Rabdomiosarcoma infantil sin tratamiento previo

Manejo para el control local: Cirugía
Manejo para el control local: radioterapia (RT)
Manejo del control local con cirugía y RT por los sitios primarios de la enfermedad
        Cabeza y cuello
        Sitios en las extremidades
        Sitios del tronco
        Sistema genitourinario
        Sitios primarios poco habituales
        Sitios metastásicos
Opciones de tratamiento con quimioterapia
        Pacientes de riesgo bajo
        Pacientes de riesgo intermedio
        Pacientes de riesgo alto
Ensayos clínicos en curso

Manejo para el control local: Cirugía

En los últimos años, el sitio predominante de fracaso del tratamiento en los pacientes con rabdomiosarcoma localizado inicialmente fue la recidiva local. Tanto la cirugía como la radioterapia son medidas principalmente tomadas para producir el control local, pero cada una tiene riesgos así como beneficios. Inicialmente debe considerarse la extirpación quirúrgica de todo el tumor pero siempre y cuando esto no produzca impedimentos funcionales y cosméticos de importancia.[1] Con esa condición, se recomienda la resección completa del tumor primario con un margen circundante de tejido normal junto con muestras de ganglios posiblemente comprometidos obtenidas en la órbita de drenaje linfático. Hay algunas excepciones importantes a esta regla sobre márgenes normales (por ejemplo, tumores de la órbita y de la región genitourinaria).[2,3] El principio de resección amplia y completa del tumor primario se aplica menos a pacientes que tienen cáncer metastásico confirmado en el momento de la operación inicial, pero este es un concepto razonable si se puede lograr fácilmente. Los pacientes con tumor residual microscópico después de su escisión inicial parecen haber observado mejoras si un segundo procedimiento quirúrgico (nueva escisión primaria) con escisión mayor de la base tumoral primaria antes de comenzar la quimioterapia logra la remoción completa del tumor.[4] Hay muy pocos indicios de que la cirugía de citorreducción que deja un tumor residual macroscópico mejora el resultado, en comparación con la biopsia sola.[5][Grado de comprobación: 2A] Los procedimientos de segunda inspección (escisión primaria demorada) pueden identificar restos de tumor viable luego de la quimioterapia inicial; los pacientes con tumor viable cuentan con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) más cortas que los que no tenían tumores viables, pero no hubo incidencia en cuanto a la supervivencia general (SG).[6] Sigue sin definirse la función exacta de la escisión primaria demorada en el rabdomiosarcoma y es más pertinente prever que una resección completa es posible y que la reducción modesta en la dosis de radiación disminuirá marcadamente el riesgo de efectos tardíos.

Debido a que el rabdomiosarcoma puede surgir en múltiples sitios, las decisiones sobre la atención quirúrgica y las opciones quirúrgicas deben adaptarse a los aspectos únicos de cada sitio así como analizarse con un equipo multidisciplinario conformado por representantes de esas áreas de especialización, y pediatras oncólogos. En la sección Manejo para el control local con cirugía y RT por sitios primarios de la enfermedad ¹ de este sumario se aborda el manejo quirúrgico de los sitios primarios más comunes.

Manejo para el control local: radioterapia (RT)

Solo 15% de los pacientes presentan enfermedad resecada completamente del Grupo I, de manera que se usa la radioterapia en la mayoría de los casos.

La radioterapia es un método eficaz para lograr el control local del tumor en pacientes con enfermedad residual microscópica o macroscópica después de una biopsia, resección quirúrgica inicial o quimioterapia. Los pacientes con tumores completamente resecados (Grupo I) tienen un buen pronóstico sin RT.[7,8] En pacientes de rabdomiosarcoma en el Grupo ll, más de 50% presentó recidiva local relacionada con el incumplimiento de las instrucciones o la omisión de RT.[9] Una revisión de los ensayos europeos realizados por el German Cooperative Weichteilsarkom Studien (CWS) Group, entre 1981 y 1998, en los que se omitió la RT en algunos pacientes del Grupo II, se mostró el beneficio de utilizar RT como un componente del control tumoral local en todo el subconjunto de pacientes del Grupo II, según la definición por histología tumoral, tamaño del tumor y ubicación tumoral.[10]

El fracaso local constituye el tipo de recaída predominante en los pacientes con enfermedad de Grupo III. Los pacientes con compromiso tumoral de los ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico también tienen un riesgo más alto de fracaso local y a distancia en comparación con pacientes cuyos ganglios linfáticos son negativos.[11] Así como en el manejo quirúrgico de pacientes con rabdomiosarcoma, las recomendaciones para RT dependen del sitio del tumor primario y del grado de enfermedad residual, si es que quedara alguna, después de la resección quirúrgica.

Para que el tratamiento de radiación al que se someten los pacientes pediátricos se considere óptimo, es sumamente importante la presencia de un radiooncólogo, técnicos en radiación y enfermeras especializadas en el tratamiento de niños. Puede ser necesaria la intervención de un anestesiólogo para ayudar a sedar e inmovilizar a los pacientes jóvenes. Debería haber disponible una planificación computarizada del tratamiento con un sistema de planificación tridimensional. Se deben tomar en cuenta las técnicas de administración de radiación, específicamente al tumor evitando el tejido normal (por ejemplo, radioterapia conformal, radioterapia de intensidad modulada [RIM], terapia con haz de protón [radioterapia con partículas cargadas] o braquiterapia).[12-14]

A continuación se menciona el tratamiento estándar de niños con rabdomiosarcoma con RT:

• La dosis de RT depende primordialmente de la cantidad de enfermedad residual, si quedara, después de la resección quirúrgica primaria. En general, los pacientes con enfermedad residual microscópica (Grupo II) reciben RT hasta de aproximadamente 41 Gy,[15,16] aunque dosis de 30 a 40 Gy pueden ser adecuadas en pacientes que reciben eficazmente quimioterapia con fármacos múltiples.[17] Los pacientes del estudio IRS-II ² con enfermedad residual macroscópica (Grupo III) que recibieron de 40 Gy o más de 50 Gy tuvieron tasas de recidivas locales o regionales mayores de 30%; las dosis más altas de radiación (>60 Gy) han estado relacionadas con grados inadmisibles de efectos tóxicos a largo plazo.[18,19] Los pacientes del Grupo III en la sección de tratamiento estándar IRS-IV ³ recibieron 50,4 Gy.[20]

• El volumen tratado se deberá determinar según el grado tumoral en el momento del diagnóstico, antes de la resección quirúrgica y antes de la quimioterapia. Generalmente, se usa un margen de 2 cm, incluyendo los ganglios linfáticos regionales clínicamente afectados.[15] Mientras que el volumen irradiado se puede modificar sobre la base de normas de tolerancia del tejido normal, la enfermedad residual macroscópica en el momento de la radiación deberá recibir tratamiento con dosis totales.

