Melanoma en estadio III

Opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio III
Opciones de tratamiento adyuvante para pacientes con enfermedad resecada, en estadio III
Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad irresecable en estadio III
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica en pacientes con melanoma en estadio III
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El melanoma en estadio III se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

• Cualquier T, N1, M0
• Cualquier T, N2, M0
• Cualquier T, N3, M0

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio III incluyen los siguientes:

• Escisión local amplia del tumor primario con márgenes de 1 cm hasta 3 cm dependiendo del grosor y su ubicación del tumor.[2-8] Se necesitará un injerto de piel para cerrar el defecto resultante.

Debido a la tasa alta de fracasos terapéuticos en este grupo, después de controlar el tumor primario con tratamiento estándar, se indica la participación en ensayos clínicos que exploran la terapia adyuvante.

Las opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III resecada incluyen las siguientes:

1. Interferón en dosis altas. El interferón α-2b en dosis altas fue aprobado en 1995 para la terapia adyuvante en pacientes con melanoma que tuvieron una resección quirúrgica completa pero que se consideraron en riesgo alto de recaída. La comprobación se fundamentó en una mejoría significativa en la supervivencia sin recidiva (SSR) y una mejoría mínima en la supervivencia general (SG), observadas en el EST-1684. Ensayos grandes posteriores aleatorizados no han podido reproducir beneficio alguno en cuanto la SG.
   • Un estudio controlado aleatorio y multicéntrico (EST-1684) comparó los regímenes de dosis altas de interferón-α-2b (20 mU/m² de superficie corporal por día, administrados de forma intravenosa por cinco días a la semana, cada semana, durante cuatro semanas, después, 10 mU/m² de superficie corporal por día administrado subcutáneamente tres veces a la semana, cada semana, durante 48 semanas) y observación.[9] Este estudio incluye 287 pacientes con riesgo alto de recidiva después de una cirugía potencialmente curativa de melanoma (los pacientes con melanoma >4 mm en grosor sin afectación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que han presentado melanoma recidivante que solamente afectan los ganglios regionales también resultaron idóneos. Después de un seguimiento medio de siete años, este ensayo mostró una significativa prolongación de la SSR (P = 0,0023) y la SG (P = 0,0237) en aquellos pacientes que reciben dosis altas de interferón.

     La mediana de SG en pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón-α-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años del grupo de observación.[9][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno en las dosis altas de interferón en términos de SG o SSR. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas en este estudio con respecto a este grupo específico.

   • Un estudio subsiguiente, controlado, aleatorizado y multicéntrico, (EST-1690) llevado a cabo por el mismo grupo de investigadores comparó el mismo régimen de dosis altas de interferón-α-2b con un régimen de dosis bajas (3 mU/m² de superficie corporal por día administradas subcutáneamente tres veces a la semana cada semana por 104 semanas) o con observación.[10] El criterio de entrada para este estadio del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de tres grupos incluyó 642 pacientes con una mediana de seguimiento de 52 meses, mostró una SSR estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo los pacientes en el ensayo clínico en estadio II) cuando se comparó con el grupo de observación (P = 0,03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la SSR con el interferón de dosis baja cuando se le comparó al grupo de observación. Las tasas de SSR a cinco años para el grupo bajo dosis altas de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fueron 44, 40, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas de interferón ni las bajas, rindieron un beneficio de SG cuando se les comparó con la observación (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,0; P = 0,995).[10][Grado de comprobación: 1iiA]

   • Análisis conjuntos de los dos grupos bajo dosis altas en comparación con los dos grupos en observación; en ambos estudios, (E-1684 y E-1690 ) indican que el tratamiento confiere ventaja significativa en cuanto a SSR, pero no en cuanto a la supervivencia.[10][Grado de comprobación: 1iiA]

   • En pacientes de melanoma con ganglios linfáticos negativos y con un grosor mínimo de 2 mm o con cualquier grosor y nódulos centinelas positivos, se llevó a cabo un ensayo nacional, multicéntrico, aleatorizado, el E-1697, que evaluó la administración de interferón intravenoso en dosis altas de corta duración (1 mes) comparado con la observación solamente. Este ensayo se cerró durante el análisis interino debido a la ausencia de beneficio del tratamiento con interferón.

   Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de dosis altas tienen efectos tóxicos substanciales.

2. Interferón de dosis bajas. Se han llevado a cabo varios estudios aleatorizados en un entorno adyuvante los cuales utilizan dosis bajas de interferón. Al presente, no existen pruebas indicativas que muestren que las dosis intermedias o bajas de interferón mejoran la SSR o la SG.[11]

3. Interferón pegilado. El interferón pegilado α 2b, que se caracteriza por una vida media mayor y se puede administrar de forma subcutánea, fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos en 2011 para el tratamiento adyuvante del melanoma con compromiso ganglional microscópico o macroscópico dentro de los 84 días de un resecado quirúrgico completo, que incluye una linfadenectomía completa. Su aprobación se fundamentó en el EORTC-18991 en el que se asignó de forma aleatorizada a 1.256 pacientes con melanoma resecado en estadio III a observación o a interferón α-2b pegilado subcutáneo semanal, hasta por 5 años. SSR, según lo determinó un comité de revisión independiente, mejoró paa los pacientes que recibieron interferón (34,8 meses contra. 25,5 contra en el grupo independiente; CRI = 0,82; intervalo de confianza [IC], 95% 0,71–0,96; P = 0,011). No se observaron diferencias en la mediana de la SG en ambos grupos (CRI = 0,98; IC 95%, 0,82-1,16).[12][Grado de comprobación: 1iiDii] Un tercio de los pacientes que recibieron interferón pegilado descontinuaron el tratamiento debido a su efecto tóxico.

4. Los trasplantes de médula ósea autógenos con dosis altas de quimioterapia no han mostrado mejorar la supervivencia.[13]

Las opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad irresecable incluyen las siguientes:

• Se aceptan pacientes con enfermedad irresecable para participar en ensayos de pacientes en estadio IV. Ver sección estadio IV acerca de los resultados de ensayos clínicos y opciones de tratamiento.

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica en pacientes con melanoma en estadio III incluyen las siguientes:

1. El EORTC-18071 (NCT00636168), en colaboración con varios centros en los Estados Unidos, está llevando a cabo un ensayo en fase II aleatorizado donde compara el ipilimumab con placebo en pacientes con melanoma de riesgo alto en estadio III los cuales han sido sometidos a una resección quirúrgica adecuada. El Eastern Cooperative Oncology Group está se está preparando para dar inicio a un ensayo adyuvante (E4697) de ipilimumab para pacientes con enfermedad resecable en estadio III y IV.

2. Para los pacientes con lesiones satélites o en tránsito, (estadio IIIC) en las extremidades, la perfusión hipertérmica aislada de un miembro (ILP) con melfalán (L-PAM) con factor α de necrosis tumoral (TNF-α) o sin este, ha resultado en una tasa alta de respuesta tumoral e importantes beneficios paliativos.[4] Los resultados de un estudio multicéntrico aleatorio en estadio II no mostró beneficio alguno al añadírsele interferón-γ a un régimen de L-PAM más TNF-α.[14] Los ensayos clínicos como el ACOSOG-Z0020 y MSKCC-99047 han evaluado el ILP usando L-PAM en combinación con el TNF u otros fármacos quimioterapéuticos.

3. En ensayos clínicos nacionales se están evaluando las inyecciones intratumorales en lesiones no resecables, de virus oncolíticos con capacidad de replicarse.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44. 
   
   
2. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE, et al.: Surgical margins and prognostic factors in patients with thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 5 (4): 322-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Meisenberg BR, Ross M, Vredenburgh JJ, et al.: Randomized trial of high-dose chemotherapy with autologous bone marrow support as adjuvant therapy for high-risk, multi-node-positive malignant melanoma. J Natl Cancer Inst 85 (13): 1080-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Liénard D, Eggermont AM, Koops HS, et al.: Isolated limb perfusion with tumour necrosis factor-alpha and melphalan with or without interferon-gamma for the treatment of in-transit melanoma metastases: a multicentre randomized phase II study. Melanoma Res 9 (5): 491-502, 1999.  [PUBMED Abstract]