Clasificación celular del melanoma

A continuación se presenta una lista de subtipos celulares clinicopatológicos de melanoma maligno. Estos se deben considerar como términos descriptivos de interés histórico solamente, ya que no cuentan con un pronóstico independiente o importancia pronóstica.

• Diseminación superficial.
• Nodular.
• Léntigo maligno.
• Lentiginoso acral (palmar/plantar y subungueal).
• Variedad de tipos poco comunes:
  • Lentiginoso mucoso (oral y genital).
  • Desmoplásico.
  • Verrugoso.

Información sobre los estadios del melanoma

Se ha comprobado que el llegar a un acuerdo entre patólogos en lo que corresponde al diagnóstico histológico de los melanomas y de las lesiones pigmentadas benignas que han sido estudiadas, es algo considerablemente variable. Uno de estos estudios encontró que hubo discordancia en el diagnóstico del melanoma comparado con lesiones benignas en 37 de los 140 casos examinados por un panel de dermopatólogos expertos en la materia.[1] En la clasificación histológica del melanoma cutáneo el mayor acuerdo se obtuvo en lo que respecta al grosor de Breslow y la presencia de ulceración, mientras que el grado de acuerdo fue precario en cuanto a las otras características histológicas tales como el nivel de infiltración de Clark, la presencia de regresión y la infiltración linfocítica. En otro estudio, 38% de los casos examinados por un panel de patólogos expertos en la materia hubo dos interpretaciones más que fueron discordantes. Estos estudios muestran de manera convincente que el distinguir entre las lesiones benignas pigmentadas y los melanomas iniciales puede resultar muy difícil y que incluso los dermopatólogos con experiencia pueden sostener opiniones divergentes. Para reducir la posibilidad de llegar a un diagnóstico falso en un paciente determinado, es importante obtener una segunda opinión proveniente de un patólogo independiente debidamente calificado.[2]

El microestadio del melanoma maligno se determina mediante el examen histológico, el grosor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de Breslow) o por el grado anatómico de la infiltración local (clasificación de Clark). El estadio de Breslow sobre el grosor se reproduce mejor y predice con mayor precisión el comportamiento posterior del melanoma maligno en lesiones mayores de 1,5 mm de grosor y este deberá ser siempre informado. Para lograr exactitud en la clasificación del microestadio del tumor primario se requiere que un patólogo con experiencia haga una evaluación histológica concienzuda del espécimen en su totalidad. Los cálculos pronósticos deberán modificarse de acuerdo al género y sitio anatómico así como también de acuerdo con la evaluación clínica e histológica.

• Nivel I: lesiones que solo implican a la epidermis (melanoma in situ); no es una lesión invasora.
• Nivel II: infiltración de la dermis papilar, pero no alcanza la interfase papilar reticular de la dermis.
• Nivel III: infiltración que ocupa y se expande a la dermis papilar, pero no penetra la dermis reticular.
• Nivel IV: infiltración en la dermis reticular pero no en el tejido subcutáneo.
• Nivel V: infiltración a través de la dermis reticular en el tejido subcutáneo.

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha designado los estadios mediante clasificación TNM, para definir el melanoma.[3]

Bibliografía

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3. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44. 
   
   

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Los melanomas que no se han diseminado más allá del sitio en el cual se originaron son altamente curables. La mayoría de éstos consisten en lesiones delgadas que no han infiltrado más allá de la dermis papilar (nivel de Clark I–II; grosor de Breslow ≤1 mm). El tratamiento para el melanoma localizado consiste en escisión quirúrgica con márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria; en la mayoría de lesiones de 2 mm o menos de grosor esto significa 1 cm de márgenes radiales de rescisión.[1,2]

Los melanomas con un grosor de Breslow de 2 mm o más, son todavía curables en una proporción significativa de los pacientes, pero el riesgo de presentar metástasis sistémicas o de ganglios linfáticos aumenta conforme aumenta el grosor de la lesión primaria. El tratamiento local para estos melanomas consiste en escisión quirúrgica con márgenes basados en el grosor de Breslow y su ubicación anatómica. En la mayoría de los melanomas de más de 2 mm a 4 mm de grosor, esto significa 2 cm a 3 cm de márgenes de escisión radial. Estos pacientes también deberían tomarse en cuenta para realizarles una biopsia de ganglio centinela seguida de una resección completa ganglionar, si los ganglios centinela son microscópica o macroscópicamente positivos. La biopsia del ganglio centinela se debe llevar a cabo antes de practicar una escisión amplia del melanoma primario para asegurar una cartografía linfática precisa. Los pacientes con melanoma con un grosor de Breslow de más de 4 mm deberán tomarse en cuenta para participar en una terapia adyuvante con interferón a dosis altas.

