Clasificación celular

Los rabdomiosarcomas se pueden dividir en varios subtipos histológicos: rabdomiosarcoma embrionario, que consta de los subtipos embrionario, botrioide y de células fusiformes; rabdomiosarcoma alveolar y rabdomiosarcoma pleomorfo.[1,2]

El subtipo embrionario es el que se observa con mayor frecuencia en los niños, constituyendo aproximadamente 60 a 70% de los rabdomiosarcomas infantiles.[1] Por lo general, los tumores con histología embrionaria surgen en la región de la cabeza y el cuello, o en las vías genitourinarias, aunque se pueden presentar en cualquier sitio primario.

Los tumores botrioides representan alrededor de 10% de todos los casos de rabdomiosarcomas y son tumores embrionarios que surgen bajo la superficie mucosa de los orificios corporales como la vagina, vejiga, nasofaringe y las vías biliares. Las variantes de células fusiformes del rabdomiosarcoma embrionario se observan con mayor frecuencia en el sitio paratesticular.[3] Tanto los subtipos botrioides como el de células fusiformes se relacionan con resultados muy favorables.[2]

Aproximadamente 20% de los niños con rabdomiosarcomas presentan el subtipo alveolar. Este subtipo se muestra con mayor frecuencia en adolescentes y pacientes con sitios primarios que comprometen las extremidades, el tronco y la región del perineo y perianal.[1]

Para que un tumor se designe como alveolar, este debe contar con más de 50% de elementos alveolares; si el componente alveolar es 50% o menos, el tumor se considera embrionario.

El rabdomiosarcoma pleomórfico se presenta principalmente en los adultos de 30 a 50 años de edad, y difícilmente se observa en niños.[4] En los adultos, el rabdomiosarcoma pleomórfico se relaciona con un pronóstico más precario. En los niños se prefiere el término anaplasia.[5] En una revisión retrospectiva de 546 pacientes pediátricos, la presencia de anaplasia solo se relacionó en un análisis con una variable con un resultado clínico inferior en pacientes de rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[6]

Las histologías embrionarias y alveolares tienen características moleculares distintivas que han sido utilizadas en la confirmación del diagnóstico y podrían resultar útiles en la asignación del tratamiento y el control de la enfermedad residual mínima durante el tratamiento.[7-11]

• Histología alveolar. En 70 a 80% de los pacientes con tumores de histología alveolar, se encuentran traslocaciones entre el gen FKHR en el cromosoma 13 y, ya sea el gen PAX3 en el cromosoma 2 o en el gen PAX7 en el cromosoma 1.[7,12] Las traslocaciones que afectan el gen PAX3 se presentan en aproximadamente 59% de los casos de rabdomiosarcoma alveolar, mientras que el gen PAX7 parece estar afectado en 19% de los casos.[7] Los pacientes con una histología sólida de variante alveolar, presentan una incidencia más baja de fusiones genéticas PAX-FKHR que los pacientes que muestran una histología alveolar clásica.[13]

  Los casos alveolares relacionados con el gen PAX7, con metástasis o sin esta, parecen presentarse en pacientes de una edad más temprana y se pueden relacionar con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) más extensas que aquellos casos relacionados con reordenamientos del gen PAX3.[14-17] Los pacientes de casos alveolares relacionados con el gen PAX3 tienen edad más avanzada y presentan una incidencia más alta de tumor invasor (T2). Alrededor de 22% de los casos que exhiben histología alveolar no tienen una traslocación del gen PAX que se pueda detectar.[11,13]

• Histología embrionaria. Los tumores embrionarios a menudo muestran una pérdida uniforme de material genómico en el brazo corto del cromosoma 11.[12,18,19] La pérdida uniforme de material genómico región 11p15 del cromosoma en los tumores embrionarios indica la presencia de un gen supresor tumoral, a pesar de que dicho gen todavía no se identificó. En el rabdomiosarcoma embrionario, hay puntos críticos relativamente comunes (36%) que comprometen la región 1p11-1q11.[20]

Estos hallazgos resaltan lo importante de las diferencias entre los tumores embrionarios y alveolares. Hay datos sobre los tumores alveolares que contienen las traslocaciones ya sea t(1;13) o t(2;13) (traslocación positiva) que son biológica y clínicamente diferentes de los tumores alveolares que no presentan traslocación (traslocación negativa) y de los tumores embrionarios.[11,21-23] Un estudio ha mostrado que las características clínicas y el perfil genético del rabdomiosarcoma alveolar de traslocación negativa es indistinguible de los que se ven en los casos de rabdomiosarcoma embrionario. En un estudio de los casos del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG), el resultado en pacientes con rabdomiosarcoma alveolar de traslocación negativa fue mejor que los observados en los casos de traslocaciones positivas y similar a los vistos en pacientes con rabdomiosarcoma embrionario, indicando que el estado de fusión es un factor crítico para la estratificación de riesgo en el rabdomiosarcoma pediátrico.[22] Sin embargo, un estudio alemán con 121 pacientes de rabdomiosarcoma alveolar no encontró diferencia significativa alguna en cuanto a la SSC a 5 años entre los pacientes que eran positivos al PAX-FKHR en comparación con aquellos negativos a la traslocación.[24]

Un estudio indica que los análisis de la expresión del metagén pueden clasificar a los pacientes con rabdomiosarcoma en tres grupos de riesgo distintos y podrían ser particularmente útiles en la identificación de pacientes con riesgo intermedio con características de riesgo alto. Se necesitan estudios ulteriores a fin de confirmar estos hallazgos.[21]

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21. Davicioni E, Anderson JR, Buckley JD, et al.: Gene expression profiling for survival prediction in pediatric rhabdomyosarcomas: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 28 (7): 1240-6, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Williamson D, Missiaglia E, de Reyniès A, et al.: Fusion gene-negative alveolar rhabdomyosarcoma is clinically and molecularly indistinguishable from embryonal rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 28 (13): 2151-8, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Davicioni E, Finckenstein FG, Shahbazian V, et al.: Identification of a PAX-FKHR gene expression signature that defines molecular classes and determines the prognosis of alveolar rhabdomyosarcomas. Cancer Res 66 (14): 6936-46, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Stegmaier S, Poremba C, Schaefer KL, et al.: Prognostic value of PAX-FKHR fusion status in alveolar rhabdomyosarcoma: a report from the cooperative soft tissue sarcoma study group (CWS). Pediatr Blood Cancer 57 (3): 406-14, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    

Información sobre los estadios

Antes de realizar una biopsia ante la sospecha de una masa tumoral, se deben obtener estudios iniciales de laboratorio de las imágenes de dicha masa. Luego de realizarse el diagnóstico de rabdomiosarcoma, se debe llevar a cabo una evaluación extensiva para determinar el grado de diseminación de la enfermedad antes de instituir el tratamiento. Esta evaluación debe incluir una radiografía del pecho, una exploración del pecho mediante tomografía computarizada (TC), aspiración bilateral de médula ósea y biopsias, exploración ósea, imágenes por resonancia magnética (IRM) de la base del cráneo y el cerebro (para casos de tumores primarios parameníngeos solamente), y una exploración mediante TC del abdomen y la pelvis (para los tumores de las extremidades inferiores o genitourinarios primarios).

Se debería tomar una exploración por TC o IRM. Los ganglios linfáticos de aspecto anormal se deberían someter a biopsia siempre que fuera posible. Un estudio ha mostrado que las biopsias de los ganglios linfáticos centinelas se puede llevar a cabo de forma inocua en niños con rabdomiosarcomas y las biopsias positiva al tumor podrían alterar el plan de tratamiento.[1] Las tomografías por emisión de positrones (TEP) con exploraciones de fluoruro de fluorodesoxiglucosa 18 (FDG) pueden identificar áreas de enfermedad metastásica posible que no se pueden ver mediante otras modalidades por imágenes.[2-4] Sin embargo, la eficacia de estos dos procedimientos de identificación de ganglios linfáticos afectados u otros sitios, se encuentra actualmente bajo investigación, y estos procedimientos ya no se exigen en los protocolos de tratamiento actuales.

Los términos utilizados en este sumario se definen en el Cuadro 1.

La estadificación del rabdomiosarcoma es relativamente compleja. El proceso incluye los siguientes puntos:

1. Asignar un estadio (tomar en cuenta el sitio primario, el diámetro más grande del tumor, grupo quirúrgico patológico y presencia o ausencia de metástasis).

