Melanoma en estadio IV y recidivante

Opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio IV y recidivante
        Terapia local paliativa
        Tratamiento sistémico
        Quimioterapia
        Inmunoterapia
        Bioquimioterapia
        Inhibidores de las señales de transducción
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para pacientes de melanoma en estadio IV y melanoma recidivante
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grado de comprobación científica.)

El melanoma en estadio IV se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

• Cualquier T, cualquier N, M1

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio IV y recidivante incluyen las siguientes:

1. Terapia paliativa local.
2. Terapia sistémica.
3. Quimioterapia.
4. Inmunoterapia.
5. Bioquimioterapia.
6. Inhibidores de las señales de transducción.

El melanoma metastásico a sitios distantes con presencia de ganglios linfáticos, puede ser paliado por medio de una linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas en el pulmón, tracto gastrointestinal, región ósea u ocasionalmente en el cerebro, pueden ser paliadas mediante resección con una supervivencia a largo plazo ocasional.[2-4]

A pesar de que el melanoma es relativamente un tumor resistente a la radiación, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. Estudios retrospectivos han mostrado que los pacientes con metástasis múltiple al cerebro, metástasis a los huesos y compresión del cordón espinal, podrían lograr una mejoría de los síntomas y reducción del tumor con la radioterapia.[5,6] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor.) Aún no resulta claro cuál es el programa de dosis fraccionada más eficaz para aliviar el melanoma metastásico al hueso o columna vertebral, pero aún se usa un programa de dosis fraccionadas altas para vencer la resistencia tumoral. Un ensayo clínico en fase I y II (MCC-11543) evaluó la radioterapia adyuvante más el interferón en los pacientes con melanoma recidivante, y los resultados están pendientes.

El melanoma ha sido resistente a la mayoría de los tratamientos sistémicos. Los dos tratamientos aprobados, dacarbazina (DTIC) y la interleukina-2 (IL-2), en estudios aleatorizados, no mostraron tener un efecto en la supervivencia general (SG). En las últimas dos décadas se intentó crear unos regímenes nuevos (por ejemplo, quimioterapia multifármaco);[7,8] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno;[9-11] combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia o bioquimioterapia;[7,12-17] vacunas; oligonucleótido antisentido bcl-2 oblimersen; inhibidor de las especies oxido reactivas, elesclomol; y otros) tampoco tienen efecto sobre la SG.[18]

Sin embargo, la formulación de fármacos para el melanoma está evolucionando. Se han alcanzado avances significativos para catalogar las anomalías genéticas que permiten la formación y diseminación del melanoma y en el entendimiento de puntos de control inmunológicos. El descubrimiento de mutaciones activadoras en BRAF en 2002 [19] fue seguido por el descubrimiento de otras mutaciones, las cuales permiten que el melanoma se clasifique en un grupo de enfermedades y ha creado la oportunidad para fomentar nuevos tratamientos dirigidos a las moléculas activantes y a sus vías de acción. La vía con más frecuente mutación, la vía de la cinasa proteica activada por mitógenos (MAP), comprende los genes BRAF, NRAS y KIT. La mutación aislada más frecuente es la del gen BRAF, con un 60 a 70% de melanomas malignos que aloja una trasversión de un solo nucleótido. En subconjuntos más pequeños de melanomas, las mutaciones activadoras pueden ocurrir en NRAS (15–20%), c-kit (28–39% de los melanomas originados en la piel con daño solar crónico, o en melanomas acrales o de las mucosas), CDK4 (<5%), mientras que GNAQ aparece por lo general mutado en los melanomas uveales. Los fármacos elaborados para atacar estas mutaciones están actualmente en ensayos clínicos.

Los avances en la inmunoterapia incluyen el desarrollo de nuevos anticuerpos monoclonales como el anti-CTLA-4 y el anti-PD-1, los cuales pueden evitar la regulación negativa de las células T y modificaciones en la transferencia celular adoptiva (ACT). Los datos pilotos de los regímenes de ACT han arrojado resultados promisorios cuando estudios en una sola institución incorporaron la reducción linfoide, pero se requiere de ensayos confirmatorios.

