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Cáncer de seno (mama): Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 10 de julio de 2014

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Cáncer de mama en estadio IIIB, en estadio IIIC inoperable, en estadio IV y recidivante, metastásico

Cáncer de mama en estadio IIIB o IIIC inoperables, o cáncer de mama inflamatorio
        Ensayos clínicos en curso
Cáncer de mama en estadio IV, recidivante y metastásico
        Cáncer de mama locorregional recidivante
        Cáncer de mama en estadio IV y enfermedad metastásica
        Ensayos clínicos en curso
Tratamiento sistémico
        Bisfosfonatos
        Hormonoterapia
        Inhibidores de mTOR
        Trastuzumab
        Lapatinib
        Pertuzumab
        Ado-trastuzumab-emtansina
        Quimioterapia citotóxica
        Bevacizumab
Ensayos clínicos en curso



Cáncer de mama en estadio IIIB o IIIC inoperables, o cáncer de mama inflamatorio

El tratamiento multimodal administrado con propósitos curativos es la norma de atención para las pacientes con enfermedad en estadio clínico IIIB. En una serie retrospectiva, aproximadamente 32% de las pacientes con compromiso ganglionar supraclavicular ipsilateral y sin prueba de metástasis a distancia (pN3c) tuvieron una supervivencia sin enfermedad (SSE) prolongada a los 10 años con tratamiento de modalidad combinado.[1] Aunque estos resultados no se repitieron en otras series, este resultado indica que tales pacientes se deben tratar con la misma intención.

La cirugía inicial suele limitarse a una biopsia para permitir determinar la histología, los índices del receptor de estrógeno (RE) y el receptor de progesterona (RP), y la sobrexpresión del receptor del factor 2 de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu). El tratamiento inicial con quimioterapia con base en antraciclina o el tratamiento con base en taxano es la norma.[2,3] En una serie de 178 pacientes con cáncer de mama inflamatorio, la SSE fue de 28% a los 15 años con un enfoque de modalidad combinada.[2][Grado de comprobación: 3iiiDii] Para las pacientes que responden a la quimioterapia neoadyuvante, el tratamiento local puede ser una mastectomía total con disección de los ganglios linfáticos axilares, seguida de radioterapia postoperatoria dirigida a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales. Se puede considerar el tratamiento para preservar la mama para las pacientes con una buena respuesta parcial o completa a la quimioterapia neoadyuvante.[3] El tratamiento sistémico posterior puede consistir de más quimioterapia. El tratamiento hormonal se debe administrar a las pacientes cuyos tumores tienen RE positivos o de estado desconocido. Todas las pacientes se deben considerar aptas para participar en ensayos clínicos que evalúen la manera más apropiada de administrar los diferentes componentes de los regímenes multimodales.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IIIB breast cancer, stage IIIC breast cancer y inflammatory breast cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Cáncer de mama en estadio IV, recidivante y metastásico

A menudo, el cáncer de mama recidivante responde al tratamiento endocrino a pesar de que el tratamiento rara vez es curativo en este estadio de la enfermedad. Sin embargo, las pacientes con recidivas localizadas en la mama o la pared torácica pueden sobrevivir a largo plazo con el tratamiento apropiado. Antes de tratar el cáncer recidivante o metastásico, se indica realizar otra estadificación para evaluar el grado de la enfermedad. Toda vez que sea posible, se debe obtener la documentación citológica o histológica de la enfermedad recidivante o metastásica. Al seleccionar el tratamiento se deben tomar en cuenta los grados de los RE y RP, así como la positividad del HER2/neu en el momento de la recidiva y, si se conoce, se debe considerar el tratamiento aplicado previamente. El estado de los RE puede cambiar en el momento de la recidiva. En un solo estudio pequeño del Cancer and Leukemia Group B (MDA-MBDT-8081), 36% de los tumores con receptores de estrógeno positivos eran negativos en especímenes aislados de biopsia en el momento de la recidiva.[4] Las pacientes en este estudio no recibieron tratamiento alguno durante el intervalo. Si se desconoce el estado de los RE y RP, entonces el/los sitio(s) de recidiva, el intervalo sin enfermedad, la respuesta al tratamiento previo y el estado menopáusico son útiles para seleccionar la quimioterapia o el tratamiento hormonal.[5]

Cáncer de mama locorregional recidivante

Las pacientes con recidiva locorregional de cáncer de mama pueden sobrevivir a largo plazo con el tratamiento apropiado. En un ensayo clínico se indicó que entre 10 y 20% de las pacientes tendrán enfermedad recidivante localizada en la mama entre 1 y 9 años después de la cirugía para preservar la mama más radioterapia.[6] Entre 9 y 25% de estas pacientes tendrán metástasis a distancia o enfermedad local extensa en el momento de la recidiva.[7-9] Se debe considerar que las pacientes con recidiva locorregional reciban más tratamiento local (por ejemplo, mastectomía). En una serie, la tasa actuarial de recaída a los 5 años de las pacientes tratadas por recidiva invasiva después de la preservación de la mama y la radioterapia iniciales fue de 52%.[8] En un ensayo aleatorizado de fase III, se observó que se puede lograr el control local de la metástasis cutánea mediante la aplicación de miltefosina tópica; sin embargo, el fármaco no se encuentra disponible en estos momentos en los Estados Unidos.[10][Grado de comprobación: 1iiDiii]

La recidiva local en la pared torácica después de una mastectomía suele ser precursora de una enfermedad diseminada pero, en un subconjunto de pacientes, puede ser el único sitio de recidiva. Para las pacientes que integran este subconjunto, la cirugía o la radioterapia pueden ser curativas.[11,12] Las pacientes con recidiva en la pared torácica de menos de 3 cm, recidiva axilar ganglionar y recidiva ganglionar mamaria interna (no supraclavicular, que tiene una supervivencia más precaria), y un intervalo sin enfermedad mayor de 2 años antes de la recidiva, tienen la mejor probabilidad de supervivencia prolongada.[12] En una serie, la tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) de pacientes en esta situación fue de 25% a los 5 años y de 15% a los 10 años.[13] La tasa de control locorregional fue de 57% a 10 años. Se debe considerar administrar el tratamiento sistémico a las pacientes con recidivas locorregionales, debido al riesgo alto de metástasis posterior.[14] No hay estudios aleatorizados controlados disponibles para guiar la atención de la paciente en esta situación.

