Pasar al contenido principal

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el cáncer de mama

Este sumario trata solo de los cánceres de mama epiteliales primarios en mujeres. Es muy poco común que se presenten otros tipos de tumores en la mama, como los linfomas, sarcomas o melanomas. Para obtener más información sobre estos tipos de cáncer, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

El cáncer de mama también afecta a hombres y niños y, a veces, se presenta durante el embarazo, aunque es infrecuente en estas poblaciones. Para obtener más información, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número estimado de casos nuevos y defunciones por cáncer de mama (solo en mujeres) en los Estados Unidos en 2019:[1]

  • Casos nuevos: 268 600.
  • Defunciones: 41 760.

El cáncer de mama es el cáncer extracutáneo más frecuente en las mujeres de los Estados Unidos; se calcula que en 2019 se presentarán 62 930 casos de enfermedad in situ y 268 600 casos de enfermedad invasiva.[1] Por lo tanto, menos de 1 de cada 6 mujeres con diagnóstico de cáncer de mama muere por esta enfermedad. En comparación, se calcula que cerca de 66 020 mujeres estadounidenses morirán por cáncer de pulmón en 2019.[1] Los hombres presentan 1 % de los casos de cáncer de mama y de las muertes por esta causa (para obtener más información, consultar la sección sobre Poblaciones especiales en el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de seno [mama]).

La adopción generalizada de exámenes de detección aumenta la incidencia del cáncer de mama en una población determinada y cambia las características de los cánceres que se detectan, de manera que aumenta la incidencia de cánceres de riesgo más bajo, lesiones premalignas y carcinoma ductal in situ (CDIS). (Para obtener más información, consultar la sección sobre Carcinoma ductal in situ de la sección Evaluación anatomopatológica del tejido mamario en el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de seno [mama]). En estudios poblacionales de los Estados Unidos [2] y el Reino Unido,[3] se observó un aumento de la incidencia de CDIS y cáncer de mama invasivo desde la década de 1970, que se atribuye a la adopción generalizada de la terapia hormonal en la posmenopausia y de la mamografía como examen de detección. En la última década, las mujeres han evitado el uso de hormonas durante la posmenopausia y la incidencia de cáncer de mama ha disminuido, pero no hasta los índices previos al uso generalizado de la mamografía de detección.[4]

Características anatómicas

AmpliarDibujo de la anatomía de la mama femenina en el que se muestran los ganglios linfáticos, el pezón, la aréola, la pared torácica, las costillas, el músculo, el tejido graso, el lóbulo , los conductos y los lobulillos.
Anatomía de la mama femenina. Se muestran el pezón y la aréola en la parte externa de la mama. También se muestran los ganglios linfáticos, los lóbulos, los lobulillos, los conductos y otras partes internas de la mama.

Factores de riesgo

El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para la mayoría de cánceres. Otros factores de riesgo del cáncer de mama son los siguientes:

  • Antecedentes médicos familiares.[5]
  • Susceptibilidad hereditaria importante.[6,7]
    • Mutación de la línea germinal en los genes BRCA1 y BRCA2, y en otros genes de susceptibilidad del cáncer de mama.[8,9]
  • Consumo de bebidas alcohólicas.
  • Densidad del tejido mamario (mamográfica).[10]
  • Estrógeno (endógeno).[11-13]
    • Antecedentes menstruales (menarquia temprana o menopausia tardía).[14,15]
    • Nuliparidad.
    • Edad avanzada en el momento del primer parto.
  • Antecedentes de terapia hormonal.
    • Terapia de reemplazo hormonal combinada de estrógeno y progestina.
  • Obesidad (después de la menopausia).[16]
  • Antecedentes personales de cáncer de mama.[17]
  • Antecedentes personales de enfermedad benigna de la mama (formas proliferativas).[18-20]
  • Exposición a radiación dirigida a la mama o el tórax.[21]

Se dispone de cálculos de riesgo específicos por edad para orientar y diseñar estrategias de detección en mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama.[22,23]

Entre 5 y 10 % de todas las mujeres con cáncer de mama tienen una mutación de la línea germinal en los genes BRCA1 y BRCA2.[24] Las mutaciones específicas en los genes BRCA1 y BRCA2 son más frecuentes en las mujeres de ascendencia judía.[25] El riesgo estimado durante toda la vida de presentar un cáncer de mama en las mujeres que tienen mutaciones en BRCA1 y BRCA2 es de 40 a 85 %. Las portadoras de mutaciones que además presentan antecedentes de cáncer de mama tienen un riesgo más alto (hasta de 5 % por año) de enfermedad contralateral.[26] Los hombres portadores de una mutación en BRCA2 también tienen un riesgo más alto de cáncer de mama.[27]

Las mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 además acarrean un riesgo más alto de cáncer de ovario [27,28] y otros cánceres primarios.[27,28] Cuando se identifican mutaciones en BRCA1 o BRCA2, se puede derivar a los familiares a consejería y análisis genéticos.[29-32] (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Genetics of Breast and Gynecologic Cancers [en inglés], Prevención del cáncer de seno [mama] y Exámenes de detección del cáncer de seno [mama]).

(Para obtener más información sobre los factores que aumentan el riesgo de cáncer de mama, consultar el sumario del PDQ Prevención del cáncer de seno [mama]).

Factores de protección

Los factores de protección y las intervenciones para reducir el riesgo de cáncer de mama femenino son las siguientes:

  • Uso de estrógeno (después de una histerectomía).[33-35]
  • Ejercicio físico.[36-38]
  • Embarazo temprano.[39-41]
  • Lactancia materna.[42]
  • Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno.[43]
  • Inhibidores o inactivadores de la aromatasa.[44,45]
  • Mastectomía de reducción del riesgo (preventiva).[46]
  • Ooforectomía o ablación ovárica de reducción del riesgo (preventiva).[47-50]

(Para obtener más información sobre los factores que disminuyen el riesgo de cáncer de mama, consultar el sumario del PDQ Prevención del cáncer de seno [mama]).

Exámenes de detección

En ensayos clínicos se estableció que la detección mediante mamografía (con o sin examen clínico de la mama) disminuye la mortalidad por cáncer de mama. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de seno [mama]).

Diagnóstico

Evaluación de la paciente

Cuando se presume que hay cáncer de mama, el abordaje de la paciente suele incluir los siguientes pasos:

  • Confirmación del diagnóstico.
  • Evaluación del estadio de la enfermedad.
  • Selección del tratamiento.

Para diagnosticar el cáncer de mama, se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos:

  • Mamografía.
  • Ecografía.
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM) de la mama según la indicación clínica.
  • Biopsia.

Enfermedad contralateral

Desde el punto de vista anatomopatológico, el cáncer de mama puede ser una enfermedad multicéntrica y bilateral. La enfermedad bilateral es, hasta cierto punto, más común en las pacientes con carcinoma lobulillar infiltrante. A los 10 años del diagnóstico, el riesgo de cáncer de mama primario en la mama contralateral oscila entre 3 y 10 %, aunque la terapia endocrina disminuye ese riesgo.[51-53] La presentación de un cáncer en la mama contralateral se relaciona con mayor riesgo de recidiva a distancia.[54] Cuando las portadoras de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 reciben el diagnóstico antes de los 40 años, el riesgo de cáncer en la mama contralateral se acerca a 50 % durante los siguientes 25 años.[55,56]

Las pacientes con cáncer de mama se someterán a mamografía bilateral en el momento del diagnóstico para descartar una enfermedad sincrónica. Luego, las pacientes continúan seguimiento con exámenes físicos y mamografías regulares para detectar una recidiva en la mama ipsilateral de las pacientes sometidas a cirugía con conservación de la mama o para detectar un segundo cáncer primario en la mama contralateral.

La función de las IRM como examen de detección en la mama contralateral y para el seguimiento de las mujeres que reciben terapia con conservación de la mama continúa en evolución. Debido a que las IRM aumentan la tasa de detección de enfermedad oculta en la mamografía, cada vez se usan más las IRM como examen de detección adicional, a pesar de la ausencia de datos aleatorizados y controlados. Solo 25 % de los resultados positivos en las IRM indican malignidad, por lo tanto se recomienda confirmación patológica antes de iniciar tratamiento. Se desconoce si este aumento en la tasa de detección se traducirá en mejoría del resultado del tratamiento.[57-59]

Factores pronósticos y predictivos

Por lo general, el cáncer de mama se trata con diferentes combinaciones de cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal. El pronóstico y la elección del tratamiento dependen de las siguientes características clínicas y patológicas (histología convencional e inmunohistoquímica):[60]

  • Estado menopáusico de la paciente.
  • Estadio de la enfermedad.
  • Grado del tumor primario.
  • Estado del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) en el tumor.
  • Sobreexpresión o amplificación del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu).
  • Tipo histológico. El cáncer de mama se clasifica en varios de tipos histológicos, algunos de importancia pronóstica. Por ejemplo, los tipos histológicos favorables son los carcinomas mucinosos, medulares y tubulares.[61-63]

La caracterización molecular del cáncer de mama incluye los siguientes aspectos:[64]

  • Pruebas del estado de los receptores ER y PR.
  • Pruebas del estado del receptor HER2/neu.
  • Pruebas para determinar el perfil génico mediante ensayos de micromatrices o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (por ejemplo, MammaPrint, Oncotype DX).

A partir de los resultados de las pruebas de ER, PR y HER2/neu, el cáncer de mama se clasifica en uno de los siguientes subtipos:

  • Cáncer de mama positivo para receptores hormonales (con expresión de ER o PR).
  • Cáncer de mama positivo para HER2/neu (con sobreexpresión de HER2/neu).
  • Cáncer de mama triple negativo (sin expresión anormal de ER, PR o HER2/neu).

El estado de ER, PR y HER2/neu es importante para determinar el pronóstico y predecir la respuesta a la terapia endocrina y la terapia dirigida a HER2. Se publicaron las directrices elaboradas por el grupo de consenso de la American Society of Clinical Oncology y el College of American Pathologists para estandarizar la ejecución, interpretación y notificación de los resultados de los ensayos utilizados para evaluar el estado de ER y PR mediante pruebas inmunohistoquímicas, y para evaluar el estado de HER2 mediante pruebas inmunohistoquímicas e hibridación in situ.[65,66]

Las pruebas para determinar el perfil génico son las siguientes:

  • MammaPrint: la primera prueba de perfil génico aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos fue la firma génica MammaPrint. Ésta firma de 70 genes permite clasificar los tumores en categorías de pronóstico de riesgo alto y riesgo bajo. [67-71] El objetivo del ensayo MINDACT (NCT00433589), que se describe más adelante, es determinar la utilidad clínica y el beneficio para el paciente de la quimioterapia adyuvante.
  • Oncotype DX: el análisis de 21 genes Oncotype DX es la prueba de perfil génico con la validación clínica más amplia hasta el momento, y se usa para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales. El puntaje de riesgo de recidiva se calcula a partir del grado de expresión de cada uno de los 21 genes, el puntaje se registra de la siguiente manera:
    • Puntaje de recidiva <18: riesgo bajo.
    • Puntaje de recidiva ≥18 y <31: riesgo intermedio.
    • Puntaje de recidiva <31: riesgo bajo.

En los siguientes ensayos se describe el valor pronóstico y predictivo de análisis multigénicos para el cáncer de mama en estadio temprano:

  1. La capacidad pronóstica del análisis de 21 genes Oncotype DX se evaluó en 2 ensayos aleatorizados.
    • En el ensayo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP B-14), las pacientes se asignaron al azar para recibir tamoxifeno o un placebo; los resultados que favorecieron el tamoxifeno modificaron la práctica clínica en los últimos años de la década de 1980.[72] Se dispuso de tejido fijado con formol e incluido en parafina de 668 pacientes. El riesgo de recidiva a distancia a 10 años en las pacientes tratadas con tamoxifeno fue de 7 % para aquellas con puntaje de recidiva bajo, de 14 % para aquellas con un puntaje de recidiva intermedio y de 31 % para aquellas con puntaje de recidiva alto (P < 0,001).[73]
    • En un estudio comunitario de casos y controles, se examinó la capacidad pronóstica del puntaje de recidiva para predecir muertes por cáncer de mama después de 10 años en un grupo de pacientes tratadas con tamoxifeno; en los resultados de este estudio se observó un patrón pronóstico similar al de las pacientes del ensayo NSABP B-14.[74]
  2. En el ensayo prospectivo aleatorizado NSABP B-20, se evaluó por primera vez el uso de Oncotype DX para predecir el beneficio de la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama positivo para ER sin compromiso ganglionar asignadas a un grupo de tamoxifeno solo (n = 227) o a un grupo de tratamiento combinado (n = 424).[72] Las pacientes del ensayo NSABP B-20 se asignaron al azar para recibir tamoxifeno solo, tamoxifeno con metotrexato y 5-fluorouracilo (MF) o ciclofosfamida con MF (CMF).[75]
    • La tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a distancia a los 10 años fue de 60 a 88 % cuando se añadió quimioterapia al tratamiento con tamoxifeno en el grupo de riesgo alto, pero no se encontró beneficio en el grupo con puntaje de recidiva bajo.[76]
  3. Se notificaron hallazgos similares en el ensayo de evaluación retrospectiva y prospectiva del Southwestern Oncology Group (SWOG-8814 [NCT00929591]) en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales y compromiso ganglionar, tratadas con tamoxifeno solo o combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo.[77] Sin embargo, el tamaño de la muestra en este análisis fue pequeño, el seguimiento solo fue de 5 años, y se debe tener en cuenta el efecto pronóstico del compromiso ganglionar durante el análisis.
    • Cabe indicar que la potencia estadística de ambos análisis (NSABP B-20 y S8814) fue insuficiente para un análisis predictivo concluyente en pacientes con un puntaje de recidiva intermedio.
  4. En los resultados del ensayo prospectivo aleatorizado TAILORx (NCT00310180) se indica que es poco probable que la quimioterapia proporcione un beneficio importante en las pacientes mayores de 50 años con enfermedad positiva para receptores ER y PR, sin compromiso ganglionar y con un puntaje de recidiva de 11 a 25.[78] En este estudio, se definieron los siguientes puntajes: riesgo bajo (<11), riesgo intermedio (11 a 25) y riesgo alto (>25). Estos valores de corte son diferentes a los descritos antes.

    En este estudio, se encontró que las pacientes con un puntaje de riesgo bajo presentaron tasas muy bajas de recidiva a 5 años cuando se sometieron a terapia endocrina.[79]

    • La tasa de SSE invasiva fue de 93,8 % a los 5 años y de 84,0 % a los 9 años.
    • La tasa de cáncer de mama sin recidiva a distancia fue de 99,3 % a los 5 años y de 96,8 % a los 9 años.
    • La tasa de cáncer de mama sin recidiva a distancia ni recidiva regional local fue de 98,7 % a los 5 años y de 95,0 % a los 9 años.
    • La tasa de supervivencia general (SG) fue de 98,0 % a los 5 años y de 93,7 % a los 9 años.

    En el grupo de riesgo intermedio del estudio TAILORx (puntaje de recidiva, 11–25), 6907 mujeres se asignaron al azar para recibir terapia endocrina sola o terapia endocrina con quimioterapia.[78] De estas mujeres, 3399 del grupo de terapia endocrina sola y 3312 mujeres del grupo de terapia endocrina con quimioterapia contaban con datos disponibles para el análisis, según la asignación aleatorizada al tratamiento. Al cabo de una mediana de seguimiento de 90 meses, la diferencia en la tasa de SSE invasiva, el criterio principal de valoración del estudio, cumplió con el criterio de ausencia de inferioridad predeterminado (P > 0,10 para la prueba de ausencia de diferencia después de 835 episodios), lo que indica la ausencia de inferioridad de la terapia endocrina comparada con la terapia endocrina combinada con quimioterapia.

    • En esta población, la tasa de SSE invasiva a 9 años fue de 83,3 % en el grupo de terapia endocrina sola y de 84,3 % en el grupo de terapia endocrina con quimioterapia (cociente de riegos instantáneos [CRI], 1,08; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,94–1,24; P = 0,26).[78][Grado de comprobación: 1iiD]
    • En el grupo de terapia endocrina sola, 185 pacientes recibieron quimioterapia; en el grupo de terapia endocrina con quimioterapia, 608 pacientes no recibieron la quimioterapia asignada. En el análisis de acuerdo al tratamiento realmente recibido, el CRI de la SSE invasiva fue de 1,14 (IC 95 %, 0,99–1,31; P = 0,06).
    • Los resultados de los otros criterios de valoración examinados (cáncer de mama sin recidiva a distancia, ausencia de recidiva local o a distancia, y SG) fueron similares en los dos grupos de tratamiento y ninguno fue significativo con un nivel de P < 0,10.
    • No hubo interacción significativa entre la asignación del tratamiento y la edad (P = 0,03) con respecto a la SSE invasiva, lo que indica que la quimioterapia quizás sea beneficiosa para las mujeres menores de 50 años con puntajes de recidiva de 11 a 25.
  5. En el ensayo MINDACT (NCT00433589) se analizó si añadir la evaluación del riesgo genómico mediante la prueba MammaPrint a la clasificación de riesgo clínico (modificada de Adjuvant! Online) tal vez sirva para orientar la elección de opciones quimioterapia más adecuadas para mujeres con cáncer de mama sin compromiso ganglionar o con compromiso en 1 a 3 ganglios.[80][Grado de comprobación: 3iiiDii] A diferencia del estudio TAILORx, en el que solo participaron pacientes con resultado positivo para receptores hormonales, en este ensayo participaron pacientes con resultado negativo para receptores hormonales. En este estudio prospectivo, las mujeres con clasificación genómica y clínica de riesgo alto recibieron quimioterapia, mientras que las mujeres con clasificación genómica y clínica de riesgo bajo no recibieron quimioterapia. Las participantes con resultados contradictorios en las clasificaciones (riesgo clínico alto y riesgo genómico bajo o riesgo clínico bajo y riesgo genómico alto) se asignaron al azar para recibir quimioterapia o no recibirla. De esta manera, se asignaron al azar 1550 mujeres de riesgo clínico alto y riesgo genómico bajo y 592 mujeres de riesgo clínico bajo y riesgo genómico alto. El objetivo principal del estudio fue determinar si las pacientes de riesgo clínico alto, pero de riesgo genómico bajo que no recibieron quimioterapia lograban una tasa de supervivencia a 5 años sin metástasis a distancia (criterio principal de valoración) de 92 % o menos (diseño de ausencia de inferioridad).
    • Este criterio de valoración se cumplió porque la tasa en este grupo fue de 94,7 % (IC 95 %, 92,5–96,2 %). Sin embargo, entre las pacientes de riesgo clínico alto y riesgo genómico bajo, la tasa de supervivencia a 5 años sin metástasis a distancia fue 1,5 % más alta en el grupo que recibió quimioterapia en comparación con el grupo que no recibió quimioterapia, aunque el estudio no tuvo una potencia estadística suficiente para detectar una diferencia entre estos grupos (CRI con quimioterapia vs. sin quimioterapia, 0,78; IC 95 %, 0,50–1,21; P = 0,27).
    • El resultado fue mejor para las pacientes del grupo de riesgo clínico bajo y riesgo genómico alto, aunque se encontraron pocos indicios de beneficio de la quimioterapia en este grupo (supervivencia a 5 años sin metástasis a distancia, 95,8 % con quimioterapia vs. 95,% sin quimioterapia; CRI, 1,17; IC 95 %, 0,59–2,28; P = 0,66).

En los resultados del ensayo prospectivo aleatorizado RxPONDER (NCT01272037) ayudarán a determinar si hay un beneficio de la quimioterapia adyuvante para pacientes de cáncer de mama en estadio temprano positivo para ER y con compromiso ganglionar tratadas con terapia endocrina que tienen un puntaje de recidiva inferior a 25.

Es posible que muchas otras pruebas de análisis génico orienten las decisiones de tratamiento en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano (por ejemplo, puntaje de Predictor Analysis of Microarray 50 [PAM50] y Risk of Recurrence [ROR], puntaje del EndoPredict, Breast Cancer Index).

Si bien ciertas mutaciones hereditarias poco frecuentes, como las que afectan los genes BRCA1 y BRCA2, predisponen a las mujeres al cáncer de mama, la información pronóstica de las portadoras de las mutaciones en BRCA1 o BRCA2 que presentan cáncer de mama es contradictoria. Estas mujeres tienen mayor riesgo de cáncer de mama contralateral. (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Prognosis of BRCA1- and BRCA2-related breast cancer del sumario del PDQ Genetics of Breast and Gynecologic Cancers).

Consideraciones posteriores al tratamiento

Terapia de reemplazo hormonal

A partir de una evaluación minuciosa, las pacientes con síntomas graves se pueden tratar con terapia de reemplazo hormonal. Para obtener más información, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de mama son los siguientes:

El siguiente sumario solo está disponible en inglés:

