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Información general
Clasificación celular
Información sobre los estadios

Clasificación de Clark (grados de infiltración) Definiciones TNM Clasificación clínica          Agrupación por estadios del AJCC Clasificación patológica         Agrupación por estadios del AJCC

Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Melanoma en estadio 0

Ensayos clínicos en curso

Melanoma en estadio I

Ensayos clínicos en curso

Melanoma en estadio II

Ensayos clínicos en curso

Melanoma en estadio III

Ensayos clínicos en curso

Melanoma en estadio IV

Ensayos clínicos en curso

Melanoma recidivante

Ensayos clínicos en curso

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Modificaciones a este sumario (05/21/2008)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento del melanoma. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ ¹ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguiente aspectos:

• Factores pronósticos.
• Clasificación celular.
• Estadificación.
• Opciones de tratamiento por estadio del cáncer.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el médico que atiende a los pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionados con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario, están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadístico que sustentan el uso de una intervención específica o enfoque. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual ² para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben utilizarse como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés ³, y también en una versión para pacientes ⁴ escrito en lenguaje menos técnico.

Información general

Nota: el PDQ también pone a su disposición sumarios adicionales, que contienen información sobre el Tratamiento del Cáncer de la piel ⁵, la Prevención del cáncer de la piel ⁶ y los Exámenes para la detección del cáncer de la piel ⁷. (Nota: estos dos últimos sumarios solo están disponibles en inglés.)

Nota: estimado del número de casos nuevos y defunciones a causa del melanoma en los Estados Unidos en 2008:[1]

• Casos nuevos: 62.480.
• Mortalidad: 8.420.

El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, los cuales son células que producen el pigmento melanina que se derivan de la cresta neural. A pesar de que la mayoría de los melanomas se originan en la piel, también podrían crecer en las superficies mucosas o en otros lugares en los cuales las células de la cresta neural han migrado. El melanoma se presenta predominantemente en adultos y más de 50% de los casos surgen en áreas de la piel que son aparentemente normales. Entre los primeros signos en el nevo que indican cambios malignos están una decoloración más oscura o variable, picazón, un aumento en el tamaño o el surgimiento de formaciones satélites. La ulceración o hemorragia son signos que aparecen posteriormente. El melanoma en mujeres se presenta con mayor frecuencia en las extremidades, y en los hombres en el tronco, o en la cabeza y cuello, pero puede surgir en cualquier sitio de la superficie cutánea. Ante cualquier lesión sospechosa deberá hacerse una biopsia, preferiblemente mediante una escisión local, y esta deberá examinarse por un patólogo con experiencia para ver los microestadios. Las lesiones sospechosas nunca deben afeitarse ni cauterizarse. Los estudios que se han llevado acabo muestran que es difícil hacer la distinción entre las lesiones pigmentadas benignas y los melanomas en estadio temprano, y hasta los dermopatólogos con experiencia pueden tener diferentes opiniones. Se debe considerar una segunda revisión por un patólogo capacitado para de esta manera reducir la posibilidad de llegar a un mal diagnóstico en un paciente dado.[2]

El pronóstico se ve afectado por factores clínicos e histológicos y por la localización anatómica de la lesión. Entre los factores que afectan el pronóstico tenemos: el espesor o grado de infiltración del melanoma, índice mitótico, presencia de infiltración tumoral de linfocitos, el número de nódulos linfáticos regionales implicados y ulceración o hemorragia en el sitio primario.[3-6] Los satélites microscópicos de melanoma en estadio I pueden ser un factor histológico de pronóstico precario, pero esto resulta polémico.[7] Los pacientes más jóvenes, de género femenino, y que presentan melanoma que se origina en las extremidades, generalmente tienen un mejor pronóstico.[3-6]

La clasificación clínica se basa en si el tumor se ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales o a sitios distantes. En el caso de enfermedad clínicamente confinada al sitio primario, mientras mayor sea el espesor y profundidad de la infiltración local del melanoma, mayor la probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos o metástasis sistémica y peor será el pronóstico. El melanoma se puede diseminar mediante extensión local a sitios distantes a través de los ganglios linfáticos o rutas hematógenas. Cualquier órgano puede verse complicado por metástasis, pero los pulmones y el hígado son sitios comunes. El riesgo de recaída puede disminuir considerablemente con el tiempo, aunque las recaídas tardías son comunes.[8,9]

Bibliografía

1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2008. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2008. Also available online. ⁸ Last accessed July 24, 2008. 
   
   
2. Corona R, Mele A, Amini M, et al.: Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 14 (4): 1218-23, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Balch CM, Soong S, Ross MI, et al.: Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol 7 (2): 87-97, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al.: Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 18 (22): 3782-93, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al.: Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 19 (16): 3635-48, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Liu ZJ, Herlyn M: Melanoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, pp 1745-1824. 
   
   
7. León P, Daly JM, Synnestvedt M, et al.: The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. Arch Surg 126 (12): 1461-8, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al.: Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 7 (2): 114-9, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ: Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 79 (12): 2361-70, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   

Clasificación celular

A continuación tenemos una lista de subtipos celulares clinicopatológicos de melanoma maligno. Estos deben considerarse como términos descriptivos de interés histórico solamente, ya que no cuentan con un pronóstico independiente o importancia pronóstica.

• Diseminación superficial.
• Nodular.
• Lentigo maligno.
• Lentiginosis acral (palmar/plantar y subungueal).
• Variedad de tipos poco comunes:
  • Lentiginosis de las mucosas (oral y genital).
  • Desmoplásico.
  • Verrugoso.