• En general, la sincronización de la RT permite administrar quimioterapia entre 1 y 3 meses antes de iniciar la RT. Generalmente, se administra RT durante 5 a 6 semanas (por ejemplo, 1,8 Gy por día durante los 28 días de tratamiento), durante las cuales por lo general se modifica la quimioterapia para evitar los fármacos radiosensibilizadores dactinomicina y doxorrubicina.

El ensayo IRS-IV ⁴ incluyó un estudio aleatorizado en el que se informó de la administración de RT dos veces al día, con 6 u 8 horas de diferencia con dosis de 1,1 Gy (horario hiperfraccionado); cinco días a la semana era posible, pero difícil de lograr con niños pequeños que se necesitan sedar dos veces por día. Los pacientes con tumores residuales masivos localizados fueron asignados de manera aleatorizada para recibir RT convencional (50,4 Gy) una vez al día contra el horario hiperfraccionado de dos veces al día (59,4 Gy). No se ha demostrado ventaja alguna en términos de control local.[21] La RT convencional permanece como tratamiento estándar para pacientes de rabdomiosarcoma y macroenfermedad residual.[22]

La braquiterapia que emplea ya sea implantes intracavitarios o intersticiales es otro método de control local que está en investigación clínica y se ha empleado en niños con rabdomiosarcoma, especialmente aquellos con tumores primarios vaginales o de vulva [23-27] y algunos sitios en la vejiga o próstata.[28][Grado de comprobación: 3iiiA] En una serie pequeña de dos o tres instituciones, este enfoque de tratamiento se relacionó con una tasa alta de supervivencia y con la retención de un órgano o tejido funcional en la mayoría de las pacientes.[24,29] Otros sitios especialmente la cabeza y el cuello, han sido tratados con braquiterapia.[30] Los pacientes con enfermedad inicial del Grupo III que luego tienen enfermedad residual después de la quimioterapia con cirugía o sin esta retrasada tienen la posibilidad de lograr control local con RT en dosis de 40 Gy o más.[31]

Los niños muy pequeños (edad ≤36 meses) diagnosticados con rabdomiosarcoma presentan un desafío terapéutico por su aumento de riesgo de morbilidad relacionada con el tratamiento. Los estudios recientes apoyan el empleo de una dosis algo reducida de RT en entornos en los que la cirugía es de por sí insuficiente para proporcionar una probabilidad alta del control local.[32] Para los niños con tumores inicialmente irresecables, la resección total retardada seguida de 36 Gy de RT de haz externo brinda una probabilidad excelente del control local. Para los lactantes con tumores inoperables, las dosis más altas de RT siguen siendo apropiadas. Las técnicas de radiación están diseñadas para potenciar al máximo la preservación del tejido normal y deben incluir enfoques conformales, a menudo con técnicas de intensidad modulada.

Manejo del control local con cirugía y RT por los sitios primarios de la enfermedad

Cabeza y cuello

Los rabdomiosarcomas de la órbita no necesitan de una exenteración orbitaria, solo es necesaria una biopsia para establecer el diagnóstico.[33,34] La biopsia es seguida de quimioterapia y RT, con exenteración orbitaria reservada para un número pequeño de pacientes con enfermedad localmente persistente o recidivante.[35,36] La RT y la quimioterapia son la norma de atención, con supervivencia que supera 90 a 95%. Para los pacientes con tumores orbitales, se debe tener cuidado para limitar la dosis de RT al cristalino, la córnea, la glándula lagrimal y el quiasma óptico.

Si los tumores son parameníngeos no orbitales y craneales (en oído medio/mastoideo, cavidad nasofaríngea/nasal, seno paranasal, región parafaríngea o fosa pterigopalatina/fosa infratemporal), se deberá realizar una exploración de imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste del sitio primario y el cerebro para revisar cualquier erosión de la base del cráneo o una posible diseminación en la dura o hasta ella.[37-39] Si la erosión craneal o la extensión transdural son ambiguas, se indica una tomografía computarizada (TC) con contraste de la misma región. Si hay alguna sospecha de diseminación hacia la columna vertebral, se debe obtener una IRM con contraste de toda la columna. El líquido cefalorraquídeo (LCR) se debe examinar en busca de células malignas en todos los pacientes con tumores parameníngeos.

Los tumores parameníngeos no orbitales se tratan óptimamente con RT y quimioterapia no conformal. Los pacientes con enfermedad parameníngea con extensión intracraneal en adyacencia del tumor primario o erosión ósea en la base del cráneo, o parálisis de los nervios craneales no necesitan irradiación en la totalidad del cerebro o tratamiento intratecal, a menos que las células tumorales estén presentes en el LCR en el momento del diagnóstico.[37] Los pacientes deben recibir RT en el lugar del tumor primario con un margen de 1,5 cm que incluya las meninges adyacentes al tumor primario y la región de la extensión intracraneal, si está presente, con un margen de 1,5 cm.[38] Los pacientes con extensión intracraneal deben comenzar a recibir RT dentro de las 2 semanas después del diagnóstico.[38] Los niños que se presentan con células tumorales en el LCR pueden o no tener otros indicios de enfermedad meníngea difusa o metástasis a distancia. En una revisión de la experiencia de los protocolos II a IV del IRSG, ocho pacientes tenían células tumorales en el LCR en el momento del diagnóstico; 3 de 4 sin otras metástasis a distancia estaban vivos después de 6 a 16 años del diagnóstico, así como 1 de 4 tenían una enfermedad simultánea en otro lugar.[40] Los pacientes también pueden presentar múltiples metástasis cerebrales intraparenquimales desde un tumor primario a distancia. Pueden tratarse con RT dirigida al sistema nervioso central además de quimioterapia/RT en el tumor primario. También puede indicarse RT espinal.