2. Asignar un grupo al tumor local quirurgicopatológico (estado posquirúrgico resecado/biopsia con evaluación patológica de los márgenes tumorales).

3. Asignar un grupo de riesgo (clasificado por estadio, grupo e histología).

Como se observó anteriormente, el pronóstico para niños con rabdomiosarcoma depende del sitio primario, el tamaño del tumor, el grupo y el subtipo histológico. Los grupos de pronóstico favorable fueron identificados a través de estudios previos de los Intergroup Rhabdomyosarcoma (IRSG) y se diseñaron planes de tratamiento sobre la base de la asignación de pacientes a diferentes grupos de tratamientos dependiendo del pronóstico. Hace varios años, el IRSG se integró con el National Wilms Tumor Study Group y dos grupos grandes cooperativos de tratamiento de cáncer pediátrico a fin de formar el Children's Oncology Group (COG). Los protocolos nuevos para los niños con sarcoma de tejido blando son diseñados por el Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (COG-STS).

Los protocolos actuales COG-STS para el rabdomiosarcoma usan un sistema de estadificación pretratamiento con base en el TNM que incorporan al grupo quirurgicopatológico, sitio de tumor primario, estado de los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis. Este sistema de estadificación se describe en el Cuadro 2 a continuación.[5,6]

Los estudios del IRS-I, IRS-II e IRS-III recomendaban planes de tratamiento con base en el sistema del grupo quirúrgico patológico. En este sistema, los grupos se definen por la diseminación de la enfermedad y por la extensión del resecado quirúrgico inicial luego del análisis patológico del espécimen o especímenes tumorales. Las definiciones de estos grupos se indican en el Cuadro 3 a continuación.[7,8]

Después de categorizar a los pacientes por estadio y grupo quirurgicopatológico, se los asigna a un grupo de riesgo. Esto toma en cuenta el estadio, el grupo y la histología. Los pacientes se clasifican para fines del protocolo, como de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto.[9,10] La asignación del tratamiento se basa en el grupo de riesgo, como se indica en el Cuadro 4 Para que un tumor se designe como alveolar, este debe contar con más de 50% de elementos alveolares; si el componente alveolar es de 50% o menos, al tumor se le considera embrionario.

 [Nota: desde 2006, los pacientes con sarcoma no diferenciado se tratan con el protocolo COG-STS para el sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso. Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Sarcoma de tejido blando infantil.]

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Todos los niños con rabdomiosarcoma necesitan un tratamiento de modalidad múltiple con quimioterapia sistémica, conjuntamente con ya sea cirugía, radioterapia o ambas modalidades para el control tumoral local.[1-3] Se puede realizar la resección quirúrgica antes de la quimioterapia de ser factible sin mayores trastornos de tipo funcional o cosmético. En la mayoría de los casos, esto no es posible. En consecuencia, se realiza una biopsia seguida de quimioterapia y radioterapia a menos que se reseque el tumor completamente con márgenes negativos. Algunos pacientes con tumores inicialmente no resecados, pueden someterse a una cirugía de segunda inspección para extraer residuos tumorales. Esto es más apropiado si el procedimiento quirúrgico demorado comprenderá una resección completa con desenlace funcional y estético aceptable, y se espera que la reducción modesta subsiguiente en la dosis de radiación reduzca marcadamente el riesgo de efectos adversos a largo plazo. La radioterapia se administra en ganglios linfáticos suspicaces clínicamente (detectados por palpación o imágenes) a menos que los ganglios linfáticos suspicaces se sometan a biopsia y muestren no tener rabdomiosarcoma.

El análisis de las opciones de tratamiento para los niños con rabdomiosarcoma se divide así en secciones separadas en las que se describen las siguientes opciones para el control local:

• Cirugía.
• Radioterapia.
• Quimioterapia.

El tratamiento del rabdomiosarcoma administrado por el Children’s Oncology Group (COG) y en Europa según lo ejemplifica los ensayos del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG), el Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (COG-STS), y la International Society of Pediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumor (MMT) Group difieren en su filosofía de manejo de la enfermedad y tratamiento en general.[2] En los ensayos MMT, el objetivo principal es reducir el uso de terapias locales, dependiendo de la quimioterapia inicial de primera línea seguida de quimioterapia de segunda línea en el caso de una respuesta precaria. Se prefiere la resección quirúrgica posterior a la radioterapia, que solo se utiliza en casos de resección incompleta, compromiso documentado de ganglio linfático regional o una respuesta clínica precaria a la quimioterapia inicial. Este enfoque está diseñado para evitar procedimientos quirúrgicos mayores y los efectos dañinos a largo plazo de la radioterapia. El enfoque del MMT Group llevó a una tasa de supervivencia general (SG) de 71% en el estudio MMT89 europeo en comparación con una tasa de SG de 84% en el estudio de IRS-IV. De igual modo, las tasas de supervivencia sin complicaciones a 5 años fueron 57% en el estudio de MMT89 contra 78% en el estudio de IRS-IV. Las diferencias en el desenlace son más sorprendentes en pacientes con tumores en las extremidades, la cabeza y el cuello no parameníngeos, mientras que los resultados son similares para los pacientes con tumores genitourinarios. Sin embargo, la impresión general es que la supervivencia en la mayoría de los subconjuntos de pacientes es superior con el uso del tratamiento local temprano, como la radioterapia. Sin embargo, en los ensayos MMT, a algunos pacientes no se les administra terapia local intensiva, lo cual puede reducir el potencial de morbilidades relacionadas con tales terapias.[1-3]

Los pacientes con sarcomas indiferenciados fueron tratados en ensayos coordinados por el IRSG desde 1972 hasta 2006,[4] pero actualmente son aptos para el protocolo del sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso en el que se usan sustancias activas en el sarcoma de tejido blando en adultos como la ifosfamida y la doxorrubicina (COG-ARST0332). (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil.)

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Rabdomiosarcoma infantil sin tratamiento previo

En los últimos años, el sitio predominante de fracaso del tratamiento en los pacientes con rabdomiosarcoma localizado inicialmente fue la recidiva local. Tanto la cirugía como la radioterapia son medidas principalmente tomadas para producir el control local, pero cada una tiene riesgos así como beneficios. Inicialmente debe considerarse la extirpación quirúrgica de todo el tumor pero siempre y cuando esto no produzca impedimentos funcionales y cosméticos de importancia.[1] Con esa condición, se recomienda la resección completa del tumor primario con un margen circundante de tejido normal junto con muestras de ganglios posiblemente comprometidos obtenidas en la órbita de drenaje linfático. Hay algunas excepciones importantes a esta regla sobre márgenes normales (por ejemplo, tumores de la órbita y de la región genitourinaria).[2,3] El principio de resección amplia y completa del tumor primario se aplica menos a pacientes que tienen cáncer metastásico confirmado en el momento de la operación inicial, pero este es un concepto razonable si se puede lograr fácilmente. Los pacientes con tumor residual microscópico después de su escisión inicial parecen haber observado mejoras si un segundo procedimiento quirúrgico (nueva escisión primaria) con escisión mayor de la base tumoral primaria antes de comenzar la quimioterapia logra la remoción completa del tumor.[4] Hay muy pocos indicios de que la cirugía de citorreducción que deja un tumor residual macroscópico mejora el resultado, en comparación con la biopsia sola.[5][Grado de comprobación: 2A] Los procedimientos de segunda inspección (escisión primaria demorada) pueden identificar restos de tumor viable luego de la quimioterapia inicial; los pacientes con tumor viable cuentan con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) más cortas que los que no tenían tumores viables, pero no hubo incidencia en cuanto a la supervivencia general (SG).[6] Sigue sin definirse la función exacta de la escisión primaria demorada en el rabdomiosarcoma y es más pertinente prever que una resección completa es posible y que la reducción modesta en la dosis de radiación disminuirá marcadamente el riesgo de efectos tardíos.

Debido a que el rabdomiosarcoma puede surgir en múltiples sitios, las decisiones sobre la atención quirúrgica y las opciones quirúrgicas deben adaptarse a los aspectos únicos de cada sitio así como analizarse con un equipo multidisciplinario conformado por representantes de esas áreas de especialización, y pediatras oncólogos. En la sección Manejo para el control local con cirugía y RT por sitios primarios de la enfermedad de este sumario se aborda el manejo quirúrgico de los sitios primarios más comunes.