Información sobre los estadios

Se ha comprobado que el llegar a un acuerdo entre patólogos en lo que corresponde al diagnóstico histológico de los melanomas y de las lesiones pigmentadas benignas que han sido estudiadas, es algo considerablemente variable. Uno de estos estudios encontró que hubo discordancia en el diagnóstico del melanoma versus lesiones benignas en 37 de los 140 casos examinados por un panel de dermopatólogos expertos en la materia.[1] En la clasificación histológica del melanoma cutáneo el mayor acuerdo se obtuvo en lo que respecta al grosor de Breslow y la presencia de ulceración, mientras que el grado de acuerdo fue precario en cuanto a las otras características histológicas tales como el grado de infiltración de Clark, la presencia de regresión, y la infiltración linfocítica. En otro estudio, 38% de los casos examinados por un panel de patólogos expertos en la materia hubieron dos interpretaciones más que fueron discordantes. Estos estudios muestran de manera convincente que el distinguir entre las lesiones benignas pigmentadas y los melanomas iniciales puede resultar muy difícil y que incluso los dermopatólogos con experiencia pueden sostener opiniones divergentes. Para reducir la posibilidad de llegar a un diagnóstico falso en un paciente determinado, es importante obtener una segunda opinión proveniente de un patólogo independiente debidamente calificado.[2]

El microestadio del melanoma maligno se determina mediante el examen histológico, el grosor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de Breslow) o por el grado anatómico de la infiltración local (clasificación de Clark). El estadio de Breslow sobre el grosor se reproduce mejor y predice con mayor precisión el comportamiento posterior del melanoma maligno en lesiones mayores de 1,5 mm de grosor y este deberá siempre informarse. Para lograr exactitud en la clasificación del microestadio del tumor primario se requiere que un patólogo con experiencia haga una evaluación histológica concienzuda del espécimen en su totalidad. Los cálculos pronósticos deberán modificarse de acuerdo al sexo y sitio anatómico así como también de acuerdo con la evaluación clínica e histológica.

• Grado I: Lesiones que solo implican a la epidermis (melanoma in situ); no es una lesión invasora.
• Grado II: Infiltración de la dermis papilar, pero no alcanza la interfase papilar reticular de la dermis.
• Grado III: Infiltración ocupa y expande la dermis papilar, pero no penetra la dermis reticular.
• Grado IV: Infiltración en la dermis reticular pero no en el tejido subcutáneo.
• Grado V: Infiltración a través de la dermis reticular en el tejido subcutáneo.

El Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés), ha designado los estadios mediante clasificación TNM, para definir el melanoma.[3]

Tumor primario (T)

• TX: No puede evaluarse el tumor primario (por ejemplo, biopsia de raspado o melanoma que ha regresado)
• T0: No hay prueba de tumor primario
• Tis: Melanoma in situ
• T1: Tumor mide 1,0 mm o menos de grosor, con ulceración o sin esta
  • T1a: Tumor mide 1,0 mm o menos de grosor y en el grado II o III de Clark sin ulceración
  • T1b: Tumor mide 1,0 mm o menos de grosor y el grado IV o V de Clark con ulceración
• T2: Tumor mide más de 1,0 mm pero menos de 2,0 mm de grosor con ulceración o sin esta
  • T2a: Tumor mide más de 1,0 mm pero 2,0 mm o menos de grosor sin ulceración
  • T2b: Tumor mide más de 1,0 mm pero 2,0 mm o menos de grosor y con ulceración
• T3: Tumor mide más de 2,0 mm pero 4,0 mm o menos de grosor con ulceración o sin esta
  • T3a: Tumor mide más de 2,0 mm pero 4,0 mm o menos de grosor sin ulceración
  • T3b: Tumor mide más de 2,0 mm pero 4,0 mm o menos de grosor, con ulceración
• T4: Tumor mide más de 4,0 mm de grosor con ulceración o sin esta
  • T4a: Tumor mide más de 4,0 mm de grosor sin ulceración
  • T4b: Tumor mide 4,0 mm o menos de grosor con ulceración

Ganglios linfáticos regionales (N)

• NX: No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales
• N0: No hay metástasis de los ganglios linfáticos regionales
• N1: Metástasis a un solo ganglio linfático
  • N1a: Metástasis (microscópica) clínicamente oculta
  • N1b: Metástasis (macroscópica) clínicamente obvia
• N2: Metástasis a 2 o 3 ganglios regionales o metástasis regional intralinfática sin metástasis nodal
  • N2a: Metástasis (microscópica) clínicamente oculta
  • N2b: Metástasis (macroscópica) clínicamente obvia
  • N2c: Metástasis satélite o en transito sin metástasis a los ganglios linfáticos
• N3: Metástasis en más de cuatro ganglios regionales, ganglios filtrados o metástasis en tránsito o metástasis en satélite(s) con ganglios regionales metastásicos

   [Nota: la micrometástasis se diagnostica después de una linfadenectomía electiva o centinela; la macrometástasis se define como metástasis ganglionar clínicamente detectable y confirmada mediante linfadenectomía terapéutica, o cuando cualquier metástasis a los ganglios linfáticos exhiben una masiva extensión extracapsular.]

Metástasis a distancia (M)

• MX: No puede evaluarse la metástasis a distancia
• M0: No hay metástasis a distancia
• M1: Metástasis a distancia
  • M1a: Metástasis a la piel, tejidos subcutáneos, o ganglios linfáticos distantes
  • M1b: Metástasis pulmonar
  • M1c: Metástasis a otros sitios viscerales o metástasis a distancia a cualquier sitio relacionado con una dehidrogenasa de suero láctico elevada

La clasificación clínica incluye microclasificación del melanoma primario o evaluación radiológica o clínica de la metástasis. Por convención esta debe asignarse después de una escisión completa del melanoma primario con evaluación clínica en la metástasis distante y regional.[3]

Estadio 0

• Tis, N0, M0

Estadio IA

• T1a, N0, M0

Estadio IB

• T1b, N0, M0
• T2a, N0, M0

Estadio IIA

• T2b, N0, M0
• T3a, N0, M0

Estadio IIB

• T3b, N0, M0
• T4a, N0, M0

Estadio IIC

• T4b, N0, M0

Estadio III

• Cualquier T, N1, M0
• Cualquier T, N2, M0
• Cualquier T, N3, M0

Estadio IV

• Cualquier T, cualquier N, M1

Con la excepción del estadio clínico 0 o estadio clínico IA (entre pacientes que tienen un riesgo bajo de complicación linfática y que no requieren evaluación patológica de sus ganglios linfáticos) la clasificación patológica incluye una microclasificación del melanoma primario e información patológica sobre los ganglios linfáticos regionales después de una biopsia centinela, y si se indica, una linfadenectomía completa.[3]