Finalmente, los fármacos inhibidores de la angiogénesis junto a los tratamientos relevantes para el melanoma están en proceso activo. Debido a la rápida elaboración de tratamientos modernos, todos los pacientes recién diagnosticados se deben considerar candidatos idóneos para participar en ensayos clínicos.

La tasa de respuesta objetiva a la DTIC y las nitrosoureas, carmustina (BCNU) y lomustina, es de aproximadamente un 10 a 20%.[7-9,20] Un ensayo aleatorizado de DTIC comparado con temozolomida notificó una SG de 6,4 meses comparada con 7,7 meses, respectivamente (coeficiente de riesgo inmediato [CRI] = 1,18; intervalo de confianza [IC] 95% 0,92–1,52). Estos resultados muestran similaridad con DTIC; sin embargo, no se demostró una ventaja en la supervivencia ya sea para DTIC o temozolomida, y por lo tanto, la temozolomida no fue aprobada por la Administración de fármacos y alimentos de los Estados Unidos.[21][Grado de comprobación: 1iiA] Otros fármacos con actividad modesta como fármacos únicos, son los alcaloides vinca, compuestos de platino y taxanos.[7,8,22]

IL-2. La respuesta a los regímenes IL-2 es similar en un margen de entre 10 y 20%.[11,23,24] Aproximadamente en 5% de los pacientes se puede lograr una remisión completa y ser supervivientes a largo plazo; sin embargo, no se han llevado a cabo ensayos en fase III confirmatorios. Los intentos de mejorías con este tratamiento incluyeron la adición de linfocitos citocidas activados por linfocina, (por ejemplo, linfocitos autógenos activados por IL-2 ex vivo) y linfocitos de infiltración tumoral (LIT), (por ejemplo, linfocitos derivados de aislados de tumores cultivados en la presencia de IL-2), Un informe muestra que ACT con depleción linfoide (usando ciclofosfamida más fludarabina con radiación corporal total o sin esta) seguida por transferencia de LIT autógeno e IL-2 de dosis altas obtuvo respuestas mejoradas a largo plazo en un estudio de una sola institución.[25][Grado de comprobación: 3iiiDiv] No hay ensayos de fase III confirmatorios.

Ipilimumab. Un total de 676 pacientes previamente tratados, con enfermedad irresecable en estadio III o IV, positivos a HLA-A*0201, se incluyeron en un ensayo doble ciego, aleatorizado, multinacional, divididos en 3 grupos que comparó el ipilimumab con una vacuna peptídica glicoproteica 100 (gp100) o sin esta, con la vacuna gp100 más placebo.[26] Los pacientes fueron clasificados en base a las metástasis iniciales y si tuvo o no terapia previa con IL-2. De los pacientes, 82 tenían metástasis cerebrales al comienzo. La mediana de SG fue 10 meses y 10,1 meses entre los pacientes que recibieron ipilimumab solo o con la vacuna gp100, respectivamente, comparado con 6,4 meses para pacientes que recibieron la vacuna sola (CRI = 0,68; P <0,001; CRI = 0,66; P <0,003). Un análisis a un año, mostró que entre los pacientes sometidos a ipilimumab, 44 y 45% de estos estaban vivos comparados con 25% de los pacientes que recibieron solo la vacuna. Los episodios adversos grado 3 y 4 relacionados inmunológicamente se presentaron en 10 a 15% de los pacientes tratados con ipilimumab. Estos episodios adversos mediados de forma inmune, incluyeron con mayor frecuencia, diarrea o colitis, y episodios mediados de forma endocrina (es decir, inflamación de la pituitaria) y requirieron la suspensión del tratamiento y el inicio de fármacos antiinflamatorios tales como corticosteroides o en 4 casos, infliximab (es decir, un anticuerpo anti-factor tumoral de necrosis α. Hubo catorce defunciones relacionadas con los fármacos del estudio (2,1%) y 7 se asociaron con episodios adversos mediados de forma inmunológica.[26][Grado de comprobación: 1iA]

