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Melanoma: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 10 de noviembre de 2014

Tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante

Opciones de tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante
        Inmunoterapia
        Inhibidores de la transducción de señales
        Quimioterapia
        Terapia paliativa local
Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante
Ensayos clínicos en curso



Opciones de tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante

Las siguientes son las opciones de tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante:

  1. Inmunoterapia.
    1. Inhibidores de control.
    2. Interleucina-2 (IL-2) de dosis alta.
    3. Inmunomodulación dual.
  2. Inhibidores de la trasducción de señales.
    1. Inhibidores de BRAF (homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino V-raf) (en pacientes positivos para la mutación V600 en BRAF).
    2. Inhibidores de MEK.
    3. Terapia combinada con inhibidores de la trasducción de señales.
    4. Inhibidores de KIT.
  3. Quimioterapia.
  4. Terapia paliativa local.

Aunque el melanoma que se diseminó a sitios distantes es solo curable en escasas ocasiones, las opciones de tratamiento aumentan rápidamente. Hay dos abordajes (inhibición de control y dirección a la vía de proteína cinasa activada por mitógenos [MAPK]) que han demostrado mejorar la supervivencia general (SG) en ensayos aleatorizados, en comparación con la administración de dacarbazina (DTIC). Aunque ninguno de ellos parece ser curativo cuando se usa como fármaco solo, los datos preliminares de las combinaciones son prometedores. Dado el rápido desarrollo de los nuevos fármacos y sus combinaciones, se insta a los pacientes y sus médicos a considerar la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento del avance.

Inmunoterapia

Inhibidores de control

Anti–CTLA-4: ipilimumab

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se fija a CTLA-4, limitando así su capacidad de inhibir la activación, la proliferación y la función efectora de las células T.

El ipilimumab ha demostrado beneficio clínico al prolongar la SG en ensayos aleatorizados y la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) lo aprobó en 2011. Dos ensayos aleatorizados, prospectivos e internacionales, ambos con pacientes tratados previamente y con pacientes que no habían recibido tratamiento, respaldaron la administración de ipilimumab.[1,2]

Pruebas (ipilimumab):

  1. Pacientes tratados previamente: Un total de 676 pacientes con enfermedad irresecable en estadios III o IV, tratada previamente, positivos para HLA-A*0201, se inscribieron en un ensayo aleatorizado, multinacional, de tres grupos (3:1:1), doble ciego y de doble simulación. Se asignó al azar a un total de 403 pacientes a recibir ipilimumab (4 dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas) con una vacuna de péptido de glicoproteína 100 (gp100). A 137 pacientes, se les administró ipilimumab (4 dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas) y a 136, la vacuna de gp100. A los pacientes se les estratificó según el estado de metástasis al inicio y según se les hubiera administrado terapia previa con interleucina-2 (IL-2) o no. Al inicio, 82 pacientes presentaron metástasis cerebral.[2][Grado de comprobación: 1iA]
    • La mediana de SG fue de 10 meses en los pacientes a los que se les administró ipilimumab solo y de 10,1 meses en aquellos a los que se les administró ipilimumab con la vacuna de gp100, en comparación con 6,4 meses en los pacientes que recibieron la vacuna sola (cociente de riesgos instantáneos [CRI] de ipilimumab solo vs. gp100 sola, 0,66; P <0,003; CRI de ipilimumab más la vacuna vs. gp100 sola, 0,68; P < 0,001).

    • En un análisis a 1 año, se mostró que en los pacientes tratados con ipilimumab, 44% de aquellos a los que se les administró este fármaco y 45% de aquellos tratados con este fármaco y la vacuna estaban vivos, en comparación con 25% de los pacientes que solo recibieron la vacuna.

