Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ¹.)

El melanoma en estadio II se define mediante las siguientes clasificaciones clínicas:

• T2b, N0, M0
• T3a, N0, M0
• T3b, N0, M0
• T4a, N0, M0
• T4b, N0, M0

Opciones de tratamiento estándar:

• Las pruebas actuales indican que en los melanomas con grosor de 2 mm a 4 mm, los márgenes quirúrgicos necesitan ser 2 cm o menos. El Intergroup Melanoma Surgical Trial comparó márgenes de 2 cm versus 4 cm en pacientes con melanomas de 1 mm a 4 mm de grosor. Con una mediana de seguimiento de más de 10 años, no se observó diferencia significativa alguna entre los dos grupos en términos de recidiva local o supervivencia. La reducción de los márgenes de 2 a 4 cm se relacionó con una disminución significativa en la necesidad de injertos de piel (de 46% a 11%, P < 0,001) y una reducción en los días de hospitalización.[1] Dependiendo de la ubicación del melanoma, ahora la mayoría de los pacientes pueden someterse a esta operación de forma ambulatoria. Un estudio aleatorio llevado a cabo en el Reino Unido, agrupó a los pacientes con melanoma de más de 2 mm de grosor para someterse a escisión ya sea con márgenes de 1 cm o 3 cm.[2] Los pacientes tratados con márgenes de 1cm de escisión tienen tasas más altas de recidiva locoregional (Cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,26; 95% intervalo de confianza [IC], 1,00–1,59; P = 0,05) pero no se observó diferencia alguna en cuanto a la supervivencia (CRI = 1,24; 95% CI, 0,96–1,61; P = 0,1). Esto indica que los márgenes de 1 cm podrían no ser adecuados para los pacientes con melanomas de más de 2 mm de grosor. Existen pocos datos que sirvan de guía en el tratamiento de pacientes con melanomas de más de 4 mm de grosor, sin embargo, la mayoría de las pautas recomiendan márgenes de 3 cm siempre que sea anatómicamente posible. A pesar de que las disecciones profilácticas de los ganglios linfáticos regionales se han utilizado en pacientes con melanoma en estadio II, cuatro ensayos aleatorios no han mostrado un beneficio determinado de este procedimiento en términos de supervivencia.[3-6]

  La biopsia de ganglios linfáticos centinela y la cartografía linfática se han utilizado para evaluar la presencia de metástasis oculta de los ganglios regionales de pacientes con enfermedad en estadio II, potencialmente identificando aquellos individuos que podrían obviar la morbilidad de la disección regional de ganglios linfáticos y los individuos que podrían beneficiarse de la terapia adyuvante.[7-11] La precisión diagnóstica de la biopsia de ganglio linfático centinela ha sido demostrada en varios estudios con una tasa de falso negativo de 0% a 2%.[7,12-16] Mediante la utilización de un colorante vital azul y un medicamento radiofarmacéutico el cual se inyecta en el lugar del tumor primario, se puede detectar el primer ganglio linfático en la cuna linfática que drena la lesión, extirparse, y examinarse microscópicamente. Si se detecta un melanoma metastásico se puede llevar acabo una linfadenectomía regional completa a manera de segundo procedimiento. Para asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela, se debe llevar acabo una cartografía linfática y extirpación del ganglio linfático centinela antes de la escisión amplia del melanoma primario.

  A la fecha, no se ha publicado ningún dato proveniente de ensayo alguno sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales, pero algunas pruebas indican que en los pacientes con tumor de grosor intermedio de metástasis oculta, la supervivencia es mejor entre los pacientes que se someten a una linfadenectomía regional inmediata, que entre aquellos que demoran en someterse a una linfadenectomía hasta la aparición de una metástasis ganglionar.[6] Debido a que estos hallazgos surgieron de un subconjunto de análisis de datos post-hoc en un ensayo aleatorio, debe aceptarse con cierta cautela.

  El ensayo Internacional multicéntrico de linfadenectomía selectiva (MSLT-1 ²) incluyó a 1.269 pacientes con melanomas primarios de grosor intermedio (el cual se define como 1,2 mm–3,5 mm en este estudio).[17] No hubo ventaja específica en cuanto a la supervivencia (el fin primario) en aquellos pacientes asignados de manera aleatoria a escición con márgenes amplios más biopsia de ganglios linfáticos sentinelas, seguido de completar, de forma inmediata, una linfadenectomía en busca de positividad ganglionar versus pacientes asignados de manera aleatoria a la observación ganglionar y linfadenectomía demorada para una recidiva subsiguiente en una mediana de 59,8 meses.[17][Grado de comprobación: 1iiB]

  Este ensayo no fue diseñado para encontrar la diferencia en el impacto de la linfadenectomía en pacientes con implicación microscópica de ganglios linfáticos.[17]

Terapia adyuvante:

• Un estudio controlado aleatorizado multicéntrico (EST-1684 ³) ha comparado la observación del paciente con los regímenes de dosis altas de interferón-α-2b (20 mU/m² de superficie corporal por día administrada de forma intravenosa cinco días a la semana, cada semana, durante cuatro semanas consecutivas, después 10 mU/m² de superficie corporal por día administrado de forma subcutánea tres veces a la semana, cada semana, durante 48 semanas) para observación.[18] Este estudio incluye 287 pacientes en alto riesgo de recidiva después de una cirugía potencialmente curativa del melanoma (pacientes con melanoma >4 mm en grosor sin complicación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que presentaron melanoma recidivante que solamente implicaban los ganglios regionales también fueron considerados como aptos para participar. Después de una mediana de seguimiento de siete años, este ensayo demostró una prolongación significativa de las supervivencia sin complicaciones (P = 0,002) y la SG (P = 0,023) en aquellos pacientes que reciben altas dosis de interferón.