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2019. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2019. Available online. Last accessed June 7, 2019.
  2. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2007. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2010. Also available online. Last accessed June 12, 2019.
  3. Johnson A, Shekhdar J: Breast cancer incidence: what do the figures mean? J Eval Clin Pract 11 (1): 27-31, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Haas JS, Kaplan CP, Gerstenberger EP, et al.: Changes in the use of postmenopausal hormone therapy after the publication of clinical trial results. Ann Intern Med 140 (3): 184-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  5. Colditz GA, Kaphingst KA, Hankinson SE, et al.: Family history and risk of breast cancer: nurses' health study. Breast Cancer Res Treat 133 (3): 1097-104, 2012. [PUBMED Abstract]
  6. Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al.: Family history of breast cancer in relation to tumor characteristics and mortality in a population-based study of young women with invasive breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 20 (12): 2560-71, 2011. [PUBMED Abstract]
  7. Cybulski C, Wokołorczyk D, Jakubowska A, et al.: Risk of breast cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer. J Clin Oncol 29 (28): 3747-52, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Goodwin PJ, Phillips KA, West DW, et al.: Breast cancer prognosis in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an International Prospective Breast Cancer Family Registry population-based cohort study. J Clin Oncol 30 (1): 19-26, 2012. [PUBMED Abstract]
  9. Mavaddat N, Barrowdale D, Andrulis IL, et al.: Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 21 (1): 134-47, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Razzaghi H, Troester MA, Gierach GL, et al.: Mammographic density and breast cancer risk in White and African American Women. Breast Cancer Res Treat 135 (2): 571-80, 2012. [PUBMED Abstract]
  11. Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, et al.: Circulating sex hormones and breast cancer risk factors in postmenopausal women: reanalysis of 13 studies. Br J Cancer 105 (5): 709-22, 2011. [PUBMED Abstract]
  12. Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ, et al.: Postmenopausal serum androgens, oestrogens and breast cancer risk: the European prospective investigation into cancer and nutrition. Endocr Relat Cancer 12 (4): 1071-82, 2005. [PUBMED Abstract]
  13. Kaaks R, Berrino F, Key T, et al.: Serum sex steroids in premenopausal women and breast cancer risk within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst 97 (10): 755-65, 2005. [PUBMED Abstract]
  14. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncol 13 (11): 1141-51, 2012. [PUBMED Abstract]
  15. Ritte R, Lukanova A, Tjønneland A, et al.: Height, age at menarche and risk of hormone receptor-positive and -negative breast cancer: a cohort study. Int J Cancer 132 (11): 2619-29, 2013. [PUBMED Abstract]
  16. Wolin KY, Carson K, Colditz GA: Obesity and cancer. Oncologist 15 (6): 556-65, 2010. [PUBMED Abstract]
  17. Kotsopoulos J, Chen WY, Gates MA, et al.: Risk factors for ductal and lobular breast cancer: results from the nurses' health study. Breast Cancer Res 12 (6): R106, 2010. [PUBMED Abstract]
  18. Goldacre MJ, Abisgold JD, Yeates DG, et al.: Benign breast disease and subsequent breast cancer: English record linkage studies. J Public Health (Oxf) 32 (4): 565-71, 2010. [PUBMED Abstract]
  19. Kabat GC, Jones JG, Olson N, et al.: A multi-center prospective cohort study of benign breast disease and risk of subsequent breast cancer. Cancer Causes Control 21 (6): 821-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  20. Worsham MJ, Raju U, Lu M, et al.: Risk factors for breast cancer from benign breast disease in a diverse population. Breast Cancer Res Treat 118 (1): 1-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  21. Travis LB, Hill DA, Dores GM, et al.: Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with Hodgkin disease. JAMA 290 (4): 465-75, 2003. [PUBMED Abstract]
  22. Claus EB, Risch N, Thompson WD: Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer. Implications for risk prediction. Cancer 73 (3): 643-51, 1994. [PUBMED Abstract]
  23. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al.: Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81 (24): 1879-86, 1989. [PUBMED Abstract]
  24. Blackwood MA, Weber BL: BRCA1 and BRCA2: from molecular genetics to clinical medicine. J Clin Oncol 16 (5): 1969-77, 1998. [PUBMED Abstract]
  25. Offit K, Gilewski T, McGuire P, et al.: Germline BRCA1 185delAG mutations in Jewish women with breast cancer. Lancet 347 (9016): 1643-5, 1996. [PUBMED Abstract]
  26. Frank TS, Manley SA, Olopade OI, et al.: Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. J Clin Oncol 16 (7): 2417-25, 1998. [PUBMED Abstract]
  27. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst 91 (15): 1310-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  28. Ford D, Easton DF, Bishop DT, et al.: Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 343 (8899): 692-5, 1994. [PUBMED Abstract]
  29. Biesecker BB, Boehnke M, Calzone K, et al.: Genetic counseling for families with inherited susceptibility to breast and ovarian cancer. JAMA 269 (15): 1970-4, 1993. [PUBMED Abstract]
  30. Berry DA, Parmigiani G, Sanchez J, et al.: Probability of carrying a mutation of breast-ovarian cancer gene BRCA1 based on family history. J Natl Cancer Inst 89 (3): 227-38, 1997. [PUBMED Abstract]
  31. Hoskins KF, Stopfer JE, Calzone KA, et al.: Assessment and counseling for women with a family history of breast cancer. A guide for clinicians. JAMA 273 (7): 577-85, 1995. [PUBMED Abstract]
  32. Statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testing for cancer susceptibility, Adopted on February 20, 1996. J Clin Oncol 14 (5): 1730-6; discussion 1737-40, 1996. [PUBMED Abstract]
  33. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al.: Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 291 (14): 1701-12, 2004. [PUBMED Abstract]
  34. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al.: Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 305 (13): 1305-14, 2011. [PUBMED Abstract]
  35. Anderson GL, Chlebowski RT, Aragaki AK, et al.: Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women's Health Initiative randomised placebo-controlled trial. Lancet Oncol 13 (5): 476-86, 2012. [PUBMED Abstract]
  36. Bernstein L, Henderson BE, Hanisch R, et al.: Physical exercise and reduced risk of breast cancer in young women. J Natl Cancer Inst 86 (18): 1403-8, 1994. [PUBMED Abstract]
  37. Thune I, Brenn T, Lund E, et al.: Physical activity and the risk of breast cancer. N Engl J Med 336 (18): 1269-75, 1997. [PUBMED Abstract]
  38. Adams-Campbell LL, Rosenberg L, Rao RS, et al.: Strenuous physical activity and breast cancer risk in African-American women. J Natl Med Assoc 93 (7-8): 267-75, 2001 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  39. Kampert JB, Whittemore AS, Paffenbarger RS Jr: Combined effect of childbearing, menstrual events, and body size on age-specific breast cancer risk. Am J Epidemiol 128 (5): 962-79, 1988. [PUBMED Abstract]
  40. Pike MC, Krailo MD, Henderson BE, et al.: 'Hormonal' risk factors, 'breast tissue age' and the age-incidence of breast cancer. Nature 303 (5920): 767-70, 1983. [PUBMED Abstract]
  41. Lambe M, Hsieh C, Trichopoulos D, et al.: Transient increase in the risk of breast cancer after giving birth. N Engl J Med 331 (1): 5-9, 1994. [PUBMED Abstract]
  42. Col: Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet 360 (9328): 187-95, 2002. [PUBMED Abstract]
  43. Cuzick J, Sestak I, Bonanni B, et al.: Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 381 (9880): 1827-34, 2013. [PUBMED Abstract]
  44. Goss PE, Ingle JN, Alés-Martínez JE, et al.: Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med 364 (25): 2381-91, 2011. [PUBMED Abstract]
  45. Cuzick J, Sestak I, Forbes JF, et al.: Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women (IBIS-II): an international, double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 383 (9922): 1041-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  46. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, et al.: Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med 340 (2): 77-84, 1999. [PUBMED Abstract]
  47. Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A, et al.: Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 91 (17): 1475-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  48. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al.: Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 346 (21): 1609-15, 2002. [PUBMED Abstract]
  49. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al.: Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 346 (21): 1616-22, 2002. [PUBMED Abstract]
  50. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, et al.: Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol 26 (8): 1331-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  51. Rosen PP, Groshen S, Kinne DW, et al.: Factors influencing prognosis in node-negative breast carcinoma: analysis of 767 T1N0M0/T2N0M0 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 11 (11): 2090-100, 1993. [PUBMED Abstract]
  52. Abbott A, Rueth N, Pappas-Varco S, et al.: Perceptions of contralateral breast cancer: an overestimation of risk. Ann Surg Oncol 18 (11): 3129-36, 2011. [PUBMED Abstract]
  53. Nichols HB, Berrington de González A, Lacey JV Jr, et al.: Declining incidence of contralateral breast cancer in the United States from 1975 to 2006. J Clin Oncol 29 (12): 1564-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  54. Heron DE, Komarnicky LT, Hyslop T, et al.: Bilateral breast carcinoma: risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease. Cancer 88 (12): 2739-50, 2000. [PUBMED Abstract]
  55. Graeser MK, Engel C, Rhiem K, et al.: Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 27 (35): 5887-92, 2009. [PUBMED Abstract]
  56. Garber JE, Golshan M: Contralateral breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers: the story of the other side. J Clin Oncol 27 (35): 5862-4, 2009. [PUBMED Abstract]
  57. Lehman CD, Gatsonis C, Kuhl CK, et al.: MRI evaluation of the contralateral breast in women with recently diagnosed breast cancer. N Engl J Med 356 (13): 1295-303, 2007. [PUBMED Abstract]
  58. Solin LJ, Orel SG, Hwang WT, et al.: Relationship of breast magnetic resonance imaging to outcome after breast-conservation treatment with radiation for women with early-stage invasive breast carcinoma or ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol 26 (3): 386-91, 2008. [PUBMED Abstract]
  59. Morrow M: Magnetic resonance imaging in the breast cancer patient: curb your enthusiasm. J Clin Oncol 26 (3): 352-3, 2008. [PUBMED Abstract]
  60. Simpson JF, Gray R, Dressler LG, et al.: Prognostic value of histologic grade and proliferative activity in axillary node-positive breast cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Companion Study, EST 4189. J Clin Oncol 18 (10): 2059-69, 2000. [PUBMED Abstract]
  61. Rosen PP, Groshen S, Kinne DW: Prognosis in T2N0M0 stage I breast carcinoma: a 20-year follow-up study. J Clin Oncol 9 (9): 1650-61, 1991. [PUBMED Abstract]
  62. Diab SG, Clark GM, Osborne CK, et al.: Tumor characteristics and clinical outcome of tubular and mucinous breast carcinomas. J Clin Oncol 17 (5): 1442-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  63. Rakha EA, Lee AH, Evans AJ, et al.: Tubular carcinoma of the breast: further evidence to support its excellent prognosis. J Clin Oncol 28 (1): 99-104, 2010. [PUBMED Abstract]
  64. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al.: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (19): 10869-74, 2001. [PUBMED Abstract]
  65. Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, et al.: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol 36 (20): 2105-2122, 2018. [PUBMED Abstract]
  66. Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, et al.: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. Arch Pathol Lab Med 134 (6): 907-22, 2010. [PUBMED Abstract]
  67. Buyse M, Loi S, van't Veer L, et al.: Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 98 (17): 1183-92, 2006. [PUBMED Abstract]
  68. Wittner BS, Sgroi DC, Ryan PD, et al.: Analysis of the MammaPrint breast cancer assay in a predominantly postmenopausal cohort. Clin Cancer Res 14 (10): 2988-93, 2008. [PUBMED Abstract]
  69. Mook S, Knauer M, Bueno-de-Mesquita JM, et al.: Metastatic potential of T1 breast cancer can be predicted by the 70-gene MammaPrint signature. Ann Surg Oncol 17 (5): 1406-13, 2010. [PUBMED Abstract]
  70. Ishitobi M, Goranova TE, Komoike Y, et al.: Clinical utility of the 70-gene MammaPrint profile in a Japanese population. Jpn J Clin Oncol 40 (6): 508-12, 2010. [PUBMED Abstract]
  71. Knauer M, Mook S, Rutgers EJ, et al.: The predictive value of the 70-gene signature for adjuvant chemotherapy in early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 120 (3): 655-61, 2010. [PUBMED Abstract]
  72. Fisher B, Jeong JH, Bryant J, et al.: Treatment of lymph-node-negative, oestrogen-receptor-positive breast cancer: long-term findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project randomised clinical trials. Lancet 364 (9437): 858-68, 2004. [PUBMED Abstract]
  73. Paik S, Shak S, Tang G, et al.: A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 351 (27): 2817-26, 2004. [PUBMED Abstract]
  74. Habel LA, Shak S, Jacobs MK, et al.: A population-based study of tumor gene expression and risk of breast cancer death among lymph node-negative patients. Breast Cancer Res 8 (3): R25, 2006. [PUBMED Abstract]
  75. Mamounas EP, Tang G, Fisher B, et al.: Association between the 21-gene recurrence score assay and risk of locoregional recurrence in node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-20. J Clin Oncol 28 (10): 1677-83, 2010. [PUBMED Abstract]
  76. Paik S, Tang G, Shak S, et al.: Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 24 (23): 3726-34, 2006. [PUBMED Abstract]
  77. Albain KS, Barlow WE, Shak S, et al.: Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol 11 (1): 55-65, 2010. [PUBMED Abstract]
  78. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al.: Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med : , 2018. [PUBMED Abstract]
  79. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al.: Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med 373 (21): 2005-14, 2015. [PUBMED Abstract]
  80. Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al.: 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 375 (8): 717-29, 2016. [PUBMED Abstract]

Clasificación histopatológica del cáncer de mama

En el Cuadro 1 se describe la clasificación histológica del cáncer de mama a partir de la ubicación del tumor.[1] El cáncer ductal infiltrante o invasivo es el tipo histológico de cáncer de mama más frecuente y representa 70 a 80 % de todos los casos.

Cuadro 1. Localización del tumor y subtipo histológico relacionado
Localización del tumor Subtipo histológico
SAI = sin otra indicación.
Carcinoma, SAI  
Ductal Intraductal (in situ)
Invasivo con componente predominante
Invasivo, SAI
Comedón
Inflamatorio
Medular con infiltrado linfocítico
Mucinoso (coloide)
Papilar
Escirroso
Tubular
Otro
Lobulillar Invasivo con componente predominante in situ
Invasivo [2]
Pezón Enfermedad de Paget, SAI
Enfermedad de Paget con carcinoma intraductal
Enfermedad de Paget con carcinoma ductal invasivo
Otro Carcinoma indiferenciado
Metaplásico

Los siguientes subtipos de tumores se presentan en la mama, pero no se consideran cánceres de mama típicos:

  • Tumor filoides.[3,4]
  • Angiosarcoma.
  • Linfoma primario.
Bibliografía
  1. Breast. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.
  2. Yeatman TJ, Cantor AB, Smith TJ, et al.: Tumor biology of infiltrating lobular carcinoma. Implications for management. Ann Surg 222 (4): 549-59; discussion 559-61, 1995. [PUBMED Abstract]
  3. Chaney AW, Pollack A, McNeese MD, et al.: Primary treatment of cystosarcoma phyllodes of the breast. Cancer 89 (7): 1502-11, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Carter BA, Page DL: Phyllodes tumor of the breast: local recurrence versus metastatic capacity. Hum Pathol 35 (9): 1051-2, 2004. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del cáncer de mama

El sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) proporciona una estrategia para agrupar a pacientes con un pronóstico similar. Las decisiones terapéuticas se formulan, en parte, de acuerdo con las categorías de estadificación, pero también se fundamentan en otros factores clínicos (algunos se usan para la estadificación) como los siguientes:

  • Tamaño del tumor.
  • Estado de los ganglios linfáticos.
  • Valor de expresión de los receptores de estrógeno y progesterona en el tejido tumoral.
  • Estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu).
  • Grado del tumor.
  • Estado menopáusico.
  • Estado general de salud de la paciente.

Los criterios estándar para definir el estado de los biomarcadores se describen a continuación:

  • Expresión del receptor de estrógeno (ER): la expresión de ER se mide de manera primaria mediante pruebas inmunohistoquímicas. La tinción de 1 % o más de las células se considera un resultado positivo para la expresión de ER.[1]
  • Expresión del receptor de progesterona (PR): la expresión de PR se mide de manera primaria mediante pruebas inmunohistoquímicas. La tinción de 1 % o más de las células se considera un resultado positivo para la expresión de PR.
  • Expresión de HER2: la expresión de HER2 se mide de manera primaria mediante pruebas inmunohistoquímicas para calcular la expresión de la proteína HER2 o mediante hibridación in situ (HIS) para calcular el número de copias del gen. Se publicaron las directrices elaboradas por el panel de consenso de la American Society of Clinical Oncology y el College of American Pathologists para casos de resultados equívocos en las pruebas inmunohistoquímicas o de hibridación in situ.[2]

    Pruebas inmunohistoquímicas.

    • Resultado negativo: tinción de 0 o 1+.
    • Resultado equívoco: tinción 2+.
    • Resultado positivo: tinción 3+.

    Hibridación in situ (sonda doble).

    • Posible resultado negativo:
      • Proporción de HER2/sonda de enumeración cromosómica (CEP17) <2,0 y número de copias de HER2 <4.
    • Resultado equívoco: (indica necesidad de una prueba de HIS para confirmar el resultado equívoco o realizar una prueba inmunohistoquímica si no se hizo antes).
      • Proporción HER2/CEP17 <2,0 y número de copias de HER2 ≥4, pero <6.
    • Posible resultado positivo:
      • Proporción HER2/CEP17 ≥2,0 en la HIS.
      • Número de copias de HER2 ≥6, sin importar la proporción en HIS.

    Hibridación in situ (sonda única):

    • Resultado negativo: número de copias de HER2 <4.
    • Resultado equívoco: número de copias de HER2 ≥4, pero <6.
    • Resultado positivo: número de copias de HER2 ≥6.

Definiciones TNM

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir el cáncer de mama.[3] El grado del tumor se determina a partir de sus características morfológicas, como formación de túbulos, pleomorfismo nuclear y recuento mitótico.

Cuadro 2. Definiciones clínicas y patológicas de tumor primario (T)a
Categoría T Criterios T
CDIS = carcinoma ductal in situ.
aReproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
bEl carcinoma lobulillar in situ es una entidad benigna que se eliminó de la estadificación TNM en AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
cPrincipios de clasificación. El sistema TNM anatómico es un método para codificar la extensión de la enfermedad. Se asigna una categoría de extensión de la enfermedad para el tumor (T), los ganglios linfáticos regionales (N) y las metástasis a distancia (M). Las asignaciones de T, N y M se establecen mediante evaluación clínica, además de tener en cuenta los hallazgos quirúrgicos y la información patológica. Se documentó que la extensión de la enfermedad después de la terapia neoadyuvante y la respuesta al tratamiento tienen efectos sobre el pronóstico, lo que exige definiciones claras para el uso del prefijo yp y de la respuesta al tratamiento. El uso de terapia neoadyuvante no cambia el estadio clínico (pretratamiento). Según los principios TNM, el componente anatómico del estadio clínico se identifica con el prefijo c (por ejemplo, cT). Además, durante la estadificación clínica se pueden usar la biopsia por aspiración con aguja fina (AAF) o punción con aguja gruesa, y la biopsia de ganglio linfático centinela antes de la terapia neoadyuvante. Estas se registran con los sufijos f y sn, respectivamente. Las metástasis ganglionares confirmadas mediante AAF o biopsia con aguja gruesa se clasifican en macrometástasis (cN1), sin importar el tamaño del tumor en la pieza patológica definitiva. Por ejemplo, se asigna la categoría cN1 (f) para la estadificación clínica (pretratamiento) y el estadio IIA a una paciente que tiene un tumor que mide 1 cm (antes de recibir terapia sistémica neoadyuvante) y compromiso ganglionar detectado mediante biopsia de ganglio linfático axilar, aunque no se palpen adenopatías durante la evaluación clínica. De la misma forma, se asigna la categoría cN1 (sn) y el estadio IIA si la paciente tiene compromiso de un ganglio centinela axilar que se identifica antes de la terapia sistémica neoadyuvante. Según los principios TNM, si no se ha hecho una evaluación patológica T (extirpación del tumor primario), que se identifica con el prefijo p (por ejemplo, pT), se usa la clasificación clínica (cN) cuando antes de la terapia neoadyuvante se hace una evaluación microscópica de los ganglios, incluso cuando la extirpación ganglionar es completa como la que se obtiene con una biopsia de ganglio linfático centinela.
TX Tumor primario no evaluable.
T0 Sin indicios de tumor primario.
Tisb CDIS.
Tis (Paget) Enfermedad de Paget en el pezón que no se relaciona con un carcinoma invasivo o un CDIS del parénquima mamario subyacente. Los carcinomas del parénquima mamario que se relacionan con una enfermedad de Paget se clasifican según el tamaño y las características de la enfermedad parenquimatosa, aunque también se debe registrar la presencia de la enfermedad de Paget.
T1 Tumor que mide ≤20 mm en su mayor dimensión.
–T1mi Tumor que mide ≤1 mm en su mayor dimensión.
–T1a Tumor que mide >1 mm, pero ≤5 mm en su mayor dimensión (las mediciones de >1,0–1,9 mm se redondean a 2 mm).
–T1b Tumor que mide >5 mm, pero ≤10 mm en su mayor dimensión.
–T1c Tumor que mide >10 mm, pero ≤20 mm en su mayor dimensión.
T2 Tumor que mide >20 mm, pero ≤50 mm en su mayor dimensión.
T3 Tumor que mide >50 mm en su mayor dimensión.
T4 Tumor de cualquier tamaño con diseminación directa a la pared torácica o a la piel (ulceración o nódulos macroscópicos). La invasión de la dermis sola no se considera T4.
–T4a Tumor con diseminación a la pared torácica. La invasión o adherencia al músculo pectoral sin invasión de otras estructuras de la pared torácica no se considera T4.
–T4b Ulceración, nódulos satélites macroscópicos ipsilaterales o edema (incluso piel de naranja) en la piel que no cumplen los criterios para carcinoma inflamatorio.
–T4c Se encuentra T4a y T4b.
–T4d Carcinoma inflamatorio (consultar los principios de clasificaciónc).
Cuadro 3. Definiciones clínicas de ganglios linfáticos regionales (cN)a,b
Categoría cN Criterios cN
aReproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
bSe deben añadir sufijos a la categoría N para registrar el método de confirmación de las metástasis: (sn) para la biopsia de ganglio centinela y (f) para la biopsia por aspiración con aguja fina o punción con aguja gruesa.
cLa categoría cNX se usa con moderación para casos con antecedentes de extirpación quirúrgica de ganglios linfáticos regionales o cuando no se registró el examen físico axilar.
dcN1mi se usa muy poco, pero quizás sea adecuado cuando se hace una biopsia de ganglio centinela antes de la resección tumoral, que es más probable en los casos que se tratan con terapia neoadyuvante.
cNXc Ganglios linfáticos regionales no evaluables (por ejemplo, extirpados antes).
cN0 Sin metástasis en ganglios linfáticos regionales (según imágenes o evaluación clínica).
cN1 Metástasis en uno o más ganglios linfáticos axilares móviles ipsilaterales de nivel I o II.
–cN1mid Micrometástasis (alrededor de 200 células; miden >0,2 mm pero ≤2,0 mm).
cN2 Metástasis en ganglios linfáticos axilares ipsilaterales de nivel I o II que están fijos o apelmazados en la evaluación clínica;
o metástasis en ganglios mamarios internos ipsilaterales sin metástasis en ganglios linfáticos axilares.
–cN2a Metástasis en ganglios linfáticos mamarios axilares ipsilaterales de nivel I o II que están adheridos entre sí (apelmazados) o adheridos a otras estructuras.
–cN2b Metástasis en un solo ganglio mamario interno ipsilateral sin metástasis en ganglios linfáticos axilares.
cN3 Metástasis en uno o más ganglios linfáticos infraclaviculares ipsilaterales (nivel III axilar) con o sin compromiso ganglionar axilar de nivel I o II; o metástasis en uno o más ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales con metástasis en ganglios linfáticos axilares de nivel l o II; o metástasis en uno o más ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales con o sin compromiso ganglionar axilar o mamario interno.
–cN3a Metástasis en uno o más ganglios linfáticos infraclaviculares ipsilaterales.
–cN3b Metástasis en uno o más ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales y en uno o más ganglios axilares ipsilaterales.
–cN3c Metástasis en uno o más ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales.
Cuadro 4. Definiciones patológicas de ganglios linfáticos regionales (pN)a,b
Categoría pN Criterios pN
ITC = células tumorales aisladas; RCP-RT = reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa.
aReproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
bSe deben añadir sufijos a la categoría N para registrar el método de confirmación de las metástasis: (sn) para la biopsia de ganglio centinela y (f) para la biopsia por aspiración con aguja fina o punción con aguja gruesa.
pNX Ganglios linfáticos regionales no evaluables (por ejemplo, no se extirparon para estudio patológico o se extirparon antes).
pN0 Sin metástasis en ganglios linfáticos regionales, o solo se identificaron ITC.
–pN0(i+) Solo se identificaron ITC (grupos de células malignas que miden ≤0,2 mm) en uno o más ganglios linfáticos regionales.
–pN0(mol+) Resultados positivos en la prueba molecular de RCP-RT; no se detectaron ITC.
pN1 Micrometástasis o metástasis en 1–3 ganglios linfáticos axilares, acompañadas o no de micro o macrometástasis en ganglios linfáticos mamarios internos detectadas mediante biopsia de ganglio linfático, pero que no se encontraron en la evaluación clínica.
–pN1mi Micrometástasis (alrededor de 200 células; miden >0,2 mm pero ≤2,0 mm).
–pN1a Metástasis en 1–3 ganglios linfáticos axilares, por lo menos una metástasis mide >2,0 mm.
–pN1b Metástasis en uno o más ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales; se excluye ITC.
–pN1c Combinación de pN1a y pN1b.
pN2 Metástasis en 4–9 ganglios linfáticos axilares, o metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales detectadas mediante imágenes, sin metástasis en ganglios linfáticos axilares.
–pN2a Metástasis en 4–9 ganglios linfáticos axilares (por lo menos un depósito tumoral mide >2,0 mm).
–pN2b Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos detectadas en la evaluación clínica con confirmación microscópica o sin esta. Sin compromiso patológico de ganglios linfáticos axilares.
pN3 Metástasis en ≥10 ganglios linfáticos axilares; o metástasis en ganglios linfáticos infraclaviculares (nivel III axilar); o metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales detectadas mediante imágenes y metástasis en 1 o más ganglios linfáticos axilares de nivel l o II; o metástasis en >3 ganglios linfáticos axilares y micro o macrometástasis en ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales detectadas en la biopsia de ganglio linfático centinela pero que no se encontraron en la evaluación clínica; o metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales.
–pN3a Metástasis en ≥10 ganglios linfáticos axilares (por lo menos un depósito tumoral mide >2,0 mm) o metástasis en ganglios infraclaviculares (nivel III axilar).
–pN3b pN1 o pN2a acompañados de cN2b (compromiso de ganglios mamarios internos detectado en imágenes);
o pN2a ante la presencia de pN1b.
–pN3c Metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales supraclaviculares.
Cuadro 5. Definiciones de metástasis a distancia (M)a
Categoría M Criterios M
aReproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
bNo se necesitan estudios de imágenes para asignar la categoría cM0.
M0 Sin indicios clínicos ni radiológicos de metástasis a distancia.b
cM0(i+) Sin indicios clínicos ni radiológicos de metástasis a distancia, pero en la evaluación microscópica o molecular se detectan células tumorales o depósitos de células que miden ≤0,2 mm en la sangre, la médula ósea o en otros tejidos ganglionares no regionales en pacientes que no tienen signos ni síntomas de metástasis.
cM1 Metástasis a distancia detectadas en la evaluación clínica o radiológica.
pM1 Cualquier metástasis en órganos distantes comprobada mediante pruebas histológicas; o cualquier metástasis en ganglios no regionales que mide >0,2 mm.
Cuadro 6. Definiciones de grado histológico (G)a
G Definición G
SBR = sistema de clasificación Scarff-Bloom-Richardson, modificación de Nottingham.
aReproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
GX Grado no evaluable.
G1 Grado histológico combinado bajo (favorable), puntaje SBR de 3–5 puntos.
G2 Grado histológico combinado intermedio (moderadamente favorable), puntaje SBR de 6–7 puntos.
G3 Grado histológico combinado alto (desfavorable), puntaje SBR de 8–9 puntos.
Cuadro 7. Definiciones de grado nuclear para el carcinoma ductal in situa
G Definición G
aReproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
GX Grado no evaluable.
G1 Grado nuclear bajo.
G2 Grado nuclear intermedio.
G3 Grado nuclear alto.

Grupos de estadios pronósticos y anatómicos del American Joint Committee on Cancer

Hay tres cuadros de grupos de estadios para el cáncer invasivo:[3]

  • Grupos de estadio anatómico. El cuadro de grupos de estadio anatómico se usa en las regiones del mundo donde la clasificación de grado tumoral o las pruebas de biomarcadores para ER, PR y HER2 no están disponibles de manera habitual. (Consultar el Cuadro 8).
  • Grupos de estadio clínico pronóstico. El cuadro de los grupos de estadio clínico pronóstico se usa para todas las pacientes en los Estados Unidos. Se debe determinar el estadio clínico pronóstico de las pacientes que reciben terapia neoadyuvante al inicio del tratamiento y luego se registra la intensidad de la respuesta al tratamiento, pero a estas pacientes no se les asigna un estadio patológico pronóstico. (Consultar el Cuadro 9).
  • Grupos de estadio patológico pronóstico. El cuadro de grupos de estadio patológico pronóstico se usa para todas las pacientes en los Estados Unidos que se someten a cirugía al inicio del tratamiento y cuya información patológica de T y N se notificó antes. (Consultar el Cuadro 10).

Los registros de cáncer y los médicos deben usar los cuadros de grupos de estadios pronósticos (clínicos y patológicos) para la notificación de los casos en los Estados Unidos. Se anticipa que para todos los casos de cáncer invasivo se harán pruebas para definir el grado y el estadio de HER2, ER y PR, y que se notificarán los resultados en los Estados Unidos.

Grupos de estadio anatómico del American Joint Committee on Cancer

Cuadro 8. Definiciones de grupos de estadio anatómicoa
Estadio TNM
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
aReproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
Notas:
1. T1 incluye T1mi.
2. Para los tumores T0 y T1 con micrometástasis ganglionares (N1mi) se usa el estadio lB.
3. Para los tumores T2, T3 y T4 con micrometástasis ganglionares (N1mi) se usa la categoría N1 para la estadificación.
4. M0 incluye M0(i+).
5. La designación pM0 no es válida; cualquier M0 corresponde a una definición clínica.
6. Si una paciente tiene una enfermedad M1 antes de la terapia sistémica neoadyuvante, se clasifica en estadio IV y luego se continúa usando el estadio IV independientemente de la respuesta a la terapia neoadyuvante.
7. La designación del estadio a veces se cambia si en las imágenes posquirúrgicas se detectan metástasis a distancia, siempre y cuando estas pruebas se realicen dentro de los 4 meses siguientes al diagnóstico, la enfermedad no progrese y la paciente no reciba terapia neoadyuvante.
8. La estadificación que se determina después de la terapia neoadyuvante se registra añadiendo los prefijos yc o ypn a la clasificación T y N. No se asigna ningún grupo de estadio anatómico si hay una respuesta patológica completa (RPC) a la terapia neoadyuvante; por ejemplo, ypT0, ypN0, cM0.
0 Tis, N0, M0
IA T1, N0, M0
IB T0, N1mi, M0
T1, N1mi, M0
IIA T0, N1, M0
T1, N1, M0
T2, N0, M0
IIB T2, N1, M0
T3, N0, M0
IIIA T0, N2, M0
T1, N2, M0
T2, N2, M0
T3, N1, M0
T3, N2, M0
IIIB T4, N0, M0
T4, N1, M0
T4, N2, M0
IIIC Cualquier T (Tis, T1, T0, T2, T3, T4; N3, M0)
IV Cualquier T (Tis, T1, T0, T2, T3, T4; cualquier N = N0, N1mi, N1, N2, N3, M1)

Grupos de estadio pronóstico del American Joint Committee on Cancer

El estadio clínico pronóstico se usa para la clasificación y estadificación clínica de las pacientes con cáncer de mama invasivo en los Estados Unidos. Para determinar el estadio se usa información de la clasificación TNM a partir de los antecedentes de la paciente, el examen físico y los resultados de las imágenes (que no se exigen para la estadificación clínica) y las biopsias.