Cáncer de mama en estadio IV y enfermedad metastásica

Enfermedad sistémica

El tratamiento de la enfermedad sistémica tiene fines paliativos. Las metas del tratamiento son mejorar la calidad de vida y prolongarla. Aunque la mediana de supervivencia notificada fue de 18 a 24 meses,[15] algunas pacientes pueden vivir por largo tiempo. Entre las pacientes tratadas con quimioterapia sistémica en sola institución entre 1973 y 1982, se lograron respuestas completas en 263 pacientes (16,6%). De ellas, 49 pacientes, (3,1% del total del grupo) permanecieron en remisión completa durante más de 5 años y 26 pacientes (1,5%) todavía estaban en remisión completa a los 16 años.[16][Grado de comprobación: 3iiDiii]

El tratamiento para el cáncer metastásico de la mama habitualmente incluye tratamiento hormonal o quimioterapia, con trastuzumab o sin este. La radioterapia o la cirugía pueden indicarse para las pacientes con metástasis sintomáticas limitadas. Se debe considerar que todas las pacientes con cáncer de mama recidivante o metastásico son aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Cirugía

La cirugía puede estar indicada para determinadas pacientes. Por ejemplo, las pacientes que necesitan una mastectomía para tratar lesiones fungosas o dolorosas de la mama, metástasis en el parénquima cerebral o metástasis vertebral con compresión de la columna vertebral, metástasis aisladas en los pulmones, fracturas patológicas (o inminentes), o efusiones pleurales o pericárdicas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor y para información sobre efusiones pleurales y pericárdicas, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares).

Radioterapia

La radioterapia tiene una función muy importante en la paliación de la metástasis sintomática localizada. Se indica para las metástasis óseas dolorosas, la metástasis irresecable del sistema nervioso central (por ejemplo, cerebral, meníngea y de la médula espinal), la obstrucción bronquial, y las lesiones fungosas o dolorosas de la mama o la pared torácica. También se debe administrar radioterapia después de la cirugía para descomprimir las metástasis intracraneales o de la médula espinal, y después de la fijación de fracturas patológicas. En algunos ensayos clínicos (como el ensayo ya finalizado del Radiation Therapy Oncology Group [RTOG-9714]), se investiga el plan óptimo de fraccionamiento de la dosis de radiación. El estroncio 89, un radionúclido administrado sistémicamente, se puede usar para paliar las metástasis óseas difusas.[17,18] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV breast cancer y recurrent breast cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento sistémico

Bisfosfonatos

Se debe considerar el uso de bisfosfonatos para reducir la morbilidad esquelética en pacientes con metástasis ósea.[19] Los resultados de ensayos aleatorizados de pamidronato y clodronato para pacientes con enfermedad metastásica ósea mostraron una disminución de la morbilidad esquelética.[20-22][Grado de comprobación: 1iC] El zolendronato fue por lo menos tan eficaz como el pamidronato.[23] (Para mayor información sobre los bisfosfonatos, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

Hormonoterapia

El tratamiento hormonal se debe considerar generalmente como tratamiento inicial para una paciente posmenopáusica con enfermedad metastásica o recién diagnosticada, o si el tumor es RE-positivo, RP-positivo, o se desconoce el estado de los RE o los RP. El tratamiento hormonal está especialmente indicado si la enfermedad de la paciente afecta solo los huesos y el tejido blando, y la paciente no recibió tratamiento adyuvante antiestrogénico o estuvo más de un año sin recibir este tratamiento. Si bien el tamoxifeno se administró durante muchos años en este entorno, varios ensayos aleatorizados indican tasas de respuesta superiores o equivalentes, y supervivencia sin avance de la enfermedad SSA con inhibidores de la aromatasa (IA) en comparación con el tamoxifeno.[24-26][Grado de comprobación: 1iiDiii] En un metaanálisis que incluyó ensayos aleatorizados con pacientes que recibían un IA como primer o segundo tratamiento hormonal para la enfermedad metastásica, aquellas que se asignaron de forma aleatorizada para recibir medicamentos de tercera generación (anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (cociente de riesgos inmediatos [CRI] de muerte = 0,87; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,82–0,93) que quienes recibieron el tratamiento estándar (tamoxifeno o un fármaco progestacional).[27][Grado de comprobación: 1iA]

En varios ensayos aleatorizados, pero sin fuerza suficiente, se trató de determinar si el tratamiento combinado con hormonas (agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [HLHL] + tamoxifeno) es superior a cualquiera de los dos enfoque solos para las mujeres premenopáusicas. Los resultados fueron incongruentes.[28-30] El estudio mejor diseñado comparó la buserelina (una agonista HLHL) con el tamoxifeno y la combinación de ambos en 161 mujeres premenopáusicas con tumores con receptores hormonales positivos.[31] Las pacientes que recibieron buserelina y tamoxifeno tuvieron una mediana de supervivencia significativamente mejor de 3,7 años, en comparación con aquellas que recibieron tamoxifeno o buserelina y que sobrevivieron 2,9 y 2,5 años, respectivamente (P = 0,1).[31][Grado de comprobación: 1iiA] Muy pocas mujeres en este ensayo recibieron tamoxifeno adyuvante, lo cual hace difícil evaluar si estos resultados se pueden aplicar a mujeres que recayeron después de recibir tamoxifeno adyuvante.

Las mujeres cuyos tumores son RE positivos o de estado desconocido, solo con metástasis óseas o de tejido blando y que recibieron un antiestrógeno durante el último año, deben recibir tratamiento hormonal de segunda línea. Algunos ejemplos de tratamientos hormonales de segunda línea que se utilizan para las mujeres posmenopáusicas son los IA selectivos, como anastrozol, el letrozol o exemestano, acetato de megestrol, estrógenos y andrógenos [32-40] y el regulador hacia abajo del RE, fulvestrant.[41,42] En comparación con el acetato de megestrol, los tres IA actualmente disponibles administrados en ensayos aleatorizados demostraron por lo menos la misma eficacia y se toleran mejor.[32-38,43] En un metaanálisis que incluyó ensayos aleatorizados con pacientes que estaban recibiendo un IA ya sea como primer o segundo tratamiento hormonal para la enfermedad metastásica, aquellas asignadas de forma aleatorizada para recibir un medicamento de tercera generación (por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (CRI para la muerte = 0,87; IC 95%, 0,82–0,93) que quienes recibieron tratamiento estándar (tamoxifeno o un fármaco progestacional).[27][Grado de comprobación: 1iA] En dos ensayos aleatorizados en el que participaron 400 y 451 pacientes, respectivamente, y cuya enfermedad evolucionó después de recibir tamoxifeno, se mostró que el fulvestrant rindió resultados similares al anastrozol en términos de su efecto en la supervivencia sin evolución.[44,45] Todavía se desconoce la secuencia apropiada de estas terapias.[43,46] Si bien hay una justificación biológica valedera para la combinación de fulvestrán con un IA de tercera generación para pacientes con enfermedad recidivante o metastásica, no se han establecido los beneficios de la combinación de dichos tratamientos.[47]

Las mujeres premenopáusicas se deben someter a una ooforectomía (quirúrgica, con radioterapia de haz externo o con un agonista de la HLHL).[48] Las pacientes con metástasis pulmonares linfangíticas, compromiso importante del hígado o compromiso del sistema nervioso central no deben recibir tratamiento hormonal como modalidad única. Las pacientes con compromiso estructural de los huesos que soportan peso se deben considerar aptas para una intervención quirúrgica o radiación, además del tratamiento sistémico. Las pacientes con compromiso del cuerpo vertebral se deben evaluar por una compresión vertebral inminente, como cuando no haya síntomas neurológicos. El aumento de dolores óseos y el aumento de la fosfatasa alcalina durante las primeras semanas de tratamiento hormonal no significa necesariamente una evolución de la enfermedad.[49] Las pacientes con enfermedad ósea extensa corren el riesgo de presentar hipercalcemia sintomática temprana en las primeras etapas del ciclo del tratamiento hormonal.[49] El fracaso temprano del tratamiento endocrino hormonal (por ejemplo, <6 meses) indica que la quimioterapia citotóxica debe ser la próxima modalidad empleada.