Estadio 0

• Tis, N0, M0

Estadio IA

• T1a, N0, M0

Estadio IB

• T1b, N0, M0
• T2a, N0, M0

Estadio IIA

• T2b, N0, M0
• T3a, N0, M0

Estadio IIB

• T3b, N0, M0
• T4a, N0, M0

Estadio IIC

• T4b, N0, M0

Estadio IIIA

• T1–4a, N1a, M0
• T1–4a, N2a, M0

Estadio IIIB

• T1–4b, N1a, M0
• T1–4b, N2a, M0
• T1–4a, N1b, M0
• T1–4a, N2b, M0
• T1–4a/b, N2c, M0

Estadio IIIC

• T1–4b, N1b, M0
• T1–4b, N2b, M0
• T1–4b, N2c, M0
• Cualquier T, N3, M0

Estadio IV

• Cualquier T, cualquier N, M1

Bibliografía

1. Corona R, Mele A, Amini M, et al.: Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 14 (4): 1218-23, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP: Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 27 (6): 528-31, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Melanoma of the skin. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 209-220. 
   
   

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Los melanomas que no se han diseminado más allá del sitio en el cual se originaron son altamente curables. La mayoría de éstos consisten en lesiones delgadas que no han infiltrado más allá de la dermis papilar (grado de Clark I–II; grosor de Breslow ≤1 mm). El tratamiento para el melanoma localizado consiste en escisión quirúrgica con márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria; en la mayoría de lesiones de 2 mm o menos de grosor esto significa 1 cm de márgenes radiales de rescisión.[1,2]

Los melanomas con un grosor de Breslow de 2 mm o más, son todavía curables en una proporción significativa de los pacientes, pero el riesgo de presentar metástasis sistémicas o de ganglios linfáticos aumenta conforme aumenta el grosor de la lesión primaria. El tratamiento local para estos melanomas consiste en escisión quirúrgica con márgenes basados en el grosor de Breslow y su ubicación anatómica. En la mayoría de los melanomas de más de 2 mm a 4 mm de grosor, esto significa 2 cm a 3 cm de márgenes de escisión radial. Estos pacientes también deberían tomarse en cuenta para realizarles una biopsia de ganglios linfáticos seguida de una resección completa ganglionar, si los ganglios centinela son microscópica o macroscópicamente positivos. La biopsias de los ganglios centinelas deben llevarse acabo antes de practicarse una escisión amplia del melanoma primario para asegurarse de un cartografía linfática precisa. Los pacientes con melanoma con un grosor de Breslow de más de 4 mm deberán tomarse en cuenta para participar en una terapia adyuvante con interferón de dosis altas.

Algunos melanomas que se han diseminado a los ganglios linfáticos regionales pueden ser curables por medio de una escisión local amplia del tumor primario y remoción de los ganglios linfáticos regionales afectados.[3-6] En un ensayo aleatorio, controlado(EST-1684 ⁹), el interferón adyuvante de dosis altas ha mostrado aumentar la supervivencia general (SG) sin recaídas cuando se le comparó con la observación sola.[7] Un ensayo aleatorio siguiente (EST-1690; CLB-9190; SWOG-9111 ¹⁰) llevado acabo por el mismo grupo de investigadores, en el que utilizaron el mismo régimen de altas dosis de interferón, confirmó la parte correspondiente una supervivencias sin recaídas pero no la ventaja en cuanto la SG.[8] Un tercer ensayo aleatorio (E-2696 ¹¹) de nuevo mostró ambas cosas la supervivencia sin recaída y la ventaja de una SG con las dosis altas de interferón cuando se lo comparó con una vacuna gangliosida.[9] Los médicos deben estar conscientes que los regímenes con altas dosis de interferón conllevan efectos secundarios substanciales, y por tanto los pacientes deben ser vigilados de cerca. La terapia adyuvante con dosis más bajas de interferón, no han mostrado de forma coherente, que tienen un efecto ya sea en la SG o en la supervivencia sin recaída.[10] La quimioterapia adyuvante no mejora la supervivencia. Un ensayo clínico aleatorio en estadio III realizado en varios centros(EORTC-18832 ¹²) con pacientes de melanoma primario de alto riesgo en un miembro, no presentó ningún beneficio ante perfusión aislada del miembro tratado con melfalán con relación a la supervivencia sin enfermedad o SG, cuando se compara con la cirugía sola.[11]

El melanoma que se ha diseminado a sitios distantes pocas veces se puede curar con terapia estándar, a pesar de que al tratarse con dosis altas de interleucina-2 (IL-2) se ha informado que produce una tasa de respuesta durable en un número pequeño de pacientes.[12,13] En pacientes con metástasis sistémicas confinada a un sitio anatómico, la supervivencia a largo plazo ocasionalmente se logra realizando una resección completa de toda la enfermedad metastásica.[14-17] Todos los pacientes con metástasis a distancia son idóneos para participar en un ensayo clínico en el que se exploran nuevas formas de tratamiento, que incluye quimioterapia de combinación, con modificadores de la respuesta biológica (como los anticuerpos monoclonales específicos, interferón IL-2 o el factor-α de necrosis tumoral ), vacuna de inmunoterapia o bioquimioterapia (quimioinmunoterapia).

Se ha informado que el melanoma maligno es el tumor que con más frecuencia tiende a retroceder espontáneamente, pero la incidencia de regresiones espontáneas completas es de menos de 1%.[18]

Los pacientes en todos los estados del melanoma se consideran idóneos para ensayos clínicos en curso. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI ¹³. (Nota: la información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

Bibliografía

1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Shen P, Wanek LA, Morton DL: Is adjuvant radiotherapy necessary after positive lymph node dissection in head and neck melanomas? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Kirkwood JM, Ibrahim J, Lawson DH, et al.: High-dose interferon alfa-2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: results of the Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E2696. J Clin Oncol 19 (5): 1430-6, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al.: High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): S11-4, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Lee ML, Tomsu K, Von Eschen KB: Duration of survival for disseminated malignant melanoma: results of a meta-analysis. Melanoma Res 10 (1): 81-92, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Wang TS, Lowe L, Smith JW 2nd, et al.: Complete spontaneous regression of pulmonary metastatic melanoma. Dermatol Surg 24 (8): 915-9, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    

Melanoma en estadio 0

El melanoma en estadio 0 se define mediante la siguiente clasificación clínica:

• Tis, N0, M0

Los pacientes en estadio 0 podrán ser tratados mediante escisión, con márgenes mínimos pero microscópicamente sin enfermedad.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 melanoma ¹⁴. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁵.

