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Melanoma: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 14 de octubre de 2014

Opciones

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del melanoma

Escisión
        Tratamiento de los ganglios linfáticos
Terapia adyuvante
Perfusión en las extremidades
Tratamiento sistemático de la enfermedad irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante
         Inmunoterapia
        Inhibidores de la trasducción de señales
        Quimioterapia
        Terapia paliativa local



Cuadro 8. Opciones de tratamiento estándar del melanoma
Estadio (criterios de estadificación TNM)  Opciones de tratamiento estándara 
aLos ensayos clínicos son una opción importante para los pacientes con melanoma en todos los estadios porque los avances en la comprensión de las vías moleculares y biológicas anómalas han llevado al diseño rápido de fármacos. Las opciones de tratamiento estándar están disponibles en muchos ensayos clínicos. Para mayor información sobre estudios o ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Melanoma en estadio 0Escisión
Melanoma en estadio IEscisión +/− tratamiento de los ganglios linfáticos
Melanoma en estadio IIEscisión +/− tratamiento de los ganglios linfáticos
Melanoma en estadio III resecableEscisión +/− tratamiento de los ganglios linfáticos
Melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivanteInmunoterapia
Inhibidores de la trasducción de señales
Quimioterapia
Terapia paliativa local

Escisión

La escisión quirúrgica continúa siendo la principal modalidad de tratamiento del melanoma. Los melanomas cutáneos que no se diseminan más allá del sitio en el que surgieron tienen probabilidades altas de curación. El tratamiento del melanoma localizado es la escisión quirúrgica con márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria.

Tratamiento de los ganglios linfáticos

Biopsia del ganglio linfático centinela

Se puede considerar la cartografía linfática y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) para evaluar la presencia de metástasis oculta en los ganglios linfáticos regionales de los pacientes con tumores primarios mayores de 1 a 4 mm, lo que posiblemente identifique a individuos a los que se les pueda evitar la morbilidad de la disección de ganglios linfáticos (DGL) regionales y a aquellos que se pueden beneficiar con la terapia adyuvante.[1-6]

A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela (GLC), la cartografía linfática y la extracción del GLC deben preceder la escisión amplia del melanoma primario.

En múltiples estudios, se ha demostrado la precisión diagnóstica de la BGLC, con tasas de negativos falsos de 0 a 2%.[1,6-11] Si se detecta melanoma metastásico, se puede realizar una linfadenectomía regional total en un segundo procedimiento.

Disección completa de ganglios linfáticos

Se puede considerar la disección completa de ganglios linfáticos (CLND) en los pacientes si el (los) ganglio(s) linfático(s) centinela(s) es (son) positivo(s) microscópica o macroscópicamente para el control regional o para participar en el Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II, (NCT00297895) a fin de determinar si la CLND afecta la supervivencia. Se debe realizar una BGLC antes de la escisión amplia del melanoma primario para asegurar una cartografía linfática precisa.

Terapia adyuvante

La Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el interferón α-2b de dosis alta en 1995 para el tratamiento adyuvante de los pacientes con melanoma que se sometieron a resección quirúrgica total, pero que se consideran en riesgo alto de recaída (estadios IIB, IIC, y III). Sin embargo, en ensayos aleatorizados, prospectivos y multicéntricos de tratamiento, se demostró que el interferón α-2b de dosis altas y el interferón pegilado mejoran la supervivencia sin recaída, pero no la supervivencia general (SG).

En la actualidad, los tratamientos que han mejorado la SG en los pacientes con enfermedad recidivante o metastásica se prueban como terapias adyuvantes en ensayos clínicos, incluidos NCT01274338, el NCT01667419y el NCT01682083.

Perfusión en las extremidades

En un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de fase III, ya completado (SWOG-8593) de pacientes con melanoma primario en estadio I en una extremidad, no se mostró ningún beneficio en la supervivencia sin enfermedad o la SG mediante la perfusión de un miembro aislado con melfalán al compararla con la cirugía sola.[5]

Tratamiento sistemático de la enfermedad irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante

Aunque el melanoma que se diseminó a sitios distantes es curable en escasas ocasiones, las opciones de tratamiento aumentan rápidamente. Hay dos abordajes (inhibición de control y dirección a la vía de proteína cinasa activada por mitógenos) que han demostrado mejorar la SG en ensayos aleatorizados en comparación con la dacarbazina (DTIC). Aunque ninguno de ellos parece ser curativo cuando se usa como fármaco solo, los datos preliminares de las combinaciones son prometedores. Dado el rápido desarrollo de los nuevos fármacos y sus combinaciones, se insta a los pacientes y los médicos a considerar la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento del avance.

Inmunoterapia

Inhibidores de control: El ipilimumab demostró una mejora en la supervivencia sin avance (SSA) y la SG en ensayos aleatorizados, multicéntricos e internacionales de pacientes con enfermedad irresecable o en estadio avanzado, lo que llevó a su aprobación por parte de la FDA en 2011. El pembrolizumab recibió aprobación acelerada en 2014, ya que en un ensayo aleatorizado, multicéntrico e internacional demostró respuestas duraderas en pacientes cuya enfermedad había avanzado después de haber recibido ipilimumab y, si eran positivos para la mutación V600 en BRAF, un inhibidor de BRAF. Están en curso múltiples ensayos de fase III de los inhibidores de control PD-1 (muerte celular programada-1) y PD-L1 (ligando de muerte programada 1) solos o combinados (por ejemplo, con ipilimumab) para evaluar su capacidad de mejorar la SSE y la SG.