Inhibidores de mTOR

Se recomienda del tratamiento endocrino para aquellas pacientes con enfermedad metastásica positiva al receptor hormonal (HR+). Sin embargo, inevitablemente las pacientes presentan resistencia ante la terapia endocrina. Los modelos preclínicos y los estudios clínicos indican que los inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) podrían mejorar la eficacia de las terapias endocrinas.

En el ensayo aleatorizado de fase III controlado con placebo BOLERO-2 [NCT00863655], pacientes de cáncer metastásico de mama HR+ resistentes a los inhibidores de la aromatasa recibieron el inhibidor mTOR everolimús más exemestano en comparación con placebo más exemestano.[50][Grado de comprobación: 1iDiii]. Durante el análisis interino, la mediana de SSE fue de 6,9 meses para el everolimús más exemestano y 2,8 meses para el placebo más exemestano (CRI, 0,43; CI 95%, 0,35–0,54; P< 0,001). La adición de everolimús al exemestano fue más tóxica donde el grado más común de episodios adversos (EA) 3 o 4 fueron estomatitis (8% vs. 1%), anemia (6% vs. <1%), disnea (4% vs. 1%), hiperglicemia (4% vs. <1%), fatiga (4% vs. 1%), y neumonitis (3% vs. 0%). Los resultados de este estudio dan cuenta de un beneficio en cuanto a la SSE con la adición de un inhibidor mTOR a un tratamiento endocrino pero se presentaron efectos secundarios adversos. Se está a la espera de los resultados de este ensayo en cuanto a la supervivencia general (SG).

Trastuzumab

Aproximadamente 25% de las pacientes de cáncer de mama tienen tumores que sobrexpresan el HER2/neu.[51] El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con el receptor del HER2/neu.[51] En las pacientes que recibieron previamente quimioterapia citotóxica y cuyos tumores sobrexpresan el HER2/neu, la administración de trastuzumab como fármaco único dio como resultado una tasa de respuesta de 21%.[52][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo prospectivo aleatorizado en pacientes con enfermedad metastásica para recibir quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o la misma quimioterapia acompañada de trastuzumab. Las pacientes tratadas con quimioterapia más trastuzumab tuvieron una SG más ventajosa que las que recibieron quimioterapia sola (25,1 vs. 20,3 meses, P = 0,05).[53][Grado de comprobación: 1iiA] Cuando se combina con doxorrubicina, el trastuzumab se relaciona con una toxicidad cardíaca significativa.[54] Por lo tanto, las pacientes de cáncer metastásico de mama y sobrexpresión considerable del HER2/neu son aptas para el tratamiento con la combinación de trastuzumab y paclitaxel o para participar en estudios clínicos de trastuzumab combinado con taxanos y otros fármacos quimioterapéuticos.[55]

Los ensayos clínicos en los que se compararó la quimioterapia multifarmacológica más trastuzumab con la quimioterapia de un solo fármaco arrojaron resultados polémicos. En un estudio aleatorizado de pacientes de cáncer de mama metastásico tratadas con trastuzumab, paclitaxel y carboplatino, las pacientes toleraron bien la combinación y demoraron más en exhibir un avance de la enfermedad en comparación con el trastuzumab y paclitaxel solo.[56][Grado de comprobación: 1iDiii] Sin embargo, un ensayo de fase III Breast Cancer International Research Group (BCIRG) (BCIRG-007 [NCT00047255]) que comparó carboplatino y docetaxel más trastuzumab con docetaxel más trastuzumab como quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobrexpresión del HER2 no mostró diferencia alguna en cuanto a la SG, tiempo en exhibir la enfermedad o la tasa de respuesta.[57][Grado de comprobación: 1iiA] Fuera de un ensayo clínico, el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama metastásico que sobrexpresa el HER2 debería consistir en quimioterapia de un solo fármaco más trastuzumab.

Lapatinib

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa del HER2/neu y el receptor del factor de crecimiento epidérmico que se administra en forma oral.

Lapatinib más capecitabina

El lapatinib mostró ser activo en combinación con la capecitabina en pacientes de cáncer de mama metastásico positivo al HER2 y que evolucionó después del tratamiento con trastuzumab. En un ensayo aleatorizado no enmascarado (GSK-EGF100151), se comparó la combinación de capecitabina y lapatinib con la capecitabina sola en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que evolucionó luego de la administración de terapias que incluyeron antraciclinas, taxanos y trastuzumab.[58] En el momento del primer análisis interino planificado del ensayo, se encontró una diferencia sumamente significativa que favoreció al grupo bajo combinación con respecto al criterio de valoración primario de estudio y el tiempo hasta la evolución (mediana de tiempo hasta la evolución 8,4 vs. 4,4 meses; CRI, 0,49; IC 95%, 0,34–0,71; P <0,001). No hubo diferencia en la SG (CRI, 0,92; IC 95%, 0,58–1,46; P = 0,72).[58][Grado de comprobación: 1iiA] Fue más probable que las pacientes bajo tratamiento combinado presentaran diarrea, exantemas y dispepsia. No se dispone de datos sobre la calidad de vida o el tratamiento después de la evolución. (Para mayor información sobre la diarrea consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales).

Lapatinib más trastuzumab

La combinación de lapatinib y trastuzumab se ha evaluado en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2, cuya enfermedad evolucionó mientras estaban en tratamiento con trastuzumab en un ensayo en fase lll.[59][Grado de comprobación: 1iiA] Se asignaron al azar un total de 291 pacientes a tratamiento con lapatinib solo o en combinación con trastuzumab. Comparado con el lapatinib solo, la combinación de lapatinib y trastuzumab mejoró de forma significativa la SSA (CRI, 0,74; IC 95%, 0,58–0,94 mediana, 11 semanas vs. 8 semanas) y SG (CRI, 0,74; IC 95%, 0,57–0,97; mediana, 14 vs. 10 meses). El grupo de control de lapatinib solo es un grupo de tratamiento que no es estándar. Estos datos ofrecen a las pacientes de cáncer de mama metastásico positivas para HER2 que han recibido un pretratamiento intensivo, un régimen alternativo de tratamiento sin quimioterapia mediante el uso del doble bloqueo de HER2.