Melanoma en estadio I

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ².)

El melanoma en estadio I se define mediante las siguientes clasificaciones clínicas:

• T1a, N0, M0
• T1b, N0, M0
• T2a, N0, M0

Opciones de tratamiento estándar:

• Las pruebas actuales indican que las lesiones de 2 mm o menos de grosor pueden ser tratadas de forma conservadora con márgenes de escisión radial de 1 cm. Un ensayo aleatorio comparó márgenes estrechos (1 cm) con márgenes amplios (al menos 3 cm) en pacientes con melanomas de un grosor no mayor de 2 mm.[1,2] No se observó diferencia entre los dos grupos con respecto a la evolución de la enfermedad metastásica, supervivencia sin enfermedad o supervivencia general (SG). Otros dos ensayos clínicos aleatorios han comparado márgenes de 2 cm con márgenes más amplios (por ejemplo, 4 cm o 5 cm), y no se encontró diferencia significativa en la recidiva local, de metástasis a distancia o de SG en un período de observación de 10 años o más en ambos ensayos.[3-5][Grado de comprobación:1iiA] En el Intergrupo de ensayo quirúrgico sobre el melanoma, en uno de los estudios, la reducción en los márgenes de 4 cm a 2 cm se relacionó con una disminución estadísticamente significativa en la necesidad de hacer injertos de piel (de 46% a 11%, P < 0,001) y en una reducción en los días de hospitalización.[5] Dependiendo de la ubicación del melanoma, la mayoría de los pacientes pueden someterse a este procedimiento el cual ahora se lleva acabo de forma ambulatoria.

  No se ha mostrado ningún beneficio con la disección electiva de los ganglios linfáticos regionales en los melanomas en estadio I. Sin embargo, la cartografía linfática y biopsia ganglionar centinela en pacientes que presentan tumores de grosor intermedio o ulcerados, podrían permitir la identificación de aquellos individuos con enfermedad ganglionar oculta que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional y terapia adyuvante.[6-9] El ensayo Internacional multicéntrico de linfadenectomía selectiva (MSLT-1 ¹⁶) mostró que la cartografía linfática y la biopsia de un ganglio linfático centinela se pueden llevar acabo sin complicaciones (10,1% de la tasa de complicaciones leve) y con una tasa falso-negativa baja (5,2%).[10] Sin embargo, esta tasa solo se obtuvo después de tener resultados de 25 casos de cirugía (por ejemplo, 30 casos al iniciar el ensayo y 25 casos durante el ensayo). La publicación completa de los datos sobre supervivencia de este estudio todavía está pendiente.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

• Debido a la tasa alta de fracasos de tratamientos en el subconjunto de pacientes en estadio clínico I, con enfermedad ganglionar oculta, los ensayos clínicos están evaluando nuevas técnicas para detectar las metástasis ganglionares submicroscópicas centinelas, para identificar aquellos pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta. Uno de los objetivos del Sunbelt Melanoma Trial, fase III, (UAB-9735 ¹⁷) actualmente en curso, es determinar los efectos de la linfadenectomía con interferón-α-2b de altas dosis adyuvante o sin este, versus la observación sobre la supervivencia sin complicaciones o la SG en pacientes con metástasis de ganglios linfáticos submicroscópicos centinelas, los cuales se pueden detectar solamente mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, ganglio linfático centinela con histología negativa e inmunohistoquímica). No se ha informado de datos sobre la supervivencia en este estudio específico. Un estudio en curso (UCCRC-9308 ¹⁸) sobre el diagnóstico está probando la combinación de la trascripción inversa y el PCR en la detección de la trascripción del antígeno del tumor de melanoma en los ganglios linfáticos y las muestras de sangre periférica.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I melanoma ¹⁹. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁵.

Bibliografía

1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al.: Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9, 1999 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Mraz-Gernhard S, Sagebiel RW, Kashani-Sabet M, et al.: Prediction of sentinel lymph node micrometastasis by histological features in primary cutaneous malignant melanoma. Arch Dermatol 134 (8): 983-7, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, et al.: Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial. Ann Surg 242 (3): 302-11; discussion 311-3, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    

Melanoma en estadio II

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ².)

El melanoma en estadio II se define mediante las siguientes clasificaciones clínicas:

• T2b, N0, M0
• T3a, N0, M0
• T3b, N0, M0
• T4a, N0, M0
• T4b, N0, M0

Opciones de tratamiento estándar:

• Las pruebas actuales indican que en los melanomas con grosor de 2 mm a 4 mm, los márgenes quirúrgicos necesitan ser 2 cm o menos. El Intergroup Melanoma Surgical Trial comparó márgenes de 2 cm versus 4 cm en pacientes con melanomas de 1 mm a 4 mm de grosor. Con una mediana de seguimiento de más de 10 años, no se observó diferencia significativa alguna entre los dos grupos en términos de recidiva local o supervivencia. La reducción de los márgenes de 2 a 4 cm se relacionó con una disminución significativa en la necesidad de injertos de piel (de 46% a 11%, P < 0,001) y una reducción en los días de hospitalización.[1] Dependiendo de la ubicación del melanoma, ahora la mayoría de los pacientes pueden someterse a esta operación de forma ambulatoria. Un estudio aleatorio llevado a cabo en el Reino Unido, agrupó a los pacientes con melanoma de más de 2 mm de grosor para someterse a escisión ya sea con márgenes de 1 cm o 3 cm.[2] Los pacientes tratados con márgenes de 1cm de escisión tienen tasas más altas de recidiva locoregional (Cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,26; 95% intervalo de confianza [CI], 1,00–1,59; P = .05) pero no se observó diferencia alguna en cuanto a la supervivencia (CRI = 1,24; 95% CI, 0,96–1,61; P = 0,1). Esto indica que los márgenes de 1 cm podrían no ser adecuados para los pacientes con melanomas de más de 2 mm de grosor. Existen pocos datos que sirvan de guía en el tratamiento de pacientes con melanomas de más de 4 mm de grosor, sin embargo, la mayoría de las pautas recomiendan márgenes de 3 cm siempre que sea anatómicamente posible. A pesar de que las disecciones profilácticas de los ganglios linfáticos regionales se han utilizado en pacientes con melanoma en estadio II, cuatro ensayos aleatorios no han mostrado un beneficio determinado de este procedimiento en términos de supervivencia.[3-6]