Solo 15% de los pacientes presentan enfermedad resecada completamente del Grupo I, de manera que se usa la radioterapia en la mayoría de los casos.

La radioterapia es un método eficaz para lograr el control local del tumor en pacientes con enfermedad residual microscópica o macroscópica después de una biopsia, resección quirúrgica inicial o quimioterapia. Los pacientes con tumores completamente resecados (Grupo I) tienen un buen pronóstico sin RT.[7,8] En pacientes de rabdomiosarcoma en el Grupo ll, más de 50% presentó recidiva local relacionada con el incumplimiento de las instrucciones o la omisión de RT.[9] Una revisión de los ensayos europeos realizados por el German Cooperative Weichteilsarkom Studien (CWS) Group, entre 1981 y 1998, en los que se omitió la RT en algunos pacientes del Grupo II, se mostró el beneficio de utilizar RT como un componente del control tumoral local en todo el subconjunto de pacientes del Grupo II, según la definición por histología tumoral, tamaño del tumor y ubicación tumoral.[10]

El fracaso local constituye el tipo de recaída predominante en los pacientes con enfermedad de Grupo III. Los pacientes con compromiso tumoral de los ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico también tienen un riesgo más alto de fracaso local y a distancia en comparación con pacientes cuyos ganglios linfáticos son negativos.[11] Así como en el manejo quirúrgico de pacientes con rabdomiosarcoma, las recomendaciones para RT dependen del sitio del tumor primario y del grado de enfermedad residual, si es que quedara alguna, después de la resección quirúrgica.

Para que el tratamiento de radiación al que se someten los pacientes pediátricos se considere óptimo, es sumamente importante la presencia de un radiooncólogo, técnicos en radiación y enfermeras especializadas en el tratamiento de niños. Puede ser necesaria la intervención de un anestesiólogo para ayudar a sedar e inmovilizar a los pacientes jóvenes. Debería haber disponible una planificación computarizada del tratamiento con un sistema de planificación tridimensional. Se deben tomar en cuenta las técnicas de administración de radiación, específicamente al tumor evitando el tejido normal (por ejemplo, radioterapia conformal, radioterapia de intensidad modulada [RIM], terapia con haz de protón [radioterapia con partículas cargadas] o braquiterapia).[12-14]

A continuación se menciona el tratamiento estándar de niños con rabdomiosarcoma con RT:

• La dosis de RT depende primordialmente de la cantidad de enfermedad residual, si quedara, después de la resección quirúrgica primaria. En general, los pacientes con enfermedad residual microscópica (Grupo II) reciben RT hasta de aproximadamente 41 Gy,[15,16] aunque dosis de 30 a 40 Gy pueden ser adecuadas en pacientes que reciben eficazmente quimioterapia con fármacos múltiples.[17] Los pacientes del estudio IRS-II con enfermedad residual macroscópica (Grupo III) que recibieron de 40 Gy o más de 50 Gy tuvieron tasas de recidivas locales o regionales mayores de 30%; las dosis más altas de radiación (>60 Gy) han estado relacionadas con grados inadmisibles de efectos tóxicos a largo plazo.[18,19] Los pacientes del Grupo III en la sección de tratamiento estándar IRS-IV recibieron 50,4 Gy.[20]

• El volumen tratado se deberá determinar según el grado tumoral en el momento del diagnóstico, antes de la resección quirúrgica y antes de la quimioterapia. Generalmente, se usa un margen de 2 cm, incluyendo los ganglios linfáticos regionales clínicamente afectados.[15] Mientras que el volumen irradiado se puede modificar sobre la base de normas de tolerancia del tejido normal, la enfermedad residual macroscópica en el momento de la radiación deberá recibir tratamiento con dosis totales.

• En general, la sincronización de la RT permite administrar quimioterapia entre 1 y 3 meses antes de iniciar la RT. Generalmente, se administra RT durante 5 a 6 semanas (por ejemplo, 1,8 Gy por día durante los 28 días de tratamiento), durante las cuales por lo general se modifica la quimioterapia para evitar los fármacos radiosensibilizadores dactinomicina y doxorrubicina.

El ensayo IRS-IV incluyó un estudio aleatorizado en el que se informó de la administración de RT dos veces al día, con 6 u 8 horas de diferencia con dosis de 1,1 Gy (horario hiperfraccionado); cinco días a la semana era posible, pero difícil de lograr con niños pequeños que se necesitan sedar dos veces por día. Los pacientes con tumores residuales masivos localizados fueron asignados de manera aleatorizada para recibir RT convencional (50,4 Gy) una vez al día contra el horario hiperfraccionado de dos veces al día (59,4 Gy). No se ha demostrado ventaja alguna en términos de control local.[21] La RT convencional permanece como tratamiento estándar para pacientes de rabdomiosarcoma y macroenfermedad residual.[22]

La braquiterapia que emplea ya sea implantes intracavitarios o intersticiales es otro método de control local que está en investigación clínica y se ha empleado en niños con rabdomiosarcoma, especialmente aquellos con tumores primarios vaginales o de vulva [23-27] y algunos sitios en la vejiga o próstata.[28][Grado de comprobación: 3iiiA] En una serie pequeña de dos o tres instituciones, este enfoque de tratamiento se relacionó con una tasa alta de supervivencia y con la retención de un órgano o tejido funcional en la mayoría de las pacientes.[24,29] Otros sitios especialmente la cabeza y el cuello, han sido tratados con braquiterapia.[30] Los pacientes con enfermedad inicial del Grupo III que luego tienen enfermedad residual después de la quimioterapia con cirugía o sin esta retrasada tienen la posibilidad de lograr control local con RT en dosis de 40 Gy o más.[31]

Los niños muy pequeños (edad ≤36 meses) diagnosticados con rabdomiosarcoma presentan un desafío terapéutico por su aumento de riesgo de morbilidad relacionada con el tratamiento. Los estudios recientes apoyan el empleo de una dosis algo reducida de RT en entornos en los que la cirugía es de por sí insuficiente para proporcionar una probabilidad alta del control local.[32] Para los niños con tumores inicialmente irresecables, la resección total retardada seguida de 36 Gy de RT de haz externo brinda una probabilidad excelente del control local. Para los lactantes con tumores inoperables, las dosis más altas de RT siguen siendo apropiadas. Las técnicas de radiación están diseñadas para potenciar al máximo la preservación del tejido normal y deben incluir enfoques conformales, a menudo con técnicas de intensidad modulada.

Los rabdomiosarcomas de la órbita no necesitan de una exenteración orbitaria, solo es necesaria una biopsia para establecer el diagnóstico.[33,34] La biopsia es seguida de quimioterapia y RT, con exenteración orbitaria reservada para un número pequeño de pacientes con enfermedad localmente persistente o recidivante.[35,36] La RT y la quimioterapia son la norma de atención, con supervivencia que supera 90 a 95%. Para los pacientes con tumores orbitales, se debe tener cuidado para limitar la dosis de RT al cristalino, la córnea, la glándula lagrimal y el quiasma óptico.

Si los tumores son parameníngeos no orbitales y craneales (en oído medio/mastoideo, cavidad nasofaríngea/nasal, seno paranasal, región parafaríngea o fosa pterigopalatina/fosa infratemporal), se deberá realizar una exploración de imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste del sitio primario y el cerebro para revisar cualquier erosión de la base del cráneo o una posible diseminación en la dura o hasta ella.[37-39] Si la erosión craneal o la extensión transdural son ambiguas, se indica una tomografía computarizada (TC) con contraste de la misma región. Si hay alguna sospecha de diseminación hacia la columna vertebral, se debe obtener una IRM con contraste de toda la columna. El líquido cefalorraquídeo (LCR) se debe examinar en busca de células malignas en todos los pacientes con tumores parameníngeos.