Lapatinib más paclitaxel

Un estudio doble ciego, aleatorizado de fase III comparó paclitaxel y lapatinib con paclitaxel más placebo como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico.[60] En la población en la que se tienen intensión de tratamiento, no se observó beneficio alguno con el tratamiento combinado. Sin embargo, se evaluaron especímenes de forma retroactiva a fin de determinar el estado HER2/neu. Cuando se usa en pacientes positivas al HER2/neu, el tratamiento con paclitaxel y lapatinib mostró mejoría en cuanto al tiempo de evolución, supervivencia sin complicaciones, tasa de respuesta y una tasa de beneficio clínico; la SG no aumentó. Los efectos tóxicos, específicamente alopecia, diarrea y erupción cutánea fueron mayores en el grupo de lapatinib positivo al HER2/neu. Una serie de EA fueron bajas y se presentaron en ambos grupos.[60][Grado de comprobación: 1iDiii]

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo diferente al trastuzumab en el dominio extracelular HER2. La unión del pertuzumab al HER2 previene la dimerización con otros receptores HER activado por ligandos; el más notable es elHER3. Dado su mecanismo de acción potencialmente complementario, el ensayo de fase III CLEOPATRA [NCT00567190] evaluó la eficacia e inocuidad del pertuzumab más trastuzumab más docetaxel comparado con placebo más trastuzumab más docetaxel, en el entorno metastásico de primera línea HER2+.[61][Grado de comprobación: 1iA] La mediana de SSA fue de 12,4 meses en el grupo de control en comparación con 18,5 meses en el grupo de pertuzumab (CRI, 0,62; CI 95%, 0,51–0,75; P < 0,001). Los resultados finales en cuanto a la SG están pendientes. El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos de tratamiento sin el aumento de la toxicidad cardíaca que se vio en el grupo de pertuzumab combinado.

Ado-trastuzumab-emtansina

Ado-trastuzumab-emtansina (T-DM1) es un anticuerpo farmacológico conjugado que incorpora las propiedades antitumorales dirigidas al HER2 del trastuzumab con la actividad citotóxica del fármaco inhibidor microtubular DM1. Tachar T-DM1 permite el transporte de fármacos intracelulares específicos a las células que sobrexpresan el HER2, mejorando presuntamente el índice terapéutico y disminuyendo la exposición del tejido normal. El estudio de fase III EMILIA o TDM4370g (NCT00829166) fue un ensayo aleatorizado abierto con la participación de 991 pacientes de cáncer de mama con sobrexpresión HER2, no resecable, localmente avanzado o metastásico quienes previamente habían sido tratadas con trastuzumab y un taxano.[62][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes se asignaron al azar a T-DM1 versus lapatinib más capecitabina. La mediana de SSA fue de 9,6 meses con T-DM1 versus 6,4 meses con lapatinib más capecitabina (CRI, 0,65; IC 95%, 0,55–0,77; P < 0,001). La mediana de SG en el segundo análisis interino cruzó la línea de detención de la eficacia (30,9 vs. 25,1 meses; CRI, 0.68; IC 95%, 0,55–0,85; P < 0,001). La incidencia de trombocitopenia y el aumento de aminotransferasa sérica fueron mayores en las pacientes que recibieron T-DM1, mientras que las incidencias de diarrea, náuseas, vómitos y síndrome palmar plantar fueron más altas en las pacientes que recibieron lapatinib más capecitabina.

Pruebas adicionales de actividad del T-DM1 en el cáncer metastásico de mama con sobreexpresión de HER2 se mostraron en un estudio aleatorizado de fase II con T-DM1 versus trastuzumab más docetaxel.[63][Grado de comprobación: 1iiDiii] Este ensayo asignó de forma aleatorizada a 137 mujeres con cáncer de mama con sobrexpresión HER2 en un entorno metastásico de primera línea. En la mediana de seguimiento de 14 meses, la mediana de SSA fue de 9,2 meses con trastuzumab más docetaxel y 14,2 meses con T-DM1 (CRI, 0,59; IC 95%, 0,36–0,97). T-DM1 contó con un perfil favorable en comparación con el trastuzumab más docetaxel, con menores EA de grado 3 (46,4 vs. 90,9%), la EA conllevó a la descontinuación del tratamiento (7,2 vs. 40,9%), y EA de importancia (20,3 vs. 25,8%). Los resultados en cuanto a la SG fueron similares entre grupos de tratamiento.

Quimioterapia citotóxica

Las pacientes cuyos tumores evolucionan mientras reciben tratamiento hormonal son aptas para la quimioterapia citotóxica. Las pacientes con tumores con receptores hormonales negativos y aquellas con metástasis viscerales también son aptas para recibir fármacos citotóxicos.[64]

Fármacos individuales que demostraron ser activos para el cáncer de mama metastásico:

  • Antraciclinas.
    • Doxorrubicina.
    • Epirrubicina.
    • Doxorrubicina liposomal.[65-68]
    • Mitoxantrona.

  • Taxanos.
    • Paclitaxel.[69,70]
    • Docetaxel.
    • Nanopartícula de paclitaxel fijada por albúmina (ABI-007 o Abraxane).[71,72]

  • Alquilantes.
    • Ciclofosfamida.

  • Fluoropirimidinas.
    • Capecitabina.[73-75]
    • 5-FU.

  • Antimetabolitos.
    • Metotrexato.

  • Alcaloides de vinca.
    • Vinorelbina.[76]
    • Vinblastina.
    • Vincristina.

  • Platino.
    • Carboplatino.
    • Cisplatino.

  • Otros.
    • Gemcitabina.[77]
    • Mitomicina C.
    • Mesilato de eribulina.[78,79]

Los regímenes combinados que exhibieron actividad en el cáncer de mama metastásico son los siguientes:

  • CA: ciclofosfamida y doxorrubicina.[80]
  • Docetaxel y doxorrubicina.[81]
  • CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo.[82]
  • CMF: ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo.[83]
  • Doxorrubicina y paclitaxel.[84,85]
  • Docetaxel y capecitabina.[86]
  • Vinorelbina y epirrubicina.[87]
  • Capecitabina e ixabepilona.[88]

No resulta claro si la quimioterapia de fármaco único o la quimioterapia combinada son preferibles para el tratamiento de primera línea. En un estudio cooperativo del Eastern Cooperative Oncology Intergroup (E-1193), se asignó de forma aleatorizada a las pacientes para recibir paclitaxel y doxorrubicina administrados en forma combinada o consecutiva.[89] Aunque tanto la tasa de respuesta como el tiempo transcurrido hasta la evolución fueron mejores en el caso de la combinación, la supervivencia fue igual en ambos grupos.[89][Grado de comprobación: 1iiA]; [90,91] La tasa de evolución de la enfermedad, la presencia o ausencia de afecciones médicas comórbidas y la preferencia del médico o de la paciente influirán en la selección del tratamiento para cada paciente en particular. En estos momentos, no hay datos que apoyen la superioridad de ningún régimen en particular. Se pueden utilizar fármacos únicos o combinaciones en sucesión para las pacientes que recaen. No se observó que las combinaciones de quimioterapia y tratamiento hormonal tuvieran una ventaja para prolongar la SG comparadas el uso consecutivo de estos fármacos.[15,92] En un análisis sistemático de 17 ensayos aleatorizados, se halló que la adición de dos o más medicamentos quimioterapéuticos a un régimen de quimioterapia con la intención de intensificar el tratamiento mejoró la respuesta tumoral pero no afectó la SG.[93][Grado de comprobación: 1iiA]