  La biopsia de ganglios linfáticos centinela y la cartografía linfática se han utilizado para evaluar la presencia de metástasis oculta de los ganglios regionales de pacientes con enfermedad en estadio II, potencialmente identificando aquellos individuos que podrían obviar la morbilidad de la disección regional de ganglios linfáticos y los individuos que podrían beneficiarse de la terapia adyuvante.[7-11] La precisión diagnóstica de la biopsia de ganglio linfático centinela ha sido demostrada en varios estudios con una tasa de falso negativo de 0% a 2%.[7,12-16] Mediante la utilización de un colorante vital azul y un medicamento radiofarmacéutico el cual se inyecta en el lugar del tumor primario, se puede detectar el primer ganglio linfático en la cuna linfática que drena la lesión, extirparse, y examinarse microscópicamente. Si se detecta un melanoma metastásico se puede llevar acabo una linfadenectomía regional completa a manera de segundo procedimiento. Para asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela, se debe llevar acabo una cartografía linfática y extirpación del ganglio linfático centinela antes de la escisión amplia del melanoma primario.

  A la fecha, no se ha publicado ningún dato proveniente de ensayo alguno sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales, pero algunas pruebas indican que en los pacientes con tumor de grosor intermedio de metástasis oculta, la supervivencia es mejor entre los pacientes que se someten a una linfadenectomía regional inmediata, que entre aquellos que demoran en someterse a una linfadenectomía hasta la aparición de una metástasis ganglionar.[6] Debido a que estos hallazgos surgieron de un subconjunto de análisis de datos post-hoc en un ensayo aleatorio, debe aceptarse con cierta cautela. El ensayo Internacional multicéntrico de linfadenectomía selectiva (MSLT-1 ¹⁶) mostró que la cartografía linfática y la biopsia de un ganglio linfático centinela se pueden llevar acabo sin complicaciones (10,1% de la tasa de complicaciones leve) y con una tasa falsa-negativa baja (5,2%).[17] Sin embargo, esta tasa solo se obtuvo después de obtener los resultados de 25 casos de cirugía (por ejemplo, 30 casos al iniciar el ensayo y 25 casos durante el ensayo). Todavía está pendiente la publicación completa de los datos sobre la supervivencia de este estudio .

  Un análisis retrospectivo con valores pareados de 534 pacientes encontró una tasa de supervivencia general (SG) a cinco años equivalente para la cartografía linfática , la biopsia de ganglios linfáticos centinela y la linfadenectomía regional en pacientes con ganglios centinelas positivos versus disección electiva de ganglios linfáticos. La cartografía linfática, y la biopsia de ganglios linfáticos centinela fueron más eficaces en la identificación de metástasis nodal oculta en aquellos pacientes con tumores de grosor intermedio.[18]

Terapia adyuvante:

• Un estudio controlado aleatorizado multicéntrico (EST-1684 ⁹) ha comparado la observación del paciente con los regímenes de dosis altas de interferón-α-2b (20 mU/m² de superficie corporal por día administrada de forma intravenosa cinco días a la semana, cada semana, durante cuatro semanas consecutivas, después 10 mU/m² de superficie corporal por día administrado de forma subcutánea tres veces a la semana, cada semana, durante 48 semanas) para observación.[19] Este estudio incluye 287 pacientes en alto riesgo de recidiva después de una cirugía potencialmente curativa del melanoma (pacientes con melanoma >4 mm en grosor sin complicación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que presentaron melanoma recidivante que solamente implicaban los ganglios regionales también fueron considerados como aptos para participar. Después de una mediana de seguimiento de siete años, este ensayo demostró una prolongación significativa de las supervivencia sin complicaciones (P = 0,002) y la SG (P = 0,023) en aquellos pacientes que reciben altas dosis de interferón.

  La mediana en SG de pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón-α-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años del grupo de observación.[19][Grado de comprobación: 1iiA] Un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno de las dosis altas de interferón en términos de SG o supervivencia sin complicaciones. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas sobre este estudio con respecto a este grupo específico.

  Un estudio subsiguiente, controlado, aleatorio y multicéntrico, (EST-1690; CLB-9190; SWOG-9111; ¹⁰) llevado acabo por el mismo grupo de investigadores, comparó el mismo régimen de dosis altas de interferón-α con un régimen de dosis menor (3 mU/m² de superficie corporal por día administradas de forma subcutánea tres veces a la semana cada semana por 104 semanas) o con observación.[20] El criterio de entrada para este estadio del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de tres grupos incluyó 642 pacientes con una mediana de seguimiento de 52 meses, mostró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo a los pacientes en el ensayo clínico en estadio II) cuando se le comparó con el grupo de observación (P = 0,03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia sin recaída con el interferón de dosis baja cuando se le comparó con el grupo de observación. Las tasas de supervivencia sin enfermedad a cinco años para el grupo bajo altas dosis de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fue 44%, 40%, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas o bajas de interferón mostraron un beneficio de SG cuando se les comparó con la observación (CRI = 1,0; P = 0,995).[20][Grado de comprobación: 1iiA]