Algunos melanomas que se han diseminado a los ganglios linfáticos regionales pueden ser curables por medio de una escisión local amplia del tumor primario y remoción de los ganglios linfáticos regionales afectados.[3-6] En un ensayo aleatorio, controlado (EST-1684 ⁹), el interferón adyuvante de dosis altas ha mostrado aumentar la supervivencia sin recaída (SSR) y la supervivencia general (SG) cuando se le comparó con la observación sola.[7] Un ensayo aleatorio posterior (EST-1690) ¹⁰ llevado a cabo por el mismo grupo de investigadores, en el que utilizaron el mismo régimen de interferón de dosis altas , confirmó la parte correspondiente a una SSR pero no la ventaja en cuanto a la SG.[8] Un tercer ensayo aleatorio (SWOG-8593 ¹¹) de nuevo mostró ventajas en ambas , , en la supervivencia sin enfermedad (SSE) y SG con las dosis altas de interferón cuando se lo comparó con una vacuna gangliósida.[9] Los médicos deben estar conscientes que los regímenes con dosis altas de interferón conllevan efectos secundarios substanciales, y por tanto los pacientes deben ser vigilados de cerca. La terapia adyuvante con dosis más bajas de interferón no han mostrado de forma constante, que tienen un efecto ya sea en la SG o en la SSR.[10] La quimioterapia adyuvante no mejora la supervivencia. Un ensayo clínico aleatorizado en fase III realizado en varios centros (SWOG-8593 ¹¹) con pacientes de melanoma primario de alto riesgo en un miembro, no reportó ningún beneficio ante la perfusión aislada del miembro tratado con melfalán con relación a la SSE o SG, cuando se compara con la cirugía sola.[11]

El melanoma que se ha diseminado a sitios distantes pocas veces se puede curar con terapia estándar, a pesar de que al tratarse con dosis altas de interleucina-2 (IL-2) se ha informado que produce una tasa de respuesta durable en un número pequeño de pacientes.[12,13] En pacientes con metástasis sistémica confinada a un sitio anatómico, la supervivencia a largo plazo ocasionalmente se logra realizando una resección completa de toda la enfermedad metastásica.[14-17] Todos los pacientes con metástasis a distancia son idóneos para participar en un ensayo clínico en el que se exploran nuevas formas de tratamiento, incluyendo quimioterapia de combinación, modificadores de la respuesta biológica (como los anticuerpos monoclonales específicos, interferones, IL-2 o el factor-α de necrosis tumoral), inmunoterapia con vacuna o bioquimioterapia (quimioinmunoterapia).

Se ha informado que el melanoma maligno es el tumor que con más frecuencia tiende a hacer regresión espontánea, pero la incidencia de regresiones espontáneas completas es de menos de 1%.[18]

Los pacientes en todos los estados del melanoma se consideran idóneos para ensayos clínicos en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI ¹².

Bibliografía

1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Shen P, Wanek LA, Morton DL: Is adjuvant radiotherapy necessary after positive lymph node dissection in head and neck melanomas? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
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7. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Kirkwood JM, Ibrahim J, Lawson DH, et al.: High-dose interferon alfa-2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: results of the Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E2696. J Clin Oncol 19 (5): 1430-6, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al.: High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): S11-4, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Lee ML, Tomsu K, Von Eschen KB: Duration of survival for disseminated malignant melanoma: results of a meta-analysis. Melanoma Res 10 (1): 81-92, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Wang TS, Lowe L, Smith JW 2nd, et al.: Complete spontaneous regression of pulmonary metastatic melanoma. Dermatol Surg 24 (8): 915-9, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    

Melanoma en estadio 0

El melanoma en estadio 0 se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

• Tis, N0, M0

Los pacientes en estadio 0 podrán ser tratados mediante escisión, con márgenes mínimos pero microscópicamente sin enfermedad.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 melanoma ¹³. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

Bibliografía

1. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44. 
   
   

Melanoma en estadio I

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ¹⁵.)

El melanoma en estadio I se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

• T1a, N0, M0
• T1b, N0, M0
• T2a, N0, M0

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio I incluyen las siguientes:

• Las pruebas actuales indican que las lesiones de 2 mm o menos de grosor pueden ser tratadas de forma conservadora con márgenes de escisión radial de 1 cm. Un ensayo aleatorio comparó márgenes estrechos (1 cm) con márgenes amplios (al menos 3 cm) en pacientes con melanomas de un grosor no mayor de 2 mm.[2,3] No se observó diferencia entre los dos grupos con respecto a la evolución de la enfermedad metastásica, supervivencia sin enfermedad (SSE) o supervivencia general (SG). Otros dos ensayos clínicos aleatorizados han comparado márgenes de 2 cm con márgenes más amplios (por ejemplo, 4 cm o 5 cm), y no se encontró diferencia significativa en la recidiva local, de metástasis a distancia o de SG en un período de observación de 10 años o más en ambos ensayos.[4-6][Grado de comprobación:1iiA] En el Intergroup Melanoma Surgical Trial, en uno de los estudios, la reducción en los márgenes de 4 cm a 2 cm se relacionó con una disminución estadísticamente significativa en la necesidad de hacer injertos de piel (de 46 a 11%, P < 0,001) y en una reducción en los días de hospitalización.[6] Dependiendo de la ubicación del melanoma, la mayoría de los pacientes pueden someterse a este procedimiento el cual ahora se lleva a cabo de forma ambulatoria.