Varios grupos estudiaron la duración óptima del tratamiento para pacientes con enfermedad que responde o se mantiene estable. Con respecto a aquellas pacientes de las que se obtiene una respuesta completa a la inicial, en dos ensayos clínicos aleatorizados se observó una SSE prolongada debida a un tratamiento inmediato con un régimen quimioterapéutico diferente, en comparación con la observación con tratamiento en caso de recidiva.[94,95][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, en ninguno de estos dos estudios se observó una mejoría de la SG de las pacientes que recibieron tratamiento inmediato y, en uno de estos estudios,[95] la supervivencia fue incluso más precaria que la del que recibió tratamiento inmediato. De manera similar, no se notó ninguna diferencia en la supervivencia cuando las pacientes que mostraron una respuesta parcial o enfermedad estable después del tratamiento inicial se asignaron de forma aleatorizada para recibir una quimioterapia diferente o mantenerse en observación,[96] o para recibir un régimen quimioterapéutico diferente administrado en dosis más altas, en comparación con dosis más bajas.[97][Grado de comprobación: 1iiA] Estos cuatro estudios indican que la administración de diferentes regímenes de combinación de quimioterapia adicional, inmediatamente después de una mejor respuesta de la paciente a un régimen de quimioterapia de inducción, no mejora la SG. En vista de la ausencia de un abordaje estándar, las pacientes que necesitan un régimen de segunda línea son aptas para participar en ensayos clínicos.

Se debe tomar en cuenta el potencial cardiotóxico al que induce la doxorrubicina en la selección del régimen quimioterapéutico para cada paciente individual. Los factores reconocidos de riesgo de toxicidad cardíaca incluyen edad avanzada, radioterapia previa dirigida a la pared torácica, exposición previa a la antraciclina, hipertensión, diabetes y enfermedad cardíaca subyacente. En estudios controlados, se observó que el fármaco cardioprotector dexrazoxano disminuye el riesgo de toxicidad cardíaca inducida por la doxorrubicina. El uso de este fármaco permitió que las pacientes recibieran dosis mayores acumuladas de bicina y que las pacientes con factores de riesgo cardíaco recibieran doxorrubicina.[98-101] El dexrazoxano tiene un efecto protector similar en pacientes que reciben epirrubicina.[102] También se pueden reducir los riesgos de toxicidad cardíaca al administrar la doxorrubicina en forma de infusión intravenosa continua.[103]

Los estudios en los que se comparó la quimioterapia de dosis altas con el apoyo de células madre con la quimioterapia convencional en pacientes con enfermedad metastásica no indican ningún beneficio para la SG ni la supervivencia sin recaída, para las pacientes que reciben dosis altas de quimioterapia con apoyo de células madre.[104,105][Grados de comprobación: 1iiA] A falta de datos que indiquen un beneficio de la quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre, este régimen terapéutico permanece en la esfera de evaluación clínica.[106,107]

Bevacizumab

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra todas las isoformas del factor A de crecimiento endotelial vascular. Su papel en el tratamiento del cáncer de mama metastásico permanece polémico. El estudio sobre la eficacia e inocuidad del bevacizumab como tratamiento de segunda y tercera línea para pacientes con cáncer metastásico de mama se llevó a cabo de manera aleatorizada en un único estudio de carácter abierto.[108] El ensayo contó con la participación de 462 pacientes que recibieron antraciclinas y taxanos y se asignaron de forma aleatorizada para recibir capecitabina con bevacizumab o sin este. El estudio no logró mostrar efecto significativo alguno en cuanto a la SSA (4,86 vs. 4,17 meses; CRI, 0,98) o SG (15,1 vs. 14,5 meses).[108][Grado de comprobación: 1iiA]

El ECOG-2100 (NCT00028990), un estudio abierto aleatorizado de fase III ya completado, demostró que la adición del bevacizumab al paclitaxel prolongaba de forma significativa la mediana de la SSA comparada con el paclitaxel solo como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico (11,8 vs. 5,9 meses; CRI, 0,60; P <0,001).[109][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, la adición del bevacizumab no mejoró la tasa de SG (26,7 vs. 25,2 meses, P = 0,16). De forma importante, las pacientes tratadas en el grupo que contenía el bevacizumab tuvieron tasas significativamente más altas de hipertensión grave, proteinuria, isquemia cerebrovascular e infección.

El ensayo AVADO aleatoriamente asignó 736 pacientes a docetaxel en adición a placebo o a bevacizumab, a una dosis de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg cada 3 semanas como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico. La combinación de bevacizumab a 15 mg/kg, pero no a 7,5 mg/kg. Con docetaxel mejoró de forma modesta la mediana de la SSA comparada con placebo (10,1 vs. 8,1 meses) pero no mejoró la SG (30,2 meses vs. 31,9 meses; P = 0,85).[110][Grado de comprobación: 1iiA] De nuevo, se observó más toxicidad en los grupos con bevacizumab con tasas significativamente más altas de sangrado e hipertensión cuando fueron comparadas con las de los grupos placebo.

De manera similar, el ensayo RIBBON-1 (NCT00262067) asignó de manera aleatorizada a 1.237 pacientes de modo 2:1 a quimioterapia con bevacizumab o quimioterapia estándar más placebo.[111] La mediana de SSA resultó más prolongada en cada combinación que contenía bevacizumab (La cohorte Cape aumentó de 5,7 meses a 8,6 meses; CRI, 0,69; IC de 95%, 0,56–0,84; orden logarítmico, P < 0,001; y el cohorte Taxane/Anthracycline aumentó de 8,0 meses a 9,2 meses; CRI, 0,64; IC de 95%, 0,52–0,80; orden logarítmico, P < 0,001).[111][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, no se observó diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la SG entre los grupos que contenían placebo o bevacizumab. Los efectos tóxicos que se relacionan con el bevacizumab fueron similares a los observados en los ensayos clínicos previos al bevacizumab.

El ensayo RIBBON-2 (NCT00281697) estudió la eficacia del bevacizumab como tratamiento de segunda línea para el cáncer de mama metastásico.[112] Este ensayo asignó de manera aleatorizada a 684 pacientes en una modalidad de 2:1 a quimioterapia estándar más bevacizumab o quimioterapia estándar más placebo. La mediana de SSA aumentó de 5,1 a 7,2 meses para el grupo de tratamiento que contenía bevacizumab (CRI estratificado para la SSA, 0,78; IC 95%, 0,64 a 0,93; P = 0,0072). Sin embargo, no se observó diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la SG (16,4 meses vs. 18,0 meses para la quimioterapia más placebo vs. quimioterapia más bevacizumab, respectivamente, P = 0,3741).[112][Grado de comprobación: 1iA] Los grados de toxicidad relacionados con el bevacizumab por igual fueron similares a aquellos observados en ensayos clínicos previos.