Cuadro 9. Definiciones de grupos de estadio clínico pronósticoa
TNM Grado Estado de HER2 Estado de ER Estado de PR Grupo de estadio
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
aReproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
bT1 incluye T1mi.
cN1 no incluye N1mi. Para la estadificación pronóstica, los cánceres T1, N1mi, M0 y T0, N1mi, M0 se agrupan con los cánceres T1, N0, M0 que tengan el mismo estado del factor pronóstico.
dN1 incluye N1mi. Para la estadificación pronóstica, los cánceres T2, T3 y T4, y los cánceres N1mi se agrupan con los cánceres T2, N1; T3, N1; y T4, N1, respectivamente.
Notas:
1. La categoría N1mi solo se puede usar para la estadificación clínica pronóstica cuando la estadificación se basa en una resección de ganglio linfático sin resección del cáncer primario (por ejemplo, cuando se hace la biopsia de ganglio linfático centinela antes de la quimioterapia neoadyuvante o la terapia endocrina) porque para determinar la categoría N1mi se necesita la evaluación del ganglio entero y no se puede asignar a partir de una biopsia por aspiración con aguja fina o una biopsia con aguja gruesa.
2. Para asignar el grupo de estadio de casos con compromiso ganglionar sin indicios de tumor primario (por ejemplo, T0, N1, etc.) o carcinoma ductal in situ de mama (por ejemplo, Tis, N1, etc.), se debe usar la información del grado tumoral y el estado de los receptores (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2], receptor de estrógeno y receptor de progesterona) obtenida de la evaluación del tumor en el ganglio linfático.
3. Para la estadificación según el Cuadro de grupos de estadio patológico pronóstico se debe usar la categoría negativo para HER2 en los casos con un resultado equívoco para HER2 en las pruebas de hibridación in situ (hibridación fluorescente in situ o hibridación cromógena in situ) según las directrices para las pruebas de HER2 del American Society of Clinical Oncologists y el College of American Pathologists de 2013.[4,5]
4. La utilidad pronóstica de los grupos de estadio pronóstico se basa en poblaciones de personas con cáncer de mama a quienes se les ofreció tratamiento con terapia endocrina o quimioterapia sistémica adecuadas (incluso terapia anti-HER2), y quienes en su mayoría recibieron el tratamiento.
Tis, N0, M0 Cualquiera (consultar el Cuadro 6 y el Cuadro 7) Cualquiera Cualquiera Cualquiera 0
T1b, N0, M0 G1 Positivo Positivo Positivo IA
Negativo IA
T0, N1mi, M0 Negativo Positivo IA
Negativo IA
T1b, N1mi, M0 Negativo Positivo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo IA
Negativo IB
G2 Positivo Positivo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo IA
Negativo IB
G3 Positivo Positivo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo Positivo IA
Negativo IB
Negativo Positivo IB
Negativo IB
T0, N1c, M0, T1b, N1c, M0; T2, N0, M0 G1 Positivo Positivo Positivo IB
Negativo IIA
Negativo Positivo IIA
Negativo IIA
Negativo Positivo Positivo IB
Negativo IIA
Negativo Positivo IIA
Negativo IIA
G2 Positivo Positivo Positivo IB
Negativo IIA
Negativo Positivo IIA
Negativo IIA
Negativo Positivo Positivo IB
Negativo IIA
Negativo Positivo IIA
Negativo IIB
G3 Positivo Positivo Positivo IB
Negativo IIA
Negativo Positivo IIA
Negativo IIA
Negativo Positivo Positivo IIA
Negativo IIB
Negativo Positivo IIB
Negativo IIB
T2, N1d, M0; T3, N0, M0 G1 Positivo Positivo Positivo IB
Negativo IIA
Negativo Positivo IIA
Negativo IIB
Negativo Positivo Positivo IIA
Negativo IIB
Negativo Positivo IIB
Negativo IIB
G2 Positivo Positivo Positivo IB
Negativo IIA
Negativo Positivo IIA
Negativo IIB
Negativo Positivo Positivo IIA
Negativo IIB
Negativo Positivo IIB
Negativo IIIB
G3 Positivo Positivo Positivo IB
Negativo IIB
Negativo Positivo IIB
Negativo IIB
Negativo Positivo Positivo IIB
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIB
T0, N2, M0; T1b, N2, M0; T2, N2, M0; T3, N1d, M0; T3, N2, M0 G1 Positivo Positivo Positivo IIA
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIA
Negativo Positivo Positivo IIA
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIB
G2 Positivo Positivo Positivo IIA
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIA
Negativo Positivo Positivo IIA
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIB
G3 Positivo Positivo Positivo IIB
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIA
Negativo Positivo Positivo IIIA
Negativo IIIB
Negativo Positivo IIIB
Negativo IIIC
T4, N0, M0; T4, N1d, M0; T4, N2, M0; cualquier T, N3, M0 G1 Positivo Positivo Positivo IIIA
Negativo IIIB
Negativo Positivo IIIB
Negativo IIIB
Negativo Positivo Positivo IIIB
Negativo IIIB
Negativo Positivo IIIB
Negativo IIIC
G2 Positivo Positivo Positivo IIIA
Negativo IIIB
Negativo Positivo IIIB
Negativo IIIB
Negativo Positivo Positivo IIIB
Negativo IIIB
Negativo Positivo IIIB
Negativo IIIC
G3 Positivo Positivo Positivo IIIB
Negativo IIIB
Negativo Positivo IIIB
Negativo IIIB
Negativo Positivo Positivo IIIB
Negativo IIIC
Negativo Positivo IIIC
Negativo IIIC
Cualquier T, cualquier N, M1 Cualquiera (consultar el Cuadro 6 y el Cuadro 7) Cualquiera Cualquiera Cualquiera IV

Grupos de estadio patológico pronóstico del American Joint Committee on Cancer

El estadio patológico pronóstico se usa para pacientes con cáncer de mama invasivo que se tratan al inicio con cirugía. Incluye toda la información que se usó para la estadificación clínica, además de los hallazgos quirúrgicos y patológicos posteriores a la cirugía para extirpar el tumor. El estadio patológico pronóstico no se usa para pacientes que reciben terapia neoadyuvante antes de la cirugía para extirpar el tumor.[3]

Cuadro 10. Definiciones de grupos de estadio patológico pronósticoa
TNM Grado Estado de HER2 Estado de ER Estado de PR Grupo de estadio
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
aReproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
bT1 incluye T1mi.
cN1 no incluye N1mi. Para la estadificación pronóstica, los cánceres T1, N1mi, M0 y T0, N1mi, M0 se agrupan con los cánceres T1, N0, M0 que tengan el mismo estado del factor pronóstico.
dN1 incluye N1mi. Para la estadificación pronóstica, los cánceres T2, T3 y T4, y los cánceres N1mi se agrupan con los cánceres T2, N1; T3, N1; y T4, N1, respectivamente.
Notas:
1. Para asignar el grupo de estadio de casos con compromiso ganglionar sin indicios de tumor primario (por ejemplo, T0, N1, etc.) o carcinoma ductal in situ de mama (por ejemplo, Tis, N1, etc.), se debe usar la información del grado tumoral y el estado de los receptores (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2], receptor de estrógeno y receptor de progesterona) obtenida de la evaluación del tumor en el ganglio linfático.
2. Para la estadificación según el Cuadro de grupos de estadio patológico pronóstico se debe usar la categoría negativo para HER2 en los casos con un resultado equívoco para HER2 en las pruebas de hibridación in situ (hibridación fluorescente in situ o hibridación cromógena in situ) según las directrices para las pruebas de HER2 del American Society of Clinical Oncologists y el College of American Pathologists de 2013.[4,5]
3. La utilidad pronóstica de los grupos de estadio pronóstico se basa en poblaciones de personas con cáncer de mama a quienes se les ofreció la opción de recibir terapia endocrina o quimioterapia sistémica adecuadas (incluso terapia anti-HER2), y que en su mayoría recibieron el tratamiento.
Tis, N0, M0 Cualquiera (consultar el Cuadro 6 y el Cuadro 7) Cualquiera Cualquiera Cualquiera 0
T1b, N0, M0; T0, N1mi, M0; T1b, N1mi, M0 G1 Positivo Positivo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo IA
Negativo IA
G2 Positivo Positivo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo IA
Negativo IB
G3 Positivo Positivo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo Positivo IA
Negativo IA
Negativo Positivo IA
Negativo IB
T0, N1c, M0, T1b, N1c, M0; T2, N0, M0 G1 Positivo Positivo Positivo IA
Negativo IB
Negativo Positivo IB
Negativo IIA
Negativo Positivo Positivo IA
Negativo IB
Negativo Positivo IB
Negativo IIA
G2 Positivo Positivo Positivo IA
Negativo IB
Negativo Positivo IB
Negativo IIA
Negativo Positivo Positivo IA
Negativo IIA
Negativo Positivo IIA
Negativo IIA
G3 Positivo Positivo Positivo IA
Negativo IIA
Negativo Positivo IIA
Negativo IIA
Negativo Positivo Positivo IB
Negativo IIA
Negativo Positivo IIA
Negativo IIA
T2, N1c, M0; T3, N0, M0 G1 Positivo Positivo Positivo IA
Negativo IIB
Negativo Positivo IIB
Negativo IIB
Negativo Positivo Positivo IA
Negativo IIB
Negativo Positivo IIB
Negativo IIB
G2 Positivo Positivo Positivo IB
Negativo IIB
Negativo Positivo IIB
Negativo IIB
Negativo Positivo Positivo IB
Negativo IIB
Negativo Positivo IIB
Negativo IIB
G3 Positivo Positivo Positivo IB
Negativo IIB
Negativo Positivo IIB
Negativo IIB
Negativo Positivo Positivo IIA
Negativo IIB
Negativo Positivo IIB
Negativo IIIA
T0, N2, M0; T1b, N2, M0; T2, N2, M0, T3, N1d, M0; T3, N2, M0 G1 Positivo Positivo Positivo IB
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIA
Negativo Positivo Positivo IB
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIA
G2 Positivo Positivo Positivo IB
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIA
Negativo Positivo Positivo IB
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIB
G3 Positivo Positivo Positivo IIA
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIA
Negativo Positivo Positivo IIB
Negativo IIIA
Negativo Positivo IIIA
Negativo IIIC
T4, N0, M0; T4, N1d, M0; T4, N2, M0; cualquier T, N3, M0 G1 Positivo Positivo Positivo IIIA
Negativo IIIB
Negativo Positivo IIIB
Negativo IIIB
Negativo Positivo Positivo IIIA
Negativo IIIB
Negativo Positivo IIIB
Negativo IIIB
G2 Positivo Positivo Positivo IIIA
Negativo IIIB
Negativo Positivo IIIB
Negativo IIIB
Negativo Positivo Positivo IIIA
Negativo IIIB
Negativo Positivo IIIB
Negativo IIIC
G3 Positivo Positivo Positivo IIIB
Negativo IIIB
Negativo Positivo IIIB
Negativo IIIB
Negativo Positivo Positivo IIIB
Negativo IIIC
Negativo Positivo IIIC
Negativo IIIC
Cualquier T, cualquier N, M1 Cualquiera (consultar el Cuadro 6 y el Cuadro 7) Cualquiera Cualquiera Cualquiera IV
Bibliografía
  1. Barnes DM, Harris WH, Smith P, et al.: Immunohistochemical determination of oestrogen receptor: comparison of different methods of assessment of staining and correlation with clinical outcome of breast cancer patients. Br J Cancer 74 (9): 1445-51, 1996. [PUBMED Abstract]
  2. Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, et al.: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol 36 (20): 2105-2122, 2018. [PUBMED Abstract]
  3. Breast. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 589–628.
  4. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al.: Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol 31 (31): 3997-4013, 2013. [PUBMED Abstract]
  5. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al.: Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. Arch Pathol Lab Med 138 (2): 241-56, 2014. [PUBMED Abstract]

Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable

Las opciones de tratamiento estándar del cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable son las siguientes:

Cirugía

  1. Cirugía con conservación de la mama (lumpectomía o tumorectomía) y biopsia de ganglio linfático centinela (GLC) con disección ganglionar axilar cuando hay compromiso de varios GLC, o sin esta.
  2. Mastectomía radical modificada (extirpación de toda la mama y disección ganglionar axilar en los niveles I y II) con reconstrucción de la mama o sin esta, y biopsia de ganglio linfático centinela con disección ganglionar axilar cuando hay compromiso de varios GLC, o sin esta.

Radioterapia posoperatoria

  1. Cáncer de mama sin compromiso ganglionar axilar (posmastectomía).
    • Sin tratamiento adicional.
    • Con radioterapia.
  2. Cáncer de mama con compromiso ganglionar axilar (posmastectomía).
    • Cuando hay compromiso de 1 a 3 ganglios, no está clara la función de la radioterapia regional dirigida a los ganglios infra o supraclaviculares, los ganglios mamarios internos, los ganglios axilares y la pared torácica.
    • Cuando hay compromiso de 4 o más ganglios o compromiso extraganglionar se recomienda la radioterapia regional.
  3. Cáncer de mama con compromiso ganglionar axilar o sin este (después de la terapia con conservación de la mama).
    • Radioterapia dirigida a toda la mama.

Terapia sistémica posoperatoria

  1. La terapia depende de muchos factores como el estadio, el grado, el estado molecular del tumor (por ejemplo, estado del receptor de estrógeno [ER], estado del receptor de progesterona [PR], estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2/neu] o resultado triple negativo [ER, PR y HER2/neu]). Las opciones de tratamiento adyuvante son las siguientes:
    • Tamoxifeno.
    • Terapia de inhibidor de la aromatasa (IA).
    • Supresión del funcionamiento ovárico.
    • Quimioterapia.

Terapia sistémica preoperatoria

  1. Quimioterapia.
  2. Terapia dirigida a HER2.
  3. Terapia endocrina.

Cirugía

El cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y en estadio IIIC operable a menudo exige un abordaje multimodal para el tratamiento. La biopsia diagnóstica y la cirugía como tratamiento primario se deben usar como procedimientos separados en momentos diferentes.

  • Biopsia. En muchos casos, el diagnóstico de un carcinoma de mama se determina mediante una biopsia con aguja gruesa.
  • Procedimiento quirúrgico. Después de confirmar mediante biopsia la presencia de una neoplasia maligna, se analizan con la paciente las siguientes opciones de tratamiento quirúrgico antes de elegir el procedimiento terapéutico.
    • Cirugía con conservación de la mama.
    • Mastectomía radical modificada (extirpación de toda la mama y disección axilar en los niveles I y II) con reconstrucción de la mama o sin esta.

Para orientar la selección de la terapia adyuvante, se consideran muchos factores como el estadio, el grado y el estado molecular del tumor (por ejemplo, expresión de ER, PR, HER2/neu).[1-5]

Tratamiento locorregional

La selección de un abordaje terapéutico local depende de los siguientes aspectos:[6]

  • Ubicación y tamaño de la lesión.
  • Análisis mamográfico.
  • Tamaño de la mama.
  • Deseo de la paciente de conservar la mama.

Las opciones de tratamiento quirúrgico del tumor primario son las siguientes:

  • Cirugía con conservación de la mama y radioterapia. Todos los tipos histológicos de cáncer de mama invasivo se pueden tratar con cirugía con conservación de la mama y radioterapia.[7] Sin embargo, la presencia de cáncer de mama inflamatorio, sin importar el tipo histológico, contraindica el uso de la terapia con conservación de la mama. La enfermedad multifocal en la mama y los antecedentes de enfermedades vasculares del tejido conjuntivo son contraindicaciones relativas para usar la terapia con conservación de la mama.
  • Mastectomía, con reconstrucción de la mama o sin esta.

También se debe establecer la estadificación quirúrgica de la axila.

La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones, como se documentó en el ensayo de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (EORTC-10801) [8] y en otros ensayos prospectivos aleatorizados.[9-15] Además, en un estudio retrospectivo con 753 pacientes separadas en 3 grupos según el resultado de expresión de los receptores hormonales (positivo para ER o PR; negativo para ER y PR, pero positivo para HER2/neu; y resultado triple negativo), no se encontraron diferencias en el control de la enfermedad en la mama de pacientes tratadas con cirugía con conservación de la mama estándar; sin embargo, todavía no hay suficientes datos que apoyen este hallazgo.[16]

La tasa de recidiva local en la mama después del tratamiento conservador es baja y varía un poco según la técnica quirúrgica utilizada (por ejemplo, tumorectomía, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria y otras). Se debate si es necesario obtener márgenes de resección microscópicamente limpios.[17-19]No obstante, un grupo multidisciplinario de consenso hace poco utilizó el ancho del margen y la recidiva del tumor de mama ipsilateral de un metanálisis de 33 estudios (N = 28 162 pacientes) como fundamento probatorio principal para actualizar el consenso sobre los márgenes de las pacientes de cáncer de mama en estadios I y II tratadas mediante cirugía con conservación de la mama y radioterapia. Los resultados del metanálisis son los siguientes:[20]

  • La presencia de márgenes positivos (compromiso de carcinoma invasivo o carcinoma ductal in situ en el borde entintado) se relaciona con duplicación del riesgo de recidiva ipsilateral de un tumor de mama en comparación con los márgenes negativos.
  • La presencia de márgenes limpios mucho más anchos no disminuye de manera significativa la tasa de recidiva ipsilateral de un tumor de mama en comparación con la ausencia de tumor en el borde entintado. Por lo tanto, se recomendó que se use la ausencia de tumor en el borde entintado como el nuevo estándar para definir márgenes adecuados en un carcinoma invasivo.
  • No se encontraron datos probatorios de que los márgenes limpios más amplios reduzcan la recidiva ipsilateral de un tumor de mama en pacientes jóvenes o en quienes tienen características biológicas desfavorables, cánceres lobulillares y cánceres con un componente intraductal extenso.

En las pacientes sometidas a mastectomía parcial, los márgenes a veces son positivos después de la primera cirugía y, a menudo, esto lleva a una nueva escisión. En un ensayo clínico con 235 pacientes de cáncer de mama en estadios 0 a III sometidas a mastectomía parcial con resección de márgenes seleccionados o sin esta, se las asignó al azar para someterse a una resección adicional de márgenes de la cavidad mediante rasurado (grupo de rasurado) o sin esta (grupo sin rasurado).[21] Las pacientes del grupo de rasurado presentaron una tasa significativamente más baja de márgenes positivos en comparación con el grupo sin rasurado (19 vs. 34 %, P = 0,01) y una tasa más baja de segunda cirugía para extirpar los márgenes (10 vs. 21 %, P = 0,02).[21][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Tratamiento ganglionar axilar

El estado de los ganglios axilares sigue siendo el factor pronóstico más importante del desenlace en las pacientes de cáncer de mama. Los datos probatorios son insuficientes como para recomendar que se omita la estadificación ganglionar en la mayoría de las pacientes con cáncer de mama invasivo. Varios grupos han intentado definir la población de mujeres en quienes la probabilidad de metástasis ganglionar es lo suficientemente baja como para evitar la biopsia de los ganglios axilares. En una serie de casos de una sola institución, la prevalencia de compromiso ganglionar en pacientes con tumores T1a osciló entre 9 a 16 %.[22,23] En otra serie, se notificó que la incidencia de recaída ganglionar axilar en pacientes con tumores T1a tratadas sin disección de ganglios linfáticos axilares (DGLA) fue de 2 %.[24][Grado de comprobación: 3iiiA]

Los ganglios linfáticos axilares se estadifican para ayudar a determinar el pronóstico y el tratamiento. La biopsia de GLC es el procedimiento inicial estándar para la estadificación de mujeres con cáncer de mama invasivo. El GLC se define como cualquier ganglio que recibe drenaje directo desde el tumor primario; por lo tanto, es posible que haya más de un GLC, que es el caso más frecuente. En los estudios se observó que la inyección de azufre coloidal marcado con tecnecio Tc 99m o colorante vital azul alrededor del tumor o la cavidad de la biopsia, o en el área subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila permite identificar GLC en 92 a 98 % de las pacientes.[25,26] Estos informes indican una concordancia de 97,5 a 100 % entre la biopsia de GLC y la DGLA completa.[27-30]

Como consecuencia del siguiente conjunto de datos probatorios, la biopsia de GLC es el procedimiento quirúrgico inicial estándar para la estadificación de la axila en mujeres con cáncer de mama invasivo. La biopsia de GLC sola se relaciona con menos morbilidad que la linfadenectomía axilar.

Datos probatorios (biopsia de GLC):

  1. En un ensayo aleatorizado con 1031 mujeres, el uso de una biopsia de GLC seguida de DGLA cuando se encontraba compromiso del GLC se comparó con el uso de la DGLA para todas las pacientes.[31][Grado de comprobación: 1iiC]
    • La calidad de vida (CV) a 1 año (evaluada por la frecuencia de deterioro clínico importante según la escala del Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) fue superior en el grupo de biopsia de GLC (23 % de deterioro en el grupo de biopsia de GLC vs. 35 % en el grupo de DGLA; P = 0,001). El funcionamiento del brazo también fue mejor en el grupo de biopsia de GLC.
  2. En el ensayo multicéntrico de fase III del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-B-32 [NCT00003830]), se asignó al azar a las mujeres (N = 5611) para someterse a una biopsia de GLC con DGLA, o una resección de GLC sola y luego DGLA solo si había compromiso de GLC.[32][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el estudio no se observaron diferencias detectables en la supervivencia general (SG), la supervivencia sin enfermedad (SSE) y el control regional. La SG fue de 91,8 % para la biopsia de GLC y DGLA versus 90,3 % para la resección de GLC sola (P = 0,12).

De acuerdo con los resultados del ensayo que se describen a continuación, no es necesario realizar una DGLA después de un resultado positivo en una biopsia de GLC en pacientes de cáncer de mama con compromiso limitado de GLC tratadas mediante cirugía con conservación de la mama o mastectomía, radiación y terapia sistémica.

Datos probatorios (DGLA después de un resultado positivo en una biopsia de GLC en pacientes de cáncer de mama con compromiso limitado de GLC):

  1. En un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, se trató de determinar si la DGLA es necesaria después de que una biopsia de GLC revela una metástasis de cáncer de mama en el GLC. En este ensayo de ausencia de inferioridad de fase III se programó que 1900 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio clínico T1 o T2, sin adenopatías palpables y con 1 a 2 metástasis de GLC identificadas por sección congelada, se asignaran al azar para una DGLA o para no recibir más tratamiento axilar. Todas las pacientes se sometieron a tumorectomía, radioterapia tangencial dirigida a toda la mama y terapia sistémica adecuada; la SG fue el criterio principal de valoración. Debido a los desafíos de la inscripción de pacientes, 891 mujeres del total esperado de inscripción de 1900 mujeres se asignaron al azar a 1 de los 2 grupos de tratamiento.[33][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SG a 5 años fue de 91,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 89,1–94,5 %) con DGLA y de 92,5 % (IC 95 %, 90,0–95,1 %) con biopsia de GLC sola.
    • El criterio secundario de valoración de la SSE a 5 años fue de 82,2 % (IC 95 %, 78,3–86,3 %) con DGLA y de 83,9 % (IC 95 %, 80,2–87,9 %) con biopsia de GLC sola.
  2. En un ensayo con diseño similar, se asignó al azar a 929 mujeres con tumores mamarios de menos de 5 cm y compromiso de GLC menor de 2 mm para someterse a una DGLA o para no someterse a DGLA.[34][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las pacientes que no se sometieron a disección axilar presentaron una SSE más baja (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,78; IC 95 %, 0,55–1,11).
    • No se observaron diferencias en la SG.
  3. En el ensayo AMAROS (NCT00014612), se estudió la DGLA y la radioterapia axilar después la identificación de compromiso de ganglio linfático.[35][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La DGLA y la radioterapia axilar proporcionaron un control axilar excelente y comparable en pacientes con cáncer de mama primario T1 o T2 sin linfadenopatía palpable sometidas a terapia con conservación de la mama o mastectomía.
    • La administración de radioterapia axilar se relacionó con una morbilidad significativamente menor.

Para las pacientes que necesitan una DGLA, la evaluación estándar por lo general incluye solo una disección en los niveles I y II, en la que se extirpan suficientes ganglios para evaluación (es decir, por lo menos 6–10) y, al mismo tiempo, se reduce la morbilidad a causa del procedimiento.

Reconstrucción de la mama

Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede usar cirugía reconstructiva en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en un momento posterior (reconstrucción diferida).[36-39] El contorno de la mama se reconstruye mediante uno de los siguientes métodos:

  • Inserción submuscular de un implante artificial (relleno de silicona o solución salina). Si técnicamente es imposible poner un implante de manera inmediata, se introduce un extensor de tejido debajo del músculo pectoral. Se inyecta solución salina en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta obtener el volumen deseado. El extensor de tejido se reemplaza luego con un implante permanente. (Para obtener más información en inglés sobre los implantes de mama, visitar el portal de Internet de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos [FDA]).
  • Colgajo del músculo recto u otro colgajo. Los colgajos musculares exigen un procedimiento operatorio mucho más complejo y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.

Después de la reconstrucción de la mama, se administra radioterapia dirigida a la pared torácica y los ganglios regionales, en el entorno de tratamiento adyuvante o tratamiento de una recidiva local. La radioterapia después de la reconstrucción de la mama con una prótesis a veces afecta el resultado estético y aumenta la incidencia de fibrosis capsular, dolor o la necesidad de retirar el implante.[40]

Radioterapia posoperatoria

Por lo general, se emplea radioterapia después de la cirugía con conservación de la mama. La radioterapia también se indica para pacientes con riesgo alto después de la mastectomía. La meta principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recidiva local.[41]

Radioterapia posterior a cirugía con conservación de la mama

En las mujeres tratadas mediante cirugía con conservación de la mama sin radioterapia, el riesgo de recidiva en la mama conservada es considerable (>20 %) aun cuando se confirma la ausencia de compromiso ganglionar axilar.[42] Pese a que en todos los ensayos de evaluación de la función de la radioterapia en la terapia con conservación de la mama demostraron reducciones estadísticas muy significativas de la tasa de recidiva local, en ningún ensayo se demostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad. No obstante, en un metanálisis grande se demostró una reducción importante del riesgo de recidiva y muerte por cáncer de mama.[43] Por lo tanto, los datos probatorios respaldan el uso de la radioterapia dirigida a toda la mama después de la cirugía con conservación de la mama.

Datos probatorios (cirugía con conservación de la mama seguida de radioterapia):

  1. En un metanálisis de 17 ensayos clínicos del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) realizado en 2011, se analizaron datos de más de 10 000 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano y se respaldó el uso de la radioterapia dirigida a toda la mama después de la cirugía con conservación de la mama.[43][Grado de comprobación: 1iiA]

    • La radioterapia dirigida a toda la mama redujo significativamente el riesgo de recidiva a 10 años en comparación con la cirugía con conservación de la mama sola (19 % para la radioterapia dirigida a toda la mama vs. 35 % para la cirugía con conservación de la mama sola; riesgo relativo [RR], 0,52; IC 95 %, 0,48–0,56) y redujo significativamente el riesgo de muerte por cáncer de mama a 15 años (21 % para la radioterapia dirigida a toda la mama vs. 25 % para la cirugía con conservación de la mama sola; RR, 0,82; IC 95 %, 0,75–0,90).