  No se ha mostrado ningún beneficio con la disección electiva de los ganglios linfáticos regionales en los melanomas en estadio I. Sin embargo, la cartografía linfática y biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) en pacientes que presentan tumores de grosor intermedio o ulcerados, podrían permitir la identificación de aquellos individuos con enfermedad ganglionar oculta que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional y terapia adyuvante.[7-10]

  El International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 ¹⁶ [JWCI-MORD-MSLT-1193]) incluyó a 1.269 pacientes con melanomas primarios de grosor intermedio (el cual se define como 1,2 mm–3,5 mm en este estudio).[11] No hubo una ventaja específica en cuanto a la supervivencia sin melanoma (el fin primario) en aquellos pacientes asignados de manera aleatorizada a escisión con márgenes amplios más biopsia del GLC, seguido de forma inmediata, de una linfadenectomía completa en busca de positividad ganglionar comparada con pacientes asignados de manera aleatoria a la observación ganglionar y linfadenectomía posterior en el caso de una recidiva ganglionar subsiguiente, con una mediana de 59,8 meses.[11][Grado de comprobación: 1iiB]

  Este ensayo no fue diseñado para detectar la diferencia en el impacto de la linfadenectomía en pacientes con implicación microscópica de ganglios linfáticos.[11]

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio I incluyen las siguientes:

• Debido a la tasa alta de fracasos de tratamientos en el subgrupo de pacientes en estadio clínico I, con enfermedad ganglionar oculta, los ensayos clínicos están evaluando nuevas técnicas para detectar la metástasis submicroscópica al GLC, para identificar aquellos pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta. Uno de los objetivos del Sunbelt Melanoma Trial, fase III, (UAB-9735 ¹⁷) fue determinar los efectos de la linfadenectomía con interferón-α-2b de altas dosis adyuvante o sin este, comparado con la observación sobre la SSE y la SG en pacientes con metástasis submicroscópica al GLC , la cual se puede detectar solamente mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (es decir, GLC con histología e inmunohistoquímica negativas). No se ha informado de datos sobre la supervivencia en este estudio específico. Un estudio en curso (UCCRC-9308 ¹⁸) sobre el diagnóstico está probando la combinación de la trascripción inversa y la PCR en la detección de las transcripciones antigénicas tumorales del melanoma en los ganglios linfáticos y las muestras de sangre periférica.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I melanoma ¹⁹. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

Bibliografía

1. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44. 
   
   
2. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al.: Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9, 1999 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Mraz-Gernhard S, Sagebiel RW, Kashani-Sabet M, et al.: Prediction of sentinel lymph node micrometastasis by histological features in primary cutaneous malignant melanoma. Arch Dermatol 134 (8): 983-7, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    

Melanoma en estadio II

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ¹⁵.)

El melanoma en estadio II se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

• T2b, N0, M0
• T3a, N0, M0
• T3b, N0, M0
• T4a, N0, M0
• T4b, N0, M0

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio II incluyen las siguientes:

• Las pruebas actuales indican que en los melanomas con grosor de 2 mm a 4 mm, los márgenes quirúrgicos necesitan ser 2 cm o menos.

  El Intergroup Melanoma Surgical Trial comparó márgenes de 2 cm contra 4 cm en pacientes con melanomas de 1 mm a 4 mm de grosor. Con una mediana de seguimiento de más de 10 años, no se observó una diferencia significativa entre los dos grupos en términos de recidiva local o supervivencia. La reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con una disminución significativa en la necesidad de injertos de piel (de 46 a 11%, P < 0,001) y una reducción en los días de hospitalización.[2] Dependiendo de la ubicación del melanoma, ahora la mayoría de los pacientes pueden someterse a esta operación de forma ambulatoria.

  Un estudio aleatorizado llevado a cabo en el Reino Unido, agrupó a los pacientes con melanoma de más de 2 mm de grosor para someterse a escisión ya sea con márgenes de 1 cm o 3 cm.[3] Los pacientes tratados con márgenes de 1cm de escisión tienen tasas más altas de recidiva locorregional (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,26; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,00–1,59; P = 0,05) pero no se observó diferencia alguna en cuanto a la supervivencia (CRI = 1,24; IC 95%, 0,96–1,61; P = 0,1).

  Esto indica que los márgenes de 1 cm podrían no ser adecuados para los pacientes con melanomas de más de 2 mm de grosor. Existen pocos datos que sirvan de guía en el tratamiento de pacientes con melanomas de más de 4 mm de grosor, sin embargo, la mayoría de las pautas recomiendan márgenes de 3 cm siempre que sea anatómicamente posible. A pesar de que las disecciones de los ganglios linfáticos (DGL) regionales de forma profiláctica, se han utilizado en pacientes con melanoma en estadio II, cuatro ensayos aleatorizados no han mostrado un beneficio determinado de este procedimiento en términos de supervivencia.[4-7]

  La biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) y la cartografía linfática se han utilizado para evaluar la presencia de metástasis oculta de los ganglios regionales de pacientes con enfermedad en estadio II, potencialmente identificando aquellos individuos que podrían obviar la morbilidad de la DGL y los individuos que podrían beneficiarse de la terapia adyuvante.[8-12] La precisión diagnóstica de la biopsia del GLC ha sido demostrada en varios estudios con una tasa de falso negativo de 0 a 2%.[8,13-17] Mediante la utilización de un colorante vital azul y una sustancia radiofarmacéutica el cual se inyecta en el lugar del tumor primario, se puede detectar el primer ganglio linfático en la cuna linfática que drena la lesión, extirparse, y examinarse microscópicamente. Si se detecta un melanoma metastásico se puede llevar a cabo una linfadenectomía regional completa a manera de segundo procedimiento. Para asegurar la identificación precisa del GLC, se debe llevar a cabo una cartografía linfática y extirpación del GLC antes de la escisión amplia del melanoma primario.