Para lostumores de la cabeza y cuello no parameníngeos y no orbitarios, es apropiado efectuar una escisión amplia, siempre y cuando sea factible, y es apropiado una muestra de ganglios linfáticos ipsilaterales del cuello de los nódulos clínicamente afectados.[41] Los márgenes de resección más estrechos (<1 mm) resultan aceptables debido a las restricciones anatómicas. Siempre se deberán considerar los factores cosméticos y funcionales; sin embargo, con las técnicas modernas, la resección completa en pacientes con tumores superficiales no tiene que ser inconsistente con buenos resultados cosméticos y funcionales. Equipos quirúrgicos especializados, multidisciplinarios también han realizado resecciones de tumores localizados en la parte anterior del cráneo en áreas que anteriormente eran consideradas inaccesibles al manejo quirúrgico definitivo, incluyendo las áreas nasales, senos paranasales y fosa temporal. Sin embargo, estas técnicas solo deben ser tomadas en consideración en niños con enfermedad regional local recidivante o enfermedad residual después de la quimioterapia y RT.

En el caso de pacientes con tumores primarios en la cabeza y cuello que se consideran no resecables, se considera que la quimioterapia y la RT son la base del manejo primario con la preservación de los órganos.[35,39,42-45] En cuatro estudios se notificó control local excelente en pacientes con rabdomiosarcoma de la cabeza y el cuello tratados con RTIM o radioterapia estereoctáctica y quimioterapia en un período de 4 años. Se necesitan otros estudios pero el uso de la RTMI y la quimioterapia en pacientes con rabdomiosarcoma en la cabeza y el cuello puede resultar en efectos tardíos menos graves.[46-48]; [49][Grado de comprobación: 3iiiA]

Sitios en las extremidades

La radioterapia de intensidad modulada (RTIM) puede usarse para salvar el hueso con cobertura óptima del tejido blando y se usa para el tratamiento del rabdomiosarcoma de las extremidades. En la mayoría de los casos, la extirpación completa de un tumor primario de la mano o el pie no es posible debido a un deterioro funcional.[50][Grado de comprobación: 3iiA] Para los niños con un tumor primario en las manos o los pies, los estudios del Children's Oncology Group (COG) mostraron 100% de control local a 10 años con RT junto con quimioterapia, evitando la amputación en estos niños.[51][Grado de comprobación: 3iiiA]

Ganglios linfáticos regionales y en tránsito

El Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (COG-STS) recomienda de forma enérgica y sistemática la toma de muestras ganglionares axilares para aquellos pacientes con tumores primarios de las extremidades superiores aún en los casos de ganglios clínica y radiográficamente negativos. El COG-STS también recomienda el muestreo triangular de ganglios inguinales y femorales de aquellos pacientes con tumores primarios de las extremidades inferiores, aún en los casos de ganglios clínica y radiográficamente negativos. Si hay presencia de ganglios clínicamente positivos, se recomienda hacer una biopsia de los ganglios proximales antes de tomar muestras de la región ganglionar afectada. En algunos centros, la cartografía de los ganglios linfáticos centinelas (GLC) se emplea para identificar los ganglios regionales que tienen mayor probabilidades de estar afectados.[52-55] Sin embargo, la contribución de la cartografía del GLC para pacientes pediátricos todavía no está claramente definida.

Debido a la incidencia significativa de la expansión ganglionar regional en los tumores primarios de las extremidades (con frecuencia sin prueba clínica del compromiso) y a las consecuencias pronóstico terapéuticas del compromiso ganglionar, se justifica una evaluación extensiva pretratamiento.[52,56-59]; [60][Grado de comprobación: 3iiDi] Los ganglios en tránsito se definen como epitrocleares y braquiales para los tumores de las extremidades superiores y popliteales para los tumores de las extremidades inferiores. Los ganglios linfáticos regionales para estos sitios tumorales son ganglios axilares/infraclaviculares e inguinales/femorales, respectivamente. En una revisión de 226 pacientes con rabdomiosarcoma de las extremidades primarias, 5% tuvo ganglios en tránsito con compromiso tumoral y, en 5 años, la tasa de recidiva en los ganglios en tránsito fue de 12%. Muy pocos pacientes (n = 11) se sometieron al examen de los ganglios en tránsito en el momento del diagnóstico, pero cinco de ellos, todos con rabdomiosarcoma alveolar, tuvieron ganglios con compromiso tumoral. Sin embargo, las tasas de SSC no fueron marcadamente diferentes entre los que se evaluaron inicialmente y los que no se evaluaron inicialmente en relación con la enfermedad ganglionar en tránsito.[60]

Sitios del tronco

Los pacientes con lesiones en las paredes abdominales o torácicas, deberán seguir las mismas pautas que han sido indicadas en las lesiones de las extremidades, (es decir, escisión local amplia y un intento de obtener márgenes microscópicos negativos). Estas resecciones pueden demandar el uso de materiales prostéticos. Inicialmente, a las masas voluminosas se les debe practicar una biopsia. Luego se administra quimioterapia con administración de RT o sin esta. La cirugía inicial se lleva a cabo si hay esperanza realista de lograr márgenes negativos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que presentan tumores grandes en estos sitios, tienen enfermedad localizada factibles de resecado completo con márgenes negativos después de la quimiorradioterapia preoperatoria y esos pacientes pueden tener una excelente supervivencia a largo plazo.[61-64]

