diarrea. Los AE más frecuentes y graves que se presentaron en más de 2% de un total de 411 pacientes tratados con pembrolizumab son insuficiencia renal, disnea, neumonía y celulosis. Asimismo, las irAE con importancia clínica son neumonitis, colitis, hipofisitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nefritis y hepatitis.

La ficha técnica de la FDA ofrece recomendaciones para irAE sospechados, incluso detener la administración del fármaco y administrar corticoides.

Interleucina-2 (IL-2) de dosis alta

La FDA aprobó la IL-2 en 1998 con base en RC duraderas de ocho estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se compare la IL-2 de dosis alta con otros retratamientos y se evalúe el efecto relativo en la SG.

Pruebas (IL-2 de dosis alta):

  1. Con base en un análisis conjunto de 270 pacientes en ocho ensayos de una sola institución y de varias instituciones, realizado entre 1985 y 1993 en 22 instituciones se concluyó lo siguiente:
    • La IL-2 de dosis alta demostró una tasa de RC de 6 a 7%.[5]

    • Con una mediana de tiempo de seguimiento para los pacientes sobrevivientes de por lo menos 7 años, no se alcanzó la mediana de duración de la RC, pero fue de al menos 59 meses.[6]

Las estrategias para mejorar esta terapia constituyen un área activa de investigación.

Inmunomodulación dual

La células T coexpresan varios receptores que inhiben su función. Los datos preclínicos y los datos clínicos preliminares indican que la cobstrucción de los dos receptores inhibitorios, CTLA-4 y PD-1, puede ser más eficaz que la obstrucción de cualquiera de estos de forma individual. Esto condujo a un ensayo de fase III en el que se comparó cada fármaco solo con la combinación (NCT01844505).

Inhibidores de la transducción de señales

Los estudios hasta la fecha indican que los inhibidores de BRAF y MEK (cinasa activante de ERK [cinasa extracelular regulada por señal]) activada por mitógenos), como fármacos únicos o en combinación, pueden tener un efecto considerable en la evolución natural del melanoma, aunque no parecen curarlo.

Inhibidores de BRAF

Vemurafenib

El vemurafenib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de la cinasa BRAF, en presentación oral, aprobado por la FDA en 2011 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico, positivos para la mutación V600E en BRAF.

No se aconseja el tratamiento con vemurafenib para el melanoma BRAF de tipo natural porque los datos de modelos preclínicos han demostrado que los inhibidores de BRAF pueden estimular, en lugar de inhibir la vía MAPK en células tumorales con BRAF de tipo natural y mutaciones en RAS secuencia arriba.[7-10]

Pruebas (vemurafenib):

  1. Pacientes que no recibieron tratamiento previo: La aprobación del vemurafenib la respaldó un ensayo multicéntrico internacional (BRIM-3 [NCT01006980]) en el que se sometió a 2.107 pacientes, con melanoma en estadios IIIC o IV sin tratamiento previo, a exámenes de detección para la mutación V600 en BRAF y en el que se identificó a 675 pacientes mediante la prueba de mutación V600 en BRAF cobas 4800.[11] Los pacientes se asignaron al azar a recibir vemurafenib (960 mg por vía oral dos veces al día) o DTIC (1.000 mg/m2 por vía IV cada tres semanas). Los criterios de valoración coprimarios fueron las tasas de SG y de SSA. En el análisis preliminar programado, el Comité de Supervisión de Datos y Seguridad determinó que los criterios de valoración de SG y SSA cumplieron con los requisitos prespecificados de significación estadística a favor del vemurafenib y recomendó que se permitiera la administración cruzada de vemurafenib a los pacientes del grupo de DTIC.[11][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]
    • Se evaluó la SG de un total de 675 pacientes; aunque no se había alcanzado la mediana de supervivencia para el vemurafenib y los datos eran inmaduros para realizar el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, la SG del grupo de vemurafenib fue claramente superior a la del grupo de DTIC.

    • El CRI de muerte en el grupo de vemurafenib fue de 0,37 (IC 95%, 0,26–0,55; P < 0,001). Se observó un beneficio en la supervivencia del grupo de vemurafenib en cada subgrupo prespecificado, por ejemplo, edad, sexo, PS del ECOG, estadio tumoral, deshidrogenasa láctica y región geográfica.