En noviembre de 2011, con base en los hallazgos uniformes de que el bevacizumab mejoró solo ligeramente la SSA pero no la SG, y dado el perfil tóxico considerable del bevacizumab, la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) revocó la aprobación del bevacizumab para el tratamiento del cáncer metastásico de mama. (Nota: la revocación de la aprobación solo está disponible en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IIIB breast cancer, stage IIIC breast cancer, stage IV breast cancer, recurrent breast cancer y metastatic cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Brito RA, Valero V, Buzdar AU, et al.: Long-term results of combined-modality therapy for locally advanced breast cancer with ipsilateral supraclavicular metastases: The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 19 (3): 628-33, 2001.  [PUBMED Abstract]

  2. Ueno NT, Buzdar AU, Singletary SE, et al.: Combined-modality treatment of inflammatory breast carcinoma: twenty years of experience at M. D. Anderson Cancer Center. Cancer Chemother Pharmacol 40 (4): 321-9, 1997.  [PUBMED Abstract]

  3. Berg CD, Swain SM: Results of Concomitantly Administered Chemoradiation for Locally Advanced Noninflammatory Breast Cancer. Semin Radiat Oncol 4 (4): 226-235, 1994.  [PUBMED Abstract]

  4. Kuukasjärvi T, Kononen J, Helin H, et al.: Loss of estrogen receptor in recurrent breast cancer is associated with poor response to endocrine therapy. J Clin Oncol 14 (9): 2584-9, 1996.  [PUBMED Abstract]

  5. Perry MC, Kardinal CG, Korzun AH, et al.: Chemohormonal therapy in advanced carcinoma of the breast: Cancer and Leukemia Group B protocol 8081. J Clin Oncol 5 (10): 1534-45, 1987.  [PUBMED Abstract]

  6. Lichter AS, Lippman ME, Danforth DN Jr, et al.: Mastectomy versus breast-conserving therapy in the treatment of stage I and II carcinoma of the breast: a randomized trial at the National Cancer Institute. J Clin Oncol 10 (6): 976-83, 1992.  [PUBMED Abstract]

  7. Aberizk WJ, Silver B, Henderson IC, et al.: The use of radiotherapy for treatment of isolated locoregional recurrence of breast carcinoma after mastectomy. Cancer 58 (6): 1214-8, 1986.  [PUBMED Abstract]

  8. Abner AL, Recht A, Eberlein T, et al.: Prognosis following salvage mastectomy for recurrence in the breast after conservative surgery and radiation therapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 11 (1): 44-8, 1993.  [PUBMED Abstract]

  9. Haffty BG, Fischer D, Beinfield M, et al.: Prognosis following local recurrence in the conservatively treated breast cancer patient. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 293-8, 1991.  [PUBMED Abstract]

  10. Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19 (21): 4150-9, 2001.  [PUBMED Abstract]

  11. Schwaibold F, Fowble BL, Solin LJ, et al.: The results of radiation therapy for isolated local regional recurrence after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 299-310, 1991.  [PUBMED Abstract]

  12. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Survival following locoregional recurrence of breast cancer: univariate and multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): 285-91, 1992.  [PUBMED Abstract]

  13. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Isolated local-regional recurrence of breast cancer following mastectomy: radiotherapeutic management. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (4): 851-8, 1990.  [PUBMED Abstract]

  14. Waeber M, Castiglione-Gertsch M, Dietrich D, et al.: Adjuvant therapy after excision and radiation of isolated postmastectomy locoregional breast cancer recurrence: definitive results of a phase III randomized trial (SAKK 23/82) comparing tamoxifen with observation. Ann Oncol 14 (8): 1215-21, 2003.  [PUBMED Abstract]

  15. Honig SF: Hormonal therapy and chemotherapy. In: Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al., eds.: Diseases of the Breast. Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia, Pa, 1996, pp 669-734. 

  16. Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, et al.: Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 14 (8): 2197-205, 1996.  [PUBMED Abstract]

  17. Porter AT, McEwan AJ, Powe JE, et al.: Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25 (5): 805-13, 1993.  [PUBMED Abstract]

  18. Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, et al.: A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 31 (1): 33-40, 1994.  [PUBMED Abstract]

  19. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al.: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21 (21): 4042-57, 2003.  [PUBMED Abstract]

  20. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, et al.: Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 11 (1): 59-65, 1993.  [PUBMED Abstract]

  21. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al.: Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 16 (6): 2038-44, 1998.  [PUBMED Abstract]

  22. Powles T, Paterson A, McCloskey E, et al.: Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer [ISRCTN83688026]. Breast Cancer Res 8 (2): R13, 2006.  [PUBMED Abstract]

  23. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98 (8): 1735-44, 2003.  [PUBMED Abstract]

  24. Bonneterre J, Thürlimann B, Robertson JF, et al.: Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 18 (22): 3748-57, 2000.  [PUBMED Abstract]

  25. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al.: Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 18 (22): 3758-67, 2000.  [PUBMED Abstract]

  26. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al.: Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 21 (11): 2101-9, 2003.  [PUBMED Abstract]

  27. Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP, et al.: Survival with aromatase inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: meta-analysis. J Natl Cancer Inst 98 (18): 1285-91, 2006.  [PUBMED Abstract]

  28. Boccardo F, Rubagotti A, Perrotta A, et al.: Ovarian ablation versus goserelin with or without tamoxifen in pre-perimenopausal patients with advanced breast cancer: results of a multicentric Italian study. Ann Oncol 5 (4): 337-42, 1994.  [PUBMED Abstract]

  29. Jonat W, Kaufmann M, Blamey RW, et al.: A randomised study to compare the effect of the luteinising hormone releasing hormone (LHRH) analogue goserelin with or without tamoxifen in pre- and perimenopausal patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer 31A (2): 137-42, 1995.  [PUBMED Abstract]

  30. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, et al.: Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials. J Clin Oncol 19 (2): 343-53, 2001.  [PUBMED Abstract]

  31. Klijn JG, Beex LV, Mauriac L, et al.: Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. J Natl Cancer Inst 92 (11): 903-11, 2000.  [PUBMED Abstract]

  32. Buzdar AU, Jones SE, Vogel CL, et al.: A phase III trial comparing anastrozole (1 and 10 milligrams), a potent and selective aromatase inhibitor, with megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast carcinoma. Arimidex Study Group. Cancer 79 (4): 730-9, 1997.  [PUBMED Abstract]

  33. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al.: Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol 16 (2): 453-61, 1998.  [PUBMED Abstract]

  34. Jonat W, Howell A, Blomqvist C, et al.: A randomised trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer 32A (3): 404-12, 1996.  [PUBMED Abstract]