  A la fecha, no se ha publicado ningún dato proveniente de ensayo alguno sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales, pero algunas pruebas indican que en los pacientes con tumor de grosor intermedio de metástasis oculta, la supervivencia es mejor entre los pacientes que se someten a una linfadenectomía regional inmediata, que entre aquellos que demoran en someterse a una linfadenectomía hasta la aparición de una metástasis ganglionar.[7] Debido a que estos hallazgos surgieron de un subconjunto de análisis de datos post-hoc en un ensayo aleatorio, debe aceptarse con cierta cautela.

  El International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 ¹⁶ [JWCI-MORD-MSLT-1193]) incluyó a 1.269 pacientes con melanomas primarios de grosor intermedio (el cual se define como 1,2 mm–3,5 mm en este estudio).[18] No hubo ventaja específica en cuanto a la supervivencia sin melanoma (el fin primario) en aquellos pacientes asignados de manera aleatoria a escisión con márgenes amplios más biopsia del GLC, seguido de forma inmediata, de una linfadenectomía completa en busca de positividad ganglionar en comparación con pacientes asignados de manera aleatoria a la observación ganglionar y linfadenectomía posterior para una recidiva subsiguiente en una mediana de 59,8 meses.[18][Grado de comprobación: 1iiB]

  Este ensayo no fue diseñado para encontrar la diferencia en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con afectación microscópica de ganglios linfáticos.[18]

Opciones de tratamiento adyuvante para pacientes con melanoma en estadio II incluyen las siguientes:

• El tratamiento adyuvante después de la resección (por ejemplo, con interferones), no tiene efecto en la supervivencia.

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio II incluyen las siguientes:

• Ensayos clínicos que evalúan el tratamiento adyuvante después de la cirugía (por ejemplo, tratamientos con vacunas).

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II melanoma ²⁰. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

Bibliografía

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2. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
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Melanoma en estadio III

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ¹⁵.)

El melanoma en estadio III se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

• Cualquier T, N1, M0
• Cualquier T, N2, M0
• Cualquier T, N3, M0

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio III incluyen los siguientes:

• Escisión local amplia del tumor primario con márgenes de 1 cm hasta 3 cm dependiendo del grosor y su ubicación del tumor.[2-8] Se necesitará un injerto de piel para cerrar el defecto resultante.

Debido a la tasa alta de fracasos terapéuticos en este grupo, después de controlar el tumor primario con tratamiento estándar, se indica la participación en ensayos clínicos que exploran la terapia adyuvante.

Las opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III resecada incluyen las siguientes:

1. Interferón en dosis altas. El interferón α-2b en dosis altas fue aprobado en 1995 para la terapia adyuvante en pacientes con melanoma que tuvieron una resección quirúrgica completa pero que se consideraron en riesgo alto de recaída. La comprobación se fundamentó en una mejoría significativa en la supervivencia sin recidiva (SSR) y una mejoría mínima en la supervivencia general (SG), observadas en el EST-1684 ⁹. Ensayos grandes posteriores aleatorizados no han podido reproducir beneficio alguno en cuanto la SG.
   • Un estudio controlado aleatorio y multicéntrico (EST-1684 ⁹) comparó los regímenes de dosis altas de interferón-α-2b (20 mU/m² de superficie corporal por día, administrados de forma intravenosa por cinco días a la semana, cada semana, durante cuatro semanas, después, 10 mU/m² de superficie corporal por día administrado subcutáneamente tres veces a la semana, cada semana, durante 48 semanas) y observación.[9] Este estudio incluye 287 pacientes con riesgo alto de recidiva después de una cirugía potencialmente curativa de melanoma (los pacientes con melanoma >4 mm en grosor sin afectación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que han presentado melanoma recidivante que solamente afectan los ganglios regionales también resultaron idóneos. Después de un seguimiento medio de siete años, este ensayo mostró una significativa prolongación de la SSR (P = 0,0023) y la SG (P = 0,0237) en aquellos pacientes que reciben dosis altas de interferón.

     La mediana de SG en pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón-α-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años del grupo de observación.[9][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno en las dosis altas de interferón en términos de SG o SSR. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas en este estudio con respecto a este grupo específico.