El resecado de los sarcomas intratorácicos o intraabdominales puede no ser factible en el momento del diagnóstico debido a la diseminación masiva del tumor y su extensión hasta órganos o vasos vitales.[65] En los pacientes con tumores inicialmente no resecables en el retroperitoneo o pelvis el llevar a cabo una remoción quirúrgica completa después de la quimioterapia, con RT o sin esta, ofrece una ventaja significativa en cuanto a la supervivencia (73 frente a 34 a 44% sin la remoción).[65]

Con el rabdomiosarcoma del árbol biliar el resecado total es pocas veces factible y el tratamiento estándar comprende la quimioterapia y la RT. El resultado para los pacientes con este sitio primario es bueno a pesar de la enfermedad residual después de la cirugía. Los drenajes biliares externos aumentan de manera significativa el riesgo de complicaciones por infección postoperatoria. Por tanto, los drenajes biliares externos no son recomendables.[66]

Los pacientes con rabdomiosarcomas que surgen del tejido circundante al perineo o el ano, con frecuencia tienen enfermedad avanzada. Estos pacientes tienen una probabilidad alta de presentar compromiso de los ganglios linfáticos regionales y casi la mitad de los tumores tienen histología alveolar. La recomendación actual es tomar muestras de los ganglios linfáticos regionales. Siempre que sea posible y sin morbilidad inaceptable, el extirpar todo el tumor macrocítico antes de comenzar la quimioterapia, mejora las probabilidades de cura. En el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG) Protocolos del I al IV, la SG luego de un tratamiento antitumoral intensivo para 71 pacientes con tumor en este sitio fue de 49%, mejor para pacientes en el estadio 2, intermedio para los pacientes en estadio 3 y peor para los pacientes en estadio 4 del diagnóstico.[67] Sin embargo, con la preservación de órganos como meta, los pacientes con tumores del perineo/ano se tratan preferentemente con quimioterapia y RT sin cirugía radical, lo cual puede resultar en la pérdida del control de esfínter.

Sistema genitourinario

Los sitios primarios de rabdomiosarcoma infantil en el sistema genitourinario incluyen el área paratesticular, vejiga, próstata, riñón, vulva, vagina y útero. Las consideraciones específicas para el manejo quirúrgico de tumores que surgen en cada uno de estos sitios se tratan en los párrafos a continuación.[68]

Las lesiones que se presentan adyacentes al testículo o cordón espermático y hasta el anillo inguinal externo deberán ser extraídas por orquiectomía con resección del cordón espermático entero, para la que se necesita una incisión inguinal con control vascular proximal (es decir, orquiectomía radical).[69] Se necesita una resección hemiescrotal de la piel cuando hay fijación del tumor o invasión o cuando se ha llevado a cabo una biopsia transescrotal. En el caso de los pacientes con tumores paratesticulares extirpados de manera incompleta que necesitan RT, la reubicación temporal del testículo contralateral en el muslo adyacente antes de la radioterapia al escroto puede preservar la producción hormonal.[70][Grado de comprobación: 3iiiC]

Los tumores paratesticulares tienen una incidencia relativamente alta de propagación linfática (26% en IRS-I e IRS-II ²),[56] y todos los pacientes con tumores primarios paratesticulares deberán tener un corte abdominal y pélvico delgado y una TC con contraste para evaluar la complicación ganglionar. Para los pacientes que tienen enfermedad del Grupo I, con menos de 10 años de edad y cuya tomografía axial computarizada no muestra evidencia de agrandamiento de ganglios linfáticos, no son necesarias muestras/biopsias ganglionares retroperitoneales, pero se recomienda la repetición de una tomografía computarizada cada tres meses.[71,72] Para los pacientes con TC positivas o insinuantes se recomienda muestras de ganglios linfáticos retroperitoneales (sin disección formal de los ganglios); el tratamiento se basa en los hallazgos obtenidos en este procedimiento.[3,22,73] Actualmente se necesita una disección de estadificación retroperitoneal e ipsilateral de los ganglios linfáticos en los niños de 10 años o mayores con rabdomiosarcoma paratesticular, en los estudios del IRSG y COG-STS. Sin embargo, la disección de ganglios linfáticos no es algo que se lleva acabo rutinariamente entre los adolescentes con rabdomiosarcoma paratesticular en Europa. Muchos investigadores europeos han recurrido más a la evaluación radiográfica que a la evaluación quirúrgico patológica de la complicación del ganglio linfático retroperitoneal.[69,71] Sin embargo, parece ser que la capacidad de la tomografía computarizada para predecir la presencia de la complicación de ganglios linfáticos necesita de mayor estudio.[74]

La preservación de la vejiga es una meta terapéutica principal para pacientes con tumores que surgen en la próstata y la vejiga. Se ha publicado una revisión importante que provee información sobre los enfoques de tratamiento tradicionales, actuales y futuros para el rabdomiosarcoma de la próstata y la vejiga.[75]

En casos raros el tumor está confinado a la cúpula de la vejiga y puede ser resecado en su totalidad. De otra forma para preservar una vejiga funcional en aquellos pacientes con enfermedad residual macroscópica, se ha utilizado quimioterapia y RT para reducir la masa tumoral,[76,77] seguida, cuando es necesario, por un procedimiento quirúrgico más limitado, tal como la cistectomía parcial.[78] La experiencia previa con este enfoque fue decepcionante: solo 20 a 40% de los pacientes con tumores de vejiga o próstata permanecieron vivos y con vejigas funcionales tres años después del diagnóstico (la SG a 3 años fue de 70% en IRS-II ² ).[78,79] La experiencia posterior con los estudios de IRS-III ⁵ e IRS-IV-STAGE- 1 ⁶, que usó quimioterapia y RT más intensiva, mostró 55% de pacientes vivos con vejigas funcionales después de tres años del diagnóstico con una SG a 3 años que excede a 80%.[77,80,81] Los pacientes con tumor primario de la vejiga/próstata que presentan una gran masa pélvica como resultado de la distensión de la vejiga producida por la obstrucción del orificio de salida en el momento del diagnóstico reciben RT en un volumen definido por estudios de imágenes al cabo de la quimioterapia inicial para aliviar la obstrucción del orificio de salida. Este enfoque terapéutico continúa siendo un procedimiento de aceptación general con la creencia de que con quimioterapia y RT más eficaz continúe aumentando la frecuencia de recuperación vesical.