  35. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D, et al.: Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2.5 mg daily, 0.5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Letrozole International Trial Group (AR/BC3). Ann Oncol 9 (6): 639-45, 1998.  [PUBMED Abstract]

  36. Peethambaram PP, Ingle JN, Suman VJ, et al.: Randomized trial of diethylstilbestrol vs. tamoxifen in postmenopausal women with metastatic breast cancer. An updated analysis. Breast Cancer Res Treat 54 (2): 117-22, 1999.  [PUBMED Abstract]

  37. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al.: Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. The Exemestane Study Group. J Clin Oncol 18 (7): 1399-411, 2000.  [PUBMED Abstract]

  38. Kvinnsland S, Anker G, Dirix LY, et al.: High activity and tolerability demonstrated for exemestane in postmenopausal women with metastatic breast cancer who had previously failed on tamoxifen treatment. Eur J Cancer 36 (8): 976-82, 2000.  [PUBMED Abstract]

  39. Buzdar A, Douma J, Davidson N, et al.: Phase III, multicenter, double-blind, randomized study of letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast cancer versus megestrol acetate. J Clin Oncol 19 (14): 3357-66, 2001.  [PUBMED Abstract]

  40. Gibson LJ, Dawson CK, Lawrence DH, et al.: Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev (1): CD003370, 2007.  [PUBMED Abstract]

  41. Howell A, Robertson JF, Abram P, et al.: Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol 22 (9): 1605-13, 2004.  [PUBMED Abstract]

  42. Perey L, Paridaens R, Hawle H, et al.: Clinical benefit of fulvestrant in postmenopausal women with advanced breast cancer and primary or acquired resistance to aromatase inhibitors: final results of phase II Swiss Group for Clinical Cancer Research Trial (SAKK 21/00). Ann Oncol 18 (1): 64-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  43. Henderson IC: A rose is no longer a rose. J Clin Oncol 20 (16): 3365-8, 2002.  [PUBMED Abstract]

  44. Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al.: Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 20 (16): 3386-95, 2002.  [PUBMED Abstract]

  45. Howell A, Robertson JF, Quaresma Albano J, et al.: Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 20 (16): 3396-403, 2002.  [PUBMED Abstract]

  46. Flemming J, Madarnas Y, Franek JA: Fulvestrant for systemic therapy of locally advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women: a systematic review. Breast Cancer Res Treat 115 (2): 255-68, 2009.  [PUBMED Abstract]

  47. Buzdar AU: Combination endocrine treatments unproven in breast cancer. Lancet Oncol 14 (10): 917-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  48. Bajetta E, Zilembo N, Buzzoni R, et al.: Goserelin in premenopausal advanced breast cancer: clinical and endocrine evaluation of responsive patients. Oncology 51 (3): 262-9, 1994 May-Jun.  [PUBMED Abstract]

  49. Clarysse A: Hormone-induced tumor flare. Eur J Cancer Clin Oncol 21 (5): 545-7, 1985.  [PUBMED Abstract]

  50. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al.: Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 366 (6): 520-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  51. Pegram MD, Pauletti G, Slamon DJ: HER-2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. Breast Cancer Res Treat 52 (1-3): 65-77, 1998.  [PUBMED Abstract]

  52. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al.: Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17 (9): 2639-48, 1999.  [PUBMED Abstract]

  53. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344 (11): 783-92, 2001.  [PUBMED Abstract]

  54. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al.: Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 20 (5): 1215-21, 2002.  [PUBMED Abstract]

  55. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM, et al.: Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 19 (10): 2722-30, 2001.  [PUBMED Abstract]

  56. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, et al.: Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 24 (18): 2786-92, 2006.  [PUBMED Abstract]

  57. Valero V, Forbes J, Pegram MD, et al.: Multicenter phase III randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin, and trastuzumab as first-line chemotherapy for patients with HER2-gene-amplified metastatic breast cancer (BCIRG 007 study): two highly active therapeutic regimens. J Clin Oncol 29 (2): 149-56, 2011.  [PUBMED Abstract]

  58. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al.: Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355 (26): 2733-43, 2006.  [PUBMED Abstract]

  59. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al.: Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF104900 Study. J Clin Oncol 30 (21): 2585-92, 2012.  [PUBMED Abstract]

  60. Di Leo A, Gomez HL, Aziz Z, et al.: Phase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 26 (34): 5544-52, 2008.  [PUBMED Abstract]

  61. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 366 (2): 109-19, 2012.  [PUBMED Abstract]

  62. Verma S, Miles D, Gianni L, et al.: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 367 (19): 1783-91, 2012.  [PUBMED Abstract]

  63. Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, et al.: Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 31 (9): 1157-63, 2013.  [PUBMED Abstract]

  64. Wilcken N, Dear R: Chemotherapy in metastatic breast cancer: A summary of all randomised trials reported 2000-2007. Eur J Cancer 44 (15): 2218-25, 2008.  [PUBMED Abstract]

  65. Ranson MR, Carmichael J, O'Byrne K, et al.: Treatment of advanced breast cancer with sterically stabilized liposomal doxorubicin: results of a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 15 (10): 3185-91, 1997.  [PUBMED Abstract]

  66. Harris L, Batist G, Belt R, et al.: Liposome-encapsulated doxorubicin compared with conventional doxorubicin in a randomized multicenter trial as first-line therapy of metastatic breast carcinoma. Cancer 94 (1): 25-36, 2002.  [PUBMED Abstract]

  67. Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, et al.: Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol 22 (19): 3893-901, 2004.  [PUBMED Abstract]

  68. Sparano JA, Makhson AN, Semiglazov VF, et al.: Pegylated liposomal doxorubicin plus docetaxel significantly improves time to progression without additive cardiotoxicity compared with docetaxel monotherapy in patients with advanced breast cancer previously treated with neoadjuvant-adjuvant anthracycline therapy: results from a randomized phase III study. J Clin Oncol 27 (27): 4522-9, 2009.  [PUBMED Abstract]

  69. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al.: Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J Clin Oncol 26 (10): 1642-9, 2008.  [PUBMED Abstract]

  70. Gonzalez-Angulo AM, Hortobagyi GN: Optimal schedule of paclitaxel: weekly is better. J Clin Oncol 26 (10): 1585-7, 2008.  [PUBMED Abstract]

  71. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al.: Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol 23 (31): 7794-803, 2005.  [PUBMED Abstract]

  72. Ibrahim NK, Samuels B, Page R, et al.: Multicenter phase II trial of ABI-007, an albumin-bound paclitaxel, in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (25): 6019-26, 2005.  [PUBMED Abstract]

  73. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al.: Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 17 (2): 485-93, 1999.  [PUBMED Abstract]

  74. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, et al.: Multicenter, Phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer 92 (7): 1759-68, 2001.  [PUBMED Abstract]

  75. Venturini M, Paridaens R, Rossner D, et al.: An open-label, multicenter study of outpatient capecitabine monotherapy in 631 patients with pretreated advanced breast cancer. Oncology 72 (1-2): 51-7, 2007.  [PUBMED Abstract]