  Otro ensayo multicéntrico (E-1694; SWOG-9512; C-509801 ²⁰) distribuyó a los pacientes de forma aleatoria en estadio IIB o III de melanoma resecado para recibir ya sea la misma dosis del régimen de interferón-α-2b o una vacuna del antígeno del melanoma conjugado GM2 (GM2-KLH/QS-21) (GMK).[21] De los 880 pacientes que fueron distribuidos de forma aleatoria, 774 pacientes estuvieron aptos para el análisis de eficacia. Este ensayo cerró sus inscripciones después de que una evaluación interina indicó la inferioridad de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento con interferón. En el grupo de dosis altas de interferón (CRI = 1,47; P = 0,0015) se encontró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa como lo fue el beneficio de SG estadísticamente significativo (CRI = 1,52; P = 0,009). (En el análisis del grupo con intención de someterse a tratamiento, la supervivencia sin recaída [CRI = 1,49]; SG [CRI = 1,38].) En la población que está apta para un análisis de eficacia, el mayor beneficio se observó en el subgrupo de ganglios negativos (estadio IIB) (el grupo de supervivencia sin recaída [CRI = 2,07]; SG [CRI = 2,71]).[21][Grado de comprobación: 1iiA]

  Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de dosis altas tienen efectos secundarios substanciales y que los pacientes deben ser monitoreados muy de cerca.

  Se han llevado acabo varios estudios aleatorios en un entorno adyuvante los cuales utilizan dosis bajas de interferón. Al presente, no existen pruebas coherentes que muestren que las dosis intermedias o bajas de interferón mejoran la supervivencia sin recaída o la SG.[22]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

• Debido a la alta tasa de fracasos en el tratamiento en este grupo, los ensayos clínicos están evaluando la quimioterapia adyuvante o nuevas técnicas para detectar las metástasis ganglionares submicroscópicas centinelas, para así identificar los pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta. Uno de los objetivos del Sunbelt Melanoma Trialactualmente en curso en su estadio III, (UAB-9735 ¹⁷) es determinar los efectos de la linfadenectomía con interferón-α-2b de dosis altas adyuvantes o sin este, versus la observación sobre la supervivencia sin complicaciones o la SG en pacientes con metástasis de ganglios linfáticos submicroscópicos centinela, los cuales se pueden detectar solamente mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, ganglio linfático centinela con histología negativa e inmunohistoquímica). No se ha informado de datos sobre la supervivencia en este estudio. Un estudio en curso sobre el diagnóstico (UCCRC-9308 ¹⁸) está probando la combinación de la trascripción inversa y el PCR en la detección de la trascripción del antígeno del melanoma en los ganglios linfáticos y las muestras de sangre periférica.

  Un ensayo en curso en fase III (ECOG-1697 ²¹) está evaluando los efectos del interferón-α-2b en dosis alta, adyuvante, por un mes, versus la observación en la supervivencia sin recaídas y la SG en pacientes con melanomas más de 1,5 mm de grosor y con un ganglio linfático microscópicamente positivo o sin este. Están pendientes los resultados de otro estudio en estadio III (EORTC-18952 ²²) que aleó pacientes con enfermedad en estadio II o estadio III bajo el tratamiento adyuvante de dosis altas intermedias de interferón-α-2b versus dosis bajas intermedias de interferón-α-2b versus observación.

  Los trasplantes autólogos de médula ósea con dosis altas de quimioterapia, no han mostrado mejorar la supervivencia.[23]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II melanoma ²³. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁵.

Bibliografía

1. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
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5. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al.: Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 224 (3): 255-63; discussion 263-6, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
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7. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
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15. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF, et al.: Lymphoscintigraphy to identify sentinel lymph nodes in patients with melanoma. Melanoma Res 4 (6): 395-9, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
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17. Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, et al.: Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial. Ann Surg 242 (3): 302-11; discussion 311-3, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al.: Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9, 1999 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al.: High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 19 (9): 2370-80, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Meisenberg BR, Ross M, Vredenburgh JJ, et al.: Randomized trial of high-dose chemotherapy with autologous bone marrow support as adjuvant therapy for high-risk, multi-node-positive malignant melanoma. J Natl Cancer Inst 85 (13): 1080-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    

Melanoma en estadio III

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ².)

El melanoma en estadio III se define mediante la siguiente clasificación clínica:

• Cualquier T, N1, M0
• Cualquier T, N2, M0
• Cualquier T, N3, M0

Opciones de tratamiento estándar:

• Escisión local amplia del tumor primario con márgenes de 1-cm hasta 3-cm dependiendo del grosor y ubicación del tumor,[1-7] con injerto cutáneo según sea necesario para cerrar el defecto resultante.

  Un estudio controlado aleatorio y multicéntrico (EST-1684 ⁹) ha comparado los regímenes de dosis altas de interferón-α-2b (20 mU/m² de superficie corporal por día, administrada de forma intravenosa por cinco días a la semana, cada semana, durante cuatro semanas, después, 10 mU/m² de superficie corporal por día administrado subcutáneamente tres veces a la semana, cada semana, durante 48 semanas) para observación.[8] Este estudio incluye 287 pacientes con riesgo alto de recidiva después de una cirugía potencialmente curativa de melanoma (los pacientes con melanoma >4 mm en grosor sin complicación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que han presentado melanoma recidivante que solamente implican los ganglios regionales también resultaron idóneos. Después de un seguimiento medio de siete años, este ensayo mostró una significativa prolongación de la supervivencia sin complicaciones (P = 0,0023) y la supervivencia general (P = 0,0237) en aquellos pacientes que reciben dosis altas de interferón.

  La mediana de SG en pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón-α-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años del grupo de observación.[8][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno en las dosis altas de interferón en términos de SG o supervivencia sin complicaciones. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas en este estudio con respecto a este grupo específico.