Con respecto al programa y dosis de radiación, se observó lo siguiente:

  • Dosis de radiación dirigida a toda la mama. La radioterapia convencional dirigida a toda la mama se administra a toda la mama (con los ganglios linfáticos regionales o sin estos) en fracciones diarias de 1,8 a 2 Gy durante 5 a 6 semanas, para una dosis total de 45 a 50 Gy.
  • Radiación de refuerzo. Por lo general, se administra un refuerzo de radiación dirigida al lecho tumoral. En 2 ensayos aleatorizados realizados en Europa, se observó que el uso de refuerzos de 10 a 16 Gy reduce el riesgo de recidiva local de 4,6 a 3,6 % a los 3 años (P = 0,044),[44][Grado de comprobación: 1iiDiii] y de 7,3 a 4,3 % a los 5 años (P < 0,001).[45][Grado de comprobación: 1iiDiii] Los resultados fueron semejantes después de una mediana de seguimiento de 17,2 años.[46][Grado de comprobación: 1iiDii] Si se utiliza un refuerzo, se puede administrar con radioterapia de haz externo, a menudo con electrones, o mediante un implante intersticial radiactivo.[47]
  • Programa de radiación. En algunos estudios se observa que un programa de fraccionamiento más corto de 42,5 Gy durante 3 a 4 semanas es una alternativa razonable para algunas pacientes de cáncer de mama.
    • En un ensayo de ausencia de inferioridad, se analizaron las tasas de recidiva locorregional en 1234 pacientes con cáncer de mama invasivo sin compromiso ganglionar que se asignaron al azar para recibir radioterapia convencional dirigida a toda la mama versus un programa de fraccionamiento más corto.[48] La tasa de recaída locorregional a 10 años en las mujeres que recibieron un fraccionamiento más corto no fue inferior a la radioterapia convencional dirigida a toda la mama (6,2 % con el programa de fraccionamiento más corto vs. 6,7 % con radioterapia dirigida a toda la mama con una diferencia absoluta de 0,5 puntos porcentuales; IC 95 %, -2,5 a 3,5).[48][Grado de comprobación: 1iiDii
    • De modo similar, en un análisis combinado de los ensayos del United Kingdom Standardisation of Breast Radiotherapy (START), (START-A [ISRCTN59368779]) y START-B [ISRCTN59368779]), en los que se hizo una asignación colectiva al azar de 4451 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio temprano (pT1–3a, pN0–1, M0) extirpado por completo después de una cirugía con conservación de la mama, para recibir dosis de radioterapia convencional dirigida a toda la mama o a un fraccionamiento más corto, no se reveló ninguna diferencia en la tasa de recaída locorregional a 10 años.[49][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • En un metanálisis en el que se incluyeron los 3 ensayos mencionados antes y otros 6 ensayos, se confirmó que las diferencias con respecto a la recidiva regional o el resultado estético entre los programas de fraccionamiento más cortos y los convencionales no tuvieron significación estadística ni clínica.[50]

    Se necesitan más estudios para determinar si el fraccionamiento más corto es adecuado para las mujeres con una carga de enfermedad ganglionar más alta.[49]

Irradiación ganglionar regional

La irradiación ganglionar regional se administra de modo rutinario después de la mastectomía para pacientes con compromiso ganglionar; sin embargo, su función para pacientes sometidas a cirugía con conservación de la mama e irradiación corporal total es menos clara. En un ensayo aleatorizado (NCT00005957) con 1832 mujeres, se observó que la administración de irradiación ganglionar regional después de una cirugía con conservación de la mama y de irradiación corporal total reducen el riesgo de recidiva (SSE a 10 años, 82,0 vs. 77,0 %; CRI, 0,76; IC 95 %, 0,61–0,94; P = 0,01) pero no afecta la supervivencia (SG a 10 años, 82,8 vs. 81,8 %; CRI, 0,91; IC 95 %, 0,72–1,13; P = 0,38).[51][Grado de comprobación: 1iiA]

Se notificaron hallazgos similares en el ensayo EORTC (NCT00002851). Se asignó al azar a mujeres con un tumor primario central o medial, con compromiso ganglionar axilar o sin este, o con un tumor externo con compromiso axilar, para recibir irradiación dirigida a toda la mama o a la pared torácica con irradiación de los ganglios regionales o sin esta. Se realizó una cirugía con conservación de la mama a 76,1 % de la población del estudio; el resto se sometió a mastectomía. No se observó una mejora de la SG a 10 años en las pacientes que recibieron irradiación ganglionar regional en comparación con las pacientes que no la recibieron (82,3 vs. 80,7 %, P = 0,06). Mejoró la SSE a distancia en las pacientes sometidas a irradiación ganglionar regional en comparación con las pacientes que no se sometieron a esta irradiación (78 vs. 75 %, P = 0,02).[52][Grado de comprobación: 1iiA]

En un metanálisis en el que se combinaron los resultados de los 2 ensayos mencionados antes, se encontró una diferencia estadísticamente significativa, pero mínima, en la SG (CRI, 0,88; IC 95 %, 0,78–0,99; P = 0,034; diferencia absoluta, 1,6 % a 5 años).[53]

Posmastectomía

La radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared torácica y los ganglios linfáticos regionales tradicionalmente se administra a pacientes seleccionadas por su riesgo alto de fracaso locorregional después de una mastectomía. Las pacientes con riesgo más alto de recidiva local tienen una o más de las siguientes características:[54-56]

  • Compromiso de 4 o más ganglios axilares.
  • Extensión ganglionar extracapsular macroscópica evidente.
  • Tumores primarios grandes.
  • Márgenes de resección del tumor primario positivos profundos o muy estrechos.

La radioterapia puede disminuir la recidiva locorregional en este grupo de riesgo alto, incluso en aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[57]

Las pacientes con compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos, pero sin ningún factor de riesgo alto tienen un riesgo bajo de recidiva local; la utilidad del uso rutinario de la radioterapia adyuvante en este entorno no está claro.

Datos probatorios (radioterapia posoperatoria para pacientes con compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos):

  1. En el metanálisis de 2005 del EBCTCG con 42 000 mujeres de 78 ensayos aleatorizados de comparación, se indicó que la radioterapia es beneficiosa, independientemente del número de ganglios linfáticos comprometidos.[41][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En las mujeres con compromiso ganglionar después de una mastectomía con vaciamiento axilar (extirpación de ganglios linfáticos axilares y la grasa circundante), la radioterapia redujo el riesgo de recidiva local a 5 años de 23 a 6 % (ganancia absoluta = 17 %; IC 95 %, 15,2–18,8 %). Esto se traduce en una reducción significativa (P = 0,002) de la mortalidad por cáncer de mama (54,7 vs. 60,1 %), con una ganancia absoluta de 5,4 % (IC 95 %, 2,9–7,9 %).
    • En los análisis de subgrupos, la tasa de recidiva local a 5 años se redujo en 12 % (IC 95 %, 8,0–16 %) en mujeres con compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos y en 14 % (IC 95 %, 10–18 %) en mujeres con compromiso de 4 o más ganglios linfáticos. En un metanálisis actualizado de 1314 mujeres sometidas a disección axilar y compromiso de 1 a 3 ganglios, la radioterapia redujo la recidiva locorregional (2P [nivel de significación bilateral] < 0,00001), la recidiva general (RR, 0,68; IC 95 %, 0,57–0,82; 2P = 0,00006) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,80; IC 95 %, 0,67–0,95; 2P = 0,01).[58][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En contraste, en el caso de las mujeres sin compromiso ganglionar y con riesgo bajo de recidiva local, la reducción absoluta en la recidiva local a 5 años fue de solo 4 % (P = 0,002; IC 95 %, 1,8–6,2 %), y no hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años (ganancia absoluta = 1,0 %; P > 0,1; IC 95 %, -0,8–2,8 %).

Además, en un análisis de los ensayos NSABP se observó que incluso en las pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm) sin compromiso ganglionar, el riesgo de recidiva locorregional aislada fue lo suficientemente bajo (7,1 %) como para no justificar la radioterapia locorregional de rutina.[59]

Programación de la radioterapia posoperatoria

Se ha estudiado la secuencia óptima de la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes después de la cirugía con conservación de la mama. De acuerdo con los siguientes estudios, el aplazamiento de la radioterapia durante varios meses después de la cirugía con conservación de la mama hasta la finalización de la quimioterapia adyuvante no parece tener un efecto negativo en el resultado general. Además, para las pacientes con riesgo alto de diseminación a distancia, quizás sea preferible iniciar la quimioterapia inmediatamente después de la cirugía con conservación de la mama.

Datos probatorios (programación de la radioterapia posoperatoria):

  1. En un ensayo aleatorizado, las pacientes recibieron uno de los siguientes regímenes:[60][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. Primero quimioterapia (n = 122) de ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo (5-FU) y prednisona (CMFP) con doxorrubicina repetida cada 21 días durante 4 ciclos, seguida de radiación dirigida a la mama.
    2. Primero radiación dirigida a la mama (n = 122), seguida de la misma quimioterapia.

    Se observaron los siguientes resultados:

    • Después de una mediana de seguimiento de 5 años, la SG fue de 73 % para el grupo que recibió primero radioterapia y de 81 % para el grupo que recibió primero quimioterapia (P = 0,11).
    • Las tasas brutas a 5 años para la primera recidiva por sitio fueron de 5 % de recidiva local en el grupo de primero radioterapia, de 14 % de recidiva local en el grupo de primero quimioterapia, de 32 % de recidiva a distancia o regional en el grupo de primero radioterapia, y de 20 % de recidiva a distancia o regional en el grupo que recibió primero quimioterapia. Esta diferencia en el patrón de recidiva tuvo significación estadística limítrofe (P = 0,07).
    • En análisis posteriores, se indicó que las diferencias en los patrones de recidiva persistieron en la mayoría de los subgrupos, excepto en los grupos que tenían márgenes negativos o que solo tenían compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos. En estos dos subgrupos, la secuencia de asignación afectó muy poco las tasas de recidiva local o a distancia, aunque la potencia estadística de estos análisis de subgrupos fue baja.
    • Entre las posibles explicaciones del aumento en la recidiva a distancia observada en el grupo que recibió primero radioterapia, figuran el hecho de que la quimioterapia se aplazó durante un promedio de 17 semanas después de la cirugía y que este grupo recibió dosis más bajas de quimioterapia debido a un aumento de la mielodepresión.
  2. Otros dos ensayos aleatorizados no aportaron información útil, aunque estos no estaban diseñados de manea específica para abordar la programación de la radioterapia y la quimioterapia adyuvante.
    1. En el ensayo NSABP-B-15, las pacientes sometidas a cirugía con conservación de la mama recibieron un curso de ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU (CMF) (n = 194), seguido de radioterapia, y luego 5 ciclos adicionales de CMF, o recibieron 4 ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) (n = 199), seguidos de radioterapia.[61][Grado de comprobación: 1iiA]
      • No se observaron diferencias en la SSE, la SSE a distancia y la SG entre estos dos grupos.
    2. En los ensayos del International Breast Cancer Study Group VI y VII también se modificó la programación de la radioterapia y la quimioterapia adyuvante con CMF y se notificaron resultados similares a los de NSABP-B-15.[62]

En estos estudios se observó que el aplazamiento de 2 a 7 meses de la radioterapia después de la cirugía no afectó la tasa de recidiva local. Estos hallazgos se confirmaron en un metanálisis.[63][Grado de comprobación: 1iiA]

En un análisis no planificado de pacientes tratadas en un ensayo de fase III para evaluar el beneficio de añadir trastuzumab al tratamiento de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2/neu, no se encontró aumento del riesgo de efectos adversos agudos ni aumento de la frecuencia de episodios cardíacos en las pacientes que recibieron al mismo tiempo radioterapia adyuvante y trastuzumab.[64] Por lo tanto, la administración de radioterapia de manera simultánea con trastuzumab es inocua y evita retrasar más el inicio de la radioterapia.

Efectos tóxicos tardíos de la radioterapia

Los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia son poco frecuentes y se pueden reducir al mínimo con las técnicas actuales de administración de radiación, y con una delimitación cuidadosa del volumen a irradiar. Los efectos tardíos de la radiación son los siguientes:

  • Neumonitis por radiación. En un análisis retrospectivo de 1624 mujeres tratadas en una sola institución con cirugía conservadora y radiación adyuvante dirigida a la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática por radiación fue de 1,0 % después de una mediana de seguimiento de 77 meses.[65]La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0 % con el uso de un campo de radiación supraclavicular y a 8,8 % cuando se administró quimioterapia simultánea. La incidencia fue de solo 1,3 % en las pacientes que recibieron quimioterapia secuencial.[65][Grado de comprobación: 3iii]
  • Complicaciones cardíacas. Hay polémica sobre el aumento del riesgo de mortalidad cardíaca como resultado de la radiación adyuvante dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta. Se observó aumento de la mortalidad cardíaca después de 10 a 15 años en las mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980 en comparación con las mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o que solo recibieron radiación en la mama derecha.[57,66-68] Es probable que la causa fuera la radiación que se administró en el miocardio izquierdo.

    Las técnicas modernas de radioterapia introducidas en la década de 1990 redujeron al mínimo la radiación profunda dirigida al miocardio subyacente cuando se utiliza radiación dirigida al lado izquierdo de la pared torácica o a la mama izquierda. La mortalidad cardíaca disminuyó en forma correspondiente.[69,70]

    En un análisis de los datos del National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) de 1973 a 1989 en el que se revisó el número de muertes por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, se observó que desde 1980 no se produjo un aumento en la tasa de muertes por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda.[71,72][Grado de comprobación: 3iB]

  • Linfedema del brazo. El linfedema sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes de cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única en la axila (cirugía o radiación) se relaciona con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia adyuvante aumenta el riesgo de edema del brazo en las mujeres sometidas a disección axilar. Se presenta edema en 2 a 10 % de las pacientes sometidas a disección axilar sola en comparación con 13 a 18 % de las pacientes sometidas a disección axilar y radioterapia adyuvante.[73-75] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Linfedema).
  • Plexopatía braquial. La lesión del plexo braquial después de la radioterapia ganglionar adyuvante es una entidad clínica poco frecuente en pacientes de cáncer de mama. En un estudio de una sola institución sobre técnicas modernas de radiación, 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a la mama y los ganglios linfáticos regionales se sometieron a un seguimiento durante 5,5 años para evaluar la tasa de lesiones del plexo braquial.[76] El diagnóstico de esta lesión se estableció por evaluación clínica y de tomografía computarizada con el fin de diferenciar una lesión por radiación de una recidiva tumoral. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones dirigidas a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática en el plexo braquial fue de 1,0 %, comparada con 5,9 % cuando el tamaño de las fracciones usadas fue más alto (45 Gy en 15 fracciones).
  • Cáncer de la mama contralateral. En un informe, se indicó aumento del cáncer de la mama contralateral en mujeres jóvenes menores de 45 años que recibieron radioterapia dirigida a la pared torácica después de una mastectomía.[77] No aumentó el riesgo de cáncer de la mama contralateral en las mujeres de 45 años o más que recibieron radioterapia.[78] Se utilizan técnicas que minimizan la dosis de radiación dirigida a la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[79]
  • Riesgo de segundas neoplasias malignas. La tasa de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2 % a los 10 años.[80] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. Las fumadoras, sin embargo, tienen un aumento pequeño del riesgo de cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.[81]

Terapia sistémica posoperatoria

El estadio y las características moleculares determinan la necesidad de terapia sistémica adyuvante y la elección de las modalidades empleadas. Por ejemplo, las pacientes con resultado positivo para receptores hormonales (ER o PR) recibirán terapia hormonal. La sobreexpresión de HER2 es una indicación para el uso de trastuzumab adyuvante, por lo general en combinación con quimioterapia. Cuando no hay sobreexpresión de HER2 ni expresión de receptores hormonales (es decir, cáncer de mama triple negativo), la terapia adyuvante se apoya en regímenes quimioterapéuticos, que a veces se combinan con abordajes dirigidos en investigación.

Un grupo de consenso internacional propuso un sistema de clasificación del riesgo y de opciones de tratamiento sistémico.[82] Esta clasificación se describe a continuación con algunas modificaciones:

Cuadro 11. Tratamiento sistémico del cáncer de mama en estadio temprano de acuerdo al subtipoa
Subtipo Opciones de tratamiento Comentarios
HER2 = receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; PR = receptor de progesterona.
aModificado de Senkus et al.[82]
Tipo luminal A
– Positivo para receptores hormonales Terapia endocrina sola en la mayoría de los casos Considerar la quimioterapia combinada si se presenta alguno de los siguientes casos:
– Negativo para HER2 – Carga tumoral alta (≥4 ganglios linfáticos, T3 o más alto)
– PR >20 %
– Ki67 bajo – Grado 3
Tipo luminal B
– Positivo para receptores hormonales Terapia endocrina y quimioterapia en la mayoría de los casos  
– Negativo para HER2
– Ki67 alto o PR bajo
Positivo para HER2 Quimioterapia con terapia anti-HER2 Utilizar terapia endocrina si además hay un resultado positivo para receptores hormonales
Para tumores pequeños sin compromiso ganglionar, se puede considerar omitir la quimioterapia y usa la terapia anti-HER2
Triple negativo Quimioterapia Para tumores pequeños sin compromiso ganglionar, se puede considerar omitir la quimioterapia

La selección de la terapia es más apropiada cuando parte del conocimiento del riesgo de individual de recidiva tumoral y se sopesa con los riesgos a corto y largo plazo del tratamiento adyuvante. Este abordaje permite a los médicos ayudar a las personas a determinar si los beneficios previstos de un tratamiento son razonables para su situación. Las opciones de tratamiento que se describen a continuación se deben modificar según las características de la paciente y el tumor.

Cuadro 12. Opciones de tratamiento sistémico adyuvante para mujeres con cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y IIIC operable
Grupo de pacientes Opciones de tratamiento
ER = receptor de estrógeno; PR = receptor de progesterona.
Premenopáusicas con cáncer positivo para receptores hormonales (ER o PR) Sin tratamiento adicional
Tamoxifeno
Tamoxifeno y quimioterapia
Inhibición del funcionamiento ovárico con tamoxifeno
Inhibición del funcionamiento ovárico con inhibidor de la aromatasa
Premenopáusicas con cáncer negativo para receptores hormonales (ER o PR) Sin tratamiento adicional
Quimioterapia
Posmenopáusicas con cáncer positivo para receptores hormonales (ER o PR) Sin tratamiento adicional
Terapia inicial con un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno, seguido de un inhibidor de la aromatasa con quimioterapia o sin esta
Posmenopáusicas con cáncer negativo para receptores hormonales (ER o PR) Sin tratamiento adicional
Quimioterapia

Quimioterapia

Quimioterapia adyuvante desde 1970 hasta 2000: regímenes a base de antraciclinas versus ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo

En el metanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989, en los que se asignó al azar a las mujeres a recibir tratamiento con regímenes a base de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) o CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo [5-FU]). El resultado del análisis general en el que se comparó el régimen CMF y los regímenes que contenían antraciclinas indicó una leve ventaja de estos últimos en mujeres pre y posmenopáusicas.[83]

Datos probatorios (regímenes a base de antraciclinas):

  1. En el análisis general del EBCTCG se compararon de manera directa los regímenes que contenían antraciclinas (en su mayoría 6 meses de 5-FU, epirrubicina y ciclofosfamida [FEC] o fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida [FAC]) con el régimen CMF (por vía oral [VO] o intravenosa [IV]) en alrededor de 14 000 mujeres, 64 % de las cuales eran menores de 50 años.[83]
    • En comparación con CMF, los regímenes a base de antraciclinas se relacionaron con una reducción leve, pero estadísticamente significativa, de 11 % de reducción proporcional en el riesgo anual de recidiva de la enfermedad y una reducción de 16 % del riesgo anual de muerte. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre la quimioterapia a base de antraciclinas y el régimen CMF fue de alrededor de 3 % a 5 años y de 4 % a 10 años.[84][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Cabe destacar que se estudiaron a pocas mujeres de más de 70 años y no se obtuvieron conclusiones específicas para este grupo de edad.
    • Es importante indicar que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que las pacientes no se seleccionaron para recibir terapia adyuvante debido al estado de los receptores hormonales y que los ensayos se iniciaron antes de la aparición de la terapias con taxanos, dosis densas o trastuzumab.[83] Como resultado, los datos quizás no reflejan los desenlaces de las opciones de tratamiento en curso.

Los resultados de los estudios indican que es posible que las características del tumor (es decir, cáncer de mama con compromiso ganglionar y sobreexpresión de HER2/neu) sirvan para predecir la respuesta al tratamiento con antraciclinas.

Datos probatorios (régimen a base de antraciclinas para mujeres con amplificación de HER2/neu):

  1. Los datos de análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes de cáncer de mama con compromiso ganglionar, el beneficio derivado del tratamiento con dosis estándar versus dosis más bajas de ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU adyuvantes (CAF),[2] o la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante,[3] solo se restringe a las pacientes cuyos tumores sobreexpresan HER2/neu.[Grado de comprobación: 1iiA]
  2. Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado de HER2/neu en 710 mujeres premenopáusicas con compromiso ganglionar para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante de CMF o ciclofosfamida, epirrubicina y 5-FU (CEF).[85][Grado de comprobación: 2A] Se midió el estado de HER2/neu mediante hibridación fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos.
    • El estudio confirmó datos previos que indicaban que la amplificación de HER2/neu se relacionó con una disminución en la supervivencia sin recaída (SSR) y la SG.
    • En las pacientes con amplificación de HER2/neu, la SSR y la SG aumentó cuando se usó CEF.
    • En ausencia de amplificación de HER2/neu, los regímenes CEF y CMF resultaron similares con respecto a la SSR (CRI de recaída = 0,91; IC 95 %, 0,71–1,18; P = 0,049) y con respecto a la SG (CRIde muerte, 1,06; IC de 95 %, 0,83–1,44; P = 0,68).
  3. Se observaron resultados similares en un metanálisis de 8 ensayos aleatorizados (incluso el descrito antes) con 5 354 pacientes de quienes se conocía el estado de HER2, en el que se compararon regímenes con antraciclinas y regímenes sin antraciclinas.[86]
Quimioterapia adyuvante desde 2000 hasta el presente: la función de la adición de taxanos a la terapia adyuvante

En varios ensayos se abordaron los beneficios de la adición de taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un régimen de quimioterapia adyuvante a base de antraciclinas para mujeres de cáncer de mama con compromiso ganglionar.

Datos probatorios (adición de un taxano a un régimen a base de antraciclinas):

  1. En un metanálisis de la literatura médica de 13 estudios, se demostró que el uso de un taxano mejoró la SSE y la SG (SSE: CRI, 0,83, IC 95 %, 0,79–0,87; P < 0,001; SG: CRI, 0,85, IC 95 %, 0,79–0,91; P < 0,001.[87][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las diferencias absolutas de la supervivencia a 5 años fueron de 5 % para la SSE y de 3 % para la SG a favor de los regímenes que contenían taxanos.
    • No hubo diferencias en los beneficios para los subconjuntos de pacientes definidos a partir del estado ganglionar, el estado de los receptores hormonales ni el estado relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se observaron diferencias obvias de la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios analizados incluyó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel.
  2. En un estudio intergrupal de los Estados Unidos (CLB-9344 [NT00897026]) mujeres con tumores con compromiso ganglionar se asignaron al azar para recibir 3 dosis de doxorrubicina (60, 75 y 90 mg/m2) y ciclofosfamida en dosis fija (600 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos. Luego de la quimioterapia AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), las pacientes se asignaron al azar por segunda vez para recibir paclitaxel (175 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos, o no recibieron tratamiento adicional; las mujeres con tumores positivos para receptores hormonales también recibieron tamoxifeno durante 5 años.[88][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Aunque el incremento de la dosis de doxorrubicina no fue beneficioso, la adición de paclitaxel produjo mejorías estadísticamente significativas en la SSE (5 %) y la SG (3 %).
  3. En el ensayo NSABP-B-28 (NCT01420185), 3060 mujeres de cáncer de mama con compromiso ganglionar se asignaron al azar para recibir 4 ciclos de AC posoperatoria o 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel. Las mujeres menores de 50 años con enfermedad ganglionar y todas las mujeres mayores de 50 años recibieron tamoxifeno.[89][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La SSE mejoró significativamente con la adición de paclitaxel (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,72–0,96; P = 0,006; SSE a 5 años, 76 vs. 72 %).
    • Sin embargo, la diferencia en la SG fue pequeña (CRI, 0,93) y no fue estadísticamente significativa (P = 0,46).
  4. En el ensayo del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-001), se comparó el régimen FAC con el régimen de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1491 mujeres con compromiso ganglionar. Se administraron 6 ciclos de uno de los regímenes como terapia adyuvante posoperatoria.[90,91][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el grupo TAC la tasa de SSE a 5 años fue de 75 % en comparación con una SSE de 68 % en el grupo FAC (P = 0,001).
    • El régimen TAC se relacionó con un riesgo de mortalidad general 30 % más bajo (diferencia absoluta de 5 %) que el régimen FAC (CRI, 0,70; IC 98 %, 0,53–0,91; P < 0,008).
    • La anemia, la neutropenia, la neutropenia febril y las infecciones fueron más comunes en el grupo de TAC. No hubo muertes relacionadas con infecciones en ninguno de los grupos. (Para obtener información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ Fatiga).

En un ensayo intergrupal dirigido por el Eastern Cooperative Oncology Group (E1199 [NCT00004125]) con 4950 pacientes, se utilizó un diseño factorial para comparar 2 programas de administración (cada semana o cada 3 semanas) de los 2 fármacos (docetaxel vs. paclitaxel) después de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada 3 semanas.[92][Grado de comprobación: 1iiALos hallazgos del estudio son los siguientes:

  • No se observaron diferencias en la comparación general de docetaxel y paclitaxel en la SSE (oportunidad relativa [OR], 1,03 IC 95 %, 0,91–1,16; P =0,61) o entre los programas de 1 y 3 semanas (OR 1,06; IC 95 %, 0,94–1,20; P = 0,33).
  • Hubo una relación significativa entre el fármaco administrado, el programa de administración, la SSE (0,003) y la SG (0,01). Por lo tanto, en comparación con el paclitaxel administrado cada 3 semanas, el paclitaxel administrado 1 vez por semana mejoró la SSE (OR 1,27; IC 95 %, 1,01–1,57, P = 0,006) y la SG (OR 1,32, IC 95 %, 1,02–1,72, P = 0,01).
  • El docetaxel administrado cada 3 semanas también fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas con respecto a la SSE (OR 1,23, IC 95 %, 1,00–1,52, P = 0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa con respecto a la SG (OR 1,13, IC 95 %, 0,88–1,46, P = 0,25).
  • El docetaxel administrado cada semana no fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas. No se consignaron los motivos con anterioridad para anticipar que la variación del programa de administración de los dos fármacos tendría efectos opuestos.
Programa de quimioterapia: densidad de la dosis

Tradicionalmente, la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama se administraba cada 3 semanas. En los estudios se buscó determinar si la disminución del período entre los ciclos de quimioterapia podría mejorar los desenlaces clínicos. Los resultados generales de estos estudios apoyan el uso de dosis densas de quimioterapia para mujeres con cáncer de mama negativo para HER2.