    • Se presentaron episodios adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) de grado 3 o 4 en 10 a 15% de los pacientes tratados con ipilimumab. Con mayor frecuencia, estos irAE fueron diarrea o colitis, y complicaciones relacionadas con el sistema endocrino (por ejemplo, inflamación hipofisaria). Estos episodios exigieron la suspensión de la terapia y la administración de antinflamatorios, como corticosteroides o, en cuatro casos, infliximab (un anticuerpo antifactor de necrosis tumoral α).

    • Se presentaron 14 muertes relacionadas con el fármaco (2,1%) y 7 por irAE.

  2. Pacientes que no recibieron tratamiento previo: En un ensayo internacional multicéntrico, se asignó al azar a 502 pacientes que no habían recibido tratamiento para la enfermedad metastásica (se permitió el tratamiento adyuvante) en una proporción de 1 a 1, a recibir ipilimumab (10 mg/kg) más DTIC (850 mg/m2) o placebo más DTIC (850 mg/m2) en las semanas 1, 4, 7 y 10, seguidos de DTIC sola cada tres semanas hasta la semana 22. Los pacientes con enfermedad estable o respuesta objetiva y sin efectos tóxicos limitantes de dosis recibieron ipilimumab o placebo cada 12 semanas, a partir de entonces, como terapia de mantenimiento. El criterio de valoración primario fue la supervivencia. A los pacientes se les estratificó según el estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y el estadio metastásico. Aproximadamente 70% de los pacientes presentó un PS del ECOG de 0 y el resto, de 1. Alrededor de 55% de los pacientes presentó enfermedad en estadio M1c.[1][Grado de comprobación: 1iA]
    • La mediana de SG fue de 11,2 meses (intervalo de confianza [IC] 95%, 9,4–13,6) para el grupo de ipilimumab-DTIC versus 9,1 meses (IC 95% 7,8–10,5) para el grupo de placebo-DTIC. La tasa de supervivencia calculada en el grupo de ipilimumab-DTIC fue de 47,3% a 1 año, 28,5% a 2 años y 20,8% a 3 años (CRI de muerte, 0,72; P < 0,001) y en el grupo de placebo-DTIC, la tasa fue de 36,3% a 1 año, 17,9% a 2 años y 12,2% a 3 años.

    • Los episodios adversos (AE) relacionados con los fármacos más frecuentes en este estudio fueron los que se clasificaron como irAE. Se observaron episodios adversos de grado 3 o 4 relacionados con el sistema inmunitario en 38,1% de los pacientes tratados con ipilimumab más DTIC versus 4,4% de los pacientes tratados con placebo más DTIC; los episodios más frecuentes fueron hepatitis y enterocolitis.

    • No se presentaron muertes relacionadas con los fármacos.

Tanto los médicos como los pacientes deben ser conscientes de que las reacciones inmunitarias adversas pueden ser graves o mortales. Son necesarios la identificación y el tratamiento tempranos, incluida la posible administración de glucocorticoides sistémicos u otros inmunodepresores, según la guía de tratamiento de las reacciones inmunitarias adversas del fabricante.[3]

Anti–PD-1 y PD-L1

La vía PD-1 es una mediadora inmunoinhibitoria clave del agotamiento de células T. La obstrucción de esta vía puede producir la activación de las células T y aumentar sus funciones efectoras. El PD-1 tiene dos ligandos: PD-L1 y PD-L2 (ligando 2 de muerte celular programada 2).

Pembrolizumab

La FDA aprobó el pembrolizumab de manera acelerada en septiembre de 2014 para los pacientes con melanoma irresecable o metastásico que avanzó a pesar de la terapia con ipilimumab y, si es positivo para la mutación V600 en BRAF, un inhibidor de BRAF. El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humano que se fija al receptor PD-1 y evita que se fije a sus ligandos, PD-L1 y PD-L2. La FDA concedió la aprobación acelerada con base en el criterio indirecto de valoración de tasa de respuesta duradera en un ensayo aleatorizado, internacional, multicéntrico y abierto, de comparación de dosis. Como condición para una aprobación acelerada, se requiere de ensayos aleatorizados que evalúen los beneficios clínicos, por ejemplo, mejorías en la supervivencia sin avance (SSA) y la SG versus el tratamiento estándar.