  76. Degardin M, Bonneterre J, Hecquet B, et al.: Vinorelbine (navelbine) as a salvage treatment for advanced breast cancer. Ann Oncol 5 (5): 423-6, 1994.  [PUBMED Abstract]

  77. Carmichael J, Walling J: Advanced breast cancer: investigational role of gemcitabine. Eur J Cancer 33 (Suppl 1): S27-30, 1997.  [PUBMED Abstract]

  78. Vahdat LT, Pruitt B, Fabian CJ, et al.: Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 27 (18): 2954-61, 2009.  [PUBMED Abstract]

  79. Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al.: Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 377 (9769): 914-23, 2011.  [PUBMED Abstract]

  80. Tranum BL, McDonald B, Thigpen T, et al.: Adriamycin combinations in advanced breast cancer. A Southwest Oncology Group Study. Cancer 49 (5): 835-9, 1982.  [PUBMED Abstract]

  81. Misset JL, Dieras V, Gruia G, et al.: Dose-finding study of docetaxel and doxorubicin in first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 10 (5): 553-60, 1999.  [PUBMED Abstract]

  82. Buzdar AU, Kau SW, Smith TL, et al.: Ten-year results of FAC adjuvant chemotherapy trial in breast cancer. Am J Clin Oncol 12 (2): 123-8, 1989.  [PUBMED Abstract]

  83. Tormey DC, Gelman R, Band PR, et al.: Comparison of induction chemotherapies for metastatic breast cancer. An Eastern Cooperative Oncology Group Trial. Cancer 50 (7): 1235-44, 1982.  [PUBMED Abstract]

  84. Jassem J, Pieńkowski T, Płuzańska A, et al.: Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: final results of a randomized phase III multicenter trial. J Clin Oncol 19 (6): 1707-15, 2001.  [PUBMED Abstract]

  85. Biganzoli L, Cufer T, Bruning P, et al.: Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 Multicenter Phase III Trial. J Clin Oncol 20 (14): 3114-21, 2002.  [PUBMED Abstract]

  86. O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al.: Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 20 (12): 2812-23, 2002.  [PUBMED Abstract]

  87. Serin D, Verrill M, Jones A, et al.: Vinorelbine alternating oral and intravenous plus epirubicin in first-line therapy of metastatic breast cancer: results of a multicentre phase II study. Br J Cancer 92 (11): 1989-96, 2005.  [PUBMED Abstract]

  88. Thomas ES, Gomez HL, Li RK, et al.: Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol 25 (33): 5210-7, 2007.  [PUBMED Abstract]

  89. Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al.: Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol 21 (4): 588-92, 2003.  [PUBMED Abstract]

  90. Seidman AD: Sequential single-agent chemotherapy for metastatic breast cancer: therapeutic nihilism or realism? J Clin Oncol 21 (4): 577-9, 2003.  [PUBMED Abstract]

  91. Overmoyer B: Combination chemotherapy for metastatic breast cancer: reaching for the cure. J Clin Oncol 21 (4): 580-2, 2003.  [PUBMED Abstract]

  92. Perez EA: Current management of metastatic breast cancer. Semin Oncol 26 (4 Suppl 12): 1-10, 1999.  [PUBMED Abstract]

  93. Jones D, Ghersi D, Wilcken N: Addition of drug/s to a chemotherapy regimen for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 3: CD003368, 2006.  [PUBMED Abstract]

  94. Falkson G, Gelman RS, Pandya KJ, et al.: Eastern Cooperative Oncology Group randomized trials of observation versus maintenance therapy for patients with metastatic breast cancer in complete remission following induction treatment. J Clin Oncol 16 (5): 1669-76, 1998.  [PUBMED Abstract]

  95. Peters WP, Jones RB, Vrendenburgh J, et al.: A large, prospective, randomized trial of high-dose combination alkylating agents (CPB) with autologous cellular support (ABMS) as consolidation for patients with metastatic breast cancer achieving complete remission after intensive doxorubicin-based induction therapy (AFM). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 15: A-149, 121, 1996. 

  96. Muss HB, Case LD, Richards F 2nd, et al.: Interrupted versus continuous chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. The Piedmont Oncology Association. N Engl J Med 325 (19): 1342-8, 1991.  [PUBMED Abstract]

  97. Falkson G, Gelman RS, Glick J, et al.: Metastatic breast cancer: higher versus low dose maintenance treatment when only a partial response or a no change status is obtained following doxorubicin induction treatment. An Eastern Cooperative Oncology Group study. Ann Oncol 3 (9): 768-70, 1992.  [PUBMED Abstract]

  98. Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, et al.: Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy. J Clin Oncol 15 (4): 1333-40, 1997.  [PUBMED Abstract]

  99. Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, et al.: Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol 15 (4): 1318-32, 1997.  [PUBMED Abstract]

  100. Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C, et al.: American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 17 (10): 3333-55, 1999.  [PUBMED Abstract]

  101. Marty M, Espié M, Llombart A, et al.: Multicenter randomized phase III study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy. Ann Oncol 17 (4): 614-22, 2006.  [PUBMED Abstract]

  102. Venturini M, Michelotti A, Del Mastro L, et al.: Multicenter randomized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus no cardioprotection in women receiving epirubicin chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 14 (12): 3112-20, 1996.  [PUBMED Abstract]

  103. Hortobagyi GN, Frye D, Buzdar AU, et al.: Decreased cardiac toxicity of doxorubicin administered by continuous intravenous infusion in combination chemotherapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 63 (1): 37-45, 1989.  [PUBMED Abstract]

  104. Stadtmauer EA, O'Neill A, Goldstein LJ, et al.: Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer. Philadelphia Bone Marrow Transplant Group. N Engl J Med 342 (15): 1069-76, 2000.  [PUBMED Abstract]

  105. Schmid P, Schippinger W, Nitsch T, et al.: Up-front tandem high-dose chemotherapy compared with standard chemotherapy with doxorubicin and paclitaxel in metastatic breast cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol 23 (3): 432-40, 2005.  [PUBMED Abstract]

  106. Berry DA, Broadwater G, Klein JP, et al.: High-dose versus standard chemotherapy in metastatic breast cancer: comparison of Cancer and Leukemia Group B trials with data from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 20 (3): 743-50, 2002.  [PUBMED Abstract]

  107. Farquhar C, Marjoribanks J, Basser R, et al.: High dose chemotherapy and autologous bone marrow or stem cell transplantation versus conventional chemotherapy for women with metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD003142, 2005.  [PUBMED Abstract]

  108. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al.: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (4): 792-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

  109. Miller K, Wang M, Gralow J, et al.: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357 (26): 2666-76, 2007.  [PUBMED Abstract]

  110. Miles DW, Chan A, Dirix LY, et al.: Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28 (20): 3239-47, 2010.  [PUBMED Abstract]

  111. Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al.: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (10): 1252-60, 2011.  [PUBMED Abstract]

  112. Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al.: RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (32): 4286-93, 2011.  [PUBMED Abstract]