Datos probatorios (administración de dosis densas de quimioterapia en mujeres con cáncer de mama negativo para HER2):

  1. En un ensayo intergrupal de los Estados Unidos (CLB-9741 [NCT00003088]) con 2005 pacientes con compromiso ganglionar, se usó un diseño factorial de 2 × 2 para comparar la administración simultánea de AC seguida de paclitaxel y la administración consecutiva de doxorrubicina, paclitaxel y ciclofosfamida cada 2 semanas con filgrastim, o cada 3 semanas.[93][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento con dosis densas mejoró la SSE, el criterio principal de valoración en todas las poblaciones de pacientes (CRI, 0,80; P = 0,018), pero no la SG (CRI, 0,85; P = 0,12).[94][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No hubo interacción entre la densidad y la secuencia.
    • La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron regímenes con dosis densas.[95][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un ensayo italiano (NCT00433420) se compararon 2 dosis semanales versus 3 dosis semanales de epirrubicina y ciclofosfamida (con 5-FU o sin este) en un diseño factorial, con un resultado similar al de un ensayo intergrupal de los Estados Unidos; sin embargo, en este ensayo también se demostró una diferencia en la SG.[96]
    • Para la comparación de densidad de las dosis, la SSE a 5 años fue de 81 % (IC 95 %, 79–84) en las pacientes tratadas cada 2 semanas y de 76 % (IC 95 %, 74–79) en las pacientes tratadas cada 3 semanas (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,65–0,92; P = 0,004).
    • Las tasas de SG a 5 años fueron de 94 % (IC 95 %, 93–96) y de 89 % (IC 95 %, 87–91; CRI, 0,65; 0,51–0,84; P = 0,001).[96][Grado de comprobación: 1iiA]
  3. En un metanálisis de dosis densas y dosis estándar se incluyeron datos de 17 188 pacientes de 8 ensayos.[97]
    • Las pacientes que recibieron dosis densas de quimioterapia tuvieron mejor SG (CRI, 0,86; IC 95 %, 0,79–0,93; P = 0,0001) y SSE (CRI, 0,84; IC 95 %, 0,77–0,91; P < 0,0001) que aquellas tratadas con el programa convencional. Se observó un beneficio estadísticamente significativo para la SG de las pacientes con tumores negativos para ER (CRI, 0,8; P = 0,002) pero no en las pacientes con tumores positivos para ER (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,82–1,05; P = 0,25).
  4. En un metanálisis de 26 ensayos aleatorizados en los que participaron 37 298 mujeres tratadas con quimioterapia de antraciclinas y taxanos se compararon los regímenes estándar (administrados cada 3–4 semanas) con regímenes de dosis más intensivas. Los regímenes que aumentan la intensidad de la dosis mediante acortamiento del intervalo entre los ciclos (es decir, terapia de dosis densas o administración de la misma dosis durante un período más corto) y mediante administración de fármacos en secuencia, permiten el uso de dosis más altas (por ejemplo, programa secuencial).[98]
    • Las pacientes que recibieron regímenes de dosis más intensas presentaron resultados superiores de supervivencia sin enfermedad (28,0 vs. 31,4 %; RR, 0,86; IC 95 %, 0,82–0,89; P < 0,0001) y SG (18,9 vs. 21,3 %; RR, 0,87; IC 95 %, 0,83–0,92; P < 0,0001) a los 10 años. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los subgrupos con estado positivo y estado negativo para receptores.
  5. En un estudio aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III (NCT01519700) se demostró la ausencia de inferioridad para la duración de la neutropenia grave de un biosimilar de filgrastim, EP2006, en comparación con el producto autorizado en los Estados Unidos.[99][Grado de comprobación: 1iDiv]
Docetaxel y ciclofosfamida

El docetaxel y la ciclofosfamida componen un régimen de quimioterapia adyuvante aceptable.

Datos probatorios (docetaxel y ciclofosfamida):

  1. El régimen de docetaxel y ciclofosfamida (TC) comparado con el régimen de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) se estudió en 1016 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio I o estadio II. Las pacientes se asignaron al azar para recibir 4 ciclos de TC o AC como terapia adyuvante posoperatoria.[100,101][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. A los 7 años, se demostró que 4 ciclos de TC fueron superiores al régimen AC estándar tanto para la SSE como para la SG.[101]
      • La SSE fue significativamente superior con el régimen TC que con el régimen AC (81 vs. 75 %, CRI, 0,74; IC 95 %, 0,56–0,98; P = 0,033).
      • La SG fue significativamente superior con el régimen TC que con el régimen AC (87 vs. 82 %, CRI, 0,69; IC 95 %, 0,50–0,97; P = 0,032).
    2. Las pacientes presentaron menos efectos cardiotóxicos con el régimen TC que con el régimen AC, pero más mialgia, artralgia, edema y neutropenia febril.[100]
Programación de la quimioterapia posoperatoria

El momento óptimo para iniciar la terapia adyuvante no está claro. En un estudio de observación retrospectivo se notificaron los siguientes resultados:

  1. En un estudio de una sola institución de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano diagnosticado entre 1997 y 2011, se reveló que las demoras en comenzar la quimioterapia adyuvante afectan de manera adversa los resultados de supervivencia.[102][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • El comienzo de la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía se relacionó con desenlaces adversos en las pacientes con cáncer de mama en estadio II (supervivencia sin recaída a distancia: CRI, 1,20; IC 95 %, 1,02–1,43) y cáncer de mama en estadio III (SG: CRI, 1,76; IC 95 %, 1,26–2,46; SSR: CRI, 1,34; IC 95 %, 1,01–1,76) y supervivencia sin recaída a distancia: CRI, 1,36; IC 95 %, 1,02–1,80).
    • Las pacientes con tumores de cáncer de mama triple negativo (CMTN) y las pacientes con tumores positivos para HER-2 que recibían trastuzumab y comenzaron la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía tuvieron una supervivencia más precaria (CMTN: CRI, 1,54; IC 95 %, 1,09–2,18; con cáncer positivo para HER2: CRI, 3,09; IC 95%, 1,49–6,39) que las pacientes que iniciaron el tratamiento en los primeros 30 días después de la cirugía.
    • Debido a las debilidades y limitaciones de este diseño de estudio, el momento óptimo para iniciar la quimioterapia adyuvante permanece poco claro.
Efectos tóxicos de la quimioterapia

La quimioterapia adyuvante se relaciona con varios efectos tóxicos bien caracterizados que varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Los efectos tóxicos más comunes son los siguientes:

  • Náuseas y vómitos.
  • Mielodepresión.
  • Alopecia.
  • Mucositis.

Los efectos tóxicos menos frecuentes, pero graves, son los siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca (si se utiliza una antraciclina).
  • Complicaciones tromboembólicas.[103]
  • Menopausia prematura.[104]
  • Segunda neoplasia maligna (leucemia).[105-107]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento; para obtener información sobre mucositis, consultar el sumario del PDQ Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello; para obtener información sobre síntomas relacionados con la menopausia prematura, consultar el sumario del PDQ Sofocos y sudores nocturnos).

Sin embargo, el uso de regímenes con antraciclinas —en especial, dosis altas de ciclofosfamida— se relacionó con un riesgo acumulado de leucemia aguda de 0,2 a 1,7 % a los 5 años.[105,106] El riesgo sube a más de 4 % en las pacientes que recibieron dosis acumuladas altas de epirrubicina (>720 mg/m2) y ciclofosfamida (>6300 mg/m2).[107]

Se notificó que se presenta deterioro cognitivo después de la administración de algunos regímenes quimioterapéuticos.[108] No obstante, no hay datos de estudios prospectivos aleatorizados sobre este tema.

En el metanálisis del EBCTCG, se reveló que las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante combinada tuvieron una reducción de 20 % (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de presentar cáncer en la mama contralateral.[84] Esta pequeña reducción proporcional se tradujo en un beneficio absoluto con significación estadística marginal, pero que indicó que la quimioterapia no aumenta el riesgo de enfermedad contralateral. Además, en el análisis no se observó aumento de significación estadística en las muertes por otros cánceres o por causas vasculares en las mujeres asignadas al azar para recibir quimioterapia.

Cáncer de mama negativo para HER-2/neu

No hay un solo régimen de quimioterapia adyuvante que se considere estándar o superior a otro régimen para el cáncer de mama negativo para HER-2/neu. Las opciones preferidas de tratamiento varían entre instituciones, regiones geográficas y médicos.

Algunos de los datos más importantes sobre el beneficio de la quimioterapia adyuvante se obtuvieron del EBCTCG, que revisa los datos mundiales de los ensayos de cáncer de mama cada 5 años. En el metanálisis de 2011 del EBCTCG, en el que un grupo que recibió un régimen de quimioterapia adyuvante a base de antraciclina se comparó con un grupo que no recibió tratamiento, se reveló una mejora significativa del riesgo de recidiva (RR, 0,73; IC 95 %, 0,68–0,79), una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,79; IC 95 %, 0,72–0,85) y una reducción significativa de la mortalidad general (RR, 0,84; IC 95 %, 0,78–0,91), que se tradujo en una ganancia absoluta de 5 % de supervivencia.[109]

Cáncer de mama triple negativo

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) se define por ausencia de tinción de ER, PR y HER2/neu. El CMTN es insensible a algunas de las terapias más eficaces disponibles para el tratamiento del cáncer de mama, incluso la terapia dirigida a HER2 como la terapia con trastuzumab y la terapia endocrina como la terapia con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa.

Quimioterapia combinada

La quimioterapia combinada citotóxica administrada en dosis densas o en un programa metronómico, continúa siendo el tratamiento estándar para el CMTN en estadio temprano.[110]

Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante en una dosis densa o un programa metronómico para el CMTN):

  1. En un análisis prospectivo, se estudió a 1118 pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante en una sola institución; de ellas, 255 (23 %) tenían CMTN.[111][Grado de comprobación: 3iiDiv]
    • En el estudio, se observó que las pacientes de CMTN presentaron tasas más altas de respuesta patológica completa (RPC) que las pacientes con otros tipos de cáncer de mama (22 vs. 11 %; P = 0,034). La mejora de las tasas de RPC quizás sea importante porque en algunos estudios la RPC se relaciona con mejoría de los desenlaces a largo plazo.
Fármacos derivados del platino

Los fármacos derivados del platino se han convertido en opciones de interés para el tratamiento del CMTN. Sin embargo, no hay una función establecida para añadirlos al tratamiento del CMTN en estadio temprano fuera del entorno de un ensayo clínico. En un ensayo en el que 28 mujeres de CMTN en estadio II o III se trataron con 4 ciclos de cisplatino neoadyuvante, se obtuvo una tasa de RPC de 22 %.[112][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo clínico aleatorizado, CALGB-40603 (NCT00861705), se evaluó el beneficio de añadir carboplatino a la quimioterapia con paclitaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida en el entorno adyuvante. En el ensayo Triple Negative Trial (NCT00532727) se evalúa la administración de carboplatino versus docetaxel en el entorno de la enfermedad metastásica. Estos ensayos ayudarán a definir la función de los fármacos derivados del platino para el tratamiento del CMTN.

Inhibidores de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa

Los inhibidores de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa (PARP) están en evaluación en ensayos clínicos para pacientes con mutaciones en BRCA y pacientes de CMTN.[113] Las PARP son una familia de enzimas que participan en múltiples procesos celulares, como la reparación del ADN. Debido a que el CMTN comparte muchas características clinicopatológicas con los cánceres de mama con mutaciones en BRCA, que tienen mecanismos disfuncionales para la reparación del ADN, es posible que la inhibición de PARP y la pérdida de la reparación del ADN por vía de mecanismos dependientes del BRCA, produzca una letalidad artificial y aumento de la destrucción celular.

Cáncer de mama positivo para HER2/neu

Opciones de tratamiento para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano:

El tratamiento estándar del cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano es 1 año de terapia adyuvante con trastuzumab.

Trastuzumab

En varios ensayos clínicos de fase III se abordó la función del anticuerpo anti-HER2/neu, trastuzumab, como terapia adyuvante para pacientes con cánceres con sobreexpresión de HER2. En los resultados de los estudios se confirma el beneficio de la terapia adyuvante con trastuzumab administrada durante 12 meses.

Datos probatorios (duración de la terapia con trastuzumab):

  1. En el ensayo Herceptin Adjuvant (HERA) (BIG-01-01 [NCT00045032]), se examinó si la administración de trastuzumab era eficaz como tratamiento adyuvante del cáncer de mama positivo para HER-2 cuando se administra después de terminar el tratamiento primario. Para la mayoría de las pacientes, el tratamiento primario fue un régimen de quimioterapia con antraciclinas preoperatorio o posoperatorio, y radioterapia regional local o sin esta. El trastuzumab se administró cada 3 semanas y se comenzó dentro de las primeras 7 semanas de completarse el tratamiento primario.[114][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes se asignaron al azar a 1 de 3 grupos de estudio como sigue:

    • Observación (n = 1693).
    • Administración de trastuzumab durante 1 año (n = 1694).
    • Administración de trastuzumab durante 2 años (n = 1694).

    En el grupo de pacientes de trastuzumab durante 1 año versus el grupo de observación, la mediana de edad fue de 49 años, alrededor de 33 % tenía enfermedad sin compromiso ganglionar y casi 50 % tenía enfermedad negativa para receptores hormonales (ER y PR).[115]

    1. Administración de trastuzumab durante 1 año versus observación:
      • Al cabo de una mediana de seguimiento de 11 años,[115] se encontró que la administración de trastuzumab durante 1 año mejoró la SSE (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,68–0,86; SSE a 10 años, 72 % vs 66 %; P < 0,0001) a pesar de que se presentó un cruce de 52 % de las pacientes del grupo de observación.
      • La administración de trastuzumab durante 1 año también mejoró la SG (CRI, 0,74; IC 95 %, 0,64–0,86; SG a 12 años, 79 vs. 73 %; P < 0,0001).[115][Grado de comprobación: 1iiA]
    2. Administración de trastuzumab durante 1 año versus 2 años:
      • Después de una mediana de seguimiento de 11 meses, no se encontró beneficio de administrar trastuzumab durante 1 año más para la SSE (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,89–1,17).
    3. Se presentaron episodios cardiacos sintomáticos en 1 % de las pacientes del grupo de trastuzumab y en 0,1 % de las pacientes del grupo de observación.
  2. En el análisis combinado del ensayo NSABP-B-31 (NCT00004067) y el ensayo intergrupal NCCTG-N9831 (NCT00005970), el trastuzumab se administró cada semanal en forma simultánea o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con paclitaxel.[116,117][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se confirmaron los resultados de HERA en un análisis conjunto de los 2 estudios, con una inscripción combinada de 3676 pacientes. Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SSE (CRI, 0,48; P < 0,001; SSE a 3 años, 87 vs. 75 %), y una mejoría significativa en la SG (CRI, 0,67; P = 0,015; SG a 3 años, 94,3 % en el grupo de trastuzumab vs. 91,7 % en el grupo de control; SG a 4 años = 91,4 % en el grupo de trastuzumab vs. 86,6 % en el grupo de control).[116]
    • Las pacientes tratadas con trastuzumab presentaron una SSE más prolongada, con un riesgo menor de 52 % de un episodio de SSE (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,39–0,59; P < 0,001), que corresponde a una diferencia absoluta en la SSE de 11,8 % a los 3 años y de 18 % a los 4 años. El riesgo de recidiva a distancia fue 53 % más bajo en las pacientes tratadas con trastuzumab (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,37–0,61; P < 0,001) y el riesgo de muerte fue 33 % más bajo en el mismo grupo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,93; P = 0,015).[116]
    • En un análisis actualizado al cabo de una mediana de seguimiento de 8,4 años, la adición de trastuzumab a la quimioterapia condujo a una mejora relativa de 37 % en la SG (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,54–0,73; P < 0,001) y un aumento en la tasa de SG a 10 años de 75,2 a 84 %.[118]
  3. En el ensayo BCIRG-006 (NCT00021255), 3222 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano y sobreexpresión de HER2, se asignaron al azar a recibir AC seguido de docetaxel (AC-T), AC seguido de docetaxel y trastuzumab (AC-T y trastuzumab) o docetaxel, carboplatino y trastuzumab (TCH, un régimen sin antraciclinas).[119][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se observó un beneficio significativo en la SSE y la SG en ambos grupos tratados con trastuzumab en comparación con el grupo de control que no recibió trastuzumab.
    • Para las pacientes que recibieron AC-T y trastuzumab, la tasa de SSE a 5 años fue de 84 % (CRI de la comparación con AC-T, 0,64; P < 0,001), y la tasa de SG fue de 92 % (CRI, 0,63; P < 0,001). Para las pacientes que recibieron TCH, la tasa de SSE a 5 años fue de 81 % (CRI, 0,75; P = 0,04), y la tasa de SG fue de 91 % (CRI, 0,77; P = 0,04). El grupo de control tuvo una tasa de SSE de 75 % y una tasa de SG de 87 %.
    • Los autores indicaron que no hubo diferencia significativa en la SSE o la SG entre los 2 regímenes que contenían trastuzumab. Sin embargo, el estudio no tuvo la potencia para detectar la equivalencia entre los 2 regímenes que contenían trastuzumab.
    • Las tasas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y disfunción cardiaca fueron significativamente más altas en el grupo que recibió AC-T y trastuzumab, que en el grupo que recibió TCH (P < 0,001).
    • Estos hallazgos del ensayo plantean la pregunta de si se necesitan las antraciclinas como tratamiento adyuvante del cáncer de mama con sobreexpresión de HER2. El grupo que recibió AC y trastuzumab mostró una ventaja pequeña, aunque sin significación estadística, en comparación con el grupo que recibió TCH.
    • Este ensayo respalda el uso de TCH como régimen adyuvante alternativo para mujeres con cáncer de mama en estadio temprano que sobreexpresa HER2, en especial, en mujeres en quienes preocupa el riesgo de efectos cardiotóxicos.
  4. En el estudio Finland Herceptin (FINHER), se evaluó el efecto de un curso mucho más corto de trastuzumab. En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años que tenían cáncer de mama con compromiso ganglionar o cáncer de mama sin compromiso ganglionar y con sobreexpresión de HER-2 de riesgo alto (tumor >2 cm) recibieron 9 infusiones semanales de trastuzumab de manera simultánea con docetaxel o vinorelbina seguidas de FEC.[120][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 3 años, el riesgo de recidiva o muerte se redujo de manera significativa en las pacientes que recibieron trastuzumab (CRI, 0,41; P = 0,01; IC 95 %, 0,21–0,83; SSE a 3 años, 89 vs. 78 %).
    • La diferencia en la SG (CRI, 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; IC 95 %, 0,16–1,08).
  5. En contraste, en otro estudio no se logró demostrar que un tratamiento de 6 meses de trastuzumab adyuvante no fue inferior a 12 meses de tratamiento.[121][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La tasa de SSE a 2 años fue de 93,8 % (IC 95 %, 92,6–94,9) en el grupo de 12 meses y de 91,1 % (89,7–92,4) en el grupo de 6 meses (CRI, 1,28; IC 95 %, 1,05–1,56; no inferioridad, P = 0,29).
    • Se observaron resultados similares en un estudio aleatorizado multicéntrico más numeroso dirigido por el Hellenic Oncology Research Group.[122][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En consecuencia, la duración estándar de la terapia adyuvante con trastuzumab todavía es de 12 meses.

En varios estudios, se evaluó el uso de trastuzumab subcutáneo (SC) en los entornos neoadyuvante y adyuvante.

Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante

En múltiples estudios se notificaron episodios cardíacos relacionados con el trastuzumab adyuvante. Los resultados más importantes de los estudios son los siguientes:

  • En el estudio HERA (BIG-01-01), 0,6 % de las pacientes tratadas con trastuzumab presentaron ICC grave (clase III–IV de la New York Heart Association).[114] La ICC fue sintomática en 1,7 % de las pacientes del grupo de trastuzumab y 0,06 % de las pacientes del grupo de observación.
  • En el ensayo NSABP B-31 (NCT00004067), 31 de 850 pacientes del grupo de trastuzumab presentaron episodios cardíacos sintomáticos confirmados en comparación con 5 de 814 pacientes en el grupo de control.[123] La incidencia acumulada a los 3 años de episodios cardíacos en las pacientes tratadas con trastuzumab fue de 4,1 %, en comparación con 0,8 % en las pacientes del grupo de control (IC 95 %, 1,7–4,9 %).
  • En el ensayo NCCTG-N9831, se notificaron 39 episodios cardíacos en los 3 grupos en el transcurso de 3 años. La incidencia acumulada a los 3 años de episodios cardíacos fue de 0,35 % en el grupo A (sin trastuzumab), de 3,5 % en el grupo B (trastuzumab después de paclitaxel), y de 2,5 % en el grupo C (trastuzumab simultáneo con paclitaxel).
  • En el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302 (BCIRG 006) (NCT00021255), se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en 0,38 % de las pacientes del grupo de AC y docetaxel (AC-D), 1,87 % del grupo de AC, docetaxel y trastuzumab (AC-DH) y 0,37 % del grupo de docetaxel, carboplatino y trastuzumab (DCbH).[124] También hubo una incidencia más alta y estadísticamente significativa de disminución asintomática continua en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en el grupo de AC-DH en comparación con el grupo de AC-D o el grupo de DCbH.
  • En el ensayo FINHER, ninguna de las pacientes que recibieron trastuzumab presentaron episodios cardíacos clínicamente significativos. Se conservó la FEVI en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que recibieron trastuzumab adyuvante fue muy bajo.[120]
Lapatinib

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa micromolecular que produce inhibición dual del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de HER2. No hay datos que respalden el uso de lapatinib para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama positivo para HER-2/neu en estadio temprano.

Datos probatorios (contra el uso de lapatinib para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano):

  1. En el ensayo Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization (ALTTO [NCT00553358]), se investigó la función del lapatinib (en combinación con trastuzumab, en secuencia con trastuzumab o como alternativa al trastuzumab) en el entorno adyuvante.[125][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el análisis primario, en el momento de una mediana de seguimiento de 4,5 años (intervalo, 1 día–6,4 años) se observó 16 % de reducción en el CRI de la SSE en el grupo de lapatinib y trastuzumab en comparación con el grupo de trastuzumab solo (555 episodios de SSE; CRI, 0,84; IC 97,5 %, 0,70–1,02; P = 0,048), que no fue estadísticamente significativo en el nivel de significación 0,025.
    • En el análisis de la población por intención de tratar, el CRI de la SSE para la comparación de superioridad del grupo que recibió trastuzumab y luego lapatinib versus el grupo que recibió trastuzumab solo fue de 0,96 (IC 97,5 %, 0,80–1,15; P = 0,61).
    • La SG a 4 años fue de 95 % en el grupo de lapatinib y trastuzumab, de 95 % para el grupo de trastuzumab y luego lapatinib y de 94 % para el grupo de trastuzumab solo. El CRI de la SG fue de 0,80 (IC 95 %, 0,62–1,03; P = 0,078) para la comparación del grupo que recibió lapatinib y luego trastuzumab versus el grupo que recibió trastuzumab solo, y de 0,91 (IC 95 %, 0,71–1,16; P = 0,433) para la comparación del grupo que recibió lapatinib y luego trastuzumab versus el grupo que recibió trastuzumab solo.
    • El componente de comparación de lapatinib versus trastuzumab se cerró porque en el análisis interino del estudio el CRI de la SSE fue de 1,52 a favor del trastuzumab solo y se excluyó la ausencia de inferioridad.
    • La terapia combinada de lapatinib y trastuzumab también empeoró la diarrea de grado 3 (15 vs. 1 %), el exantema de grado 3 (5 vs. 1 %) y los efectos adversos hepatobiliares de grado 3 (3 vs. 1 %) en comparación con el trastuzumab solo.
Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo específico en el dominio extracelular de HER2 e inhibe su dimerización. Se evaluó su uso en combinación con el trastuzumab en un ensayo aleatorizado del entorno posoperatorio.

Datos probatorios (pertuzumab):

  1. En el ensayo Breast Intergroup (BIG) participaron 4805 mujeres con células cancerosas positivas para HER2 en un estudio de comparación enmascarada de un tratamiento de 12 meses de trastuzumab y un placebo versus un tratamiento de 12 meses de trastuzumab y pertuzumab, que se administró de manera simultánea con quimioterapia estándar y terapia hormonal.[126]
    • En el análisis definitivo del criterio principal de valoración (SSR del cáncer de mama), se encontró una diferencia estadísticamente significativa a favor del régimen de combinación (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,66–1,00; P = 0,45; SSE invasiva a 3 años, 94,1 vs. 93,2 %).
    • No hubo diferencias estadísticamente significativas en la SG en el primer análisis interino para este criterio de valoración.
    • Las pacientes que recibieron pertuzumab presentaron más diarrea de grado 3 (9,8 vs. 3,7 %) y fue más probable que presentaran insuficiencia cardiaca (0,6 vs. 0,2 %).
Neratinib

El neratinib es un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa de HER1, HER2 y HER4, que la FDA aprobó para la terapia adyuvante prolongada de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano, y se administra después de la terapia con trastuzumab.

Datos probatorios (neratinib):

  1. En el ensayo ExteNET (NCT00878709), se investigó la inocuidad y la eficacia de la administración de neratinib adyuvante durante 12 meses a pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano (n = 2840) que terminaron su terapia neoadyuvante con trastuzumab durante los 2 años previos a la aleatorización. Las pacientes recibieron 240 mg diarios de neratinib por vía oral o un placebo durante 1 año.[127][Grado de comprobación: 1iiA]
    • El criterio principal de valoración fue la SSE invasiva.
    • Después de una mediana de seguimiento de 5,2 meses (intervalo intercuartílico, 2,1–5,3), las pacientes del grupo de neratinib presentaron significativamente menos episodios de SSE invasiva en comparación con el grupo de placebo (grupo de neratinib, 116 episodios vs. grupo de placebo, 163 episodios; CRI estratificado, 0,73; IC 95 %, 0,57–0,92; P = 0,083). La tasa de SSE invasiva a 1 año fue de 90,2 % (IC 95 %, 88,3–91,8) en el grupo de neratinib y de 87,7 % (IC 95 %, 85,7–89,4) en el grupo de placebo.[128]
    • Los datos de SG no son definitivos.
    • Los efectos adversos más comunes de grado 1 o 2 fueron diarrea (neratinib, 55 % vs. placebo, 34 %), náuseas (41 vs. 21 %), fatiga (25 vs. 20 %), vómitos (23 vs. 8 %) y dolor abdominal (22 vs. 10 %). En la ficha técnica de la FDA se recomienda el uso profiláctico de loperamida durante los primeros 56 días del tratamiento y después, cuando sea necesario, para controlar la diarrea.
    • Los efectos adversos más comunes de grado 3 a 4 fueron diarrea (neratinib, 40 % vs. placebo 2 %). Todos los otros efectos adversos de grado 3 a 4 se presentaron en 2 % o menos de las pacientes.

Cáncer de mama positivo para receptores hormonales

Muchos de los datos probatorios presentados en las siguientes secciones sobre el tratamiento de mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales se tomaron en cuenta para el documento de pautas de la American Society of Clinical Oncology en el que se describen varias opciones de tratamiento para estas pacientes.[129] Se demostró que administrar terapia endocrina adyuvante durante 5 años disminuye de forma sustancial el riesgo de recidiva locorregional, recidiva a distancia, cáncer de mama contralateral y muerte por cáncer de mama.

La duración óptima de la terapia endocrina no está clara, si bien predominan los datos probatorios para su uso durante al menos 5 años. En un metanálisis de 88 ensayos clínicos de 62 923 mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales en remisión después de 5 años de terapia endocrina, se observó estabilización del riesgo de recidiva tardía 5 a 20 años después del diagnóstico.[130][Grado de comprobación: 3iiiD] El riesgo de recidiva a distancia se correlacionó con el estado del tumor original (T) y de los ganglios linfáticos (N), que osciló entre 10 y 41 %.

Tamoxifeno

Se demostró que el tamoxifeno es beneficioso para las mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales.