El procedimiento quirúrgico inicial en la mayoría de los pacientes consta de una biopsia, lo que con frecuencia se puede llevar a cabo mediante el uso de guía de ecografía, cistoscopia o revisión por ruta transanal de visión directa. En casos seleccionados de una serie, la cirugía para preservar la vejiga más braquiterapia para varones con rabdomiosarcoma en la próstata o el cuello de la vejiga condujeron a una supervivencia excelente, preservación vesical y resultados funcionales a corto plazo.[28][Grado de comprobación: 3iiiB] Para pacientes con tumor maligno residual que ha sido confirmado mediante biopsia después de haber sido sometidos a quimioterapia y RT, el manejo quirúrgico apropiado puede incluir cistectomía parcial, prostatectomía o exenteración (usualmente anterior con preservación del recto). Muy pocos estudios constan de evaluaciones a largo plazo objetivas de la función de la vejiga; los estudios urodinámicos, son importantes para obtener una evaluación precisa de la función de la vejiga.[82]

Los pacientes tratados con quimioterapia y RT para el rabdomiosarcoma que surge en la región de la vejiga/próstata, la presencia de rabdomioblastos bien diferenciados en los especímenes quirúrgicos o de biopsias obtenidas después del tratamiento, no parecen estar relacionadas con una alta tasa de recidiva y no constituye un indicador para procedimiento quirúrgico mayor como la cistectomía total.[80,83,84] Un estudio indicó que se deben administrar ciclos adicionales de quimioterapia a los pacientes con tumores residuales de la vejiga con prueba de maduración antes de considerar una cistectomía.[80] La cirugía debería ser una opción, solo si las células tumorales malignas no desaparecen con el tiempo después de tratárseles con quimioterapia y RT. Debido a la limitación de datos, no resulta claro si esta situación es análoga a la de pacientes con rabdomiosarcoma que surgen en otras partes del cuerpo.

El riñón es ocasionalmente el sitio primario de rabdomiosarcoma; se identificaron seis casos entre 5.746 pacientes que reunieron las condiciones inscritos en protocolos IRSG. Los tumores eran grandes (con una mediana de 12,7 cm de diámetro en la parte más ancha) y presencia de anaplasia en 67% de los pacientes. Tres pacientes con extracción tumoral macrocítica completa en el momento del diagnóstico sobrevivieron; los tres con extracción incompleta y enfermedad macrocítica o metastásica fallecieron a causa de infección o tumor metastásico.[85]

En pacientes con tumores primarios genitourinarios de la vulva, vagina, o el útero, el procedimiento quirúrgico inicial es, por lo general, una biopsia vulvar o transvaginal. En el caso del rabdomiosarcoma de la vulva, la vagina o el útero, no se indica cirugía radical inicial.[3] Una intervención quirúrgica conservadora para rabdomiosarcoma vaginal, con quimioterapia primaria y radiación adjunta (con frecuencia braquiterapia) para la enfermedad residual (Grupo llA o lll), resulta en una supervivencia sin enfermedad, excelente.[86,87]

Se debe proteger o posiblemente mover el ovario en niñas con tumores primarios genitourinarios, en un intento por preservar la fecundidad durante el tratamiento con RT en la sección inferior del abdomen y la pelvis. En el estudio COG-ARST0331 ⁷, la tasa de recidivas locales fue inaceptablemente alta en niñas con tumores vaginales del Grupo III que no se sometieron a RT.[87][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El COG-STS recomienda ahora la administración de RT a las pacientes con tumor vaginal viable residual, a partir de la semana 24.

Debido a que el número de pacientes con rabdomiosarcoma uterino es más pequeño, es difícil tomar una decisión definitiva sobre el tratamiento, pero la quimioterapia con RT o sin ella también resulta eficaz.[86,88] Generalmente, la exenteración de tumores primarios no es necesaria en estos sitios pero, si lo fuera, se puede llevar a cabo con preservación rectal la cual es posible en la mayoría de los casos.

Sitios primarios poco habituales

Ocasionalmente el rabdomiosarcoma surge en sitios diferentes a los debatidos anteriormente mencionados. Los pacientes con rabdomiosarcoma localizado del cerebro pueden ser ocasionalmente curados con una combinación de escisión tumoral, RT y quimioterapia.[89][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Los pacientes con rabdomiosarcoma de la laringe generalmente serán tratados con quimioterapia y RT después de llevarse a cabo la biopsia, como una forma de intentar salvar la laringe.[90]

Los pacientes con tumores del diafragma generalmente presentan enfermedad localmente avanzada que no es macrorresecable inicialmente por su fijación a estructuras vitales adyacentes tales como el pulmón, los vasos grandes, pericardio o el hígado. En esa circunstancia, la quimioterapia y la RT se deberán iniciar después de una biopsia diagnóstica con la intención de considerar la extracción del tumor residual un tiempo después si fuera posible.[91]

Dos casos bien documentados de rabdomiosarcoma primario del ovario (uno en estadio III y el otro en estadio IV) han sido informados como sustentadores de los ocho pacientes previamente informados. Estos dos pacientes estuvieron vivos a los 20 y a los ocho meses después del diagnóstico. Seis de los ocho previamente informados habían muerto de su enfermedad.[92][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El tratamiento con quimioterapia combinada seguida de la extirpación de la masa o masas residuales puede algunas veces resultar exitoso.[92]

Sitios metastásicos

La resección primaria de enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico (M1, Grupo IV) se indica con poca frecuencia.