  Un estudio subsiguiente, controlado, aleatorio y multicéntrico, (EST-1690; CLB-9190; SWOG-9111 ¹⁰) llevado acabo por el mismo grupo de investigadores comparó el mismo régimen de dosis altas de interferón-α con un régimen de dosis menor (3 mU/m² de superficie corporal por día administradas subcutáneamente tres veces a la semana cada semana por 104 semanas) o con observación.[9] El criterio de entrada para este estadio del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de tres grupos incluyó 642 pacientes con una mediana de seguimiento de 52 meses, mostró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo los pacientes en el ensayo clínico en estadio II) cuando se comparó con el grupo de observación (P = 0,03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia sin recaída con el interferón de baja dosis cuando se le comparó al grupo de observación. Las tasas de supervivencia sin enfermedad en cinco años para el grupo bajo altas dosis de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fueron 44%, 40%, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas de interferón ni las bajas, rindieron un beneficio de SG cuando se les comparó con la observación (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,0; P = 0,995).[9][Grado de comprobación: 1iiA]

  Análisis conjuntos de los dos grupos bajo dosis altas versus los dos grupos en observación; en ambos estudios, indican que el tratamiento confiere ventaja significativa en cuanto a supervivencia sin recaídas, pero no en cuanto a supervivencia.[9][Grado de comprobación: 1iiA]

  Otro ensayo multicéntrico distribuyó de forma aleatoria, a pacientes de melanoma resecado en estadio IIB o estadio III para recibir ya sea la misma dosis del régimen de interferón-α-2b o una vacuna del antígeno del melanoma conjugado GM2 (GM2-KLH/QS-21) (GMK).[10] De los 880 pacientes que fueron asignados de forma aleatoria, 774 pacientes resultaron idóneas para análisis de eficacia. Este estudio cerró las inscripciones después que una evaluación interina indicó la inferioridad de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento de interferón. Se encontró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa en el grupo de dosis altas de interferón (CRI = 1,47; P = 0,0015), como también lo fue el beneficio de SG estadísticamente significativo (CRI = 1,52; P = 0,009). (En el análisis de intención de tratamiento, supervivencia sin recaída [CRI = 1,49]; SG [CRI = 1,38].)

  Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de dosis altas tienen efectos tóxicos substanciales.

  Se han llevado acabo varios estudios aleatorios en un entorno adyuvante los cuales utilizan dosis bajas de interferón. Al presente, no existen pruebas coherentes que muestren que las dosis intermedias o bajas de interferón mejoran la supervivencia sin recaída o la SG.[11]

  Los trasplantes de médula ósea autólogos con dosis altas de quimioterapia no han mostrado mejorar la supervivencia.[12]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

• Debido a que hay una mayor tasa de fracasos en el tratamiento de este grupo, los ensayos clínicos en los que se exploran la quimioterapia adyuvante, terapia biológica adyuvante o fármacos inmunológicamente activos, con el fin de prevenir las recaídas después del control de tumores primarios con terapia estándar, resultan especialmente apropiados para los pacientes recién diagnosticados.

  Un ensayo en curso en fase III (ECOG-1697 ²¹) está evaluando los efectos del interferón-α-2b en dosis alta, adyuvante, por un mes, versus la observación en la supervivencia sin recaídas y la SG en pacientes con melanomas de más de 1,5 mm de grosor, con un ganglio linfático microscópicamente positivo o sin este. Otro ensayo en curso en estadio III (EORTC-18991 ²⁴) está evaluando el uso del interferón-α-b fenilateado como adyuvante versus observación. Están pendientes los resultados de un estudio en fase III (EORTC-18952 ²²) que aleatorizó a pacientes con enfermedad en fase II o fase III bajo el tratamiento adyuvante de dosis altas intermedias de interferón-α-2b versus dosis bajas intermedias de interferón-α-2b versus observación.




• Para los pacientes con enfermedad de alto riesgo en estadio III, los ensayos clínicos en estadio III (SWOG-S0008 ²⁵ y MDA-ID-95196 ²⁶) están evaluando el interferón-α-2b versus quimioinmunoterapia.



• Para los pacientes con lesiones satélites o en tránsito, (estadio IIIC) en las extremidades, la perfusión hipertérmica aislada de un miembro (ILP, por sus siglas en inglés) con melfalán (L-PAM) con factor α de necrosis tumoral (TNF-α) o sin este, ha resultado en una alta taza de respuesta tumoral e importantes beneficios paliativos.[3] Los resultados de un estudio multicéntrico aleatorio en estadio II no mostró beneficio alguno al añadírsele interferón-γ a un régimen de L-PAM más TNF-α.[13] Los ensayos clínicos (ACOSOG-Z0020 ²⁷ y MSKCC-99047 ²⁸) están evaluando el ILP usando L-PAM en combinación con el TNF u otros fármacos quimioterapéuticos.



• Un estudio recientemente concluido en fase I/II (MCC-1543 ²⁹) evaluó el interferón-α-2b en combinación con la radioterapia; los resultados están aún pendientes.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III melanoma ³⁰. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁵.

Bibliografía

1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE, et al.: Surgical margins and prognostic factors in patients with thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 5 (4): 322-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al.: High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 19 (9): 2370-80, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Meisenberg BR, Ross M, Vredenburgh JJ, et al.: Randomized trial of high-dose chemotherapy with autologous bone marrow support as adjuvant therapy for high-risk, multi-node-positive malignant melanoma. J Natl Cancer Inst 85 (13): 1080-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Liénard D, Eggermont AM, Koops HS, et al.: Isolated limb perfusion with tumour necrosis factor-alpha and melphalan with or without interferon-gamma for the treatment of in-transit melanoma metastases: a multicentre randomized phase II study. Melanoma Res 9 (5): 491-502, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    

Melanoma en estadio IV

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grado de comprobación científica ².)

El melanoma en estadio IV se define mediante la clasificación clínica:

• Cualquier T, cualquier N, M1

Opciones de tratamiento estándar:

• El melanoma metastásico a sitios distantes con presencia de ganglios linfáticos, puede ser paliado por medio de una linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas en el pulmón, tracto gastrointestinal, región ósea u ocasionalmente en el cerebro, pueden ser paliadas mediante resección con una supervivencia a largo plazo ocasional.[1-3] La radioterapia puede proporcionar alivio sintomático en el caso de metástasis cerebrales, óseas y viscerales.

  El melanoma avanzado es resistente a la mayoría de las terapias sistémicas estándar, y todos los pacientes recién diagnosticados deberán ser considerados aptos para ensayos clínicos. A pesar de que el melanoma avanzado es relativamente resistente a la terapia, se ha informado que varios modificadores de la respuesta biológica y fármacos citotóxicos producen respuestas objetivas.