Pruebas (pembrolizumab):

  1. Pacientes que recibieron tratamiento previo. Se asignó al azar a un total de 173 pacientes con melanoma irresecable o metastásico y avance de la enfermedad en la 24 semanas a partir de la última dosis de ipilimumab y positivos para la mutación V600 en BRAF, sometidos a tratamiento previo con un inhibidor de BRAF, a una de dos dosis de pembrolizumab (2 o 10 mg/kg) cada 3 semanas. En el ensayo, se excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, afecciones que necesitaran inmunodepresión o antecedentes de irAE graves por el tratamiento con ipilimumab.
    • La mediana de edad fue de 61 años; 60% eran hombres, 67% tenía PS 0 del ECOG y 33%, PS 1 de ECOG, 18% presentaba tumores positivos para la mutación V600 en BRAF, 39% tenía concentraciones elevadas de deshidrogenasa láctica (DHL), 64% presentaba enfermedad M1c, 9% tenía metástasis cerebral y 72% se había sometido a dos o más terapias para la enfermedad avanzada. El criterio de valoración primaria fue la tasa de respuesta general (TRG), según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.1), evaluados mediante una revisión central independiente con enmascaramiento.[4][Grado de comprobación: 1iiDiv]

    • La TRG determinada por una revisión central independiente, fue de 26% (IC 95%, -14–13; P = 0,96) en el grupo de 2 mg/kg, que consistió en una respuesta completa (RC) y 20 respuestas parciales (RP) en 81 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 8 meses y todos los pacientes tuvieron un mínimo de seis meses de seguimiento. De los 21 pacientes con una respuesta objetiva, 18 presentaron respuestas en curso que oscilaron entre 1,4+ y 8,5+ meses.

    • La tasa de respuesta en el grupo de 10 mg/kg fue similar (26%) y consistió en 20 respuestas de 76 pacientes. Se observaron las respuestas en pacientes con mutaciones V600 en BRAF y sin estas.

    • La dosis aprobada fue de 2 mg/kg, administrada por infusión intravenosa (IV) por 30 minutos cada tres semanas.

    Se descontinuó el pembrolizumab por la presentación de AE en 7% de los pacientes tratados con 2 mg/kg; los investigadores consideraron que 3% estaba relacionado con el fármaco. Los siguientes fueron los AE más frecuentes en los grupos de 2 versus 10 mg/kg:

    • Fatiga (33 vs. 37%).
    • Prurito (23 vs. 19%).
    • Erupción cutánea (18 vs. 18%).

    Otros AE frecuentes son tos, náuseas, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia y diarrea. Los AE más frecuentes y graves que se presentaron en más de 2% de un total de 411 pacientes tratados con pembrolizumab son insuficiencia renal, disnea, neumonía y celulosis. Asimismo, las irAE con importancia clínica son neumonitis, colitis, hipofisitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nefritis y hepatitis.

La ficha técnica de la FDA ofrece recomendaciones para irAE sospechados, incluso detener la administración del fármaco y administrar corticoides.

Interleucina-2 (IL-2) de dosis alta

La FDA aprobó la IL-2 en 1998 con base en RC duraderas de ocho estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se compare la IL-2 de dosis alta con otros retratamientos y se evalúe el efecto relativo en la SG.

Pruebas (IL-2 de dosis alta):

  1. Con base en un análisis conjunto de 270 pacientes en ocho ensayos de una sola institución y de varias instituciones, realizado entre 1985 y 1993 en 22 instituciones se concluyó lo siguiente:
    • La IL-2 de dosis alta demostró una tasa de RC de 6 a 7%.[5]

    • Con una mediana de tiempo de seguimiento para los pacientes sobrevivientes de por lo menos 7 años, no se alcanzó la mediana de duración de la RC, pero fue de al menos 59 meses.[6]

Las estrategias para mejorar esta terapia constituyen un área activa de investigación.