Un metaanálisis publicado con 18 ensayos aleatorizados (15 de ellos con información acerca de la supervivencia) compararon la quimioterapia con la bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia con interferón o con IL-2) y no mostró efectos sobre la SG.[27][Grado de comprobación:1iiA]

Sorafenib. El inhibidor de la multicinasa sorafenib (Nexavar), tiene actividad contra la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular y contra la vía Raf/MEK/ERK a nivel de la cinasa Raf. Sin embargo, dos ensayos aleatorizados, grandes, multicéntricos, controlados con placebo, de carboplatino y taxol con sorafenib o sin este, no mostró mejoría en comparación con la quimioterapia sola como tratamiento de primera línea o de segunda línea.[28,29]

Inhibidores BRAF. Treinta y dos pacientes con melanoma metastásico caracterizado por una mutación en el BRAF V600E se asignaron al componente de la fase II de la fase I y al ensayo II y recibieron PLX4032, un inhibidor disponible a nivel oral del BRAF mutado, a la dosis recomendada para la fase II de 960 mg dos veces por día. El número de tratamientos previos estuvo en un rango de 0 a más de 3 regímenes. Veinticuatro pacientes tuvieron una respuesta parcial y dos tuvieron una respuesta completa (es decir, un 81% de tasa de respuesta), con respuestas que duraron de 2 a 18 meses y con 4 respuestas en progreso. Los efectos adversos más comunes incluyeron los siguientes:[30]

• Artralgia.
• Erupción cutánea.
• Náusea. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Náusea y vómito.)
• Fotosensibilidad.
• Fatiga. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga.)
• Carcinoma escamocelular.
• Prurito. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Prurito.)
• Disestesias palmo-plantares.

No hubo episodios adversos de grado 4.[30][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Un ensayo en fase III aleatorizado de DTIC comparado con PLX4032 (NCT01006980) está en curso con pacientes con melanoma irresecable en estadio III y IV pero quienes no han recibido tratamiento previo para su enfermedad avanzada. El punto final más importante es la SG, y el reclutamiento se espera sea finalizado pronto.

Un número de ensayos en fase II sobre inhibidores de las señales de transducción que tiene potencial para el tratamiento del melanoma están en curso, incluyendo ensayos con un fármaco único o ensayos combinados de MEK, AKT e inhibidores de la cinasa P13. (La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.)

Inhibidores del Kit. Un número de ensayos en fase II y fase II están disponibles para los pacientes de melanoma irresecable en estadio III o IV que alojen una mutación c-kit. (La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.)

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio IV y melanoma recidivante incluyen las siguientes:

1. Los pacientes con mutaciones y que estén recibiendo fármacos contra la angiogénesis se deben considerar idóneos para participar en ensayos clínicos en los que se esté evaluando la inmunoterapia e inhibidores de las señales de transducción. Aunque se espera que se aprueben más tratamientos modernos durante el próximo año, la gran mayoría de los pacientes no están curados, y los ensayos clínicos permanecen como una opción tentadora de tratamiento, especialmente para aquellos ensayos que proveen tratamientos combinados.
2. La radioterapia paliativa para metástasis óseas, cerebrales y en la médula espinal.
3. Extirpación quirúrgica completa de toda la enfermedad conocida (SWOG-9430[NCT00002860] ).
4. Perfusión hipertérmica de una sola extremidad para las recidivas en tránsito o satelitales en una extremidad.[31] Para las recidivas de las extremidades, se está estudiando la Infusión aislada en una extremidad como una técnica quimioterapéutica regional mínimamente invasiva.[32,33]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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