Interleucina-2 (IL-2): La FDA aprobó la IL-2 en 1998 con base en tasas de respuesta completa (RC) duradera en una minoría de pacientes (6–7%) con melanoma metastásico tratado previamente en ocho estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se compare la IL-2 de dosis alta con otros tratamientos o se evalúe el efecto relativo en la SG.

Inhibidores de la trasducción de señales

En los estudios hasta la fecha, se indica que tanto los inhibidores de BRAF como MEK pueden tener un efecto considerable en la evolución natural del melanoma, aunque no parezcan ser curativos como fármacos únicos.

Inhibidores de BRAF

Vemurafenib

El vemurafenib, aprobado por la FDA en 2011, demostró una mejora de la SSA y la SG en los pacientes con enfermedad irresecable o avanzada. El vemurafenib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de cinasa V600E en BRAF, en presentación oral y su indicación está limitada a los pacientes con mutación V600E en BRAF, identificada mediante un examen aprobado por la FDA.[11]

Dabrafenib

El dabrafenib, fármaco clásico, inhibidor selectivo de BRAF, en presentación oral, aprobado por la FDA en 2013, mostró una mejora en la SSA cuando se comparó con la DTIC en un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]).

Inhibidores de MEK

Trametinib

El trametinib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de MEK1 y MEK2, en presentación oral, que aprobó la FDA en 2013 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutaciones V600E o K en BRAF. El trametinib demostró mejorar la SSA cuando se comparó con la DTIC.

Terapia de trasducción de señales combinada

En 2014, la FDA aprobó de forma acelerada la combinación de dabrafenib y trametinib para los pacientes con melanomas irresecables o metastásicos, portadores de la mutación V600E o V600 K en BRAF. La combinación demostró mejores tasas de respuesta duradera en comparación con el dabrafenib como fármaco único. Su aprobación completa está pendiente de los resultados de ensayos clínicos en curso en los que se demuestre el beneficio clínico en la SG.

Inhibidores de c-KIT

Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales con mutaciones activantes o amplificaciones de c-KIT pueden ser sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[12-14] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV que albergan una mutación en c-KIT.

Quimioterapia

DTIC: La DTIC se aprobó en 1970 con base en las tasas de respuesta general. En ensayos de fase III, se indica una tasa de respuesta general de 10 a 20% y se observaron RC en escasas ocasiones. No se ha demostrado el efecto en la SG en ensayos aleatorizados.[15-18] Cuando se usó como grupo de control en ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico sin tratamiento previo, la DTIC mostró ser inferior en relación con la SG. La DTIC mostró ser inferior en relación con la SG cuando se usó como grupo de control en los ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico sin tratamiento previo.

Temozolomida: La temozolomida, un alquilante oral, pareció tener efectos similares a la DTIC intravenosa en un ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio de valoración primario fue la SG; sin embargo, dado que el ensayo se diseñó a fin de demostrar la superioridad de la temozolomida, lo que no se logró, el tamaño de la muestra no fue suficiente para probar que ausencia de inferioridad estadística.[16]

Terapia paliativa local

El melanoma que se mestastatiza a áreas distantes con presencia de ganglios linfáticos se puede paliar mediante linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas de pulmón, tubo gastrointestinal, huesos o, algunas veces, cerebro se pueden paliar mediante resección, con supervivencia ocasional a largo plazo.[19-21]

Bibliografía
  1. Shen P, Wanek LA, Morton DL: Is adjuvant radiotherapy necessary after positive lymph node dissection in head and neck melanomas? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000.  [PUBMED Abstract]

  2. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998.  [PUBMED Abstract]

  3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.  [PUBMED Abstract]

  4. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998.  [PUBMED Abstract]

  5. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998.  [PUBMED Abstract]

  6. Wong SL, Balch CM, Hurley P, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology joint clinical practice guideline. J Clin Oncol 30 (23): 2912-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  7. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.  [PUBMED Abstract]

  8. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.  [PUBMED Abstract]

  9. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008.  [PUBMED Abstract]

  10. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]

  11. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011.  [PUBMED Abstract]

  12. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al.: Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008.  [PUBMED Abstract]

  13. Guo J, Si L, Kong Y, et al.: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  14. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al.: KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011.  [PUBMED Abstract]

  15. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al.: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999.  [PUBMED Abstract]

  16. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al.: Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 18 (1): 158-66, 2000.  [PUBMED Abstract]

  17. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al.: Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 22 (6): 1118-25, 2004.  [PUBMED Abstract]

  18. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364 (26): 2517-26, 2011.  [PUBMED Abstract]

  19. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000.  [PUBMED Abstract]

  20. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999.  [PUBMED Abstract]

  21. Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001.  [PUBMED Abstract]