   • Un estudio subsiguiente, controlado, aleatorizado y multicéntrico, (EST-1690) ¹⁰ llevado a cabo por el mismo grupo de investigadores comparó el mismo régimen de dosis altas de interferón-α-2b con un régimen de dosis bajas (3 mU/m² de superficie corporal por día administradas subcutáneamente tres veces a la semana cada semana por 104 semanas) o con observación.[10] El criterio de entrada para este estadio del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de tres grupos incluyó 642 pacientes con una mediana de seguimiento de 52 meses, mostró una SSR estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo los pacientes en el ensayo clínico en estadio II) cuando se comparó con el grupo de observación (P = 0,03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la SSR con el interferón de dosis baja cuando se le comparó al grupo de observación. Las tasas de SSR a cinco años para el grupo bajo dosis altas de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fueron 44, 40, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas de interferón ni las bajas, rindieron un beneficio de SG cuando se les comparó con la observación (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,0; P = 0,995).[10][Grado de comprobación: 1iiA]

   • Análisis conjuntos de los dos grupos bajo dosis altas en comparación con los dos grupos en observación; en ambos estudios, (E-1684 y E-1690 ) indican que el tratamiento confiere ventaja significativa en cuanto a SSR, pero no en cuanto a la supervivencia.[10][Grado de comprobación: 1iiA]

   • En pacientes de melanoma con ganglios linfáticos negativos y con un grosor mínimo de 2 mm o con cualquier grosor y nódulos centinelas positivos, se llevó a cabo un ensayo nacional, multicéntrico, aleatorizado, el E-1697 ²¹, que evaluó la administración de interferón intravenoso en dosis altas de corta duración (1 mes) comparado con la observación solamente. Este ensayo se cerró durante el análisis interino debido a la ausencia de beneficio del tratamiento con interferón.

   Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de dosis altas tienen efectos tóxicos substanciales.

2. Interferón de dosis bajas. Se han llevado a cabo varios estudios aleatorizados en un entorno adyuvante los cuales utilizan dosis bajas de interferón. Al presente, no existen pruebas indicativas que muestren que las dosis intermedias o bajas de interferón mejoran la SSR o la SG.[11]

3. Interferón pegilado. El interferón pegilado α 2b, que se caracteriza por una vida media mayor y se puede administrar de forma subcutánea, fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos en 2011 para el tratamiento adyuvante del melanoma con compromiso ganglional microscópico o macroscópico dentro de los 84 días de un resecado quirúrgico completo, que incluye una linfadenectomía completa. Su aprobación se fundamentó en el EORTC-18991 ²² en el que se asignó de forma aleatorizada a 1.256 pacientes con melanoma resecado en estadio III a observación o a interferón α-2b pegilado subcutáneo semanal, hasta por 5 años. SSR, según lo determinó un comité de revisión independiente, mejoró paa los pacientes que recibieron interferón (34,8 meses contra. 25,5 contra en el grupo independiente; CRI = 0,82; intervalo de confianza [IC], 95% 0,71–0,96; P = 0,011). No se observaron diferencias en la mediana de la SG en ambos grupos (CRI = 0,98; IC 95%, 0,82-1,16).[12][Grado de comprobación: 1iiDii] Un tercio de los pacientes que recibieron interferón pegilado descontinuaron el tratamiento debido a su efecto tóxico.

4. Los trasplantes de médula ósea autógenos con dosis altas de quimioterapia no han mostrado mejorar la supervivencia.[13]

Las opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad irresecable incluyen las siguientes:

• Se aceptan pacientes con enfermedad irresecable para participar en ensayos de pacientes en estadio IV. Ver sección estadio IV ²³ acerca de los resultados de ensayos clínicos y opciones de tratamiento.

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica en pacientes con melanoma en estadio III incluyen las siguientes:

1. El EORTC-18071 ²⁴ (NCT00636168), en colaboración con varios centros en los Estados Unidos, está llevando a cabo un ensayo en fase II aleatorizado donde compara el ipilimumab con placebo en pacientes con melanoma de riesgo alto en estadio III los cuales han sido sometidos a una resección quirúrgica adecuada. El Eastern Cooperative Oncology Group está se está preparando para dar inicio a un ensayo adyuvante (E4697) de ipilimumab para pacientes con enfermedad resecable en estadio III y IV.

2. Para los pacientes con lesiones satélites o en tránsito, (estadio IIIC) en las extremidades, la perfusión hipertérmica aislada de un miembro (ILP) con melfalán (L-PAM) con factor α de necrosis tumoral (TNF-α) o sin este, ha resultado en una tasa alta de respuesta tumoral e importantes beneficios paliativos.[4] Los resultados de un estudio multicéntrico aleatorio en estadio II no mostró beneficio alguno al añadírsele interferón-γ a un régimen de L-PAM más TNF-α.[14] Los ensayos clínicos como el ACOSOG-Z0020 ²⁵ y MSKCC-99047 ²⁶ han evaluado el ILP usando L-PAM en combinación con el TNF u otros fármacos quimioterapéuticos.

3. En ensayos clínicos nacionales se están evaluando las inyecciones intratumorales en lesiones no resecables, de virus oncolíticos con capacidad de replicarse.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III melanoma ²⁷. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

Bibliografía

1. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44. 
   
   
2. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
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4. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE, et al.: Surgical margins and prognostic factors in patients with thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 5 (4): 322-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Meisenberg BR, Ross M, Vredenburgh JJ, et al.: Randomized trial of high-dose chemotherapy with autologous bone marrow support as adjuvant therapy for high-risk, multi-node-positive malignant melanoma. J Natl Cancer Inst 85 (13): 1080-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Liénard D, Eggermont AM, Koops HS, et al.: Isolated limb perfusion with tumour necrosis factor-alpha and melphalan with or without interferon-gamma for the treatment of in-transit melanoma metastases: a multicentre randomized phase II study. Melanoma Res 9 (5): 491-502, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    

Melanoma en estadio IV y recidivante

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grado de comprobación científica ¹⁵.)