Los tumores parameníngeos no orbitales se tratan óptimamente con RT y quimioterapia no conformal. Los pacientes con enfermedad parameníngea con extensión intracraneal en adyacencia del tumor primario o erosión ósea en la base del cráneo, o parálisis de los nervios craneales no necesitan irradiación en la totalidad del cerebro o tratamiento intratecal, a menos que las células tumorales estén presentes en el LCR en el momento del diagnóstico.[37] Los pacientes deben recibir RT en el lugar del tumor primario con un margen de 1,5 cm que incluya las meninges adyacentes al tumor primario y la región de la extensión intracraneal, si está presente, con un margen de 1,5 cm.[38] Los pacientes con extensión intracraneal deben comenzar a recibir RT dentro de las 2 semanas después del diagnóstico.[38] Los niños que se presentan con células tumorales en el LCR pueden o no tener otros indicios de enfermedad meníngea difusa o metástasis a distancia. En una revisión de la experiencia de los protocolos II a IV del IRSG, ocho pacientes tenían células tumorales en el LCR en el momento del diagnóstico; 3 de 4 sin otras metástasis a distancia estaban vivos después de 6 a 16 años del diagnóstico, así como 1 de 4 tenían una enfermedad simultánea en otro lugar.[40] Los pacientes también pueden presentar múltiples metástasis cerebrales intraparenquimales desde un tumor primario a distancia. Pueden tratarse con RT dirigida al sistema nervioso central además de quimioterapia/RT en el tumor primario. También puede indicarse RT espinal.

Para lostumores de la cabeza y cuello no parameníngeos y no orbitarios, es apropiado efectuar una escisión amplia, siempre y cuando sea factible, y es apropiado una muestra de ganglios linfáticos ipsilaterales del cuello de los nódulos clínicamente afectados.[41] Los márgenes de resección más estrechos (<1 mm) resultan aceptables debido a las restricciones anatómicas. Siempre se deberán considerar los factores cosméticos y funcionales; sin embargo, con las técnicas modernas, la resección completa en pacientes con tumores superficiales no tiene que ser inconsistente con buenos resultados cosméticos y funcionales. Equipos quirúrgicos especializados, multidisciplinarios también han realizado resecciones de tumores localizados en la parte anterior del cráneo en áreas que anteriormente eran consideradas inaccesibles al manejo quirúrgico definitivo, incluyendo las áreas nasales, senos paranasales y fosa temporal. Sin embargo, estas técnicas solo deben ser tomadas en consideración en niños con enfermedad regional local recidivante o enfermedad residual después de la quimioterapia y RT.

En el caso de pacientes con tumores primarios en la cabeza y cuello que se consideran no resecables, se considera que la quimioterapia y la RT son la base del manejo primario con la preservación de los órganos.[35,39,42-45] En cuatro estudios se notificó control local excelente en pacientes con rabdomiosarcoma de la cabeza y el cuello tratados con RTIM o radioterapia estereoctáctica y quimioterapia en un período de 4 años. Se necesitan otros estudios pero el uso de la RTMI y la quimioterapia en pacientes con rabdomiosarcoma en la cabeza y el cuello puede resultar en efectos tardíos menos graves.[46-48]; [49][Grado de comprobación: 3iiiA]

La radioterapia de intensidad modulada (RTIM) puede usarse para salvar el hueso con cobertura óptima del tejido blando y se usa para el tratamiento del rabdomiosarcoma de las extremidades. En la mayoría de los casos, la extirpación completa de un tumor primario de la mano o el pie no es posible debido a un deterioro funcional.[50][Grado de comprobación: 3iiA] Para los niños con un tumor primario en las manos o los pies, los estudios del Children's Oncology Group (COG) mostraron 100% de control local a 10 años con RT junto con quimioterapia, evitando la amputación en estos niños.[51][Grado de comprobación: 3iiiA]

El Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (COG-STS) recomienda de forma enérgica y sistemática la toma de muestras ganglionares axilares para aquellos pacientes con tumores primarios de las extremidades superiores aún en los casos de ganglios clínica y radiográficamente negativos. El COG-STS también recomienda el muestreo triangular de ganglios inguinales y femorales de aquellos pacientes con tumores primarios de las extremidades inferiores, aún en los casos de ganglios clínica y radiográficamente negativos. Si hay presencia de ganglios clínicamente positivos, se recomienda hacer una biopsia de los ganglios proximales antes de tomar muestras de la región ganglionar afectada. En algunos centros, la cartografía de los ganglios linfáticos centinelas (GLC) se emplea para identificar los ganglios regionales que tienen mayor probabilidades de estar afectados.[52-55] Sin embargo, la contribución de la cartografía del GLC para pacientes pediátricos todavía no está claramente definida.

Debido a la incidencia significativa de la expansión ganglionar regional en los tumores primarios de las extremidades (con frecuencia sin prueba clínica del compromiso) y a las consecuencias pronóstico terapéuticas del compromiso ganglionar, se justifica una evaluación extensiva pretratamiento.[52,56-59]; [60][Grado de comprobación: 3iiDi] Los ganglios en tránsito se definen como epitrocleares y braquiales para los tumores de las extremidades superiores y popliteales para los tumores de las extremidades inferiores. Los ganglios linfáticos regionales para estos sitios tumorales son ganglios axilares/infraclaviculares e inguinales/femorales, respectivamente. En una revisión de 226 pacientes con rabdomiosarcoma de las extremidades primarias, 5% tuvo ganglios en tránsito con compromiso tumoral y, en 5 años, la tasa de recidiva en los ganglios en tránsito fue de 12%. Muy pocos pacientes (n = 11) se sometieron al examen de los ganglios en tránsito en el momento del diagnóstico, pero cinco de ellos, todos con rabdomiosarcoma alveolar, tuvieron ganglios con compromiso tumoral. Sin embargo, las tasas de SSC no fueron marcadamente diferentes entre los que se evaluaron inicialmente y los que no se evaluaron inicialmente en relación con la enfermedad ganglionar en tránsito.[60]

Los pacientes con lesiones en las paredes abdominales o torácicas, deberán seguir las mismas pautas que han sido indicadas en las lesiones de las extremidades, (es decir, escisión local amplia y un intento de obtener márgenes microscópicos negativos). Estas resecciones pueden demandar el uso de materiales prostéticos. Inicialmente, a las masas voluminosas se les debe practicar una biopsia. Luego se administra quimioterapia con administración de RT o sin esta. La cirugía inicial se lleva a cabo si hay esperanza realista de lograr márgenes negativos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que presentan tumores grandes en estos sitios, tienen enfermedad localizada factibles de resecado completo con márgenes negativos después de la quimiorradioterapia preoperatoria y esos pacientes pueden tener una excelente supervivencia a largo plazo.[61-64]

El resecado de los sarcomas intratorácicos o intraabdominales puede no ser factible en el momento del diagnóstico debido a la diseminación masiva del tumor y su extensión hasta órganos o vasos vitales.[65] En los pacientes con tumores inicialmente no resecables en el retroperitoneo o pelvis el llevar a cabo una remoción quirúrgica completa después de la quimioterapia, con RT o sin esta, ofrece una ventaja significativa en cuanto a la supervivencia (73 frente a 34 a 44% sin la remoción).[65]

Con el rabdomiosarcoma del árbol biliar el resecado total es pocas veces factible y el tratamiento estándar comprende la quimioterapia y la RT. El resultado para los pacientes con este sitio primario es bueno a pesar de la enfermedad residual después de la cirugía. Los drenajes biliares externos aumentan de manera significativa el riesgo de complicaciones por infección postoperatoria. Por tanto, los drenajes biliares externos no son recomendables.[66]

Los pacientes con rabdomiosarcomas que surgen del tejido circundante al perineo o el ano, con frecuencia tienen enfermedad avanzada. Estos pacientes tienen una probabilidad alta de presentar compromiso de los ganglios linfáticos regionales y casi la mitad de los tumores tienen histología alveolar. La recomendación actual es tomar muestras de los ganglios linfáticos regionales. Siempre que sea posible y sin morbilidad inaceptable, el extirpar todo el tumor macrocítico antes de comenzar la quimioterapia, mejora las probabilidades de cura. En el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG) Protocolos del I al IV, la SG luego de un tratamiento antitumoral intensivo para 71 pacientes con tumor en este sitio fue de 49%, mejor para pacientes en el estadio 2, intermedio para los pacientes en estadio 3 y peor para los pacientes en estadio 4 del diagnóstico.[67] Sin embargo, con la preservación de órganos como meta, los pacientes con tumores del perineo/ano se tratan preferentemente con quimioterapia y RT sin cirugía radical, lo cual puede resultar en la pérdida del control de esfínter.