Datos probatorios (tamoxifeno para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales en estadio temprano):

  1. El EBCTCG llevó a cabo un metanálisis sobre el tratamiento sistémico del cáncer de mama temprano mediante métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos, de ensayos aleatorizados que incluyeron a 144 939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. Un análisis publicado en 2015 se incluyó información de 80 273 pacientes participantes de 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante.[83][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este análisis, se encontró que el beneficio del tamoxifeno se limitó a las mujeres con tumores de mama positivos para receptores hormonales o con estado desconocido para los receptores hormonales. En estas mujeres, el uso de tamoxifeno durante 5 años se relacionó con una reducción absoluta a 15 años de 12 % para la recidiva de 9 % para la mortalidad.
    • La asignación a un período de alrededor de 5 años de tamoxifeno adyuvante reduce la tasa anual de mortalidad por cáncer de mama en 31 %; gran parte de la reducción es independiente del uso de quimioterapia, la edad (<50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estado de PR y de otras características del tumor.
    • En el metanálisis también se confirmó el beneficio del tamoxifeno adyuvante en mujeres premenopáusicas con resultado positivo para receptores hormonales. El beneficio de recibir tamoxifeno durante 5 años fue similar para las mujeres menores de 50 años y mayores de 50 años. Además, la reducción proporcional de la recidiva y la mortalidad relacionadas con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres de cáncer de mama con compromiso ganglionar o sin este, aunque la mejora absoluta en la supervivencia a 10 años fue mayor en el grupo de cáncer de mama con compromiso ganglionar (5,3 vs. 12,5 % con 5 años de uso de tamoxifeno).
  2. Se encontraron resultados similares en el ensayo IBCSG-13-93.[131] De 1246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con resultado positivo para receptores hormonales se beneficiaron del tamoxifeno.

En el metanálisis del EBCTCG y en varios ensayos aleatorizados grandes, se abordó la duración óptima del uso de tamoxifeno.[83,132-135] Se demostró que 10 años de terapia con tamoxifeno fue superior a periodos de tratamiento más cortos.

Datos probatorios (duración de la terapia con tamoxifeno):

  1. En el metanálisis del EBCTCG se demostró que 5 años de terapia con tamoxifeno fue superior a períodos de tratamiento más cortos. Se notificaron los siguientes resultados:[83]
    • Se observó una ventaja muy significativa de recibir tamoxifeno durante un periodo de 5 años versus un periodo de 1 o 2 años, con respecto al riesgo de recidiva (reducción proporcional de 15,2 %; P < 0,001), y se observó una ventaja menos significativa respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9 %; P = 0,01).
  2. En un seguimiento a largo plazo del ensayo Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS [NCT00003016]) se demostró que 10 años de terapia con tamoxifeno es superior a 5 años de terapia con tamoxifeno. Entre 1996 y 2005, se asignó al azar a 12 894 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano a recibir 10 o 5 años de terapia con tamoxifeno. Se notificaron los siguientes resultados:[135][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. En los resultados del estudio se reveló que un periodo de 10 años de tamoxifeno redujo el riesgo de recidiva del cáncer de mama (617 recidivas con 10 años de tamoxifeno vs. 711 recidivas con 5 años de tamoxifeno; P = 0,002), redujo la mortalidad por cáncer de mama (331 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 397 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01) y redujo la mortalidad general (639 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 722 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01).
    2. Cabe destacar que desde el momento del diagnóstico inicial del cáncer de mama, los beneficios de un tratamiento durante 10 años fueron menos extremos antes del año 10 en comparación con el periodo posterior. A los 15 años del diagnóstico, la mortalidad por cáncer de mama fue de 15 % a los 10 años y de 12,2 % a los 5 años.
    3. La terapia con tamoxifeno durante 10, en comparación con 5 años, aumenta los siguientes riesgos:
      • RR de émbolo pulmonar, 1,87 (IC 95 %, 1,13–3,07, P = 0,01).
      • RR de accidente cerebrovascular, 1,06 (IC 95 %, 0,83–1,36).
      • RR de cardiopatía isquémica, 0,76 (IC 95 %, 0,6–0,95, P = 0,02).
      • RR de cáncer de endometrio RR, 1,74 (IC 95 %, 1,30–2,34, P = 0,0002). Se debe notar que el riesgo acumulado de cáncer de endometrio durante los años 5 a 14 posteriores al diagnóstico del cáncer fue de 3,1 % para las mujeres que recibieron 10 años de tamoxifeno versus 1,6 % para las mujeres que recibieron 5 años de tamoxifeno. La mortalidad durante los años 5 a 14 fue de 12,2 versus 15 para una reducción absoluta de la mortalidad de 2,8 %.

    En los resultados del ensayo ATLAS se indica que continuar el tamoxifeno durante 5 años más es beneficioso para las mujeres que todavía estaban en la premenopausia después de los primeros 5 años de tamoxifeno adyuvante.[135] Las mujeres que están en la menopausia después de recibir tamoxifeno durante 5 años también se pueden tratar con un inhibidor de la aromatasa. (Para obtener más información, consultar la sección Inhibidores de la aromatasa en la sección de este sumario sobre Tratamiento del cáncer positivo para receptores hormonales).

Tamoxifeno y quimioterapia

Según los resultados de un análisis del EBCTCG, la administración de tamoxifeno a mujeres sometidas a quimioterapia adyuvante no atenúa el beneficio de la quimioterapia.[83] Sin embargo, el uso simultáneo de tamoxifeno y quimioterapia es menos eficaz que la administración simultánea.[136]

Ablación ovárica, tamoxifeno y quimioterapia

Los datos probatorios indican que la ablación ovárica sola no es un sustituto eficaz de otras terapias sistémicas.[137-141] Asimismo, no se ha encontrado mejora significativa para los desenlaces de añadir una ablación ovárica al tratamiento con quimioterapia o tamoxifeno.[139,141-144]

Datos probatorios (tamoxifeno y supresión ovárica):

  1. En el estudio más grande (SOFT [NCT00066690]) realizado para analizar la adición de ablación ovárica al tamoxifeno con quimioterapia o sin esta, se asignó al azar a 2033 mujeres premenopáusicas (53 % había recibido quimioterapia) a recibir tamoxifeno o tamoxifeno y supresión ovárica con triptorelina o ablación quirúrgica o radioterapéutica.[145][Grado de comprobación: 1iiDii]
    1. En el informe inicial, tras una mediana de seguimiento de 5,6 años, no hubo una diferencia significativa en el criterio principal de valoración de SSE, (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,66–1,04; P = 0,10); la SSE a 5 años fue de 86 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica versus 84,7 % en el grupo de tamoxifeno solo. Sin embargo, en los resultados actualizados al cabo de una mediana de seguimiento de 8 años, se demostró mejora de la SSE en el grupo que recibió tamoxifeno y supresión ovárica (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,62–0,93; P = 0,009) en comparación con el tamoxifeno solo; la SSE a 8 años fue de 83,2 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica versus 78,9 % en el grupo de tamoxifeno solo. Además. la SG a 8 años mejoró en el grupo que recibió tamoxifeno y supresión ovárica en comparación con el grupo de tamoxifeno solo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,92; P = 0,01); la SSE a 8 años fue de 93,3 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica versus 91,5 % en el grupo de tamoxifeno solo.

      A pesar de los resultados iniciales de este estudio, en general, desfavorables, el análisis de subgrupos indicó un beneficio de la supresión ovárica para mujeres que continúan en la premenopausia después de recibir quimioterapia. No obstante, en los resultados del seguimiento a 8 años no se demostró heterogeneidad para el efecto del tratamiento según la administración de quimioterapia, aunque las recidivas fueron más frecuentes en las pacientes que recibieron quimioterapia.

Inhibidores de la aromatasa
Mujeres premenopáusicas

Los inhibidores de la aromatasa (IA) se compararon con el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas supresión o ablación del funcionamiento ovárico. Los resultados de estos estudios son contradictorios.

Datos probatorios (comparación de un inhibidor de la aromatasa y tamoxifeno en mujeres premenopáusicas):

  1. En un estudio (NCT00295646), 1803 mujeres que recibieron goserelina se asignaron al azar a un ensayo de diseño factorial 2 × 2 en el que se comparó anastrozol y tamoxifeno, con ácido zoledrónico o sin este.[146]
    • Después de una mediana de seguimiento de 62 meses, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,08; IC 95 %, 0,81–1,44; P = 0,59).
    • La SG fue superior con el tamoxifeno (CRI, 1,75; IC 95 %, 1,08–2,83; P = 0,02).
  2. En dos estudios sin enmascaramiento que se analizaron juntos (TEXT [NCT00066703] y SOFT [NCT00066690]), también se comparó el exemestano con tamoxifeno en 4690 mujeres premenopáusicas sometidas a ablación ovárica.[147]
    1. El uso de exemestano produjo una diferencia significativa en la SSE, (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,67–0,90; P < 0,001); la SSE a 8 años fue de 86,8 % en el grupo de exemestano y supresión ovárica versus 82,8 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica.[147][Grado de comprobación: 1iDii]
    2. La tasa a 8 años de ausencia de recidiva a distancia también fue más alta en el grupo de exemestano y supresión ovárica (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,66–0,96; P = 0,02); esta tasa fue de 91,8 % en el grupo de exemestano y supresión ovárica versus 89,7 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica.
    3. A pesar de las mejoras en la SSE y la ausencia de recidiva a distancia, no se observaron diferencias en la SG del grupo que usó exemestano y supresión ovárica en comparación con tamoxifeno y supresión ovárica (CRI 0,98; IC 95 %, 0,79–1,22; P = 0,84; SG a 8 años, 93,4 % en el grupo de exemestano y supresión ovárica vs. 93,3 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica).[147][Grado de comprobación: 1iiA]
    4. En un informe de seguimiento sobre las diferencias en CV entre el grupo de exemestano y supresión ovárica versus el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica, se observaron los siguientes resultados (todas las diferencias citadas a continuación fueron significativas con un valor de P < 0,001 y se presentaron en pacientes que recibieron quimioterapia y que no la recibieron):[148]
      • Las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico notificaron más sofocos y sudoración en el transcurso de 5 años que las mujeres que recibieron exemestano y supresión del funcionamiento ovárico, aunque con el tiempo estos síntomas mejoraron.
      • Las pacientes que recibieron exemestano y supresión del funcionamiento ovárico notificaron más sequedad vaginal, mayor pérdida del interés sexual y dificultades para excitarse que las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico; estas diferencias se mantuvieron con el paso del tiempo.
      • Las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico sufrieron dolores óseos y articulares más intensos, en especial, a corto plazo, que las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico.
      • El cambio desde el valor inicial de los indicadores generales de CV fue pequeño y similar entre los grupos de tratamiento durante el periodo de 5 años.[148][Grado de comprobación: 1iC]
Mujeres posmenopáusicas

En las mujeres posmenopáusicas, el uso de un IA seguido de tamoxifeno o como sustituto de este ha sido objeto de múltiples estudios; los resultados se resumieron en un metanálisis de datos individuales de pacientes.[149]

Tratamiento inicial

Datos probatorios (inhibidor de la aromatasa vs. tamoxifeno como tratamiento inicial para mujeres posmenopáusicas):

  1. En un ensayo aleatorizado grande con 9366 pacientes, se comparó el uso del IA anastrozol, la combinación de anastrozol con tamoxifeno y el tamoxifeno solo como tratamiento adyuvante para pacientes posmenopáusicas con compromiso ganglionar o sin este. La mayoría (84 %) de las pacientes en el estudio tenían resultados positivos para receptores hormonales. Un poco más de 20 % de las pacientes habían recibido quimioterapia.[150]; [151][Grado de comprobación: 1iDii]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 33,3 meses, no se observaron beneficios para la SSE en el grupo de combinación en relación con el grupo de tamoxifeno solo.[150]
    • Sin embargo, las pacientes del grupo de anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (CRI = 0,83) que las del grupo de tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo después de una mediana de seguimiento de 100 meses en las pacientes con resultado positivo para receptores hormonales, la SSE fue significativamente más larga en las pacientes que recibieron anastrozol (P = 0,003) (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,76–0,94), pero la SG no mejoró (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,86–1,11; P = 0,7).[151]
    • Las pacientes que recibieron tamoxifeno presentaron con mayor frecuencia cáncer de endometrio y accidentes cerebrovasculares, mientras que las pacientes que recibieron anastrozol tuvieron más fracturas. La frecuencia de infartos de miocardio fue similar en ambos grupos. Con excepción del aumento continuado en la frecuencia de cáncer de endometrio en el grupo de tamoxifeno, estas diferencias no se mantuvieron en el período posterior al tratamiento.[151]
  2. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble grande con 8010 mujeres posmenopáusicas de cáncer de mama positivo para receptores hormonales, se comparó el uso de letrozol y tamoxifeno, administrados continuamente durante 5 años o con cambio al grupo del otro medicamento a los 2 años.[152] En el análisis actualizado del International Breast Cancer Study Group (IBCSG-1-98 [NCT00004205]) se notificaron resultados de 4922 mujeres que recibieron tamoxifeno o letrozol durante 5 años y sometidas a una mediana de seguimiento de 51 meses.[153][Grado de comprobación: 1iDii]
    • La SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,71–0,95; P = 0,007; SSE a 5 años, 84,0 vs. 81,1 %).
    • La SG no fue significativamente diferente en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,91; IC 95 %, 0,75–1,11; P = 0,35).
  3. En un metanálisis con información de 9885 mujeres de varios ensayos, el riesgo de recidiva a 10 años fue de 19,1 % en el grupo de IA versus 22,7 % en el grupo de tamoxifeno (RR, 0,80; IC 95 %, 0,73–0,88; P < 0,001). La tasa de mortalidad general a 10 años también se redujo de 24,0 a 21,3 %. (CRI, 0,89, IC 95 %, 0,8–0,97; P = 0,01).[149][Grado de comprobación: 1A]
Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa secuencial versus tamoxifeno durante 5 años

En varios ensayos y metanálisis se examinó el efecto de cambiar a anastrozol o exemestano hasta completar 5 años de tratamiento después de 2 a 3 años de tamoxifeno.[154-156] Los datos probatorios, como se describen a continuación, indican que la administración secuencial de tamoxifeno y un IA es superior a continuar tamoxifeno durante 5 años.

Datos probatorios (administración secuencial de tamoxifeno y un inhibidor de la aromatasa vs. tamoxifeno durante 5 años):

  1. Un grupo condujo y notificó juntos 2 ensayos en secuencia en el que participaron 828 pacientes; en un ensayo se usó el IA aminoglutetimida y en el otro ensayo se usó anastrozol. Después de una mediana de seguimiento de 78 meses, en los grupos de IA se observó una mejora en la mortalidad por cualquier causa (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,42–0,88; P = 0,007).[156][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. Otros dos ensayos se notificaron juntos.[155] Se asignó al azar a 3224 pacientes luego de 2 años de tamoxifeno para continuar con tamoxifeno durante 5 años en total o pasar a tomar anastrozol durante 3 años. Hubo una diferencia significativa en la supervivencia sin complicaciones (SSC) (CRI, 0,80; IC 95 %, P = 0,0009), pero no en la SG (SG a 5 años, IC 97 % para el grupo que cambió de tratamiento vs. IC 96 % para el grupo de tamoxifeno solo; P = 0,16).[156][Grado de comprobación: 1iDii]
  3. En un estudio aleatorizado numeroso con enmascaramiento doble (EORTC-10967 [ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702]) (NCT00003418) con 4742 pacientes, se comparó el uso continuo de tamoxifeno con el cambio a exemestano durante 5 años de terapia en las mujeres que recibieron 2 a 3 años de tamoxifeno.[157][Grado de comprobación: 1iDii]
    • Luego del segundo análisis interino planificado, cuando se alcanzó una mediana de seguimiento de las pacientes de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a una diferencia significativamente muy alta (P < 0,005) para la SSE (CRI, 0,68) a favor del grupo de exemestano.[157]
    • Después de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (IC 95 %, 0,66–0,88; P = 0,001) a favor del exemestano.[158][Grado de comprobación: 1iA]
    • Después de 2,5 años de la asignación aleatoria, menos de 3,3 % de las pacientes del grupo de exemestano experimentaron un episodio de SSE (IC 95 %, 1,6–4,9). El CRI de la SG fue de 0,85 (IC 95 %, 0,7–1,02; P = 0,08).[158]

En un metanálisis de 6 ensayos en los que participaron 11 798 pacientes, la tasa de recidiva a 10 años se redujo de 19 a 17 % en los grupos que recibieron IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,75–0,91; P = 0,0001). La mortalidad general a 10 años fue de 17,5 % en el grupo de tamoxifeno y de 14,6 % en el grupo de IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73–0,91; P = 0,0002).[149][Grado de comprobación: 1A]

Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa secuencial durante 5 años versus un inhibidor de la aromatasa durante 5 años

Los datos probatorios indican que no hay un beneficio del uso en secuencia de tamoxifeno y un IA durante 5 años comparado con el uso de un IA durante 5 años.

Datos probatorios (tamoxifeno y un inhibidor de la aromatasa secuencial durante 5 años vs. un inhibidor de la aromatasa durante 5 años):

  1. En un ensayo aleatorizado numeroso con 9779 pacientes, se comparó la SSE en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales que recibieron un tratamiento inicial de tamoxifeno secuencial durante 2,5 a 3 años seguido de exemestano durante 5 años en total versus exemestano solo por 5 años. Los criterios principales de valoración fueron las SSE a los 2,75 años y a los 5,0 años.[159][Grado de comprobación: 1iDii]
    • La SSE a 5 años fue de 85 % en el grupo de tratamiento secuencial y de 86 % en el grupo de exemestano solo (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,88–1,08; P = 0,60).
  2. De modo similar, en el ensayo clínico IBCSG 1-98 (NCT00004205), se compararon 2 grupos de tratamiento secuencial y otro de tratamiento con letrozol durante 5 años.[160][Grado de comprobación: 1iDii]
    • No hubo diferencia en la SSE cuando los 2 grupos de tratamiento secuencial se compararon con el tratamiento con letrozol durante 5 años (CRI de letrozol a tamoxifeno, 1,06; IC 95 %, 0,91–1,23; P = 0,45 y CRI de tamoxifeno a letrozol, 1,07; IC 95 %, 0,92–1,25; P = 0,36).
  3. En el ensayo FATA-GIM3 (NCT00541086), que no se incluyó en el metanálisis, se comparó el tratamiento con tamoxifeno durante 2 años, seguido de 3 años con uno de los tres IA y el tratamiento con un IA durante 5 años. No hubo diferencia significativa en la SG a 5 años entre los dos abordajes de tratamiento (88,5 % en el grupo que cambió de tratamiento y de 89,8 % en el grupo de tratamiento desde el inicio con un IA (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,73–1,08; P = 0,23).[161]

En el metanálisis de los ensayos con 12 779 pacientes, la tasa de recidiva a 7 años se redujo ligeramente de 14,5 % a 13,8 % en los grupos que recibieron un IA durante 5 años (RR, 0,90; IC 95 %, 0,81–0,99; P = 0,045). La mortalidad general a 7 años fue de 9,3 % en los grupos de tamoxifeno seguido por IA y de 8,2 % en los grupos de IA solo (RR, 0,89; IC 95 %, 0,78–1,03; P = 0,11).[149][Grado de comprobación: 1A]

Un inhibidor de la aromatasa versus otro durante 5 años
  1. La actividad androgénica leve del exemestano llevó a que se condujera un ensayo aleatorizado en el que se evaluó si el exemestano podría ser preferible al anastrozol en términos de su eficacia (es decir, la SSC) y la toxicidad, como tratamiento inicial para las mujeres posmenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama positivo para receptores hormonales.[162][Grado de comprobación: 1iiA] En el ensayo MA27 (NCT00066573), 7576 pacientes se asignaron al azar a recibir anastrozol o exemestano durante 5 años.
    • Después de una mediana de seguimiento de 4,1 meses, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,87–1,18; P = 0,86).[162][Grado de comprobación: 1iiD]
    • Los dos tratamientos no fueron significativamente diferentes en términos del efecto en la densidad mineral ósea o la tasa de fracturas.[163][Grado de comprobación: 1iiD]
  2. En el estudio Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE [NCT00248170], 4136 pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales, se asignaron al azar a recibir letrozol o anastrozol.[164]
    • No hubo diferencia significativa en la SSE (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,80–1,07; P = 0,3150) en el momento del análisis final que se hizo cuando se llegó a 709 de los 959 episodios previstos.
    • No se encontraron diferencias importantes en los efectos adversos entre los grupos.
  3. En el ensayo FATA-GIM3, 3697 pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales se asignaron al azar a recibir uno de los tres IA durante 5 años o después de 2 años de tamoxifeno. No hubo diferencias significativas en la SSE a 5 años (90,0 % para anastrozol, 88,0 % para exemestano y 89,4 % para letrozol; P = 0,24) de los tres grupos de IA.[161]
Cambio a un inhibidor de la aromatasa después de 5 años de tamoxifeno

Los datos probatorios, como se describen a continuación, indican que el cambio a un IA después de 5 años de tamoxifeno es superior a suspender el tamoxifeno en ese momento.

  1. En un estudio aleatorizado numeroso con enmascaramiento doble (CAN-NCIC-MA17 [NCT00003140]) con 5187 pacientes, se comparó el uso de letrozol versus un placebo en mujeres posmenopáusicas con cáncer positivo para receptores hormonales que recibieron tamoxifeno durante cerca de 5 años (intervalo, 4,5–6,0).[165][Grado de comprobación: 1iDii]
    • Después del primer análisis interino planificado, cuando se alcanzó una mediana de seguimiento de las pacientes de 2,4 años, se revelaron los resultados debido a una diferencia significativamente muy alta (P < 0,008) para la SSE (CRI, 0,57) a favor del grupo de letrozol.[165]
    • Después de 3 años de seguimiento, 4,8 % de las mujeres del grupo que recibió letrozol presentaron enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios en comparación con 9,8 % de las mujeres del grupo de placebo (IC 95 % para la diferencia, 2,7–7,3 %). Debido a que el estudio se desenmascaró de manera temprana, no se dispondrá de datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[166,167]
    • En un análisis actualizado en el que se incluyeron todos los episodios antes de desenmascararse el estudio, se confirmaron los resultados del análisis interino.[168] Además, se encontró una mejora estadísticamente significativa en la SSE a distancia en las pacientes que recibieron letrozol (CRI, 0,60; IC 95 %, 0,43–0,84; P = 0,002). Aunque no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la población total en estudio, las pacientes con compromiso ganglionar que recibieron letrozol también experimentaron una mejora estadísticamente significativa de la SG, (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no se corrigió para comparaciones múltiples.
  2. En el ensayo NSABP B-33 (NCT00016432) que se diseñó para comparar 5 años de exemestano y placebo después de 5 años de tamoxifeno se interrumpió de modo prematuro cuando se revelaron los resultados del estudio CAN-NCIC-MA17. En el momento del análisis, 560 de las 783 pacientes que se asignaron al azar a recibir exemestano siguieron usando el fármaco y 344 de las 779 pacientes asignadas al azar a recibir un placebo se habían cambiado al grupo de exemestano.[169][Grado de comprobación: 1iDii]
    • En un análisis por intención de tratar del criterio principal de valoración del estudio, la SSE, no se demostró un beneficio significativo del exemestano (CRI, 0,68; P = 0,07).
Duración de la terapia con inhibidores de la aromatasa

No queda clara la duración óptima de la terapia de IA. Sin embargo, los datos probatorios indican que prolongar la terapia con un IA durante más de 5 años en pacientes que recibieron terapia con IA como parte de su terapia adyuvante inicial produce un beneficio que solo es modesto en el mejor de los casos.

Datos probatorios relacionados con la prolongación de la terapia endocrina después de 5 años de la terapia adyuvante inicial con inhibidores de la aromatasa:

  1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III, se evaluó el efecto de la administración de 5 años adicionales de letrozol versus placebo en 1918 mujeres que habían recibido un IA durante 5 años.[170] Se incluyeron pacientes que recibieron antes tamoxifeno. Si bien la mayoría de las mujeres del estudio (70,6 %) recibieron antes tamoxifeno adyuvante durante 4,5 a 6 años, una proporción significativa (20,7 %) se trataron al inicio con un IA.
    1. En el momento de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SSE, el criterio principal de valoración, mejoró significativamente en las pacientes asignadas al azar a recibir letrozol (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,48–0,91; P = 0,01) y la SSE a 5 años mejoró de 91 a 95 %.[170][Grado de comprobación: 1iDii]
    2. No se observaron diferencias en las tasas de SG (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,73–1,28; P = 0,83). Más pacientes del grupo de letrozol presentaron fracturas (14 %) que las pacientes del grupo de placebo (9 %) (P = 0,001).
    3. Se evaluó la CV con los instrumentos Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) y Menopause-Specific QOL (MENQOL). Más de 85 % de las participantes completaron las evaluaciones anuales durante 5 años.
      • No se encontraron diferencias entre los grupos en las cuatro subescalas de MENQOL ni en el puntaje resumido de SF-36.
      • Los puntajes de SF-36 correspondientes al componente emocional y de dolor corporal fueron significativamente peores desde el punto de vista estadístico (P = 0,03) entre las pacientes que recibieron letrozol, pero las diferencias observadas fueron menores que el mínimo de diferencias clínicamente importantes para el instrumento SF-36.
  2. En un estudio aleatorizado de fase III se evaluó el efecto de la administración de letrozol durante 2,5 años adicionales versus 5 años de letrozol en 1824 mujeres que habían recibido un IA durante 5 años.[171][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • Los episodios de SSE fueron similares entre ambos grupos (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,74–1,16). El intervalo sin metástasis a distancia también fue similar (CRI, 1,06; IC 95 %, 0,78–1,45).
    • En un análisis de subgrupo no se identificaron a las pacientes que se beneficiaron de la terapia prolongada de 5 años.
    • En este estudio no se demostró superioridad de la terapia de IA durante 10 años sobre la terapia de IA durante 7,5 años.
  3. En un ensayo de fase III (NSABP-B42 [NCT00382070]) 3966 mujeres que habían recibido 5 años de terapia adyuvante inicial con un IA o que habían recibido tamoxifeno durante 2 a 3 años seguido de un IA se asignaron al azar y con enmascaramiento doble para recibir 5 mg de letrozol o placebo durante 5 años más.[172][Grado de comprobación: 1iDii] El análisis previsto de la SSE se llevó a cabo después de una mediana de seguimiento de 6,9 años.
    • La SSE a 7 años fue de 81,3 % en el grupo de placebo y 84,7 % en el grupo de letrozol (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,73–0,999; P = 0,048). La diferencia observada no alcanzó significación estadística en el análisis interino.
    • No hubo diferencia estadísticamente significativa de los efectos adversos entre los grupos.
  4. En un ensayo de fase III dirigido por el IBCSG (SOLE [NCT00553410]) 4851 mujeres posmenopáusicas seleccionadas con un resultado positivo para receptores que habían recibido 5 años de terapia adyuvante con un IA, un modulador selectivo de los receptores de estrógeno o ambos, se asignaron al azar para recibir 2,5 mg de letrozol cada día durante 5 años o en un programa intermitente con un descanso farmacológico de 3 meses al final de cada uno de los 4 primeros años, excepto durante el año final.[173]
    • No hubo ventaja del uso de un programa intermitente con respecto a la SSE (CRI, 1,08; IC 95 %, 0,93–1,26; P = 0,31) o la frecuencia de efectos adversos.[173][Grado de comprobación: 1iiDii]
  5. En un ensayo aleatorizado de fase III dirigido por el Dutch Breast Cancer Study Group (DATA [NCT00301457]) 1860 mujeres posmenopáusicas seleccionadas con resultado positivo para receptores que habían recibido 2 a 3 años de tamoxifeno se asignaron al azar para recibir 3 o 6 años de anastrozol (1 mg diario).[174]
    • Al cabo de 3 años, 1660 de estas mujeres no tenían enfermedad: entre ellas, se observó que la SSE mejoró, pero no de forma estadísticamente significativa en el grupo de terapia extendida (CRI, 0,79; IC 95 %, 0,62–1,02).[174][Grado de comprobación: 1iiDii] Las mialgias y la osteoporosis u osteopenia fueron más frecuentes en el grupo de terapia extendida.
  6. En el estudio de fase III ABCSG-16 publicado como resumen, 3484 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales que habían completado 5 años de terapia endocrina con tamoxifeno o un IA se asignaron a recibir 2 o 5 años de terapia extendida con anastrozol. El criterio principal de valoración fue la SSE. Los criterios secundarios de valoración fueron la SG, el tiempo hasta un cáncer de mama contralateral, el tiempo hasta un segundo cáncer, las fracturas y la toxicidad.[175]
    • Después de 10 años de seguimiento, no hubo diferencia en la SSE en los dos grupos (71,1 % para el ciclo de 2 años vs. 70,3 % para el ciclo de 5 años [CRI, 0,997; IC 95 %, 0,86–1,15; P = 0,982]). Además, no hubo diferencias entre los grupos en la SG, el tiempo hasta un segundo cáncer primario ni el tiempo hasta un cáncer de mama contralateral.
    • Se presentó una tendencia no significativa hacia más fracturas en el grupo de 5 años.