  La mediana en la SG de pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón-α-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años del grupo de observación.[18][Grado de comprobación: 1iiA] Un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno de las dosis altas de interferón en términos de SG o supervivencia sin complicaciones. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas sobre este estudio con respecto a este grupo específico.

  Un estudio subsiguiente, controlado, aleatorio y multicéntrico, ((EST-1690) ⁴) llevado acabo por el mismo grupo de investigadores, comparó el mismo régimen de dosis altas de interferón-α con un régimen de dosis menor (3 mU/m² de superficie corporal por día administradas de forma subcutánea tres veces a la semana cada semana por 104 semanas) o con observación.[19] El criterio de entrada para este estadio del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de tres grupos incluyó 642 pacientes con una mediana de seguimiento de 52 meses, mostró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo a los pacientes en el ensayo clínico en estadio II) cuando se le comparó con el grupo de observación (P = 0,03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia sin recaída con el interferón de dosis baja cuando se le comparó con el grupo de observación. Las tasas de supervivencia sin enfermedad a cinco años para el grupo bajo altas dosis de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fue 44%, 40%, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas o bajas de interferón mostraron un beneficio de SG cuando se les comparó con la observación (CRI = 1,0; P = 0,995).[19][Grado de comprobación: 1iiA]

  Otro ensayo multicéntrico ((E-1694) ⁵) distribuyó a los pacientes de forma aleatoria en estadio IIB o III de melanoma resecado para recibir ya sea la misma dosis del régimen de interferón-α-2b o una vacuna del antígeno del melanoma conjugado GM2 (GM2-KLH/QS-21) (GMK).[20] De los 880 pacientes que fueron distribuidos de forma aleatoria, 774 pacientes estuvieron aptos para el análisis de eficacia. Este ensayo cerró sus inscripciones después de que una evaluación interina indicó la inferioridad de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento con interferón. En el grupo de dosis altas de interferón (CRI = 1,47; P = 0,0015) se encontró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa como lo fue el beneficio de SG estadísticamente significativo (CRI = 1,52; P = 0,009). (En el análisis del grupo con intención de someterse a tratamiento, la supervivencia sin recaída [CRI = 1,49]; SG [CRI = 1,38].) En la población que está apta para un análisis de eficacia, el mayor beneficio se observó en el subgrupo de ganglios negativos (estadio IIB) (el grupo de supervivencia sin recaída [CRI = 2,07]; SG [CRI = 2,71]).[20][Grado de comprobación: 1iiA]

  Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de dosis altas tienen efectos secundarios substanciales y que los pacientes deben ser monitoreados muy de cerca.

  Se han llevado acabo varios estudios aleatorios en un entorno adyuvante los cuales utilizan dosis bajas de interferón. Al presente, no existen pruebas coherentes que muestren que las dosis intermedias o bajas de interferón mejoran la supervivencia sin recaída o la SG.[21]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

• Debido a la alta tasa de fracasos en el tratamiento en este grupo, los ensayos clínicos están evaluando la quimioterapia adyuvante o nuevas técnicas para detectar las metástasis ganglionares submicroscópicas centinelas, para así identificar los pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta. Uno de los objetivos del Sunbelt Melanoma Trialactualmente en curso en su estadio III, (UAB-9735 ⁶) es determinar los efectos de la linfadenectomía con interferón-α-2b de dosis altas adyuvantes o sin este, versus la observación sobre la supervivencia sin complicaciones o la SG en pacientes con metástasis de ganglios linfáticos submicroscópicos centinela, los cuales se pueden detectar solamente mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) (es decir, ganglio linfático centinela con histología negativa e inmunohistoquímica). No se ha informado de datos sobre la supervivencia en este estudio. Un estudio en curso sobre el diagnóstico (UCCRC-9308 ⁷) está probando la combinación de la trascripción inversa y el PCR en la detección de la trascripción del antígeno del melanoma en los ganglios linfáticos y las muestras de sangre periférica.

  Un ensayo en curso en fase III (ECOG-1697 ⁸) está evaluando los efectos del interferón-α-2b en dosis alta, adyuvante, por un mes, versus la observación en la supervivencia sin recaídas y la SG en pacientes con melanomas más de 1,5 mm de grosor y con un ganglio linfático microscópicamente positivo o sin este. Están pendientes los resultados de otro estudio en estadio III (EORTC-18952 ⁹) que aleó pacientes con enfermedad en estadio II o estadio III bajo el tratamiento adyuvante de dosis altas intermedias de interferón-α-2b versus dosis bajas intermedias de interferón-α-2b versus observación.

  Los trasplantes autólogos de médula ósea con dosis altas de quimioterapia, no han mostrado mejorar la supervivencia.[22]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II melanoma ¹⁰. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹¹.

Bibliografía

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2. Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al.: Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 350 (8): 757-66, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al.: Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities. Cancer 49 (11): 2420-30, 1982.  [PUBMED Abstract]
   
   
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5. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al.: Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 224 (3): 255-63; discussion 263-6, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
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20. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al.: High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 19 (9): 2370-80, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Meisenberg BR, Ross M, Vredenburgh JJ, et al.: Randomized trial of high-dose chemotherapy with autologous bone marrow support as adjuvant therapy for high-risk, multi-node-positive malignant melanoma. J Natl Cancer Inst 85 (13): 1080-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    

Glosario

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con mortalidad por causa específica como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).