Inmunomodulación dual

La células T coexpresan varios receptores que inhiben su función. Los datos preclínicos y los datos clínicos preliminares indican que la cobstrucción de los dos receptores inhibitorios, CTLA-4 y PD-1, puede ser más eficaz que la obstrucción de cualquiera de estos de forma individual. Esto condujo a un ensayo de fase III en el que se comparó cada fármaco solo con la combinación (NCT01844505).

Inhibidores de la transducción de señales

Los estudios hasta la fecha indican que los inhibidores de BRAF y MEK (cinasa activante de ERK [cinasa extracelular regulada por señal]) activada por mitógenos), como fármacos únicos o en combinación, pueden tener un efecto considerable en la evolución natural del melanoma, aunque no parecen curarlo.

Inhibidores de BRAF

Vemurafenib

El vemurafenib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de la cinasa BRAF, en presentación oral, aprobado por la FDA en 2011 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico, positivos para la mutación V600E en BRAF.

No se aconseja el tratamiento con vemurafenib para el melanoma BRAF de tipo natural porque los datos de modelos preclínicos han demostrado que los inhibidores de BRAF pueden estimular, en lugar de inhibir la vía MAPK en células tumorales con BRAF de tipo natural y mutaciones en RAS secuencia arriba.[7-10]

Pruebas (vemurafenib):

  1. Pacientes que no recibieron tratamiento previo: La aprobación del vemurafenib la respaldó un ensayo multicéntrico internacional (BRIM-3 [NCT01006980]) en el que se sometió a 2.107 pacientes, con melanoma en estadios IIIC o IV sin tratamiento previo, a exámenes de detección para la mutación V600 en BRAF y en el que se identificó a 675 pacientes mediante la prueba de mutación V600 en BRAF cobas 4800.[11] Los pacientes se asignaron al azar a recibir vemurafenib (960 mg por vía oral dos veces al día) o DTIC (1.000 mg/m2 por vía IV cada tres semanas). Los criterios de valoración coprimarios fueron las tasas de SG y de SSA. En el análisis preliminar programado, el Comité de Supervisión de Datos y Seguridad determinó que los criterios de valoración de SG y SSA cumplieron con los requisitos prespecificados de significación estadística a favor del vemurafenib y recomendó que se permitiera la administración cruzada de vemurafenib a los pacientes del grupo de DTIC.[11][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]
    • Se evaluó la SG de un total de 675 pacientes; aunque no se había alcanzado la mediana de supervivencia para el vemurafenib y los datos eran inmaduros para realizar el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, la SG del grupo de vemurafenib fue claramente superior a la del grupo de DTIC.

    • El CRI de muerte en el grupo de vemurafenib fue de 0,37 (IC 95%, 0,26–0,55; P < 0,001). Se observó un beneficio en la supervivencia del grupo de vemurafenib en cada subgrupo prespecificado, por ejemplo, edad, sexo, PS del ECOG, estadio tumoral, deshidrogenasa láctica y región geográfica.

    • El CRI de avance tumoral en el grupo de vemurafenib fue de 0,26 (IC 95%, 0,20–0,33; P < 0,001). La mediana de SSA calculada fue de 5,3 meses en el grupo de vemurafenib versus 1,6 meses en el grupo de DTIC.

    • Veinte pacientes presentaban mutaciones que no eran V600E en BRAF: 19 con V600K en BRAF y una V600D en BRAF. Cuatro pacientes con mutación V600K en BRAF respondieron al vemurafenib.