El CWS Group revisó cuatro ensayos consecutivos e identificó a 29 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario M1 y metástasis limitada a los pulmones. Estos informaron de aproximadamente un 38% de SSC a 5 años en la cohorte y no identificaron beneficio alguno en el control local de la metástasis pulmonar, ya sea por radiación al pulmón (n = 9), metastasectomía pulmonar (n = 3) o sin tratamiento pulmonar dirigido (n = 19).[93][Grado de comprobación: 3iiiA]

En el estudio IRSG IRS-IV ⁸ (1991–1997) se revisó a 46 pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico limitado a los pulmones. Solo 11 (24%) se sometieron a una biopsia del pulmón, incluidos seis en el momento del diagnóstico primario. Se compararon con 234 pacientes con sitios metastásicos únicos que no eran el pulmón o muchos otros sitios de metástasis. Los pacientes con afectación al pulmón solamente tuvieron más probabilidades de presentar rabdomiosarcoma embrionario y tumores primarios parameníngeos que el grupo más grande de 234 pacientes y tuvieron menos probabilidades de presentar enfermedad regional de los ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico. Las tasas de supervivencia sin fracaso (SSF) y SG a 4 años fueron 35% y 42%, respectivamente, mejor que las tasas con dos o más sitios de metástasis (P = 0,005 y 0,002, respectivamente). Tener menos de 10 años de edad en el momento del diagnóstico también fue un factor de pronóstico favorable. En los protocolos se recomendó la radiación al pulmón para el grupo con afectación del pulmón solamente, pero muchos no la recibieron. Los pacientes que se sometieron a la radiación del pulmón tuvieron SSF y SG mejores a 4 años que los que no lo hicieron (P = 0,01 y P = 0,039, respectivamente).[94][Grado de comprobación: 3iiiB]

Opciones de tratamiento con quimioterapia

Todos los niños con rabdomiosarcoma deberán recibir quimioterapia. La intensidad y duración de la quimioterapia dependen del grupo de riesgo asignado.[95] Ver Cuadro 4 ⁹ en la sección Información sobre los estadios ¹⁰, para mayor información sobre los grupos de riesgo.

Pacientes de riesgo bajo

Opciones de tratamiento estándar

• Los pacientes de riesgo bajo presentan tumor de histología embrionaria localizado (no metastásico) en un sitio favorable que ha sido resecado macrocíticamente (Grupos I y II), los tumores embrionarios en la órbita que no han sido resecados de forma completa (Grupo lll), y tumores localizados en un sitio desfavorable que ha sido resecado de forma macrocítica (grupos I y II). (Consultar el Cuadro 3 ¹¹ en la sección de este sumario Información sobre los estadios ¹⁰.) Ciertos subgrupos de pacientes en riesgo bajo, han logrado tasas de supervivencia mayores de 90% cuando se trataron con un régimen quimioterapéutico de dos fármacos como vincristina y dactinomicina (VA) más RT para el tumor residual. Ver el Cuadro 5 a continuación.

Cuadro 5. Características de los pacientes de riesgo bajo con tasas altas de supervivencia mediante tratamiento de dos fármacos con vincristina y dactinomicina con radioterapia o sin ella (Estrato I)

Sitio	Tamaño	Grupo	Nódulos
Favorable	Cualquiera	I, IIA	N0
Orbital	Cualquiera	I, ll, III	N0
Desfavorable	≤ 5 cm	I, IIA	N0

El estudio COG-D9602 ¹³ del Children's Oncology Group estratificó a 388 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo bajo en dos grupos.[96] El tratamiento para el subgrupo de pacientes A (n = 264; estadio 1 Grupo I/IIA, estadio 2 Grupo I, y estadio 1 Grupo III órbita) consistió de VA con RT o sin esta durante 48 semanas. Los pacientes con enfermedad en el subgrupo B (n = 78; estadio 1 Grupo IIB/C, estadio I Grupo III no orbital, estadio 2 Grupo II, y enfermedad en estadio 3 Grupo I/II) recibieron VA más ciclofosfamida (dosis total acumulada 28,6 g/m²). Las dosis de radiación se redujeron de 41,4 GY a 36 Gy a 36 Gy para los pacientes en estadio 1 grupo llA y de 50 Gy o 59 Gy a 45 Gy para los pacientes del grupo lll orbital. En los pacientes del subgrupo A, la tasa de SGSF general fue de 88% y la tasa de SG fue de 97%. Para los pacientes del subgrupo B la tasa de SGSF a 5 años fue de 85% y la tasa de SG fue de 93%.

Otros subgrupos con pacientes de riesgo bajo han logrado tasas de supervivencia de al menos 90% con quimioterapia de tres fármacos con VA y ciclofosfamida ([VAC], dosis de ciclofosfamida total de 28,6 g/m²) más RT para el tumor residual. Consultar el Cuadro 6 a continuación.

Cuadro 6. Características de los pacientes de riesgo bajo con tasas de supervivencia altas mediante terapias de tres fármacos con vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida con radioterapia o sin ella (Estrato lI)

Sitio	Tamaño	Grupo	Nódulos
Favorable (orbital o no orbital)	Cualquiera	IIB, IIC, III	N0, N1
No favorable	≤ 5 cm	II	N0
No favorable	> 5 cm	Cualquiera	N0, N1

Pacientes de riesgo intermedio

Opciones de tratamiento estándar

• En IRS-IV ⁴, los pacientes de riesgo intermedio presentaron tasas de supervivencia a 3 años entre 84 y 88%. Esta categoría incluye pacientes con rabdomiosarcoma embrionario en sitios no favorables (estadios 2 y 3) con enfermedad residual macroscópica (es decir, Grupo III) y pacientes con rabdomiosarcoma alveolar no metastásico (estadios 2 y 3) en cualquier lugar (grupos I, II y III). El estudio IRS-IV asignó al azar a los pacientes de riesgo intermedio para recibir ya sea la terapia VAC estándar o uno de otros dos regímenes quimioterapéuticos usando ifosfamida como el fármaco alquilante. Los resultados con VAC fueron tan buenos como con los otros dos regímenes y más fáciles de administrar. Dado que no hubo diferencia en los resultados entre estos tres tratamientos, VAC permanece como la quimioterapia estándar en niños con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[22]