    • El CRI de avance tumoral en el grupo de vemurafenib fue de 0,26 (IC 95%, 0,20–0,33; P < 0,001). La mediana de SSA calculada fue de 5,3 meses en el grupo de vemurafenib versus 1,6 meses en el grupo de DTIC.

    • Veinte pacientes presentaban mutaciones que no eran V600E en BRAF: 19 con V600K en BRAF y una V600D en BRAF. Cuatro pacientes con mutación V600K en BRAF respondieron al vemurafenib.

    • Los AE exigieron la modificación o la suspensión de la dosis en 38% de los pacientes a los que se les administró vemurafenib y en 16% de aquellos que recibieron DTIC. Los AE más frecuentes con el vemurafenib fueron complicaciones cutáneas (es decir, artralgia y fatiga). De los pacientes que se trataron con escisión simple, 18% presentó carcinoma de células escamosas (CCE) cutáneo, queratoacantoma o ambos. Los AE más comunes con la DTIC fueron fatiga, náuseas, vómitos y neutrocitopenia. (Para mayor información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).

  2. Pacientes tratados previamente: En un ensayo multicéntrico de fase II, se inscribió a un total de 132 pacientes con mutaciones V600E en BRAF o V600K en BRAF y se les administraron 960 mg de vemurafenib por vía oral dos veces al día. De los pacientes inscritos, 61% presentó enfermedad en estadio M1c y 49% tenía una concentración elevada de DHL. Todos los pacientes habían recibido una o más terapias previas para la enfermedad avanzada. La mediana de seguimiento fue de 12,9 meses.[12][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Un comité de revisión independiente (IRC) notificó una tasa de respuesta de 53% (IC 95%, 44–62); ocho pacientes (6%) alcanzaron una RC.

    • La duración media de la respuesta según la evaluación del IRC fue de 6,7 meses (IC 95%, 5,6–8,6). La mayoría de las respuestas fueron evidentes en la primera evaluación radiológica a las seis semanas; sin embargo, algunos pacientes no respondieron hasta recibir terapia por más de seis meses.

Dabrafenib

El dabrafenib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de BRAF, en presentación oral, aprobado por la FDA en 2013 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico positivos para la mutación V600E en BRAF, detectada mediante una prueba aprobada por esta misma institución. El dabrafenib y otros inhibidores de BRAF no se recomiendan para el tratamiento de los melanomas BRAF de tipo natural; como lo indican los experimentos in vitro, puede haber una estimulación paradójica en la señalización de MAPK que estimule la promoción tumoral.

Pruebas (dabrafenib):

  1. En un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]), se comparó el dabrafenib con la DTIC. Se asignó al azar a un total de 250 pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV, y mutaciones V600E en BRAF en una proporción de 3 a 1 (150 mg de dabrafenib por vía oral dos veces al día o 1.000 mg/m 2 de DTIC por vía IV cada 3 semanas). Se permitió la IL-2 como tratamiento previo para la enfermedad avanzada. El criterio de valoración primario fue la SSA; fue posible cruzar a los pacientes en el momento de la enfermedad avanzada después de la confirmación por parte de un IRC con enmascaramiento.[13][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Con 126 episodios, el CRI de la SSA fue de 0,30 (IC 95%, 0,18–0,51; P < 0,0001). La mediana de SSA calculada fue de 5,1 meses para el dabrafenib versus 2,7 meses para el DTIC. Los datos de SG están limitados por la mediana de duración del seguimiento y diseño cruzado. La RP fue de 47 versus 5% y la RC fue de 3 versus 2% en los pacientes que recibieron dabrafenib versus DTIC, respectivamente.

    • Los AE más frecuentes en los pacientes tratados con dabrafenib fueron hallazgos cutáneos (es decir, hiperqueratosis, papilomas, eritrodisestesia palmar plantar), pirexia, fatiga, dolor de cabeza y artralgia. Se presentó CCE cutáneo o queratoacantoma en 12 pacientes, carcinoma de células basales en cuatro pacientes, micosis fungoide en un paciente y nuevos melanomas en dos pacientes.

Inhibidores de MEK

Trametinib

El trametinib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de MEK1 y MEK2, en presentación oral. BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2 la cuales, a su vez, activan las cinasas MAP. Los datos preclínicos indican que los inhibidores de MEK pueden impedir el crecimiento e inducir la muerte celular de algunos tumores de melanoma humano con mutaciones en BRAF. BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2 las cuales, a su vez, activan las cinasas MAPK.