    • Los AE exigieron la modificación o la suspensión de la dosis en 38% de los pacientes a los que se les administró vemurafenib y en 16% de aquellos que recibieron DTIC. Los AE más frecuentes con el vemurafenib fueron complicaciones cutáneas (es decir, artralgia y fatiga). De los pacientes que se trataron con escisión simple, 18% presentó carcinoma de células escamosas (CCE) cutáneo, queratoacantoma o ambos. Los AE más comunes con la DTIC fueron fatiga, náuseas, vómitos y neutrocitopenia. (Para mayor información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).

  2. Pacientes tratados previamente: En un ensayo multicéntrico de fase II, se inscribió a un total de 132 pacientes con mutaciones V600E en BRAF o V600K en BRAF y se les administraron 960 mg de vemurafenib por vía oral dos veces al día. De los pacientes inscritos, 61% presentó enfermedad en estadio M1c y 49% tenía una concentración elevada de DHL. Todos los pacientes habían recibido una o más terapias previas para la enfermedad avanzada. La mediana de seguimiento fue de 12,9 meses.[12][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Un comité de revisión independiente (IRC) notificó una tasa de respuesta de 53% (IC 95%, 44–62); ocho pacientes (6%) alcanzaron una RC.

    • La duración media de la respuesta según la evaluación del IRC fue de 6,7 meses (IC 95%, 5,6–8,6). La mayoría de las respuestas fueron evidentes en la primera evaluación radiológica a las seis semanas; sin embargo, algunos pacientes no respondieron hasta recibir terapia por más de seis meses.

Dabrafenib

El dabrafenib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de BRAF, en presentación oral, aprobado por la FDA en 2013 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico positivos para la mutación V600E en BRAF, detectada mediante una prueba aprobada por esta misma institución. El dabrafenib y otros inhibidores de BRAF no se recomiendan para el tratamiento de los melanomas BRAF de tipo natural; como lo indican los experimentos in vitro, puede haber una estimulación paradójica en la señalización de MAPK que estimule la promoción tumoral.

Pruebas (dabrafenib):

  1. En un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]), se comparó el dabrafenib con la DTIC. Se asignó al azar a un total de 250 pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV, y mutaciones V600E en BRAF en una proporción de 3 a 1 (150 mg de dabrafenib por vía oral dos veces al día o 1.000 mg/m 2 de DTIC por vía IV cada 3 semanas). Se permitió la IL-2 como tratamiento previo para la enfermedad avanzada. El criterio de valoración primario fue la SSA; fue posible cruzar a los pacientes en el momento de la enfermedad avanzada después de la confirmación por parte de un IRC con enmascaramiento.[13][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Con 126 episodios, el CRI de la SSA fue de 0,30 (IC 95%, 0,18–0,51; P < 0,0001). La mediana de SSA calculada fue de 5,1 meses para el dabrafenib versus 2,7 meses para el DTIC. Los datos de SG están limitados por la mediana de duración del seguimiento y diseño cruzado. La RP fue de 47 versus 5% y la RC fue de 3 versus 2% en los pacientes que recibieron dabrafenib versus DTIC, respectivamente.

    • Los AE más frecuentes en los pacientes tratados con dabrafenib fueron hallazgos cutáneos (es decir, hiperqueratosis, papilomas, eritrodisestesia palmar plantar), pirexia, fatiga, dolor de cabeza y artralgia. Se presentó CCE cutáneo o queratoacantoma en 12 pacientes, carcinoma de células basales en cuatro pacientes, micosis fungoide en un paciente y nuevos melanomas en dos pacientes.

Inhibidores de MEK

Trametinib

El trametinib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de MEK1 y MEK2, en presentación oral. BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2 la cuales, a su vez, activan las cinasas MAP. Los datos preclínicos indican que los inhibidores de MEK pueden impedir el crecimiento e inducir la muerte celular de algunos tumores de melanoma humano con mutaciones en BRAF. BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2 las cuales, a su vez, activan las cinasas MAPK.