  Una comparación de la supervivencia en pacientes con tumores de histología embrionaria tratados en el IRS-IV (quienes recibieron dosis altas de fármacos alquilantes) se comparó con pacientes similares tratados en el IRS-III ⁵ (quienes recibieron dosis más bajas de fármacos alquilantes) indica que hay un beneficio con el uso de dosis más altas de ciclofosfamida para ciertos grupos de pacientes con riesgo intermedio. Estos incluyen a pacientes con tumores en sitios favorables y ganglios linfáticos positivos, los pacientes con enfermedad residual macrocítica o pacientes con tumores en sitios no favorables que se sometieron a un resecado macrocítico completo, pero sin pacientes con rabdomiosarcoma embrionario no resecado en sitios no favorables.[97] En otros grupos de pacientes con riesgo intermedio, la intensificación de la ciclofosfamida fue factible pero no mejoró los resultados.[98]

• El COG también evaluó si el hecho de añadir topotecán y ciclofosfamida a la terapia VAC estándar mejoró los resultados en niños con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio. El topotecán resultó priorizado para ser evaluado sobre la base de su actividad preclínica en los modelos de xenoinjertos del rabdomiosarcoma, al igual que su actividad como fármaco único en niños con rabdomiosarcoma no tratados previamente, en particular aquellos con rabdomiosarcoma alveolar.[99,100] Más aún, la combinación de ciclofosfamida y topotecán mostró actividad sustancial tanto en pacientes con enfermedad recidivante como en los pacientes recién diagnosticados con enfermedad metastásica.[101,102] El ensayo clínico del COG-D9803 ¹⁵ para pacientes recién diagnosticados con enfermedad de riesgo intermedio, agrupó de forma aleatoria a los pacientes para recibir ya sea terapia VAC o terapia VAC con ciclos adicionales de topotecán y ciclofosfamida. Sin embargo, los pacientes que recibieron topotecán y ciclofosfamida, les fue igual que a los tratados con VAC solamente; la SSF a cuatro años fue 73% con VAC y 68% con VAC/VTC.[101][Grado de comprobación: 1iiA] De este modo, VAC es aún la forma estándar de quimioterapia multifármacos para los pacientes de riesgo intermedio.

• En un estudio institucional piloto limitado, se usó una combinación de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida (VDC), que se alternó con ifosfamida y etopósido (IE) se usó para tratar a pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio. La eficacia relativa de este enfoque frente al enfoque estándar exige investigación adicional.[103][Grado de comprobación: 3iiiA]

• Aproximadamente 20% de pacientes del Grupo III tendrán una masa residual al completarse la terapia. La presencia de una masa residual no tuvo ninguna importancia pronóstica adversa.[104,105] Puede ser que no se justifique una terapia alternativa enérgica para los pacientes de rabdomiosarcoma con una masa residual al final de la terapia planificada. Para los pacientes del grupo III, la mejor respuesta a la quimioterapia inicial no tuvo impacto en los resultados en general.[105] Si bien la quimioterapia de inducción se administra, por lo general, de 9 a 12 semanas, en los estudios IRS-IV ⁴ y COG-D9803 ¹⁵ se determinó que 2,2% de los pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio presentaban evolución incipiente de la enfermedad y no recibió el curso planeado de RT.[106] Los investigadores del COG estudian ahora el valor de la administración temprana de la RT en pacientes de riesgo intermedio.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

El siguiente es un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI ¹⁶.

• COG-ARST0531 ¹⁷ (quimioterapia combinada y radioterapia en el tratamiento de pacientes con rabdomiosarcoma recién diagnosticado): el protocolo del COG sobre el rabdomiosarcoma de riesgo intermedio está comparando la quimioterapia estándar VAC con la VAC, alternada con vincristina e irinotecán (VI). La RT empieza en la cuarta semana conjuntamente con VI para determinar el beneficio potencial del tratamiento local temprano en este grupo de pacientes.

Pacientes de riesgo alto

Opciones de tratamiento estándar

• Los pacientes que presentan enfermedad metastásica en uno o más sitios en el momento del diagnóstico (estadio IV). Estos pacientes continúan presentando un pronóstico relativamente precario (tasa de supervivencia a 5 años de 50% o menos) con el tratamiento actual y se necesitan nuevos enfoques de tratamiento para mejorar la supervivencia en este grupo.[94,107,108] En dos estudios retrospectivos se analizaron los pacientes que presentan metástasis limitada en los pulmones;[93,94] los resultados se resumen en la sección Sitios metastásicos ¹⁸ de este sumario.

  En un análisis conjunto con 788 pacientes de rabdomiosarcoma de riesgo alto tratados con quimioterapia multifarmacológica (todos los regímenes usaron ciclofosfamida o ifosfamida más dactinomicina y vincristina con otros fármacos quimioterapéuticos o sin ellos) seguida de terapia local (cirugía con RT o sin esta) dentro de los 3 a 5 meses de comienzo de la quimioterapia, se identificaron varios factores pronósticos adversos. Estos fueron tener menos de 1 año de edad o tener 10 años de edad o más, sitio primario no favorable, compromiso óseo o de médula ósea y tres o más sitios metastásicos diferentes. La tasa de SSC a tres años fue de 50% para los pacientes sin ninguno de estos factores pronósticos adversos. Las tasas de SSC a tres años fue de 42% para pacientes con un solo factor pronóstico adverso, 18% para pacientes con dos factores pronósticos adversos, 12% para pacientes con tres factores pronósticos adversos y 5% para los pacientes con cuatro factores pronósticos adversos (P < 0,0001).[109][Grado de comprobación: 3iiiA]

  La terapia sistémica estándar en niños con rabdomiosarcoma metastásico es la combinación de los tres fármacos VAC. A pesar de los muchos ensayos clínicos realizados con la intención de mejorar los resultados en los que se añadieron otros fármacos adicionales a la quimioterapia VAC estándar (o sustituyeron sustancias nuevas con uno o más de los componentes de la quimioterapia VAC), hasta la fecha, ningún régimen quimioterapéutico ha mostrado ser más eficaz que VAC, ni siquiera lo siguiente:

  • En el estudio IRS-IV ⁴ se analizaron tres combinaciones de fármacos en pares durante un período inicial: IE, vincristina/melfalán (VM),[110] e ifosfamida/doxorrubicina (ID).[111] Estos pacientes recibieron VAC luego que se evaluaron los fármacos iniciales en la 6ta y 12ava semana. Las tasas de SG para pacientes tratados con IE e ID fueron comparable (31% y 34%, respectivamente) y mejor que en aquellos tratados con VM (22%).[111] Sin embargo, los resultados de la quimioterapia para el rabdomiosarcoma en estadio IV en el entorno norteamericano son similares.