Los sitios primarios de rabdomiosarcoma infantil en el sistema genitourinario incluyen el área paratesticular, vejiga, próstata, riñón, vulva, vagina y útero. Las consideraciones específicas para el manejo quirúrgico de tumores que surgen en cada uno de estos sitios se tratan en los párrafos a continuación.[68]

Las lesiones que se presentan adyacentes al testículo o cordón espermático y hasta el anillo inguinal externo deberán ser extraídas por orquiectomía con resección del cordón espermático entero, para la que se necesita una incisión inguinal con control vascular proximal (es decir, orquiectomía radical).[69] Se necesita una resección hemiescrotal de la piel cuando hay fijación del tumor o invasión o cuando se ha llevado a cabo una biopsia transescrotal. En el caso de los pacientes con tumores paratesticulares extirpados de manera incompleta que necesitan RT, la reubicación temporal del testículo contralateral en el muslo adyacente antes de la radioterapia al escroto puede preservar la producción hormonal.[70][Grado de comprobación: 3iiiC]

Los tumores paratesticulares tienen una incidencia relativamente alta de propagación linfática (26% en IRS-I e IRS-II),[56] y todos los pacientes con tumores primarios paratesticulares deberán tener un corte abdominal y pélvico delgado y una TC con contraste para evaluar la complicación ganglionar. Para los pacientes que tienen enfermedad del Grupo I, con menos de 10 años de edad y cuya tomografía axial computarizada no muestra evidencia de agrandamiento de ganglios linfáticos, no son necesarias muestras/biopsias ganglionares retroperitoneales, pero se recomienda la repetición de una tomografía computarizada cada tres meses.[71,72] Para los pacientes con TC positivas o insinuantes se recomienda muestras de ganglios linfáticos retroperitoneales (sin disección formal de los ganglios); el tratamiento se basa en los hallazgos obtenidos en este procedimiento.[3,22,73] Actualmente se necesita una disección de estadificación retroperitoneal e ipsilateral de los ganglios linfáticos en los niños de 10 años o mayores con rabdomiosarcoma paratesticular, en los estudios del IRSG y COG-STS. Sin embargo, la disección de ganglios linfáticos no es algo que se lleva acabo rutinariamente entre los adolescentes con rabdomiosarcoma paratesticular en Europa. Muchos investigadores europeos han recurrido más a la evaluación radiográfica que a la evaluación quirúrgico patológica de la complicación del ganglio linfático retroperitoneal.[69,71] Sin embargo, parece ser que la capacidad de la tomografía computarizada para predecir la presencia de la complicación de ganglios linfáticos necesita de mayor estudio.[74]

La preservación de la vejiga es una meta terapéutica principal para pacientes con tumores que surgen en la próstata y la vejiga. Se ha publicado una revisión importante que provee información sobre los enfoques de tratamiento tradicionales, actuales y futuros para el rabdomiosarcoma de la próstata y la vejiga.[75]

En casos raros el tumor está confinado a la cúpula de la vejiga y puede ser resecado en su totalidad. De otra forma para preservar una vejiga funcional en aquellos pacientes con enfermedad residual macroscópica, se ha utilizado quimioterapia y RT para reducir la masa tumoral,[76,77] seguida, cuando es necesario, por un procedimiento quirúrgico más limitado, tal como la cistectomía parcial.[78] La experiencia previa con este enfoque fue decepcionante: solo 20 a 40% de los pacientes con tumores de vejiga o próstata permanecieron vivos y con vejigas funcionales tres años después del diagnóstico (la SG a 3 años fue de 70% en IRS-II ).[78,79] La experiencia posterior con los estudios de IRS-III e IRS-IV-STAGE- 1, que usó quimioterapia y RT más intensiva, mostró 55% de pacientes vivos con vejigas funcionales después de tres años del diagnóstico con una SG a 3 años que excede a 80%.[77,80,81] Los pacientes con tumor primario de la vejiga/próstata que presentan una gran masa pélvica como resultado de la distensión de la vejiga producida por la obstrucción del orificio de salida en el momento del diagnóstico reciben RT en un volumen definido por estudios de imágenes al cabo de la quimioterapia inicial para aliviar la obstrucción del orificio de salida. Este enfoque terapéutico continúa siendo un procedimiento de aceptación general con la creencia de que con quimioterapia y RT más eficaz continúe aumentando la frecuencia de recuperación vesical.

El procedimiento quirúrgico inicial en la mayoría de los pacientes consta de una biopsia, lo que con frecuencia se puede llevar a cabo mediante el uso de guía de ecografía, cistoscopia o revisión por ruta transanal de visión directa. En casos seleccionados de una serie, la cirugía para preservar la vejiga más braquiterapia para varones con rabdomiosarcoma en la próstata o el cuello de la vejiga condujeron a una supervivencia excelente, preservación vesical y resultados funcionales a corto plazo.[28][Grado de comprobación: 3iiiB] Para pacientes con tumor maligno residual que ha sido confirmado mediante biopsia después de haber sido sometidos a quimioterapia y RT, el manejo quirúrgico apropiado puede incluir cistectomía parcial, prostatectomía o exenteración (usualmente anterior con preservación del recto). Muy pocos estudios constan de evaluaciones a largo plazo objetivas de la función de la vejiga; los estudios urodinámicos, son importantes para obtener una evaluación precisa de la función de la vejiga.[82]

Los pacientes tratados con quimioterapia y RT para el rabdomiosarcoma que surge en la región de la vejiga/próstata, la presencia de rabdomioblastos bien diferenciados en los especímenes quirúrgicos o de biopsias obtenidas después del tratamiento, no parecen estar relacionadas con una alta tasa de recidiva y no constituye un indicador para procedimiento quirúrgico mayor como la cistectomía total.[80,83,84] Un estudio indicó que se deben administrar ciclos adicionales de quimioterapia a los pacientes con tumores residuales de la vejiga con prueba de maduración antes de considerar una cistectomía.[80] La cirugía debería ser una opción, solo si las células tumorales malignas no desaparecen con el tiempo después de tratárseles con quimioterapia y RT. Debido a la limitación de datos, no resulta claro si esta situación es análoga a la de pacientes con rabdomiosarcoma que surgen en otras partes del cuerpo.

El riñón es ocasionalmente el sitio primario de rabdomiosarcoma; se identificaron seis casos entre 5.746 pacientes que reunieron las condiciones inscritos en protocolos IRSG. Los tumores eran grandes (con una mediana de 12,7 cm de diámetro en la parte más ancha) y presencia de anaplasia en 67% de los pacientes. Tres pacientes con extracción tumoral macrocítica completa en el momento del diagnóstico sobrevivieron; los tres con extracción incompleta y enfermedad macrocítica o metastásica fallecieron a causa de infección o tumor metastásico.[85]

En pacientes con tumores primarios genitourinarios de la vulva, vagina, o el útero, el procedimiento quirúrgico inicial es, por lo general, una biopsia vulvar o transvaginal. En el caso del rabdomiosarcoma de la vulva, la vagina o el útero, no se indica cirugía radical inicial.[3] Una intervención quirúrgica conservadora para rabdomiosarcoma vaginal, con quimioterapia primaria y radiación adjunta (con frecuencia braquiterapia) para la enfermedad residual (Grupo llA o lll), resulta en una supervivencia sin enfermedad, excelente.[86,87]

Se debe proteger o posiblemente mover el ovario en niñas con tumores primarios genitourinarios, en un intento por preservar la fecundidad durante el tratamiento con RT en la sección inferior del abdomen y la pelvis. En el estudio COG-ARST0331, la tasa de recidivas locales fue inaceptablemente alta en niñas con tumores vaginales del Grupo III que no se sometieron a RT.[87][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El COG-STS recomienda ahora la administración de RT a las pacientes con tumor vaginal viable residual, a partir de la semana 24.

Debido a que el número de pacientes con rabdomiosarcoma uterino es más pequeño, es difícil tomar una decisión definitiva sobre el tratamiento, pero la quimioterapia con RT o sin ella también resulta eficaz.[86,88] Generalmente, la exenteración de tumores primarios no es necesaria en estos sitios pero, si lo fuera, se puede llevar a cabo con preservación rectal la cual es posible en la mayoría de los casos.