En 2013, la FDA aprobó el trametinib para pacientes con melanoma irresecable o metastásico, y mutaciones V600E o K en BRAF, detectadas mediante un examen aprobado por esta misma institución.

Pruebas (trametinib):

  1. Se sometió a exámenes de detección a un total de 1.022 pacientes para identificar mutaciones en BRAF y 322 resultaron aptos (281 con V600E en BRAF, 40 con V600K en BRAF y 1 con ambas mutaciones).[14] Se permitió un tratamiento previo (biológico o quimioterapéutico), pero no tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK. Se asignó al azar a pacientes en una proporción de 2 a 1 a recibir trametinib (2 mg una vez al día) o quimioterapia por vía IV (1.000 mg/m 2 de DTIC cada tres semanas o 175 mg/m 2 de paclitaxel cada tres semanas). Se permitió cruzar a los pacientes que se habían asignado al azar a quimioterapia; por lo tanto, el criterio de valoración primario fue la SSA.
    • La SSA evaluada por los investigadores fue de 4,8 meses en pacientes que recibieron trametinib versus 1,5 meses en el grupo de quimioterapia (CRI de SSA o muerte, 0,45; IC 95%, 0,33–0,63; P < 0,001). En una revisión radiológica enmascarada para el grupo de tratamiento, se obtuvieron resultados similares. No se ha alcanzado la mediana de SG.

    • Se presentaron AE que produjeron la suspensión de la dosis en 35% de los pacientes del grupo de trametinib y en 22% de los del grupo de quimioterapia. Se presentaron AE que produjeron la reducción de la dosis en 27% de los pacientes del grupo de trametinib y en 10% de los del grupo de quimioterapia.

    • Los AE más frecuentes fueron sarpullido, diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, edema periférico, alopecia, hipertensión y estreñimiento. La cardiomiopatía (7%), la enfermedad pulmonar intersticial (2,4%), la retinopatía serosa central (<1%) y la oclusión de la vena retiniana (<1%) son AE poco frecuentes, pero graves, relacionados con el trametinib. En el estudio, no se observaron CCE cutáneos. (Para mayor información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).

Terapia combinada con inhibidores de la trasducción de señales

La resistencia a los inhibidores de BRAF en pacientes con mutaciones V600 en BRAF se puede relacionar con la reactivación de la vía MAPK. Las combinaciones de inhibidores de la transducción de señales que obstruyen varios sitios de la misma vía o en vías múltiples constituyen un área de investigación activa.

Pruebas (terapia combinada con inhibidores de la trasducción de señales):

  1. En enero de 2014, la FDA aprobó de forma acelerada la combinación de dabrafenib y trametinib para el tratamiento de pacientes con melanomas metastásicos o irresecables, portadores de mutaciones V600E o V600K en BRAF, detectadas mediante un examen aprobado por esta misma institución. Se concedió la aprobación acelerada con base en las tasas de respuesta objetiva de un ensayo abierto de fase II en el que se asignó a 162 pacientes con melanoma irresecable o metastásico y mutación V600E o V600K en BRAF, en una proporción 1 a 1 a 1, a recibir dabrafenib solo (150 mg dos veces al día) o trametinib (en una dosis de 1 o 2 mg dos veces al día).[15] Los pacientes en monoterapia con dabrafenib cuya enfermedad había avanzado se podían cruzar para recibir la combinación de 150 mg de dabrafenib más 2 mg de trametinib dos veces al día. A los pacientes se les había permitido recibir una terapia previa sin inhibidores de BRAF ni MEK.[15][Grado de comprobación: 1iiDiv].
    • Los pacientes a los que se les administró la combinación tuvieron una tasa de respuesta de 76% con una duración promedio de 10,5 meses. Los pacientes a los que se les administró dabrafenib solo tuvieron una tasa de respuesta de 54% con una duración promedio de 5,6 meses.

    • Se redujo el surgimiento de un nuevo CCE de piel relacionado con el dabrafenib como fármaco único en el grupo de terapia combinada (19% con dabrafenib y 7% con la combinación).