En unas directrices ASCO se trata la duración óptima de la terapia endocrina adyuvante.[176]

Bisfosfonatos

La función de los bisfosfonatos como parte de la terapia adyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano no es clara.

Datos probatorios (bisfosfonatos para el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano):

  1. Se condujo un metanálisis que incluyó información individual de 80 273 pacientes que participaron en 26 ensayos de terapia adyuvante con cualquier tipo de bisfosfonato.[177] En general, el uso de bisfosfonatos se relacionó con reducciones de significación estadística limítrofe en las recidivas (RR, 0,94; IC 95 %, 0,87–1,01; 2P = 0,08), las recidivas a distancia (RR, 0,92; IC 95 %, 0,85–0,99; 2P = 0,03) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,91; IC 95 %, 0,83–0,99; 2P = 0,04); no obstante la reducción de las recidivas óseas fue más definida (RR, 0,83; IC 95 %, 0,73–0,94; 2P = 0,004).
    • En el análisis de subgrupos predeterminado, el tratamiento no tuvo un efecto aparente en ningún resultado, pero en 11 767 mujeres posmenopáusicas produjo reducciones muy significativas en las recidivas (RR, 0,86; IC 95 %, 0,78–0,94; 2P = 0,002), las recidivas a distancia (RR, 0,82; IC 95 %, 0,74–0,92; 2P = 0,0003), las recidivas óseas (RR, 0,72; IC 95 %, 0,60–0,86; 2P = 0,0002) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73–0,93; 2P = 0,002).[177]

En un ensayo de fase III en curso (NCT01077154), se está examinando la actividad del modificador óseo, denosumab, para el cáncer de mama en estadio II y estadio III.

Terapia sistémica preoperatoria

La quimioterapia preoperatoria, también conocida como quimioterapia primaria o neoadyuvante, se ha administrado tradicionalmente a pacientes con cáncer de mama localmente avanzado a fin de reducir el volumen tumoral y permitir una intervención quirúrgica definitiva. Además, la quimioterapia preoperatoria se utiliza para pacientes con cáncer de mama primario operable en estadio II o estadio III. En un metanálisis de múltiples ensayos clínicos aleatorizados se demostró que la quimioterapia preoperatoria se relaciona con SSE y SG idénticas a la administración de la misma terapia en el entorno adyuvante.[178][Grado de comprobación: 1iiA] Según la opinión actual de consenso sobre el uso de la quimioterapia preoperatoria, se recomienda la terapia a base de antraciclinas y taxanos; en ensayos prospectivos, se indica que la terapia preoperatoria a base de antraciclinas y taxanos se relaciona con tasas de respuesta más altas que los regímenes alternativos (por ejemplo, una antraciclina sola).[179,180][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Una ventaja posible de la terapia sistémica preoperatoria es el aumento de la probabilidad de éxito con la terapia local definitiva en las pacientes que presentan enfermedad localmente avanzada e irresecable. También puede ofrecer beneficio para pacientes muy seleccionadas con enfermedad primaria operable, porque mejora la probabilidad de conservar la mama y proporcionar información pronóstica cuando se obtiene la RPC. En estos casos, se puede informar a la paciente de que hay un riesgo muy bajo de recidiva en comparación con una situación en la que permanece una gran cantidad de enfermedad residual.

La RPC se ha utilizado como un criterio indirecto de valoración de los desenlaces a largo plazo, como SSE, SSC o SG, en ensayos clínicos preoperatorios de cáncer de mama. En un análisis conjunto (CTNeoBC) de 11 ensayos aleatorizados preoperatorios (n = 11 955) se determinó que la RPC definida como la ausencia de cáncer invasivo residual en la mama y los ganglios axilares, en presencia de cáncer in situ o sin este (ypT0/is ypN0 o ypT0 ypN0), proporcionó una mejor relación con desenlaces mejorados en comparación con la erradicación de un tumor invasivo solo en la mama (ypT0/is).[181] La RPC no se pudo validar en este estudio como criterio indirecto de valoración para la mejoría de la SSC y la SG.[181][Grado de comprobación: 3iiiD] Debido a la estrecha relación de la RPC con desenlaces mucho mejores en pacientes individuales con subtipos más malignos de cáncer de mama, la FDA apoyó el uso de la RPC como criterio de valoración en ensayos clínicos preoperatorios con pacientes de cáncer de mama en estadio temprano y de riesgo alto.

La radioterapia posoperatoria también se puede omitir en una paciente sin compromiso histológico de ganglios axilares después de la terapia preoperatoria, de manera independiente del estado de los ganglios linfáticos antes de la terapia preoperatoria; esto permite la adaptación del tratamiento a la persona.

Entre las posibles desventajas de este abordaje, se incluye la incapacidad para determinar un estadio patológico exacto después de la quimioterapia preoperatoria. Sin embargo, el conocimiento de la presencia de enfermedad residual quizás constituya una información pronóstica más personalizada, como se señaló antes.

Selección de pacientes, estadificación, tratamiento y seguimiento

La atención multidisciplinaria por un equipo experimentado para las pacientes sometidas a terapia preoperatoria es esencial para optimizar los siguientes aspectos:

  • Selección de pacientes.
  • Elección de la terapia sistémica.
  • Tratamiento y abordaje quirúrgico axilar.
  • Decisión de administrar radioterapia adyuvante.

Las características histológicas del tumor, el grado y el estado de los receptores se evalúan cuidadosamente antes de iniciar la terapia preoperatoria. Es menos probable que las pacientes con tumores de tipo histológico lobulillar, de grado bajo o con expresión alta de receptores hormonales y estado negativo para HER2 respondan a la quimioterapia y se deben considerar someterlas a cirugía primaria; en especial, cuando no hay compromiso clínico de los ganglios. En estos casos, incluso si se administra quimioterapia después de la cirugía, se debe evitar un régimen de tercera generación (a base de antraciclinas o taxanos).

Antes de comenzar la terapia preoperatoria, se debe evaluar la extensión de la enfermedad dentro de la mama y los ganglios linfáticos regionales. La estadificación de la enfermedad sistémica incluye los siguientes procedimientos:[182]

  • TC del tórax y el abdomen, y una gammagrafía ósea.
  • Tomografía por emisión de positrones.

Se obtienen imágenes iniciales de la mama cuando se desea una terapia con conservación de la mama, de modo que se identifica la localización del tumor y se excluye la enfermedad multicéntrica. Por lo general se toma una biopsia de las anomalías sospechosas antes de comenzar el tratamiento y se coloca un marcador en el centro de cada tumor de mama. Toda vez que sea posible, se deben obtener biopsias de los ganglios axilares sospechosos antes de comentar el tratamiento sistémico.

No se ha establecido el momento óptimo para la biopsia de ganglio linfático centinela (GLC) en las pacientes que reciben terapia preoperatoria. Se deben considerar los siguientes aspectos:

  • Si en la evaluación inicial hay compromiso de los ganglios linfáticos sospechosos, se puede obtener una biopsia de GLC después de la terapia preoperatoria, pero esto se relaciona con una tasa alta de negativos falsos. Si el procedimiento se realiza con radiocoloide y colorante azul, y se obtienen muestras de por lo menos 2 ganglios (esto proporciona una tasa de negativos falsos de 10,8 %), entonces se omite la disección de ganglios linfáticos axilares (DGLA).[183][Grado de comprobación: 2Div]; [184][Grado de comprobación: 3iiD]; [185][Grado de comprobación: 3iiDiv] Otra alternativa en estas circunstancias es una DGLA debido a la posibilidad de compromiso ganglionar no detectado antes.
  • En pacientes sin compromiso ganglionar en el examen clínico, se debe obtener una biopsia de GLC antes de la terapia preoperatoria debido a las tasas de negativos falsos que se observaron cuando la biopsia se hizo después de la terapia preoperatoria.[186] Si el resultado de la biopsia de GLC es negativo, se puede omitir la DGLA.
  • Si la biopsia del GLC se obtiene después de la quimioterapia preoperatoria, se debe considera el estado ganglionar clínico inicial y el estado ganglionar patológico después de la quimioterapia para decidir la necesidad de una DGLA. Por lo general, la DGLA se hace en el entorno de compromiso ganglionar.

Cuando se considere administrar terapia preoperatoria, las opciones de tratamiento son las siguientes:

  • Un régimen de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos para tumores de mama negativos para HER2.
  • Quimioterapia y terapia dirigida a HER2 para la enfermedad positiva para HER2.
  • En condiciones ideales, todo el régimen de tratamiento se administra antes de la cirugía.
  • La quimioterapia es una opción para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales. Está en investigación el uso de la terapia endocrina preoperatoria para las pacientes que no pueden recibir quimioterapia.
  • Está en investigación el uso de la terapia endocrina preoperatoria para las mujeres premenopáusicas con cáncer sensible al tratamiento hormonal.

Es necesaria la evaluación clínica frecuente de la respuesta al tratamiento después de comenzar la terapia preoperatoria. También se necesita repetir la evaluación radiográfica si el objetivo quirúrgico es la conservación de la mama. Las pacientes con enfermedad progresiva durante la terapia preoperatoria pueden pasar a un régimen sin resistencia cruzada o proceder a la cirugía, si es posible.[187,188] Aunque la transición a un régimen sin resistencia cruzada produce una tasa más alta de RPC que la continuación de la misma terapia, no hay datos probatorios claros de que otros desenlaces del cáncer de mama mejoran con este abordaje.

Cáncer de mama negativo para HER-2/neu

En los ensayos iniciales se examinó si los regímenes a base de antraciclinas utilizados en el entorno adyuvante prolongan la SSE y la SG cuando se utilizan en el entorno preoperatorio. Los datos probatorios respaldan tasas más altas de la terapia con conservación de la mama cuando el régimen de quimioterapia a base de antraciclinas se administra antes de la cirugía y no después, pero no se notó ninguna mejora de la supervivencia con la estrategia preoperatoria.

Datos probatorios (régimen preoperatorio a base de antraciclinas):

  1. Un ensayo clínico aleatorizado (NSABP-B-18) se diseñó para determinar si la combinación preoperatoria de 4 ciclos de AC prolongaría de manera más eficaz la SSE y la SG que la misma quimioterapia administrada en el entorno adyuvante.[189-191][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de la terapia preoperatoria, 36 % de las pacientes presentaron una respuesta clínica completa.
    • Más pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria se pudieron someter a procedimientos con conservación de la mama en comparación con las pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68 vs. 60 %; P = 0,001).
    • Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la SSE, la SSE a distancia, ni la SG en las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria en comparación con las que recibieron quimioterapia posoperatoria.
  2. Del mismo modo, en un ensayo aleatorizado de EORTC (EORTC-10902), no se demostró mejora en la SSE o la SG, pero sí se observó un aumento de la frecuencia de cirugía conservadora con el uso de quimioterapia preoperatoria en comparación con la quimioterapia FEC posoperatoria.[192][Grado de comprobación: 1iiA]

Para mejorar los resultados observados con el régimen AC solo, se añadió un taxano a la quimioterapia. Los siguientes resultados del estudio apoyan la adición de un taxano a un régimen de quimioterapia a base de antraciclinas para los tumores de mama negativos para HER2.

Datos probatorios (régimen de quimioterapia a base de antraciclinas o taxanos):

  1. Con el objetivo de mejorar los resultados observados con el régimen AC solo, se condujo el ensayo del NSABP (NSABP B-27 [NCT00002707]).[179][Grado de comprobación: 1iiD]
    • La administración preoperatorio del régimen AC seguido de docetaxel se relacionó con una tasa de respuesta clínica completa más alta que la administración de AC solo (63,6 % para AC seguido de docetaxel y 40,1 % para AC solo; P < 0,001); también se observó una tasa de RPC más alta (26,1 % para AC seguido de docetaxel y 13,7 % para el AC solo; P < 0,001).
  2. Los datos del NSABP B-27 y el Aberdeen Breast Group Trial sustentan el uso de regímenes a base de antraciclinas y taxanos para mujeres con respuesta inicial o con resistencia relativa a las antraciclinas.[187]
  3. También se evaluaron programas alternativos a base de antraciclinas y taxanos (TAC simultáneo) que tienen eficacia similar al abordaje secuencial descrito antes.[193][Grado de comprobación: 1iiDiv]
  4. En el estudio de fase III GeparSepto (NCT01583426) se investigó el uso de un taxano distinto (nab-paclitaxel) en pacientes cáncer de mama primario no tratado.[194] Las pacientes (n = 1229) se asignaron al azar a recibir nab-paclitaxel o paclitaxel durante 12 semanas, seguido de 4 ciclos de epirrubicina y ciclofosfamida (EC). La tasa de RPC fue más alta en el grupo de nab-paclitaxel (233 pacientes, 38 %; IC 95 %, 35–42 %) que la tasa del grupo de paclitaxel (174 pacientes, 29 %; IC 95 %, 25–33 %).[194][Grado de comprobación: 1iiDiv]
  5. No se ha comprobado que la incorporación de otros citotóxicos a los regímenes a base de antraciclinas o taxanos ofrezca un beneficio adicional significativo para la conservación de la mama o la tasa de RPC en poblaciones con cáncer de mama no seleccionadas.[195][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Sin embargo, los resultados son prometedores cuando se añade carboplatino a los regímenes de quimioterapia combinada de antraciclinas y taxanos en pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN). Se necesitan más estudios definitivos en el futuro para la evaluación de los criterios de valoración de supervivencia y la identificación de biomarcadores de respuesta o resistencia antes de que se considere que el nuevo estándar de atención es la adición de carboplatino a la quimioterapia preoperatoria estándar.

Datos probatorios (adición de carboplatino a un régimen de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos para pacientes con cáncer de mama tripe negativo):

  1. En el ensayo GeparSixto (NCT01426880), se añadió carboplatino al tratamiento principal de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos.[196][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • Se observaron tasas más altas de RPC con la adición de carboplatino al tratamiento principal a base de antraciclinas y taxanos en comparación con la administración solo del régimen a base de antraciclinas y taxanos (36,9 vs. 53,2 %; P = 0,005).
    • El régimen más intensivo también se relacionó con aumento de toxicidad e interrupciones del tratamiento (39 vs. 48 %).
  2. En el ensayo CALGB 40603 (NCT00861705) se comparó la administración del tratamiento principal a base de antraciclinas y taxanos solo o combinado con carboplatino en pacientes de CMTN en estadio II y estadio III.[197][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La tasa de RPC en la mama y la axila fue de 54 % para el grupo del tratamiento principal a base de a base de antraciclinas y taxanos combinado con carboplatino versus 41 % para el grupo que solo recibió el tratamiento principal (P = 0,0029)

Es importante destacar que, en los resultados de los estudios de los entornos adyuvante y metastásico, no se demostró un beneficio para la SG con la adición de bevacizumab a la quimioterapia versus el uso de quimioterapia sola. Sin embargo, la adición de bevacizumab a la quimioterapia preoperatoria se relacionó con una tasa de RPC más alta así como un aumento de toxicidad reflejada en hipertensión, toxicidad cardíaca, eritrodisestesia palmoplantar y mucositis (por ejemplo, NSABP B-40 [NCT00408408] y GeparQuinto [NCT00567554]).[198,199][Grado de comprobación: 1iiDiv] No obstante, no está claro si el modesto beneficio observado se traducirá en una ventaja de supervivencia a más largo plazo.

Cáncer de mama positivo para HER2/neu

Tras el éxito en el entorno de tratamiento adyuvante, los informes iniciales de los estudios de fase II indicaron mejoras en las tasas de RPC cuando se añadió trastuzumab (un anticuerpo monoclonal que se une al dominio extracelular de HER2) a los regímenes preoperatorios a base de antraciclinas y taxanos.[200][Grado de comprobación: 1iiDiv] Esto se confirmó en estudios de fase III.[201,202]

Trastuzumab

Datos probatorios (trastuzumab):

  1. En el estudio aleatorizado de fase III NeOAdjuvant Herceptin (NOHA), se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama positivo para HER2, localmente avanzado o inflamatorio, a recibir quimioterapia preoperatoria y 1 año de terapia con trastuzumab o sin este.[202][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En los resultados del estudio se confirmó que la adición de trastuzumab a la quimioterapia preoperatoria produjo no una mejoría de la respuesta clínica (87 vs. 74 %) y la respuesta patológica (mama y axila, 38 vs. 19 %) y también en la SSC, el criterio principal de valoración.[202][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 5,4 años, el beneficio para la SSE fue de 58 % con la adición de trastuzumab a la quimioterapia (IC 95 %, 48–66) y de 43 % (IC 95 %, 34–52) en las pacientes del grupo de quimioterapia sola. El CRI no ajustado de la SSE entre los 2 grupos aleatorizados de tratamiento para el cáncer de mama positivo para HER2 fue de 0,64 (IC 95 %, 0,44–0,93; prueba del orden logarítmico bilateral P = 0,016). La SSE se relacionó de modo marcado con la RPC en las pacientes que recibieron trastuzumab.[203]
    • Se presentó insuficiencia cardíaca sintomática en 2 pacientes que recibieron doxorrubicina y trastuzumab simultáneos durante 2 ciclos. El seguimiento cardíaco cuidadoso de la FEVI y la dosis total de doxorrubicina sin exceder los 180 mg/m2 explicaron el número relativamente bajo de disminuciones de la FEVI y que solo se presentaran 2 episodios cardiacos. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante).[202][Grado de comprobación: 1iiD]
  2. En el estudio de fase III (Z1041 [NCT00513292]), se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama operable positivo para HER-2 a recibir trastuzumab secuencial o simultáneo con el componente de antraciclinas (5-FU, epirrubicina, ciclofosfamida) del régimen quimioterapéutico preoperatorio.[204][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • No hubo una diferencia significativa en la tasa de RPC en la mama entre los grupos (56,5 % en el grupo secuencial, 54,2 % en el grupo simultáneo; diferencia de 2,3 % con IC 95 %, -9,3–13,9).
    • Además, se identificaron disminuciones asintomáticas de la FEVI durante la quimioterapia preoperatoria en proporciones similares de pacientes en cada grupo.
    • A partir de estos hallazgos se concluyó que no se justifica la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas.

En el estudio de fase III (HannaH [NCT00950300]), también se demostró que la farmacocinética y la eficacia del trastuzumab subcutáneo (SC) preoperatorio no son inferiores a la formulación intravenosa (IV). En este ensayo internacional sin anonimato (n = 596), se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama localmente avanzado y operable, o cáncer de mama inflamatorio y positivo para HER2 a recibir quimioterapia preoperatoria (a base de antraciclinas y taxanos), con trastuzumab por vía SC o IV cada 3 semanas antes de la cirugía. Las pacientes recibieron trastuzumab adyuvante para completar 1 año de tratamiento.[205][Grado de comprobación: 1iiD] Las tasas de RPC entre los grupos difirieron en 4,7 % (IC 95 %, 4,0–13,4); 40,7 % en el grupo de administración IV versus 45,4 % en el grupo de administración SC, lo que demostró que la formulación por vía SC no es inferior. Todavía no se dispone de los datos relacionados con las diferencias de SSE y SG entre los grupos.

El un ensayo en curso SafeHer (NCT01566721), se evalúa la inocuidad del trastuzumab autoadministrado por vía SC comparado con el administrado por un profesional de la salud. El trastuzumab SC está aprobado en Europa para el cáncer de mama en estadios tempranos y avanzados.

También se encuentran en investigación terapias más nuevas dirigidas a HER2 (lapatinib, pertuzumab). Parece que el bloqueo dual de HER2 aumenta la tasa de RPC; sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado una ventaja para la supervivencia con este abordaje.[206,207]

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo específico en el dominio extracelular de HER2 e inhibe su dimerización. El pertuzumab en combinación con trastuzumab, con otro tipo de quimioterapia o sin esta, se evaluó en 2 ensayos clínicos preoperatorios para mejorar las tasas de RPC observadas con trastuzumab y quimioterapia.

Datos probatorios (pertuzumab):

  1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase II NeoSPHERE (NCT00545688),[206] se asignó al azar a 417 mujeres con tumores mayores de 2 cm o compromiso ganglionar, que tenían cáncer de mama positivo para HER2, a 1 de 4 regímenes preoperatorios:[206][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    1. Docetaxel y trastuzumab.
    2. Docetaxel, trastuzumab y pertuzumab.
    3. Pertuzumab y trastuzumab.
    4. Docetaxel y pertuzumab.

    Se observaron los siguientes resultados:

    • La tasa de RPC fue de 29 % para docetaxel y trastuzumab, de 46 % para docetaxel, trastuzumab y pertuzumab, de 17 % para pertuzumab y trastuzumab y de 24 % para docetaxel y pertuzumab. Por lo tanto, la tasa más alta de RPC se observó en el grupo de tratamiento preoperatorio con bloqueo dual de HER2 y quimioterapia.
    • La adición de pertuzumab a la combinación de docetaxel y trastuzumab no pareció aumentar los efectos tóxicos como el riesgo de episodios cardíacos adversos.
    • Las tasas de SSP y SSE no mejoraron pese a que se observó una tasa alta de RPC con el bloqueo dual de HER2 y quimioterapia; sin embargo el ensayo NeoSPHERE no tuvo una potencia estadística suficiente como para detectar diferencias a largo plazo en los resultados de eficacia.[208]
  2. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase II TRYPHAENA (NCT00976989) se buscó evaluar la tolerabilidad y la actividad relacionada con el trastuzumab y pertuzumab.[209][Grado de comprobación: 1iiDiv] Se asignó al azar a 225 mujeres con tumores de más de 2 cm o compromiso ganglionar, que tenían cáncer de mama positivo localmente avanzado operable o inflamatorio y positivo para HER2, a 1 de 3 regímenes preoperatorios:
    1. FEC, trastuzumab y pertuzumab simultáneos (×3) seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simultáneos.
    2. FEC solo (×3) seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab (×3) simultáneos.
    3. Docetaxel y carboplatino simultáneos con trastuzumab y pertuzumab (×6).

    Se observaron los siguientes resultados:

    • La tasa de RPC fue equivalente en los 3 grupos de tratamiento: (62 % para FEC, trastuzumab y pertuzumab simultáneos seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simultáneos; 57 % para FEC solo seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simultáneos; y 66 % para docetaxel y carboplatino simultáneos con trastuzumab y pertuzumab).
    • Los 3 grupos presentaron una incidencia baja de episodios cardíacos adversos de 5 % o menos.

Debido a los resultados en estos estudios, la FDA otorgó una aprobación acelerada para el uso de pertuzumab como parte del tratamiento preoperatorio para mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano que tienen tumores de más de 2 cm o compromiso ganglionar.

La aprobación acelerada de la FDA después se cambió a una aprobación corriente cuando salieron los resultados del ensayo confirmatorio APHINITY (NCT01358877), un ensayo aleatorizado de fase III sobre terapia adyuvante en mujeres con cáncer de mama positivo para HER2, en el que se demostró una mejora de la SSE invasiva con la combinación de quimioterapia y terapia dual dirigida a HER2 de pertuzumab y trastuzumab en comparación con quimioterapia y trastuzumab solo.[126] Ahora el pertuzumab está aprobado para usarse en combinación con trastuzumab y quimioterapia para la terapia neoadyuvante del cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano, localmente avanzado o inflamatorio, cuando los tumores miden más de 2 cm o hay compromiso ganglionar. Esta terapia debe ser parte de un régimen de tratamiento completo y se debe combinar con quimioterapia y trastuzumab como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano que tiene riesgo alto de recidiva.

Lapatinib

Lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa micromolecular que produce inhibición dual del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de HER2. Los estudios no apoyan el uso de lapatinib en el entorno preoperatorio.

Datos probatorios (contra el uso de lapatinib para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano):

  1. La función del lapatinib en el entorno preoperatorio se evaluó en el ensayo GeparQuinto [NCT00567554].[199] En este ensayo aleatorizado de fase III, se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano a recibir quimioterapia con trastuzumab o quimioterapia con lapatinib, y el criterio principal de valoración fue la RPC.[199][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La RPC en el grupo de quimioterapia y lapatinib fue significativamente más baja que en el grupo de quimioterapia y trastuzumab (22,7 vs. 30,3 %; P = 0,04).
    • No se notificaron otros criterios de valoración de SSE, SSR y SG.
  2. CALGB 40601 (NCT00770809) fue un ensayo de fase III en el que pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadios II y III se asignaron al azar a recibir paclitaxel y trastuzumab, o paclitaxel, trastuzumab y lapatinib. El criterio principal de valoración en este estudio fue la RPC en la mama.[210] [Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La RPC de las pacientes que recibieron paclitaxel y trastuzumab fue de 46 % (IC 95 %, 37–55 %); la RPC de las pacientes que recibieron paclitaxel, trastuzumab y lapatinib fue de 56 % (IC 95 %, 47–65 %; P = 0,13); estos resultados indicaron que no hubo un beneficio con la adición del lapatinib.
  3. En el ensayo NeoALTTO [NCT00553358] se asignó al azar a 455 mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano (tamaño tumoral >2 cm) a recibir lapatinib preoperatorio, trastuzumab preoperatorio o lapatinib preoperatorio y trastuzumab. Esta terapia anti-HER2 se administró sola durante 6 semanas y luego se añadió paclitaxel semanal durante 12 semanas más. El criterio principal de valoración de este estudio fue la RPC.
    • La RPC fue significativamente más alta en el grupo de combinación de lapatinib y trastuzumab (51,3 %; IC 95 %, 43,1–59,5) que en el grupo de trastuzumab solo (29,5 %; IC 95 %, 22,4–37,5).
    • No se observó una diferencia significativa en la RPC entre el grupo de lapatinib (24,7 %, IC 95 %, 18,1–32,3) y el grupo de trastuzumab (diferencia, -4,8 %, -17,6 a 8,2; P = 0,34).
    • En un análisis actualizado de los criterios secundarios de valoración predeterminados de SSC y SG, no se indicaron diferencias entre los grupos.[211]

Los datos más definitivos surgieron del ensayo de fase III ALLTO (NCT00490139) en el que se asignó al azar a mujeres para recibir trastuzumab o trastuzumab y lapatinib en el entorno adyuvante.[125] El ensayo no cumplió con el criterio principal de valoración de la SSE. La duplicación de la tasa de RPC que se observó con la adición de lapatinib al trastuzumab en el ensayo NeoALTTO no se tradujo en una mejoría de los resultados de supervivencia en el ensayo ALTTO en el momento de una mediana de seguimiento de 4,5 años. Esto indica que, por ahora el uso de lapatinib no tiene un función en el entorno preoperatorio ni en el entorno adyuvante.