El melanoma en estadio IV se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

• Cualquier T, cualquier N, M1

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio IV y recidivante incluyen las siguientes:

1. Terapia paliativa local.
2. Terapia sistémica.
3. Quimioterapia.
4. Inmunoterapia.
5. Bioquimioterapia.
6. Inhibidores de las señales de transducción.

El melanoma metastásico a sitios distantes con presencia de ganglios linfáticos, puede ser paliado por medio de una linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas en el pulmón, tracto gastrointestinal, región ósea u ocasionalmente en el cerebro, pueden ser paliadas mediante resección con una supervivencia a largo plazo ocasional.[2-4]

A pesar de que el melanoma es relativamente un tumor resistente a la radiación, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. Estudios retrospectivos han mostrado que los pacientes con metástasis múltiple al cerebro, metástasis a los huesos y compresión del cordón espinal, podrían lograr una mejoría de los síntomas y reducción del tumor con la radioterapia.[5,6] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor ²⁸.) Aún no resulta claro cuál es el programa de dosis fraccionada más eficaz para aliviar el melanoma metastásico al hueso o columna vertebral, pero aún se usa un programa de dosis fraccionadas altas para vencer la resistencia tumoral. Un ensayo clínico en fase I y II (MCC-11543 ²⁹) evaluó la radioterapia adyuvante más el interferón en los pacientes con melanoma recidivante, y los resultados están pendientes.

El melanoma ha sido resistente a la mayoría de los tratamientos sistémicos. Los dos tratamientos aprobados, dacarbazina (DTIC) y la interleukina-2 (IL-2), en estudios aleatorizados, no mostraron tener un efecto en la supervivencia general (SG). En las últimas dos décadas se intentó crear unos regímenes nuevos (por ejemplo, quimioterapia multifármaco);[7,8] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno;[9-11] combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia o bioquimioterapia;[7,12-17] vacunas; oligonucleótido antisentido bcl-2 oblimersen; inhibidor de las especies oxido reactivas, elesclomol; y otros) tampoco tienen efecto sobre la SG.[18]

Sin embargo, la formulación de fármacos para el melanoma está evolucionando. Se han alcanzado avances significativos para catalogar las anomalías genéticas que permiten la formación y diseminación del melanoma y en el entendimiento de puntos de control inmunológicos. El descubrimiento de mutaciones activadoras en BRAF en 2002 [19] fue seguido por el descubrimiento de otras mutaciones, las cuales permiten que el melanoma se clasifique en un grupo de enfermedades y ha creado la oportunidad para fomentar nuevos tratamientos dirigidos a las moléculas activantes y a sus vías de acción. La vía con más frecuente mutación, la vía de la cinasa proteica activada por mitógenos (MAP), comprende los genes BRAF, NRAS y KIT. La mutación aislada más frecuente es la del gen BRAF, con un 60 a 70% de melanomas malignos que aloja una trasversión de un solo nucleótido. En subconjuntos más pequeños de melanomas, las mutaciones activadoras pueden ocurrir en NRAS (15–20%), c-kit (28–39% de los melanomas originados en la piel con daño solar crónico, o en melanomas acrales o de las mucosas), CDK4 (<5%), mientras que GNAQ aparece por lo general mutado en los melanomas uveales. Los fármacos elaborados para atacar estas mutaciones están actualmente en ensayos clínicos.

Los avances en la inmunoterapia incluyen el desarrollo de nuevos anticuerpos monoclonales como el anti-CTLA-4 y el anti-PD-1, los cuales pueden evitar la regulación negativa de las células T y modificaciones en la transferencia celular adoptiva (ACT). Los datos pilotos de los regímenes de ACT han arrojado resultados promisorios cuando estudios en una sola institución incorporaron la reducción linfoide, pero se requiere de ensayos confirmatorios.

Finalmente, los fármacos inhibidores de la angiogénesis junto a los tratamientos relevantes para el melanoma están en proceso activo. Debido a la rápida elaboración de tratamientos modernos, todos los pacientes recién diagnosticados se deben considerar candidatos idóneos para participar en ensayos clínicos.

La tasa de respuesta objetiva a la DTIC y las nitrosoureas, carmustina (BCNU) y lomustina, es de aproximadamente un 10 a 20%.[7-9,20] Un ensayo aleatorizado de DTIC comparado con temozolomida notificó una SG de 6,4 meses comparada con 7,7 meses, respectivamente (coeficiente de riesgo inmediato [CRI] = 1,18; intervalo de confianza [IC] 95% 0,92–1,52). Estos resultados muestran similaridad con DTIC; sin embargo, no se demostró una ventaja en la supervivencia ya sea para DTIC o temozolomida, y por lo tanto, la temozolomida no fue aprobada por la Administración de fármacos y alimentos de los Estados Unidos.[21][Grado de comprobación: 1iiA] Otros fármacos con actividad modesta como fármacos únicos, son los alcaloides vinca, compuestos de platino y taxanos.[7,8,22]