Ocasionalmente el rabdomiosarcoma surge en sitios diferentes a los debatidos anteriormente mencionados. Los pacientes con rabdomiosarcoma localizado del cerebro pueden ser ocasionalmente curados con una combinación de escisión tumoral, RT y quimioterapia.[89][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Los pacientes con rabdomiosarcoma de la laringe generalmente serán tratados con quimioterapia y RT después de llevarse a cabo la biopsia, como una forma de intentar salvar la laringe.[90]

Los pacientes con tumores del diafragma generalmente presentan enfermedad localmente avanzada que no es macrorresecable inicialmente por su fijación a estructuras vitales adyacentes tales como el pulmón, los vasos grandes, pericardio o el hígado. En esa circunstancia, la quimioterapia y la RT se deberán iniciar después de una biopsia diagnóstica con la intención de considerar la extracción del tumor residual un tiempo después si fuera posible.[91]

Dos casos bien documentados de rabdomiosarcoma primario del ovario (uno en estadio III y el otro en estadio IV) han sido informados como sustentadores de los ocho pacientes previamente informados. Estos dos pacientes estuvieron vivos a los 20 y a los ocho meses después del diagnóstico. Seis de los ocho previamente informados habían muerto de su enfermedad.[92][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El tratamiento con quimioterapia combinada seguida de la extirpación de la masa o masas residuales puede algunas veces resultar exitoso.[92]

La resección primaria de enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico (M1, Grupo IV) se indica con poca frecuencia.

El CWS Group revisó cuatro ensayos consecutivos e identificó a 29 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario M1 y metástasis limitada a los pulmones. Estos informaron de aproximadamente un 38% de SSC a 5 años en la cohorte y no identificaron beneficio alguno en el control local de la metástasis pulmonar, ya sea por radiación al pulmón (n = 9), metastasectomía pulmonar (n = 3) o sin tratamiento pulmonar dirigido (n = 19).[93][Grado de comprobación: 3iiiA]

En el estudio IRSG IRS-IV (1991–1997) se revisó a 46 pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico limitado a los pulmones. Solo 11 (24%) se sometieron a una biopsia del pulmón, incluidos seis en el momento del diagnóstico primario. Se compararon con 234 pacientes con sitios metastásicos únicos que no eran el pulmón o muchos otros sitios de metástasis. Los pacientes con afectación al pulmón solamente tuvieron más probabilidades de presentar rabdomiosarcoma embrionario y tumores primarios parameníngeos que el grupo más grande de 234 pacientes y tuvieron menos probabilidades de presentar enfermedad regional de los ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico. Las tasas de supervivencia sin fracaso (SSF) y SG a 4 años fueron 35% y 42%, respectivamente, mejor que las tasas con dos o más sitios de metástasis (P = 0,005 y 0,002, respectivamente). Tener menos de 10 años de edad en el momento del diagnóstico también fue un factor de pronóstico favorable. En los protocolos se recomendó la radiación al pulmón para el grupo con afectación del pulmón solamente, pero muchos no la recibieron. Los pacientes que se sometieron a la radiación del pulmón tuvieron SSF y SG mejores a 4 años que los que no lo hicieron (P = 0,01 y P = 0,039, respectivamente).[94][Grado de comprobación: 3iiiB]

Todos los niños con rabdomiosarcoma deberán recibir quimioterapia. La intensidad y duración de la quimioterapia dependen del grupo de riesgo asignado.[95] Ver Cuadro 4 en la sección Información sobre los estadios, para mayor información sobre los grupos de riesgo.

Opciones de tratamiento estándar

• Los pacientes de riesgo bajo presentan tumor de histología embrionaria localizado (no metastásico) en un sitio favorable que ha sido resecado macrocíticamente (Grupos I y II), los tumores embrionarios en la órbita que no han sido resecados de forma completa (Grupo lll), y tumores localizados en un sitio desfavorable que ha sido resecado de forma macrocítica (grupos I y II). (Consultar el Cuadro 3 en la sección de este sumario Información sobre los estadios.) Ciertos subgrupos de pacientes en riesgo bajo, han logrado tasas de supervivencia mayores de 90% cuando se trataron con un régimen quimioterapéutico de dos fármacos como vincristina y dactinomicina (VA) más RT para el tumor residual. Ver el Cuadro 5 a continuación.

El estudio COG-D9602 del Children's Oncology Group estratificó a 388 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo bajo en dos grupos.[96] El tratamiento para el subgrupo de pacientes A (n = 264; estadio 1 Grupo I/IIA, estadio 2 Grupo I, y estadio 1 Grupo III órbita) consistió de VA con RT o sin esta durante 48 semanas. Los pacientes con enfermedad en el subgrupo B (n = 78; estadio 1 Grupo IIB/C, estadio I Grupo III no orbital, estadio 2 Grupo II, y enfermedad en estadio 3 Grupo I/II) recibieron VA más ciclofosfamida (dosis total acumulada 28,6 g/m²). Las dosis de radiación se redujeron de 41,4 GY a 36 Gy a 36 Gy para los pacientes en estadio 1 grupo llA y de 50 Gy o 59 Gy a 45 Gy para los pacientes del grupo lll orbital. En los pacientes del subgrupo A, la tasa de SGSF general fue de 88% y la tasa de SG fue de 97%. Para los pacientes del subgrupo B la tasa de SGSF a 5 años fue de 85% y la tasa de SG fue de 93%.

Otros subgrupos con pacientes de riesgo bajo han logrado tasas de supervivencia de al menos 90% con quimioterapia de tres fármacos con VA y ciclofosfamida ([VAC], dosis de ciclofosfamida total de 28,6 g/m²) más RT para el tumor residual. Consultar el Cuadro 6 a continuación.

Opciones de tratamiento estándar

• En IRS-IV, los pacientes de riesgo intermedio presentaron tasas de supervivencia a 3 años entre 84 y 88%. Esta categoría incluye pacientes con rabdomiosarcoma embrionario en sitios no favorables (estadios 2 y 3) con enfermedad residual macroscópica (es decir, Grupo III) y pacientes con rabdomiosarcoma alveolar no metastásico (estadios 2 y 3) en cualquier lugar (grupos I, II y III). El estudio IRS-IV asignó al azar a los pacientes de riesgo intermedio para recibir ya sea la terapia VAC estándar o uno de otros dos regímenes quimioterapéuticos usando ifosfamida como el fármaco alquilante. Los resultados con VAC fueron tan buenos como con los otros dos regímenes y más fáciles de administrar. Dado que no hubo diferencia en los resultados entre estos tres tratamientos, VAC permanece como la quimioterapia estándar en niños con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[22]

  Una comparación de la supervivencia en pacientes con tumores de histología embrionaria tratados en el IRS-IV (quienes recibieron dosis altas de fármacos alquilantes) se comparó con pacientes similares tratados en el IRS-III (quienes recibieron dosis más bajas de fármacos alquilantes) indica que hay un beneficio con el uso de dosis más altas de ciclofosfamida para ciertos grupos de pacientes con riesgo intermedio. Estos incluyen a pacientes con tumores en sitios favorables y ganglios linfáticos positivos, los pacientes con enfermedad residual macrocítica o pacientes con tumores en sitios no favorables que se sometieron a un resecado macrocítico completo, pero sin pacientes con rabdomiosarcoma embrionario no resecado en sitios no favorables.[97] En otros grupos de pacientes con riesgo intermedio, la intensificación de la ciclofosfamida fue factible pero no mejoró los resultados.[98]

• El COG también evaluó si el hecho de añadir topotecán y ciclofosfamida a la terapia VAC estándar mejoró los resultados en niños con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio. El topotecán resultó priorizado para ser evaluado sobre la base de su actividad preclínica en los modelos de xenoinjertos del rabdomiosarcoma, al igual que su actividad como fármaco único en niños con rabdomiosarcoma no tratados previamente, en particular aquellos con rabdomiosarcoma alveolar.[99,100] Más aún, la combinación de ciclofosfamida y topotecán mostró actividad sustancial tanto en pacientes con enfermedad recidivante como en los pacientes recién diagnosticados con enfermedad metastásica.[101,102] El ensayo clínico del COG-D9803 para pacientes recién diagnosticados con enfermedad de riesgo intermedio, agrupó de forma aleatoria a los pacientes para recibir ya sea terapia VAC o terapia VAC con ciclos adicionales de topotecán y ciclofosfamida. Sin embargo, los pacientes que recibieron topotecán y ciclofosfamida, les fue igual que a los tratados con VAC solamente; la SSF a cuatro años fue 73% con VAC y 68% con VAC/VTC.[101][Grado de comprobación: 1iiA] De este modo, VAC es aún la forma estándar de quimioterapia multifármacos para los pacientes de riesgo intermedio.