  • Los resultados de un ensayo inicial en fase ll de pacientes con enfermedad metastásica en el momento de presentación y tratados con topotecán y ciclofosfamida mostró actividad en esta combinación de dos fármacos, pero la supervivencia no fue diferente a la observada en regímenes previos.[101,102] Un ensayo inicial con topotecán entre niños y adolescentes con rabdomiosarcoma metastásico sin tratamiento previo, rindió resultados similares.[100]

  • irinotecán e irinotecán con vincristina [112] también han sido evaluados inicialmente por el COG-STS; las tasas de respuesta fueron mejores cuando el irinotecán se administró con vincristina que sin esta, igualmente, la supervivencia no mejoró en el análisis preliminar en comparación con los estudios previos.[112]

  • En un estudio francés, 20 pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico recibieron terapia inicial con doxorrubicina durante dos cursos. Trece de 20 pacientes respondieron a la terapia y cuatro pacientes presentaron enfermedad evolutiva.[113]

  • Un estudio de la International Society of Pediatric Oncology (SIOP) mostró la continuación de resultados precarios en aquellos pacientes con características de riesgo alto como tener 10 años o más de edad o compromiso óseo o de la médula ósea. Este estudio comparó una combinación estándar con seis fármacos seguida de mantenimiento con vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida (VAC) en oposición con el brazo que evaluó un período de doxorrubicina o carboplatino como fármaco único seguido de una secuencia con cursos de monoterapia de alta dosis que incluyen ciclofosfamida, etopósido y carboplatino seguido por VAC como mantenimiento. No se observó beneficio alguno en el grupo terapéutico de dosis alta.[114]

Terapias alternativas

• La quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre se evaluó en un número limitado de pacientes de rabdomiosarcoma.[115,116]; [117][Grado de comprobación: 3iiiA] El uso de quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre no logró mejorar los resultados en los pacientes de rabdomiosarcoma recién diagnosticado o recidivante.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI ¹⁶.

• COG-ARST08P1 ¹⁹ (temozolomida, cixutumumab [IMC-A12] y quimioterapia combinada en el tratamiento de los pacientes con rabdomiosarcoma metastásico): COG-ARST08P1 evalúa la adición de fármacos terapéuticos novedosos a la quimioterapia intensiva que se usa en el estudio COG-ARST0431 ²⁰. Los pacientes recién diagnosticados con rabdomiosarcoma metastásico (excluyendo a pacientes de rabdomiosarcoma embrionario menores de 10 años) resultan idóneos para el estudio, y de quienes se espera que tengan una SSF de menos de 20%. El estudio consiste de los siguientes tres pasos experimentales consecutivos:
  • El experimento 1 evalúa la factibilidad de añadir IMC-A12, un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano al receptor del factor de crecimiento-1 tipo insulina (IGF-1R), como diana en la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos eficaces más conocidos contra el rabdomiosarcoma.

  • El experimento 2 evalúa la factibilidad de añadir temozolomida, un fármaco alquilante, a ciclos de vincristina o irinotecán, sobre la base de actividad sinergia que se produce de la temozolomida cuando se añadía al irinotecán.

  • El experimento 3 evaluará la factibilidad de añadir ambos fármacos al elemento principal del COG-ARST0431, siempre que los estudios experimentales 1 y 2 no muestren una toxicidad inesperada.

• La Pediatric Oncology Branch intramural del NCI llevó a cabo un estudio sobre la inmunoterapia de consolidación que incorpora la reconstitución de células T seguido de una vacuna de células dendríticas pulsadas con péptidos tumorales que se administró con muy poca toxicidad en los pacientes de sarcoma recidivante de Ewing y rabdomiosarcoma alveolar con metástasis de traslocación positiva.[118][Grado de comprobación: 3iiiA]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés previously untreated childhood rhabdomyosarcoma ²¹. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ²².

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111. Sandler E, Lyden E, Ruymann F, et al.: Efficacy of ifosfamide and doxorubicin given as a phase II "window" in children with newly diagnosed metastatic rhabdomyosarcoma: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. Med Pediatr Oncol 37 (5): 442-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
     
     
112. Pappo AS, Lyden E, Breitfeld P, et al.: Two consecutive phase II window trials of irinotecan alone or in combination with vincristine for the treatment of metastatic rhabdomyosarcoma: the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 25 (4): 362-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
     
     
113. Bergeron C, Thiesse P, Rey A, et al.: Revisiting the role of doxorubicin in the treatment of rhabdomyosarcoma: an up-front window study in newly diagnosed children with high-risk metastatic disease. Eur J Cancer 44 (3): 427-31, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
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116. Peinemann F, Kröger N, Bartel C, et al.: High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for metastatic rhabdomyosarcoma--a systematic review. PLoS One 6 (2): e17127, 2011.  [PUBMED Abstract]
     
     
117. Klingebiel T, Boos J, Beske F, et al.: Treatment of children with metastatic soft tissue sarcoma with oral maintenance compared to high dose chemotherapy: report of the HD CWS-96 trial. Pediatr Blood Cancer 50 (4): 739-45, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
118. Mackall CL, Rhee EH, Read EJ, et al.: A pilot study of consolidative immunotherapy in patients with high-risk pediatric sarcomas. Clin Cancer Res 14 (15): 4850-8, 2008.  [PUBMED Abstract]