En 2013, la FDA aprobó el trametinib para pacientes con melanoma irresecable o metastásico, y mutaciones V600E o K en BRAF, detectadas mediante un examen aprobado por esta misma institución.

Pruebas (trametinib):

  1. Se sometió a exámenes de detección a un total de 1.022 pacientes para identificar mutaciones en BRAF y 322 resultaron aptos (281 con V600E en BRAF, 40 con V600K en BRAF y 1 con ambas mutaciones).[14] Se permitió un tratamiento previo (biológico o quimioterapéutico), pero no tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK. Se asignó al azar a pacientes en una proporción de 2 a 1 a recibir trametinib (2 mg una vez al día) o quimioterapia por vía IV (1.000 mg/m 2 de DTIC cada tres semanas o 175 mg/m 2 de paclitaxel cada tres semanas). Se permitió cruzar a los pacientes que se habían asignado al azar a quimioterapia; por lo tanto, el criterio de valoración primario fue la SSA.
    • La SSA evaluada por los investigadores fue de 4,8 meses en pacientes que recibieron trametinib versus 1,5 meses en el grupo de quimioterapia (CRI de SSA o muerte, 0,45; IC 95%, 0,33–0,63; P < 0,001). En una revisión radiológica enmascarada para el grupo de tratamiento, se obtuvieron resultados similares. No se ha alcanzado la mediana de SG.

    • Se presentaron AE que produjeron la suspensión de la dosis en 35% de los pacientes del grupo de trametinib y en 22% de los del grupo de quimioterapia. Se presentaron AE que produjeron la reducción de la dosis en 27% de los pacientes del grupo de trametinib y en 10% de los del grupo de quimioterapia.

    • Los AE más frecuentes fueron sarpullido, diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, edema periférico, alopecia, hipertensión y estreñimiento. La cardiomiopatía (7%), la enfermedad pulmonar intersticial (2,4%), la retinopatía serosa central (<1%) y la oclusión de la vena retiniana (<1%) son AE poco frecuentes, pero graves, relacionados con el trametinib. En el estudio, no se observaron CCE cutáneos. (Para mayor información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).

Terapia combinada con inhibidores de la trasducción de señales

La resistencia a los inhibidores de BRAF en pacientes con mutaciones V600 en BRAF se puede relacionar con la reactivación de la vía MAPK. Las combinaciones de inhibidores de la transducción de señales que obstruyen varios sitios de la misma vía o en vías múltiples constituyen un área de investigación activa.

Pruebas (terapia combinada con inhibidores de la trasducción de señales):

  1. En enero de 2014, la FDA aprobó de forma acelerada la combinación de dabrafenib y trametinib para el tratamiento de pacientes con melanomas metastásicos o irresecables, portadores de mutaciones V600E o V600K en BRAF, detectadas mediante un examen aprobado por esta misma institución. Se concedió la aprobación acelerada con base en las tasas de respuesta objetiva de un ensayo abierto de fase II en el que se asignó a 162 pacientes con melanoma irresecable o metastásico y mutación V600E o V600K en BRAF, en una proporción 1 a 1 a 1, a recibir dabrafenib solo (150 mg dos veces al día) o trametinib (en una dosis de 1 o 2 mg dos veces al día).[15] Los pacientes en monoterapia con dabrafenib cuya enfermedad había avanzado se podían cruzar para recibir la combinación de 150 mg de dabrafenib más 2 mg de trametinib dos veces al día. A los pacientes se les había permitido recibir una terapia previa sin inhibidores de BRAF ni MEK.[15][Grado de comprobación: 1iiDiv].
    • Los pacientes a los que se les administró la combinación tuvieron una tasa de respuesta de 76% con una duración promedio de 10,5 meses. Los pacientes a los que se les administró dabrafenib solo tuvieron una tasa de respuesta de 54% con una duración promedio de 5,6 meses.

    • Se redujo el surgimiento de un nuevo CCE de piel relacionado con el dabrafenib como fármaco único en el grupo de terapia combinada (19% con dabrafenib y 7% con la combinación).

    • Los AE más frecuentes con la terapia combinada fueron pirexia y escalofríos, fatiga, náuseas, vómitos, y diarrea aunque, en escasas ocasiones, los síntomas fueron de grado 3 o 4.