• En un estudio institucional piloto limitado, se usó una combinación de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida (VDC), que se alternó con ifosfamida y etopósido (IE) se usó para tratar a pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio. La eficacia relativa de este enfoque frente al enfoque estándar exige investigación adicional.[103][Grado de comprobación: 3iiiA]

• Aproximadamente 20% de pacientes del Grupo III tendrán una masa residual al completarse la terapia. La presencia de una masa residual no tuvo ninguna importancia pronóstica adversa.[104,105] Puede ser que no se justifique una terapia alternativa enérgica para los pacientes de rabdomiosarcoma con una masa residual al final de la terapia planificada. Para los pacientes del grupo III, la mejor respuesta a la quimioterapia inicial no tuvo impacto en los resultados en general.[105] Si bien la quimioterapia de inducción se administra, por lo general, de 9 a 12 semanas, en los estudios IRS-IV y COG-D9803 se determinó que 2,2% de los pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio presentaban evolución incipiente de la enfermedad y no recibió el curso planeado de RT.[106] Los investigadores del COG estudian ahora el valor de la administración temprana de la RT en pacientes de riesgo intermedio.

El siguiente es un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

• COG-ARST0531 (quimioterapia combinada y radioterapia en el tratamiento de pacientes con rabdomiosarcoma recién diagnosticado): el protocolo del COG sobre el rabdomiosarcoma de riesgo intermedio está comparando la quimioterapia estándar VAC con la VAC, alternada con vincristina e irinotecán (VI). La RT empieza en la cuarta semana conjuntamente con VI para determinar el beneficio potencial del tratamiento local temprano en este grupo de pacientes.

Opciones de tratamiento estándar

• Los pacientes que presentan enfermedad metastásica en uno o más sitios en el momento del diagnóstico (estadio IV). Estos pacientes continúan presentando un pronóstico relativamente precario (tasa de supervivencia a 5 años de 50% o menos) con el tratamiento actual y se necesitan nuevos enfoques de tratamiento para mejorar la supervivencia en este grupo.[94,107,108] En dos estudios retrospectivos se analizaron los pacientes que presentan metástasis limitada en los pulmones;[93,94] los resultados se resumen en la sección Sitios metastásicos de este sumario.

  En un análisis conjunto con 788 pacientes de rabdomiosarcoma de riesgo alto tratados con quimioterapia multifarmacológica (todos los regímenes usaron ciclofosfamida o ifosfamida más dactinomicina y vincristina con otros fármacos quimioterapéuticos o sin ellos) seguida de terapia local (cirugía con RT o sin esta) dentro de los 3 a 5 meses de comienzo de la quimioterapia, se identificaron varios factores pronósticos adversos. Estos fueron tener menos de 1 año de edad o tener 10 años de edad o más, sitio primario no favorable, compromiso óseo o de médula ósea y tres o más sitios metastásicos diferentes. La tasa de SSC a tres años fue de 50% para los pacientes sin ninguno de estos factores pronósticos adversos. Las tasas de SSC a tres años fue de 42% para pacientes con un solo factor pronóstico adverso, 18% para pacientes con dos factores pronósticos adversos, 12% para pacientes con tres factores pronósticos adversos y 5% para los pacientes con cuatro factores pronósticos adversos (P < 0,0001).[109][Grado de comprobación: 3iiiA]

  La terapia sistémica estándar en niños con rabdomiosarcoma metastásico es la combinación de los tres fármacos VAC. A pesar de los muchos ensayos clínicos realizados con la intención de mejorar los resultados en los que se añadieron otros fármacos adicionales a la quimioterapia VAC estándar (o sustituyeron sustancias nuevas con uno o más de los componentes de la quimioterapia VAC), hasta la fecha, ningún régimen quimioterapéutico ha mostrado ser más eficaz que VAC, ni siquiera lo siguiente:

  • En el estudio IRS-IV se analizaron tres combinaciones de fármacos en pares durante un período inicial: IE, vincristina/melfalán (VM),[110] e ifosfamida/doxorrubicina (ID).[111] Estos pacientes recibieron VAC luego que se evaluaron los fármacos iniciales en la 6ta y 12ava semana. Las tasas de SG para pacientes tratados con IE e ID fueron comparable (31% y 34%, respectivamente) y mejor que en aquellos tratados con VM (22%).[111] Sin embargo, los resultados de la quimioterapia para el rabdomiosarcoma en estadio IV en el entorno norteamericano son similares.

  • Los resultados de un ensayo inicial en fase ll de pacientes con enfermedad metastásica en el momento de presentación y tratados con topotecán y ciclofosfamida mostró actividad en esta combinación de dos fármacos, pero la supervivencia no fue diferente a la observada en regímenes previos.[101,102] Un ensayo inicial con topotecán entre niños y adolescentes con rabdomiosarcoma metastásico sin tratamiento previo, rindió resultados similares.[100]

  • irinotecán e irinotecán con vincristina [112] también han sido evaluados inicialmente por el COG-STS; las tasas de respuesta fueron mejores cuando el irinotecán se administró con vincristina que sin esta, igualmente, la supervivencia no mejoró en el análisis preliminar en comparación con los estudios previos.[112]

  • En un estudio francés, 20 pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico recibieron terapia inicial con doxorrubicina durante dos cursos. Trece de 20 pacientes respondieron a la terapia y cuatro pacientes presentaron enfermedad evolutiva.[113]

  • Un estudio de la International Society of Pediatric Oncology (SIOP) mostró la continuación de resultados precarios en aquellos pacientes con características de riesgo alto como tener 10 años o más de edad o compromiso óseo o de la médula ósea. Este estudio comparó una combinación estándar con seis fármacos seguida de mantenimiento con vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida (VAC) en oposición con el brazo que evaluó un período de doxorrubicina o carboplatino como fármaco único seguido de una secuencia con cursos de monoterapia de alta dosis que incluyen ciclofosfamida, etopósido y carboplatino seguido por VAC como mantenimiento. No se observó beneficio alguno en el grupo terapéutico de dosis alta.[114]

• La quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre se evaluó en un número limitado de pacientes de rabdomiosarcoma.[115,116]; [117][Grado de comprobación: 3iiiA] El uso de quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre no logró mejorar los resultados en los pacientes de rabdomiosarcoma recién diagnosticado o recidivante.

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

• COG-ARST08P1 (temozolomida, cixutumumab [IMC-A12] y quimioterapia combinada en el tratamiento de los pacientes con rabdomiosarcoma metastásico): COG-ARST08P1 evalúa la adición de fármacos terapéuticos novedosos a la quimioterapia intensiva que se usa en el estudio COG-ARST0431. Los pacientes recién diagnosticados con rabdomiosarcoma metastásico (excluyendo a pacientes de rabdomiosarcoma embrionario menores de 10 años) resultan idóneos para el estudio, y de quienes se espera que tengan una SSF de menos de 20%. El estudio consiste de los siguientes tres pasos experimentales consecutivos:
  • El experimento 1 evalúa la factibilidad de añadir IMC-A12, un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano al receptor del factor de crecimiento-1 tipo insulina (IGF-1R), como diana en la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos eficaces más conocidos contra el rabdomiosarcoma.

  • El experimento 2 evalúa la factibilidad de añadir temozolomida, un fármaco alquilante, a ciclos de vincristina o irinotecán, sobre la base de actividad sinergia que se produce de la temozolomida cuando se añadía al irinotecán.

  • El experimento 3 evaluará la factibilidad de añadir ambos fármacos al elemento principal del COG-ARST0431, siempre que los estudios experimentales 1 y 2 no muestren una toxicidad inesperada.