    • Los AE más frecuentes con la terapia combinada fueron pirexia y escalofríos, fatiga, náuseas, vómitos, y diarrea aunque, en escasas ocasiones, los síntomas fueron de grado 3 o 4.

    • En el grupo de terapia combinada, 58% de los pacientes necesitaron reducciones de la dosis debido a AE, en la mayoría de los casos, relacionados con pirexia. En la mayoría de los pacientes, fue posible hacer otro aumento gradual de la dosis.

    • Los AE poco frecuentes, pero graves de la terapia combinada fueron disminución de la fracción de expulsión (<2%) y corioretinopatía (<1%).

La aprobación completa de la terapia combinada dependerá de las mejoras en la SSA y la supervivencia en ensayos clínicos en curso.

Estos datos preliminares de fase II con combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK, además de la comprensión mecanicista de las vías, han llevado a probar esta combinación en varios ensayos de fase III, como NCT01584648, NCT01597908 y NCT01689519.[15] La terapia combinada para abordar otros mecanismos de resistencia (por ejemplo, mediante la vía de activación de PI3K/Akt) se encuentra en las etapas iniciales de los ensayos clínicos.

Inhibidores de la multicinasa

Sorafenib

El inhibidor de la multicinasa, sorafenib, actúa contra la señalización de factor de crecimiento endotelial vascular y la vía Raf/MEK/ERK al nivel de la cinasa RAF.

Este fármaco tuvo acción mínima por sí solo en el tratamiento del melanoma. En dos ensayos aleatorizados, controlados por placebo, multicéntricos y grandes de carboplatino y paclitaxel más o menos sorafenib, no se mostró mejora, en comparación con la quimioterapia sola, ya fuera como tratamiento de primera o de segunda línea.[13,16]

Inhibidores de KIT

Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales con mutaciones activantes o amplificaciones de c-KIT pueden ser sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[17-19] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV que albergan la mutación en c-KIT.

Quimioterapia

La DTIC se aprobó en 1970 con base en las tasas de respuesta general. En ensayos de fase III, se indicó una tasa de respuesta general de 10 a 20% y se observaron escasas RC. No se ha demostrado el efecto en la SG en ensayos aleatorizados.[1,11,20-22] Cuando se usa como grupo de control en ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib con pacientes de melanoma metastásico sin tratamiento previo, la DTIC mostró ser inferior en relación con la SG.

La temozolomida (TMZ), un alquilante oral que hidroliza en la misma proporción activa que la DTIC, pareció ser similar a esta (por vía IV) en un ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio de valoración primario fue la SG; sin embargo, el ensayo se diseñó para mostrar superioridad y el tamaño de la muestra no fue suficiente para probar la equivalencia.[21]

La tasa de respuesta objetiva a la DTIC y las nitrosoureas carmustina y lomustina es de aproximadamente 10 a 20%.[20,23-25] Con frecuencia, las respuestas son de corta duración, y oscilan entre 3 y 6 meses, aunque se pueden presentar remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que logran una RC.[23,25]

En un ensayo aleatorizado, se comparó DTIC por vía IV con TMZ, un fármaco oral; la SG fue de 6,4 meses para la DTIC versus 7,7 meses para la TMZ (CRI, 1,18; IC 95%, 0,92–1,52). Si bien estos datos indicaron una similaridad entre la DTIC y la TMZ, no se ha demostrado ningún beneficio en la supervivencia con la DTIC ni la TMZ; por lo tanto, la confirmación de similaridad no llevó a la aprobación de la TMZ por parte de la FDA.[21][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo multicéntrico en el que se comparó un plan extendido y un aumento gradual de la dosis de TMZ con DTIC, se asignó al azar a 859 pacientes (EORTC-18032 [NCT00101218]). No se observó ninguna mejora en la SG ni la SSA del grupo de TMZ, y esta dosis y este plan causaron más efectos tóxicos que la dosis estándar de DTIC como fármaco único.[26][Grado de comprobación: 1iiA]