IL-2. La respuesta a los regímenes IL-2 es similar en un margen de entre 10 y 20%.[11,23,24] Aproximadamente en 5% de los pacientes se puede lograr una remisión completa y ser supervivientes a largo plazo; sin embargo, no se han llevado a cabo ensayos en fase III confirmatorios. Los intentos de mejorías con este tratamiento incluyeron la adición de linfocitos citocidas activados por linfocina, (por ejemplo, linfocitos autógenos activados por IL-2 ex vivo) y linfocitos de infiltración tumoral (LIT), (por ejemplo, linfocitos derivados de aislados de tumores cultivados en la presencia de IL-2), Un informe muestra que ACT con depleción linfoide (usando ciclofosfamida más fludarabina con radiación corporal total o sin esta) seguida por transferencia de LIT autógeno e IL-2 de dosis altas obtuvo respuestas mejoradas a largo plazo en un estudio de una sola institución.[25][Grado de comprobación: 3iiiDiv] No hay ensayos de fase III confirmatorios.

Ipilimumab. Un total de 676 pacientes previamente tratados, con enfermedad irresecable en estadio III o IV, positivos a HLA-A*0201, se incluyeron en un ensayo doble ciego, aleatorizado, multinacional, divididos en 3 grupos que comparó el ipilimumab con una vacuna peptídica glicoproteica 100 (gp100) o sin esta, con la vacuna gp100 más placebo.[26] Los pacientes fueron clasificados en base a las metástasis iniciales y si tuvo o no terapia previa con IL-2. De los pacientes, 82 tenían metástasis cerebrales al comienzo. La mediana de SG fue 10 meses y 10,1 meses entre los pacientes que recibieron ipilimumab solo o con la vacuna gp100, respectivamente, comparado con 6,4 meses para pacientes que recibieron la vacuna sola (CRI = 0,68; P <0,001; CRI = 0,66; P <0,003). Un análisis a un año, mostró que entre los pacientes sometidos a ipilimumab, 44 y 45% de estos estaban vivos comparados con 25% de los pacientes que recibieron solo la vacuna. Los episodios adversos grado 3 y 4 relacionados inmunológicamente se presentaron en 10 a 15% de los pacientes tratados con ipilimumab. Estos episodios adversos mediados de forma inmune, incluyeron con mayor frecuencia, diarrea o colitis, y episodios mediados de forma endocrina (es decir, inflamación de la pituitaria) y requirieron la suspensión del tratamiento y el inicio de fármacos antiinflamatorios tales como corticosteroides o en 4 casos, infliximab (es decir, un anticuerpo anti-factor tumoral de necrosis α. Hubo catorce defunciones relacionadas con los fármacos del estudio (2,1%) y 7 se asociaron con episodios adversos mediados de forma inmunológica.[26][Grado de comprobación: 1iA]

Un metaanálisis publicado con 18 ensayos aleatorizados (15 de ellos con información acerca de la supervivencia) compararon la quimioterapia con la bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia con interferón o con IL-2) y no mostró efectos sobre la SG.[27][Grado de comprobación:1iiA]

Sorafenib. El inhibidor de la multicinasa sorafenib (Nexavar), tiene actividad contra la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular y contra la vía Raf/MEK/ERK a nivel de la cinasa Raf. Sin embargo, dos ensayos aleatorizados, grandes, multicéntricos, controlados con placebo, de carboplatino y taxol con sorafenib o sin este, no mostró mejoría en comparación con la quimioterapia sola como tratamiento de primera línea o de segunda línea.[28,29]

Inhibidores BRAF. Treinta y dos pacientes con melanoma metastásico caracterizado por una mutación en el BRAF V600E se asignaron al componente de la fase II de la fase I y al ensayo II y recibieron PLX4032, un inhibidor disponible a nivel oral del BRAF mutado, a la dosis recomendada para la fase II de 960 mg dos veces por día. El número de tratamientos previos estuvo en un rango de 0 a más de 3 regímenes. Veinticuatro pacientes tuvieron una respuesta parcial y dos tuvieron una respuesta completa (es decir, un 81% de tasa de respuesta), con respuestas que duraron de 2 a 18 meses y con 4 respuestas en progreso. Los efectos adversos más comunes incluyeron los siguientes:[30]

• Artralgia.
• Erupción cutánea.
• Náusea. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Náusea y vómito ³⁰.)
• Fotosensibilidad.
• Fatiga. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga ³¹.)
• Carcinoma escamocelular.
• Prurito. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Prurito ³².)
• Disestesias palmo-plantares.

No hubo episodios adversos de grado 4.[30][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Un ensayo en fase III aleatorizado de DTIC comparado con PLX4032 (NCT01006980 ³³) está en curso con pacientes con melanoma irresecable en estadio III y IV pero quienes no han recibido tratamiento previo para su enfermedad avanzada. El punto final más importante es la SG, y el reclutamiento se espera sea finalizado pronto.

Un número de ensayos en fase II sobre inhibidores de las señales de transducción que tiene potencial para el tratamiento del melanoma están en curso, incluyendo ensayos con un fármaco único o ensayos combinados de MEK, AKT e inhibidores de la cinasa P13. (La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI ³⁴.)

Inhibidores del Kit. Un número de ensayos en fase II y fase II están disponibles para los pacientes de melanoma irresecable en estadio III o IV que alojen una mutación c-kit. (La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI ³⁴.)