• La Pediatric Oncology Branch intramural del NCI llevó a cabo un estudio sobre la inmunoterapia de consolidación que incorpora la reconstitución de células T seguido de una vacuna de células dendríticas pulsadas con péptidos tumorales que se administró con muy poca toxicidad en los pacientes de sarcoma recidivante de Ewing y rabdomiosarcoma alveolar con metástasis de traslocación positiva.[118][Grado de comprobación: 3iiiA]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés previously untreated childhood rhabdomyosarcoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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114. McDowell HP, Foot AB, Ellershaw C, et al.: Outcomes in paediatric metastatic rhabdomyosarcoma: results of The International Society of Paediatric Oncology (SIOP) study MMT-98. Eur J Cancer 46 (9): 1588-95, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
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116. Peinemann F, Kröger N, Bartel C, et al.: High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for metastatic rhabdomyosarcoma--a systematic review. PLoS One 6 (2): e17127, 2011.  [PUBMED Abstract]
     
     
117. Klingebiel T, Boos J, Beske F, et al.: Treatment of children with metastatic soft tissue sarcoma with oral maintenance compared to high dose chemotherapy: report of the HD CWS-96 trial. Pediatr Blood Cancer 50 (4): 739-45, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
118. Mackall CL, Rhee EH, Read EJ, et al.: A pilot study of consolidative immunotherapy in patients with high-risk pediatric sarcomas. Clin Cancer Res 14 (15): 4850-8, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     

Rabdomiosarcoma infantil recidivante

Aunque los pacientes con rabdomiosarcoma recidivante o evolutivo a veces puede lograr una remisión completa con terapia secundaria, el pronóstico a largo plazo es usualmente precario.[1,2] El pronóstico es más favorable (tasas de supervivencia a 5 años de 50 a 70%) en niños que inicialmente presentan enfermedad en estadio 1 o Grupo I e histología embrionaria, y que presentan tumores más pequeños o presentan recidiva local o regional.[1-3] Una cantidad pequeña de niños con histología botrioide con recaída, tienen un pronóstico favorable similar.[1] La mayoría de los niños con recaídas, tienen un pronóstico extremadamente precario.[1] Un análisis retrospectivo de los pacientes de rabdomiosarcoma del ensayo alemán sobre sarcoma de tejido blando, identificó el tiempo que tomó en presentarse la recidiva como un factor pronóstico importante. Un menor tiempo transcurrido hacia la recidiva se relacionó con riesgos más altos de mortalidad para el rabdomiosarcoma recidivante.[4][Grado de comprobación: 3iiB] Investigadores europeos realizaron una revisión retrospectiva de pacientes con recidiva de rabdomiosarcoma inscritos en ensayos clínicos cooperativos. Identificaron que la recidiva metastásica (en oposición a la recidiva local), antes de la radioterapia, con un tamaño de tumor inicial (>5 cm) y tiempo hasta la recaída (<18 meses) eran factores pronósticos desfavorables para la supervivencia después de la recidiva.[5]

La selección de la terapia adicional depende de varios factores, incluyendo el sitio o los sitios de la recidiva, el tratamiento previo, así como las consideraciones individuales de cada paciente. El tratamiento de la recidiva regional o local puede incluir escisión local amplia o la remoción quirúrgica intensa del tumor, sobre todo ante la ausencia de metástasis ósea ampliamente diseminada.[6,7] También se ha informado sobre algunos sobrevivientes luego de la remoción quirúrgica de una o varias metástasis pulmonar.[6] La radioterapia se debe tomar en cuenta en pacientes que aún no han recibido radioterapia en el área de recidiva y, muy pocas veces, en aquellos que ya han recibido radioterapia pero en los que la escisión quirúrgica no es posible. Los fármacos activos únicos, que no han sido previamente utilizados o las combinaciones de fármacos, pueden mejorar también las probabilidades de controlar la enfermedad.

Los siguientes regímenes de quimioterapia estándar se han utilizado en el tratamiento del rabdomiosarcoma recidivante:

• Carboplatino/etopósido.[8]

• Ifosfamida, carboplatino y etopósido.[9,10]

• Ciclofosfamida/topotecán.[11]

• Irinotecán con vincristina o sin ella.[12-15] Un ensayo prospectivo aleatorizado de ventana inicial del Children's Oncology Group (COG) no mostró diferencia alguna entre vincristina más irinotecán (20 mg/m²/d) diario x 5 días durante 4 semanas por curso de tratamiento de 6 semanas y el irinotecán (50 mg/²/d) diarios x 5días por dos semanas por curso de tratamiento de 6 semanas en pacientes de riesgo deficiente para el rabdomiosarcoma recidivante o en evolución y se recomendó el régimen más corto para mayor investigación.[16][Grado de comprobación: 1iiA]

• Vinorelbina. En un ensayo de fase II, cuatro pacientes (N = 11) de rabdomiosarcoma recidivante respondieron a la vinorelbina como fármaco único.[17]

• Vinorelbina y ciclofosfamida. En un estudio piloto, tres pacientes (N = 9) de rabdomiosarcoma tuvieron una respuesta objetiva.[18]

• Gemcitabina y docetaxel. En un ensayo de una institución sola, dos pacientes (N = 5) de rabdomiosarcoma recidivante lograron una respuesta objetiva.[19]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para el rabdomiosarcoma recidivante:

• COG-ARST0921 (ditartrato de vinorelbina y ciclofosfamida en combinación con bevacizumab o temsirolimus en el tratamiento de pacientes con rabdomiosarcoma recidivante o resistente): Ensayo de fase II aleatorizado de bevacizumab y temsirolimus en combinación con vinorelbina y ciclofosfamida de administración intravenosa (IV) en pacientes con rabdomiosarcoma recidivante o resistente. Este es un estudio aleatorizado para pacientes que padecen su primera recidiva o evolución del rabdomiosarcoma. Las metas de este estudio son determinar la viabilidad de administrar bevacizumab o temsirolimus con un régimen quimioterapéutico de IV vinorelbina y ciclofosfamida y comparar la supervivencia sin complicaciones entre los pacientes tratados con vinorelbina/ciclofosfamida y temsirolimus y los tratados con vinorelbina/ciclofosfamida y bevacizumab.

• COG-ADVL1121 (tosilato de sorafenib en el tratamiento de pacientes más jóvenes con rabdomiosarcoma recidivado o refractario, tumor de Wilms, cáncer de hígado o cáncer de tiroides): Estudio de fase II de sorafenib, un inhibidor de la cinasa Raf y del receptor de la cinasa tirosina, en niños y adultos jóvenes con rabdomiosarcoma recidivado/resistente, tumor de Wilms, carcinoma hepatocelular y carcinoma tiroideo papilar. La meta de este estudio es determinar la tasa de respuesta objetiva de sorafenib en niños con rabdomiosarcoma resistente o recidivado. Los pacientes deben tener entre 2 y 30 años de edad.

• Quimioterapia intensiva seguida de trasplante autógeno de médula ósea. También está bajo investigación la quimioterapia muy intensiva seguida de reinfusión autógena de médula ósea en pacientes con rabdomiosarcoma recidivante. Sin embargo, en una revisión de los datos publicados no se determinó un beneficio significativo entre los pacientes sometidos a este enfoque terapéutico como terapia de rescate.[20-22]

• Vinorelbina como fármaco único.[23]

• Combinación de vinorelbina y ciclofosfamida en dosis baja.[18]

• Rapamicina.[24]

• Topotecán, vincristina y doxorrubicina.[25][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

• Para los pacientes que han recaído se debe tomar en cuenta los fármacos nuevos bajo evaluación clínica en fase I y fase II.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood rhabdomyosarcoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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Modificaciones a este sumario (05/24/2012)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información sobre los estadios

Se agregó a Baum et al. como referencia 4.

Rabdomiosarcoma infantil sin tratamiento previo

Se agregó texto para indicar que, en una revisión de la experiencia de los protocolos II a IV del IRSG, ocho pacientes tenían células tumorales en el LCR en el momento del diagnóstico; 3 de 4 sin otras metástasis a distancia estaban vivos después de 6 a 16 años del diagnóstico, así como 1 de 4 tenían una enfermedad simultánea en otro lugar (se citó a Raney et al. como referencia 40).

Se agregó texto para indicar que, en casos seleccionados de una serie, la cirugía para preservar la vejiga más braquiterapia para varones con rabdomiosarcoma en la próstata o el cuello de la vejiga condujeron a una supervivencia excelente, preservación vesical y resultados funcionales a corto plazo (se citó a Martelli et al. como referencia 28 y grado de comprobación 3iiiB).

Rabdomiosarcoma infantil recidivante

Se agregó a De Corti et como referencia 7.

Se agregó texto sobre el mode en que la vinorelbina, la vinorelbina y la ciclofosfamida, y la gemcitabina y docetaxel son regímenes estándar de quimioterapia que se usaron para tratar el rabdomiosarcoma recidivante (se citó a Kuttesch et al. y a Rapkin et al. como referencias 17 y 19, respectivamente).

Información sobre este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

• discutirse en una reunión,
• citarse incluyendo el texto, o
• sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Rabdomiosarcoma infantil son:

• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Holcombe Edwin Grier, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Michael P. LaQuaglia, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
• Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
• Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• R. Beverly Raney, MD (Consultant)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Rabdomiosarcoma infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/rabdomiosarcomainfantil/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.