    • En el grupo de terapia combinada, 58% de los pacientes necesitaron reducciones de la dosis debido a AE, en la mayoría de los casos, relacionados con pirexia. En la mayoría de los pacientes, fue posible hacer otro aumento gradual de la dosis.

    • Los AE poco frecuentes, pero graves de la terapia combinada fueron disminución de la fracción de expulsión (<2%) y corioretinopatía (<1%).

La aprobación completa de la terapia combinada dependerá de las mejoras en la SSA y la supervivencia en ensayos clínicos en curso.

Estos datos preliminares de fase II con combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK, además de la comprensión mecanicista de las vías, han llevado a probar esta combinación en varios ensayos de fase III, como NCT01584648, NCT01597908 y NCT01689519.[15] La terapia combinada para abordar otros mecanismos de resistencia (por ejemplo, mediante la vía de activación de PI3K/Akt) se encuentra en las etapas iniciales de los ensayos clínicos.

Inhibidores de la multicinasa

Sorafenib

El inhibidor de la multicinasa, sorafenib, actúa contra la señalización de factor de crecimiento endotelial vascular y la vía Raf/MEK/ERK al nivel de la cinasa RAF.

Este fármaco tuvo acción mínima por sí solo en el tratamiento del melanoma. En dos ensayos aleatorizados, controlados por placebo, multicéntricos y grandes de carboplatino y paclitaxel más o menos sorafenib, no se mostró mejora, en comparación con la quimioterapia sola, ya fuera como tratamiento de primera o de segunda línea.[13,16]

Inhibidores de KIT

Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales con mutaciones activantes o amplificaciones de c-KIT pueden ser sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[17-19] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV que albergan la mutación en c-KIT.

Quimioterapia

La DTIC se aprobó en 1970 con base en las tasas de respuesta general. En ensayos de fase III, se indicó una tasa de respuesta general de 10 a 20% y se observaron escasas RC. No se ha demostrado el efecto en la SG en ensayos aleatorizados.[1,11,20-22] Cuando se usa como grupo de control en ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib con pacientes de melanoma metastásico sin tratamiento previo, la DTIC mostró ser inferior en relación con la SG.

La temozolomida (TMZ), un alquilante oral que hidroliza en la misma proporción activa que la DTIC, pareció ser similar a esta (por vía IV) en un ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio de valoración primario fue la SG; sin embargo, el ensayo se diseñó para mostrar superioridad y el tamaño de la muestra no fue suficiente para probar la equivalencia.[21]

La tasa de respuesta objetiva a la DTIC y las nitrosoureas carmustina y lomustina es de aproximadamente 10 a 20%.[20,23-25] Con frecuencia, las respuestas son de corta duración, y oscilan entre 3 y 6 meses, aunque se pueden presentar remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que logran una RC.[23,25]

En un ensayo aleatorizado, se comparó DTIC por vía IV con TMZ, un fármaco oral; la SG fue de 6,4 meses para la DTIC versus 7,7 meses para la TMZ (CRI, 1,18; IC 95%, 0,92–1,52). Si bien estos datos indicaron una similaridad entre la DTIC y la TMZ, no se ha demostrado ningún beneficio en la supervivencia con la DTIC ni la TMZ; por lo tanto, la confirmación de similaridad no llevó a la aprobación de la TMZ por parte de la FDA.[21][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo multicéntrico en el que se comparó un plan extendido y un aumento gradual de la dosis de TMZ con DTIC, se asignó al azar a 859 pacientes ( EORTC-18032 [NCT00101218]). No se observó ninguna mejora en la SG ni la SSA del grupo de TMZ, y esta dosis y este plan causaron más efectos tóxicos que la dosis estándar de DTIC como fármaco único.[26][Grado de comprobación: 1iiA]

En dos ensayos aleatorizados de fase III con pacientes de melanoma metastásico sometidos a tratamiento previo (lo que llevó a la aprobación del vemurafenib [11] y el ipilimumab [1] por parte de la FDA), se incluyó la DTIC como grupo de tratamiento estándar. En dos ensayos separados, tanto el vemurafenib (en el melanoma con mutación V600 en BRAF) como el ipilimumab mostraron una SG superior en comparación con la DTIC.