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio IV y melanoma recidivante incluyen las siguientes:

1. Los pacientes con mutaciones y que estén recibiendo fármacos contra la angiogénesis se deben considerar idóneos para participar en ensayos clínicos en los que se esté evaluando la inmunoterapia e inhibidores de las señales de transducción. Aunque se espera que se aprueben más tratamientos modernos durante el próximo año, la gran mayoría de los pacientes no están curados, y los ensayos clínicos permanecen como una opción tentadora de tratamiento, especialmente para aquellos ensayos que proveen tratamientos combinados.
2. La radioterapia paliativa para metástasis óseas, cerebrales y en la médula espinal.
3. Extirpación quirúrgica completa de toda la enfermedad conocida (SWOG-9430 ³⁵[NCT00002860] ).
4. Perfusión hipertérmica de una sola extremidad para las recidivas en tránsito o satelitales en una extremidad.[31] Para las recidivas de las extremidades, se está estudiando la Infusión aislada en una extremidad como una técnica quimioterapéutica regional mínimamente invasiva.[32,33]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV melanoma ³⁶. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

Bibliografía

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10. Rusthoven JJ, Quirt IC, Iscoe NA, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial comparing the response rates of carmustine, dacarbazine, and cisplatin with and without tamoxifen in patients with metastatic melanoma. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 14 (7): 2083-90, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al.: Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. JAMA 271 (12): 907-13, 1994 Mar 23-30.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, et al.: Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon alpha-2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha-2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 16 (5): 1743-51, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Demchak PA, Mier JW, Robert NJ, et al.: Interleukin-2 and high-dose cisplatin in patients with metastatic melanoma: a pilot study. J Clin Oncol 9 (10): 1821-30, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Flaherty LE, Robinson W, Redman BG, et al.: A phase II study of dacarbazine and cisplatin in combination with outpatient administered interleukin-2 in metastatic malignant melanoma. Cancer 71 (11): 3520-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Atkins MB, O'Boyle KR, Sosman JA, et al.: Multiinstitutional phase II trial of intensive combination chemoimmunotherapy for metastatic melanoma. J Clin Oncol 12 (8): 1553-60, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
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17. Huncharek M, Caubet JF, McGarry R: Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a meta-analysis of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Res 11 (1): 75-81, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. O'Day SJ, Atkins MB, Boasberg P, et al.: Phase II multicenter trial of maintenance biotherapy after induction concurrent Biochemotherapy for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 27 (36): 6207-12, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al.: Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 417 (6892): 949-54, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Mays SR, Nelson BR: Current therapy of cutaneous melanoma. Cutis 63 (5): 293-8, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al.: Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 18 (1): 158-66, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Sparano JA, Fisher RI, Sunderland M, et al.: Randomized phase III trial of treatment with high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon alfa-2a in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 11 (10): 1969-77, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
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25. Dudley ME, Yang JC, Sherry R, et al.: Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol 26 (32): 5233-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363 (8): 711-23, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, et al.: Chemotherapy compared with biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a meta-analysis of 18 trials involving 2,621 patients. J Clin Oncol 25 (34): 5426-34, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al.: Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol 27 (17): 2823-30, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Flaherty KT, Lee SJ, Schuchter LM, et al.: Final results of E2603: A double-blind, randomized phase III trial comparing carboplatin ©/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma. [Abstract] J Clin Oncol 28 (Suppl 15): A-8511, 2010. 
    
    
30. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al.: Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 363 (9): 809-19, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Cornett WR, McCall LM, Petersen RP, et al.: Randomized multicenter trial of hyperthermic isolated limb perfusion with melphalan alone compared with melphalan plus tumor necrosis factor: American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0020. J Clin Oncol 24 (25): 4196-201, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Lindnér P, Doubrovsky A, Kam PC, et al.: Prognostic factors after isolated limb infusion with cytotoxic agents for melanoma. Ann Surg Oncol 9 (2): 127-36, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Brady MS, Brown K, Patel A, et al.: A phase II trial of isolated limb infusion with melphalan and dactinomycin for regional melanoma and soft tissue sarcoma of the extremity. Ann Surg Oncol 13 (8): 1123-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    

Modificaciones a este sumario (08/12/2011)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Melanoma en estadio III ³⁷

Se añadió texto ³⁸ para indicar que el interferón pegilado α 2b, aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos en 2011 para el tratamiento adyuvante del melanoma con compromiso ganglional microscópico o macroscópico dentro de los 84 días de un resecado quirúrgico completo, que incluye una linfadenectomía completa. Su aprobación se fundamentó en el EORTC-18991 ²² y la supervivencia sin recaída mejoró para los pacientes que recibieron interferón. Se añadió que un tercio de los pacientes que recibieron interferón pegilado descontinuaron el tratamiento debido a su efecto tóxico.

Información sobre este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del melanoma. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ ³⁹ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario. Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

• discutirse en una reunión,
• citarse incluyendo el texto, o
• sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Melanoma son:

• Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)
• Alison Martin, MD (Martin and Associates Consulting)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación ⁴⁰ (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual ¹⁵ para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Melanoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/melanoma/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online ⁴¹, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer ⁴² disponible en Cancer.gov.

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle? ⁴³. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación ⁴⁰.