En dos ensayos aleatorizados de fase III con pacientes de melanoma metastásico sometidos a tratamiento previo (lo que llevó a la aprobación del vemurafenib [11] y el ipilimumab [1] por parte de la FDA), se incluyó la DTIC como grupo de tratamiento estándar. En dos ensayos separados, tanto el vemurafenib (en el melanoma con mutación V600 en BRAF) como el ipilimumab mostraron una SG superior en comparación con la DTIC.

Otros fármacos con acción independiente y moderada son los alcaloides de vinca, los compuestos de platino y los taxanos.[23,24]

Los esfuerzos para encontrar regímenes combinados que incorporen quimioterapia (por ejemplo, quimioterapia multifarmacológica,[27,28] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno [29-31] y combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia [5,6,27,32-35]) no han demostrado mejoras en la SG.

En los datos de un metanálisis publicado de 18 ensayos aleatorizados (15 de los cuales disponían de información sobre la supervivencia) en los que se comparó la quimioterapia con la bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia más interferón solo o con IL-2), no se notificó ningún efecto en la SG.[36][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia paliativa local

El melanoma que se mestastatiza a áreas distantes con ganglios linfáticos se puede paliar mediante linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas de pulmón, tubo gastrointestinal, huesos o, algunas veces, cerebro se pueden paliar mediante resección, con supervivencia a largo plazo ocasional.[33-35]

A pesar de que el melanoma es un tumor relativamente resistente a la radiación, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. En estudios retrospectivos, se observó que la radioterapia puede aliviar los síntomas y reducir, en algún grado, el tamaño del tumor en pacientes con las siguientes afecciones:[37,38]

  • Metástasis cerebral múltiple.
  • Metástasis ósea.
  • Compresión de la médula espinal.

No es claro el plan de fraccionamiento de dosis más eficaz para la paliación del melanoma con metástasis a los huesos o la médula espinal, pero los planes con fracciones de dosis altas se usan, algunas veces, para superar la resistencia tumoral. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

En un ensayo clínico de fase I y II (MCC-11543 [NCT00005615]), se evaluó radioterapia adyuvante más interferón en pacientes con melanoma recidivante; los resultados están pendientes.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante
  1. Inmunoterapia e inmunomodulación con fármaco único o combinada.

  2. Terapia dirigida (terapia con fármaco único o combinada).
    1. Inhibidores de la transducción de señales, como inhibidores de P13K (fosfoinositida-3 cinasa) y Akt (proteína cinasa B), CDK (cinasa dependiente de ciclina), además de BRAF y MEK.
    2. Fármacos antiangiogénicos. Los datos preclínicos indican que el aumento de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular puede estar involucrada en la resistencia a los inhibidores de BRAF.[39]
    3. Terapia dirigida para ciertas poblaciones de melanoma.
      • En subgrupos más pequeños de melanoma, pueden presentarse mutaciones activantes en NRAS (homólogo del oncogén viral RAS [v-ras] del neuroblastoma) (15–20%), c-KIT (28–39% de los melanomas que surgen en la piel con lesiones solares crónicas o melanomas acrales y mucosos) y CDK4 (ciclina dependiente de cinasa 4) (<5%), mientras que, con frecuencia, GNAQ presenta mutaciones en los melanomas uveales. Los fármacos dirigidos a las vías activadas por estas mutaciones se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

  3. Inyecciones intralesionales (por ejemplo, virus oncológicos).

  4. Resección quirúrgica total de toda enfermedad conocida versus la mejor terapia médica.

  5. Perfusión aislada de un miembro para el melanoma irresecable en las extremidades.

  6. Terapia sistémica para la enfermedad irresecable.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III melanoma, stage IV melanoma y recurrent melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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