Otros fármacos con acción independiente y moderada son los alcaloides de vinca, los compuestos de platino y los taxanos.[23,24]

Los esfuerzos para encontrar regímenes combinados que incorporen quimioterapia (por ejemplo, quimioterapia multifarmacológica,[27,28] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno [29-31] y combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia [5,6,27,32-35]) no han demostrado mejoras en la SG.

En los datos de un metanálisis publicado de 18 ensayos aleatorizados (15 de los cuales disponían de información sobre la supervivencia) en los que se comparó la quimioterapia con la bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia más interferón solo o con IL-2), no se notificó ningún efecto en la SG.[36][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia paliativa local

El melanoma que se mestastatiza a áreas distantes con ganglios linfáticos se puede paliar mediante linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas de pulmón, tubo gastrointestinal, huesos o, algunas veces, cerebro se pueden paliar mediante resección, con supervivencia a largo plazo ocasional.[33-35]

A pesar de que el melanoma es un tumor relativamente resistente a la radiación, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. En estudios retrospectivos, se observó que la radioterapia puede aliviar los síntomas y reducir, en algún grado, el tamaño del tumor en pacientes con las siguientes afecciones:[37,38]

  • Metástasis cerebral múltiple.
  • Metástasis ósea.
  • Compresión de la médula espinal.

No es claro el plan de fraccionamiento de dosis más eficaz para la paliación del melanoma con metástasis a los huesos o la médula espinal, pero los planes con fracciones de dosis altas se usan, algunas veces, para superar la resistencia tumoral. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

En un ensayo clínico de fase I y II (MCC-11543 [NCT00005615]), se evaluó radioterapia adyuvante más interferón en pacientes con melanoma recidivante; los resultados están pendientes.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante
  1. Inmunoterapia e inmunomodulación con fármaco único o combinada.

  2. Terapia dirigida (terapia con fármaco único o combinada).
    1. Inhibidores de la transducción de señales, como inhibidores de P13K (fosfoinositida-3 cinasa) y Akt (proteína cinasa B), CDK (cinasa dependiente de ciclina), además de BRAF y MEK.
    2. Fármacos antiangiogénicos. Los datos preclínicos indican que el aumento de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular puede estar involucrada en la resistencia a los inhibidores de BRAF.[39]
    3. Terapia dirigida para ciertas poblaciones de melanoma.
      • En subgrupos más pequeños de melanoma, pueden presentarse mutaciones activantes en NRAS (homólogo del oncogén viral RAS [v-ras] del neuroblastoma) (15–20%), c-KIT (28–39% de los melanomas que surgen en la piel con lesiones solares crónicas o melanomas acrales y mucosos) y CDK4 (ciclina dependiente de cinasa 4) (<5%), mientras que, con frecuencia, GNAQ presenta mutaciones en los melanomas uveales. Los fármacos dirigidos a las vías activadas por estas mutaciones se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

  3. Inyecciones intralesionales (por ejemplo, virus oncológicos).

  4. Resección quirúrgica total de toda enfermedad conocida versus la mejor terapia médica.

  5. Perfusión aislada de un miembro para el melanoma irresecable en las extremidades.

  6. Terapia sistémica para la enfermedad irresecable.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III melanoma, stage IV melanoma y recurrent melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  2. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363 (8): 711-23, 2010.  [PUBMED Abstract]

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  36. Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, et al.: Chemotherapy compared with biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a meta-analysis of 18 trials involving 2,621 patients. J Clin Oncol 25 (34): 5426-34, 2007.  [PUBMED Abstract]

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  39. Martin MJ, Hayward R, Viros A, et al.: Metformin accelerates the growth of BRAF V600E-driven melanoma by upregulating VEGF-A. Cancer Discov 2 (4): 344-55, 2012.  [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (09/26/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

El formato del presente sumario se modificó completamente y se revisó de forma extensiva.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ



Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del melanoma. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Melanoma son:

  • Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)
  • Scharukh Jalisi, MD, FACS (Boston University Medical Center)
  • Alison Martin, MD (Martin and Associates Consulting)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Melanoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/melanoma/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

Obtenga más información del NCI

Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

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El portal de Internet del NCI provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla de búsqueda en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados de una gama amplia de términos buscados incluirán una lista de las “Mejores Opciones,” páginas web que son escogidas de forma editorial que se asemejan bastante al término que usted busca.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).