  La tasa de respuesta objetiva a la dacarbazina (DTIC) y las nitrosoúreas, carmustina (BCNU) y lomustina, es de aproximadamente un 10% a 20%.[4-7] Las respuestas por lo general son de de corta duración, oscilan entre tres y seis meses, aunque pueden presentarse remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una respuesta completa.[4,7] Otros fármacos con actividad modesta como fármacos únicos, son los alcaloides vinca, compuestos de platino y taxanos.[4,5,8]

  Estudios en fase II sobre combinaciones de tres fármacos, mostraron tasas de respuesta más altas, entre 22% y 45% que las que se vieron con fármacos solos.[4,5] Los ensayos aleatorios en los que se compararon dos o tres de estos regímenes de combinación con DTIC solo, no han mostrado de manera coherente ninguna ventaja en la combinación, aunque las muestras en estas pruebas fueron de tamaño limitado y no tuvieron la suficiente fuerza para detectar diferencias pequeñas pero clínicamente relevantes en cuanto a respuesta o supervivencia.[4]

  La adición de tamoxifeno al régimen de combinación de tres fármacos, cisplatino, BCNU y DTIC (por ejemplo, el régimen de Dartmouth) mostró tasas de respuesta altas en los estudios en estadio II con una tasa de respuesta completa de 20% en varias pruebas.[4] Un ensayo en estadio III en el que se analizan los tres fármacos tamoxifeno o sin este, no mostró ningún beneficio con la adición de tamoxifeno, y las tasas de respuesta en los dos grupos del estudio estuvieron de nuevo en un margen de entre 20% y 30%.[9]

  Un ensayo comparó directamente el DTIC solo, con el régimen de tres fármacos más tamoxifeno.[6] Los resultados de este ensayo no indicaron diferencia en las respuesta tumoral o la SG entre los dos grupos de tratamiento. La taza de respuesta tumoral al DTIC fue de 10,2% comparado con el 18,5% en la combinación de tres fármacos más tamoxifeno (P = 0,09). Ningún régimen de combinación ha probado hasta ahora ser superior al DTIC solo, aunque se está pendiente de los resultados de los ensayos clínicos aleatorios, controlados en curso.

  Las dos terapias biológicas que parecen ser más activas contra el melanoma son interferón-α e interleucina-2 (IL-2). Las tasas de respuesta para interferón oscilan entre 8% y 22% y la administración a largo plazo, diaria o tres veces a la semana parece superior a la administración de una vez por semana o en horarios más intermitentes.[10] La respuesta a los regímenes IL-2 es similar y está en un margen de 10% a 20%.[11-13] Los intentos de mejorar esto con la adición de linfocitos citocidas activados por linfocina, (linfocitos autólogos activados por IL-2 ex vivo) y por linfocitos de infiltración tumoral, (linfocitos derivados de aislados de tumores cultivados en la presencia de IL-2), no han mejorado las tasas de respuesta o las remisiones durables lo suficiente como para ameritar el costo y la complejidad de esta terapia. Estudios en estadio II en los que se analizan combinaciones de interferón e IL-2 han mostrado tasas de respuesta altas, pero una comparación de estadio III de interferón e IL-2 comparado con IL-2 solo, en 85 pacientes, no mostró ningún beneficio para la combinación.[8]

  Combinaciones de quimioterapia y biológicos (quimioinmunoterapia o bioquimioterapia) han sido probadas con respecto a la quimioterapia sola. Cuatro estudios pequeños en estadio III en los que se compara DTIC e IFN-A con DTIC solo han mostrado resultados conflictivos.[4] En una prueba aleatoria más grande, que incluyo 271 pacientes de los cuales 258 estuvieron aptos para recibir ya sea DTIC solo; DTIC más interferón; DTIC más tamoxifeno; o DTIC, interferón, y tamoxifeno (2 × 2 diseño de factor).[14] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuestas, tasa de fracaso tiempo/tratamiento o de supervivencia entre los diferentes grupos. Los efectos tóxicos aumentaron entre los grupos que recibieron interferón.[14][Grado de comprobación: 1iiA] IL-2 también ha sido combinado con cisplatino en varios estudios en estadio II [15-17] con tasas de respuestas alentadoras, pero existe carencia de datos que aseveren una mejora en la tasa de supervivencia. Un ensayo aleatorio con 102 pacientes asignados ya sea a quimioterapia (DTIC, cisplatino y tamoxifeno) solo o quimioterapia más IL-2 e interferón-α-2b.[18] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la taza de respuesta objetiva o SG entre los grupos de tratamiento, y los efectos tóxicos aumentaron en el grupo que recibió bioquimioterapia.

  Un metaanálisis de 20 ensayos aleatorios que contó con la participación de 3.273 pacientes y que comparó el DTIC de fármaco único con la quimioterapia de combinación con inmunoterapia o sin esta, encontró que la combinación de DTIC y el interferón-α produjo una taza de respuesta tumoral 53% mayor (95% intervalo de confianza, 1,10 a 2,13) que la que se vio con el DTIC solo,[19] sin embargo, no se encontró diferencia alguna en cuanto a SG.

  En dos ensayos en curso en fase II y fase III (EORTC-8951 ³¹, UCCRC-9372 ³², SFMH-BB-IND-5301 ³³ y E-E3695 ³⁴), se están comparando regímenes bioquimioterapéuticos complejos (interferón, IL-2 y quimioterapia) con quimioterapia sola. Están pendientes los resultados de éstos y otros ensayos futuros, no existe hasta ahora prueba de que la bioquimioterapia sea superior a la quimioterapia.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

1. Los pacientes deberán ser considerados aptos para ensayos clínicos en los que se esté evaluando nuevas formas de quimioterapia o terapia biológica con (anticuerpos monoclonales específicos, interleucina, e interferones) o vacunas.
2. La radioterapia paliativa para huesos, medula espinal o metástasis cerebral.
3. Extirpación quirúrgica completa de toda la enfermedad (