Efectos cardiotóxicos del pertuzumab y el lapatinib

Se realizó un análisis conjunto de inocuidad cardiaca en 598 pacientes de cáncer tratadas con pertuzumab con datos proporcionados por Roche y Genentech.[212][Grado de comprobación: 3iiiD]

  • Se observó disfunción sistólica ventricular izquierda asintomática en 6,9 % de las pacientes que recibieron pertuzumab solo (n = 331; IC 95 %, 4,5–10,2), 3,4 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con quimioterapia sin antraciclinas (n = 175; IC 95 %, 1,3–7,3) y 6,5 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con trastuzumab (n = 93; IC 95 %, 2,4–13,5).
  • Se observó insuficiencia cardíaca sintomática en 1 (0,3 %), 2 (1,1 %), y 1 (1,1 %) de las pacientes, respectivamente.

Se realizó un metanálisis de ensayos aleatorizados (n = 6) en el que se evaluó la administración de monoterapia anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib o pertuzumab) versus terapia anti-HER2 dual (trastuzumab y lapatinib o trastuzumab y pertuzumab).[213][Grado de comprobación: 3iiiD]

  • Se observó una disminución de la FEVI en 3,1 % de las pacientes de monoterapia (IC 95 %, 2,2–4,4 %) y 2,9 % de las pacientes de terapia dual (IC 95 %, 2,1–4,1 %).
  • Se observó insuficiencia cardíaca sintomática en 0,88 % de las pacientes de monoterapia (IC 95 %, 0,47–1,64 %) y en 1,49 % de las pacientes de terapia dual (IC 95 %, 0,98–2,23 %).

Terapia endocrina preoperatoria

La terapia endocrina preoperatoria quizás sea una opción para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales cuando la quimioterapia no es una opción adecuada debido a comorbilidades o el estado funcional. Aunque el perfil de toxicidad de la terapia hormonal preoperatoria en el transcurso de 3 a 6 meses es favorable, las tasas de RPC obtenidas (1–8 %) son mucho más bajas que las notificadas con quimioterapia en poblaciones no seleccionadas.[214][Grado de comprobación: 1iDiv]

Es posible que se necesite prolongar la duración de la terapia preoperatoria para esta población de pacientes. El tamoxifeno preoperatorio se relacionó con una tasa de respuesta general de 33 % y una respuesta máxima al cabo de 12 meses de terapia en algunas pacientes.[215] En un estudio aleatorizado de 4, 8 o 12 meses de letrozol preoperatorio en pacientes de edad avanzada que no eran aptas para quimioterapia, se indicó que la duración más prolongada de la terapia produjo la tasa más alta de RPC (17,5 vs. 5 vs. 2,5 %, valor de P de la tendencia < 0,04).[180][Grado de comprobación: 1iiDiv]

También se comparó un IA y tamoxifeno en el entorno preoperatorio. Las tasas generales de respuesta objetiva y terapia con conservación de la mama con 3 a 4 meses de terapia preoperatoria mejoraron significativamente desde el punto de vista estadístico en las mujeres tratadas con un IA [214] o fueron comparables a los resultados del tamoxifeno.[180] En un ensayo del American College of Surgeons Oncology Group se está comparando la eficacia del anastrozol, el letrozol o el exemestano en el entorno preoperatorio.

Continúa la investigación sobre el uso de la terapia endocrina preoperatoria en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama sensible a las hormonas.

Terapia posoperatoria

Capecitabina

En un ensayo clínico se indicó que hay un beneficio de usar la capecitabina como terapia adyuvante para las pacientes que no logran una RPC después de la quimioterapia preoperatoria.

Datos probatorios (capecitabina):

  1. En un estudio sin enmascaramiento de Japón y Corea, 910 mujeres con cánceres de mama negativo para HER-2/neu que tenían enfermedad residual después de la quimioterapia preoperatoria con antraciclinas, taxanos, o ambos, se asignaron al azar a recibir 6 a 8 ciclos de 4 semanas de capecitabina o no recibir más quimioterapia.[216] Se suspendió el estudio por los resultados del análisis interino planificado, y se hizo el análisis final en ese momento.
    • En el análisis definitivo, que incluyó a 887 pacientes aptas, la SSE, el criterio principal de valoración, fue significativamente más prolongada desde el punto de vista estadístico (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,53–0,92; P = 0,01; SSE a 5 años, 74,1 vs. 67,6 %).
    • La SG, un criterio secundario de valoración, también se prolongó en el grupo de capecitabina (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,39–0,90; P = 0,01; SG a 5 años, 89,2 vs. 83,6 %).
    • En el grupo de capecitabina, 73,4 % de las pacientes presentaron eritrodisestesia palmoplantar de distinta intensidad.
Trastuzumab emtansina (T-DM1)

Datos probatorios (T-DM1):

  1. En un ensayo de fase III (KATHERINE [NCT01772472]), 1486 mujeres con enfermedad positiva para HER2 que recibieron quimioterapia preoperatoria que contenía un taxano (con una antraciclina o sin esta) acompañada de trastuzumab con otro fármaco dirigido a HER2 o sin este, pero que tenían enfermedad residual después de la cirugía, se asignaron al azar a recibir 14 ciclos de trastuzumab adyuvante o T-DM1.[217][Grado de comprobación: 1iDii]
    • En el momento del análisis interino planificado, la SSE invasiva (el criterio principal de valoración del estudio) fue significativamente más alta en el grupo de T-DM1 que en el grupo de trastuzumab (CRIde enfermedad invasiva o muerte, 0,50; IC 95 %, 0,39–0,64; P < 0,001; SSE invasiva a los 3 años, 88,3 vs. 77 %).
    • Los datos de SG son preliminares y no significativos (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,47–1,05).
    • En las pacientes que recibieron T-DM1 fue más probable la interrupción del tratamiento por un efecto adverso (18 vs. 2,1 %), y la frecuencia de neuropatía sensitiva fue más alta (18,6 vs. 6,9 %), la mayoría de los casos estaban resueltos en el momento del análisis.
    • En un análisis de subgrupos, el beneficio de T-DM1 se observó en todos los subgrupos, incluso en las participantes que recibieron terapia dual dirigida a HER2 en el entorno preoperatorio.

Estos abordajes y la participación en ensayos clínicos de terapias novedosas se deben considerar para pacientes con enfermedad residual después de la terapia preoperatoria. En el ensayo clínico aleatorizado de fase III EA1131 (NCT02445391), se asignó al azar a pacientes con CMTN de tipo basal residual después de la terapia preoperatoria a recibir quimioterapia con derivados del platino o capecitabina. En el ensayo de fase III S1418/BR006 (NCT02954874) se evaluó la eficacia de pembrolizumab como terapia adyuvante para las pacientes con CMTN residual (≥1 cm de cáncer invasivo o ganglios residuales) después de la terapia preoperatoria.

La radioterapia se administró después de la terapia de conservación de la mama en la mayoría de las mujeres sometidas a terapia preoperatoria para reducir el riesgo de recidiva locorregional. En la decisión de administrar radiación después de una mastectomía, se debe considerar la estadificación clínica inicial y la estadificación patológica posterior.

Es posible administrar otros tratamientos sistémicos adyuvantes, antes, durante o después de completar la radiación adyuvante, como la terapia hormonal adyuvante para pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales, y trastuzumab adyuvante para pacientes con enfermedad positiva para HER2. (Para obtener más información, consultar la subsección Cáncer de mama positivo para receptores hormonales de la sección de este sumario sobre Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable).

Vigilancia posterior al tratamiento

La frecuencia de las citas de seguimiento y la adecuación de los exámenes de detección después de terminar el tratamiento primario para el cáncer de mama en estadio I, estadio II o estadio III todavía son objeto de polémica.

Los datos probatorios de los ensayos aleatorizados indican que el seguimiento periódico con gammagrafías óseas, ecografía hepática, radiografías de tórax, pruebas sanguíneas o de funcionamiento hepático no mejora la supervivencia o calidad de vida cuando se compara con el seguimiento mediante examen físico de rutina.[218-220]La supervivencia no se modifica incluso cuando estas pruebas permiten detectar de manera temprana una enfermedad recidivante.[219] A partir de estos datos, el seguimiento apropiado para las pacientes que completaron el tratamiento para el cáncer de mama en estadios I a III se puede limitar a los siguientes procedimientos:

  • Examen físico.
  • Mamografía anual.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Fisher B, Fisher ER, Redmond C, et al.: Tumor nuclear grade, estrogen receptor, and progesterone receptor: their value alone or in combination as indicators of outcome following adjuvant therapy for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 7 (3): 147-60, 1986. [PUBMED Abstract]
  2. Thor AD, Berry DA, Budman DR, et al.: erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1346-60, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Paik S, Bryant J, Park C, et al.: erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1361-70, 1998. [PUBMED Abstract]
  4. Simpson JF, Gray R, Dressler LG, et al.: Prognostic value of histologic grade and proliferative activity in axillary node-positive breast cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Companion Study, EST 4189. J Clin Oncol 18 (10): 2059-69, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Hutchins LF, Green SJ, Ravdin PM, et al.: Randomized, controlled trial of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus cyclophosphamide, doxorubicin, and fluorouracil with and without tamoxifen for high-risk, node-negative breast cancer: treatment results of Intergroup Protocol INT-0102. J Clin Oncol 23 (33): 8313-21, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Abrams JS, Phillips PH, Friedman MA: Meeting highlights: a reappraisal of research results for the local treatment of early stage breast cancer. J Natl Cancer Inst 87 (24): 1837-45, 1995. [PUBMED Abstract]
  7. Weiss MC, Fowble BL, Solin LJ, et al.: Outcome of conservative therapy for invasive breast cancer by histologic subtype. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (5): 941-7, 1992. [PUBMED Abstract]
  8. van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, et al.: Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst 92 (14): 1143-50, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al.: Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347 (16): 1233-41, 2002. [PUBMED Abstract]
  10. Blichert-Toft M, Rose C, Andersen JA, et al.: Danish randomized trial comparing breast conservation therapy with mastectomy: six years of life-table analysis. Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst Monogr (11): 19-25, 1992. [PUBMED Abstract]
  11. van Dongen JA, Bartelink H, Fentiman IS, et al.: Randomized clinical trial to assess the value of breast-conserving therapy in stage I and II breast cancer, EORTC 10801 trial. J Natl Cancer Inst Monogr (11): 15-8, 1992. [PUBMED Abstract]
  12. Sarrazin D, Lê MG, Arriagada R, et al.: Ten-year results of a randomized trial comparing a conservative treatment to mastectomy in early breast cancer. Radiother Oncol 14 (3): 177-84, 1989. [PUBMED Abstract]
  13. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al.: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 332 (14): 907-11, 1995. [PUBMED Abstract]
  14. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al.: Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 347 (16): 1227-32, 2002. [PUBMED Abstract]
  15. Veronesi U, Salvadori B, Luini A, et al.: Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast. Long-term results of three randomised trials on 1,973 patients. Eur J Cancer 31A (10): 1574-9, 1995. [PUBMED Abstract]
  16. Freedman GM, Anderson PR, Li T, et al.: Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer after breast-conserving surgery and radiation. Cancer 115 (5): 946-51, 2009. [PUBMED Abstract]
  17. Schmidt-Ullrich R, Wazer DE, Tercilla O, et al.: Tumor margin assessment as a guide to optimal conservation surgery and irradiation in early stage breast carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17 (4): 733-8, 1989. [PUBMED Abstract]
  18. Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, et al.: The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 279-87, 1991. [PUBMED Abstract]
  19. Wazer DE, Schmidt-Ullrich RK, Schmid CH, et al.: The value of breast lumpectomy margin assessment as a predictor of residual tumor burden. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38 (2): 291-9, 1997. [PUBMED Abstract]
  20. Moran MS, Schnitt SJ, Giuliano AE, et al.: Society of Surgical Oncology-American Society for Radiation Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in stages I and II invasive breast cancer. J Clin Oncol 32 (14): 1507-15, 2014. [PUBMED Abstract]
  21. Chagpar AB, Killelea BK, Tsangaris TN, et al.: A Randomized, Controlled Trial of Cavity Shave Margins in Breast Cancer. N Engl J Med 373 (6): 503-10, 2015. [PUBMED Abstract]
  22. Barth RJ Jr, Danforth DN Jr, Venzon DJ, et al.: Level of axillary involvement by lymph node metastases from breast cancer is not an independent predictor of survival. Arch Surg 126 (5): 574-7, 1991. [PUBMED Abstract]
  23. Rivadeneira DE, Simmons RM, Christos PJ, et al.: Predictive factors associated with axillary lymph node metastases in T1a and T1b breast carcinomas: analysis in more than 900 patients. J Am Coll Surg 191 (1): 1-6; discussion 6-8, 2000. [PUBMED Abstract]
  24. Greco M, Agresti R, Cascinelli N, et al.: Breast cancer patients treated without axillary surgery: clinical implications and biologic analysis. Ann Surg 232 (1): 1-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  25. Kern KA: Sentinel lymph node mapping in breast cancer using subareolar injection of blue dye. J Am Coll Surg 189 (6): 539-45, 1999. [PUBMED Abstract]
  26. Rubio IT, Korourian S, Cowan C, et al.: Sentinel lymph node biopsy for staging breast cancer. Am J Surg 176 (6): 532-7, 1998. [PUBMED Abstract]
  27. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al.: Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 349 (9069): 1864-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  28. Albertini JJ, Lyman GH, Cox C, et al.: Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA 276 (22): 1818-22, 1996. [PUBMED Abstract]
  29. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al.: The sentinel node in breast cancer--a multicenter validation study. N Engl J Med 339 (14): 941-6, 1998. [PUBMED Abstract]
  30. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al.: Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results in a large series. J Natl Cancer Inst 91 (4): 368-73, 1999. [PUBMED Abstract]
  31. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, et al.: Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst 98 (9): 599-609, 2006. [PUBMED Abstract]
  32. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al.: Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11 (10): 927-33, 2010. [PUBMED Abstract]
  33. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al.: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 305 (6): 569-75, 2011. [PUBMED Abstract]
  34. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, et al.: Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 14 (4): 297-305, 2013. [PUBMED Abstract]
  35. Donker M, van Tienhoven G, Straver ME, et al.: Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 15 (12): 1303-10, 2014. [PUBMED Abstract]
  36. Cunningham BL: Breast reconstruction following mastectomy. In: Najarian JS, Delaney JP, eds.: Advances in Breast and Endocrine Surgery. Chicago, Ill: Year Book Medical Publishers, 1986, pp 213-226.
  37. Scanlon EF: The role of reconstruction in breast cancer. Cancer 68 (5 Suppl): 1144-7, 1991. [PUBMED Abstract]
  38. Hang-Fu L, Snyderman RK: State-of-the-art breast reconstruction. Cancer 68 (5 Suppl): 1148-56, 1991. [PUBMED Abstract]
  39. Feller WF, Holt R, Spear S, et al.: Modified radical mastectomy with immediate breast reconstruction. Am Surg 52 (3): 129-33, 1986. [PUBMED Abstract]
  40. Kuske RR, Schuster R, Klein E, et al.: Radiotherapy and breast reconstruction: clinical results and dosimetry. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 339-46, 1991. [PUBMED Abstract]
  41. Clarke M, Collins R, Darby S, et al.: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 366 (9503): 2087-106, 2005. [PUBMED Abstract]
  42. Eifel P, Axelson JA, Costa J, et al.: National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: adjuvant therapy for breast cancer, November 1-3, 2000. J Natl Cancer Inst 93 (13): 979-89, 2001. [PUBMED Abstract]
  43. Darby S, McGale P, Correa C, et al.: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 378 (9804): 1707-16, 2011. [PUBMED Abstract]
  44. Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, et al.: Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Oncol 15 (3): 963-8, 1997. [PUBMED Abstract]
  45. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al.: Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med 345 (19): 1378-87, 2001. [PUBMED Abstract]
  46. Bartelink H, Maingon P, Poortmans P, et al.: Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (1): 47-56, 2015. [PUBMED Abstract]
  47. Wazer DE, Kramer B, Schmid C, et al.: Factors determining outcome in patients treated with interstitial implantation as a radiation boost for breast conservation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 39 (2): 381-93, 1997. [PUBMED Abstract]
  48. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, et al.: Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med 362 (6): 513-20, 2010. [PUBMED Abstract]
  49. Haviland JS, Owen JR, Dewar JA, et al.: The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol 14 (11): 1086-94, 2013. [PUBMED Abstract]
  50. Hickey BE, James ML, Lehman M, et al.: Fraction size in radiation therapy for breast conservation in early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 7: CD003860, 2016. [PUBMED Abstract]
  51. Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, et al.: Regional Nodal Irradiation in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 373 (4): 307-16, 2015. [PUBMED Abstract]
  52. Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, et al.: Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. N Engl J Med 373 (4): 317-27, 2015. [PUBMED Abstract]
  53. Budach W, Bölke E, Kammers K, et al.: Adjuvant radiation therapy of regional lymph nodes in breast cancer - a meta-analysis of randomized trials- an update. Radiat Oncol 10: 258, 2015. [PUBMED Abstract]
  54. Ragaz J, Jackson SM, Le N, et al.: Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 337 (14): 956-62, 1997. [PUBMED Abstract]
  55. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al.: Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 337 (14): 949-55, 1997. [PUBMED Abstract]
  56. Fowble B, Gray R, Gilchrist K, et al.: Identification of a subgroup of patients with breast cancer and histologically positive axillary nodes receiving adjuvant chemotherapy who may benefit from postoperative radiotherapy. J Clin Oncol 6 (7): 1107-17, 1988. [PUBMED Abstract]
  57. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 355 (9217): 1757-70, 2000. [PUBMED Abstract]
  58. McGale P, Taylor C, Correa C, et al.: Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 383 (9935): 2127-35, 2014. [PUBMED Abstract]
  59. Taghian AG, Jeong JH, Mamounas EP, et al.: Low locoregional recurrence rate among node-negative breast cancer patients with tumors 5 cm or larger treated by mastectomy, with or without adjuvant systemic therapy and without radiotherapy: results from five national surgical adjuvant breast and bowel project randomized clinical trials. J Clin Oncol 24 (24): 3927-32, 2006. [PUBMED Abstract]
  60. Recht A, Come SE, Henderson IC, et al.: The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early-stage breast cancer. N Engl J Med 334 (21): 1356-61, 1996. [PUBMED Abstract]
  61. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al.: Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 8 (9): 1483-96, 1990. [PUBMED Abstract]
  62. Wallgren A, Bernier J, Gelber RD, et al.: Timing of radiotherapy and chemotherapy following breast-conserving surgery for patients with node-positive breast cancer. International Breast Cancer Study Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 35 (4): 649-59, 1996. [PUBMED Abstract]
  63. Hickey BE, Francis DP, Lehman M: Sequencing of chemotherapy and radiotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 4: CD005212, 2013. [PUBMED Abstract]
  64. Halyard MY, Pisansky TM, Dueck AC, et al.: Radiotherapy and adjuvant trastuzumab in operable breast cancer: tolerability and adverse event data from the NCCTG Phase III Trial N9831. J Clin Oncol 27 (16): 2638-44, 2009. [PUBMED Abstract]
  65. Lingos TI, Recht A, Vicini F, et al.: Radiation pneumonitis in breast cancer patients treated with conservative surgery and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 355-60, 1991. [PUBMED Abstract]
  66. Paszat LF, Mackillop WJ, Groome PA, et al.: Mortality from myocardial infarction after adjuvant radiotherapy for breast cancer in the surveillance, epidemiology, and end-results cancer registries. J Clin Oncol 16 (8): 2625-31, 1998. [PUBMED Abstract]
  67. Rutqvist LE, Johansson H: Mortality by laterality of the primary tumour among 55,000 breast cancer patients from the Swedish Cancer Registry. Br J Cancer 61 (6): 866-8, 1990. [PUBMED Abstract]
  68. Darby SC, McGale P, Taylor CW, et al.: Long-term mortality from heart disease and lung cancer after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort study of about 300,000 women in US SEER cancer registries. Lancet Oncol 6 (8): 557-65, 2005. [PUBMED Abstract]
  69. Højris I, Overgaard M, Christensen JJ, et al.: Morbidity and mortality of ischaemic heart disease in high-risk breast-cancer patients after adjuvant postmastectomy systemic treatment with or without radiotherapy: analysis of DBCG 82b and 82c randomised trials. Radiotherapy Committee of the Danish Breast Cancer Cooperative Group. Lancet 354 (9188): 1425-30, 1999. [PUBMED Abstract]
  70. Nixon AJ, Manola J, Gelman R, et al.: No long-term increase in cardiac-related mortality after breast-conserving surgery and radiation therapy using modern techniques. J Clin Oncol 16 (4): 1374-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  71. Giordano SH, Kuo YF, Freeman JL, et al.: Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 97 (6): 419-24, 2005. [PUBMED Abstract]
  72. Harris EE, Correa C, Hwang WT, et al.: Late cardiac mortality and morbidity in early-stage breast cancer patients after breast-conservation treatment. J Clin Oncol 24 (25): 4100-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  73. Meek AG: Breast radiotherapy and lymphedema. Cancer 83 (12 Suppl American): 2788-97, 1998. [PUBMED Abstract]
  74. Larson D, Weinstein M, Goldberg I, et al.: Edema of the arm as a function of the extent of axillary surgery in patients with stage I-II carcinoma of the breast treated with primary radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (9): 1575-82, 1986. [PUBMED Abstract]
  75. Swedborg I, Wallgren A: The effect of pre- and postmastectomy radiotherapy on the degree of edema, shoulder-joint mobility, and gripping force. Cancer 47 (5): 877-81, 1981. [PUBMED Abstract]
  76. Powell S, Cooke J, Parsons C: Radiation-induced brachial plexus injury: follow-up of two different fractionation schedules. Radiother Oncol 18 (3): 213-20, 1990. [PUBMED Abstract]
  77. Boice JD Jr, Harvey EB, Blettner M, et al.: Cancer in the contralateral breast after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 326 (12): 781-5, 1992. [PUBMED Abstract]
  78. Storm HH, Andersson M, Boice JD Jr, et al.: Adjuvant radiotherapy and risk of contralateral breast cancer. J Natl Cancer Inst 84 (16): 1245-50, 1992. [PUBMED Abstract]
  79. Fraass BA, Roberson PL, Lichter AS: Dose to the contralateral breast due to primary breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11 (3): 485-97, 1985. [PUBMED Abstract]
  80. Taghian A, de Vathaire F, Terrier P, et al.: Long-term risk of sarcoma following radiation treatment for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 361-7, 1991. [PUBMED Abstract]
  81. Inskip PD, Stovall M, Flannery JT: Lung cancer risk and radiation dose among women treated for breast cancer. J Natl Cancer Inst 86 (13): 983-8, 1994. [PUBMED Abstract]
  82. Senkus E, Kyriakides S, Penault-Llorca F, et al.: Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 24 (Suppl 6): vi7-23, 2013. [PUBMED Abstract]
  83. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365 (9472): 1687-717, 2005. [PUBMED Abstract]
  84. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 352 (9132): 930-42, 1998. [PUBMED Abstract]
  85. Pritchard KI, Shepherd LE, O'Malley FP, et al.: HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 354 (20): 2103-11, 2006. [PUBMED Abstract]
  86. Gennari A, Sormani MP, Pronzato P, et al.: HER2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer: a pooled analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 100 (1): 14-20, 2008. [PUBMED Abstract]
  87. De Laurentiis M, Cancello G, D'Agostino D, et al.: Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 26 (1): 44-53, 2008. [PUBMED Abstract]
  88. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al.: Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21 (6): 976-83, 2003. [PUBMED Abstract]
  89. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al.: Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 23 (16): 3686-96, 2005. [PUBMED Abstract]
  90. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al.: Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 352 (22): 2302-13, 2005. [PUBMED Abstract]
  91. Perez EA: TAC--a new standard in adjuvant therapy for breast cancer? N Engl J Med 352 (22): 2346-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  92. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al.: Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 358 (16): 1663-71, 2008. [PUBMED Abstract]
  93. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al.: Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 21 (8): 1431-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  94. Hudis C, Citron M, Berry D, et al.: Five year follow-up of INT C9741: dose-dense (DD) chemotherapy (CRx) is safe and effective. [Abstract] Breast Cancer Research and Treatment 94 (Suppl 1): A-41, 2005.
  95. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al.: Dose-dense (DD) AC followed by paclitaxel is associated with moderate, frequent anemia compared to sequential (S) and/or less DD treatment: update by CALGB on Breast Cancer Intergroup Trial C9741 with ECOG, SWOG, & NCCTG. [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-620, 33s, 2005.
  96. Del Mastro L, De Placido S, Bruzzi P, et al.: Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer: an open-label, 2 × 2 factorial, randomised phase 3 trial. Lancet 385 (9980): 1863-72, 2015. [PUBMED Abstract]
  97. Petrelli F, Cabiddu M, Coinu A, et al.: Adjuvant dose-dense chemotherapy in breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Breast Cancer Res Treat 151 (2): 251-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  98. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet : , 2019. [PUBMED Abstract]
  99. Blackwell K, Semiglazov V, Krasnozhon D, et al.: Comparison of EP2006, a filgrastim biosimilar, to the reference: a phase III, randomized, double-blind clinical study in the prevention of severe neutropenia in patients with breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 26 (9): 1948-53, 2015. [PUBMED Abstract]
  100. Jones SE, Savin MA, Holmes FA, et al.: Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 24 (34): 5381-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  101. Jones S, Holmes FA, O'Shaughnessy J, et al.: Docetaxel With Cyclophosphamide Is Associated With an Overall Survival Benefit Compared With Doxorubicin and Cyclophosphamide: 7-Year Follow-Up of US Oncology Research Trial 9735. J Clin Oncol 27 (8): 1177-83, 2009. [PUBMED Abstract]
  102. Gagliato Dde M, Gonzalez-Angulo AM, Lei X, et al.: Clinical impact of delaying initiation of adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. J Clin Oncol 32 (8): 735-44, 2014. [PUBMED Abstract]
  103. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, et al.: Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 14 (10): 2731-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  104. Shapiro CL, Manola J, Leboff M: Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 19 (14): 3306-11, 2001. [PUBMED Abstract]
  105. Smith RE, Bryant J, DeCillis A, et al.: Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after doxorubicin-cyclophosphamide adjuvant therapy for operable breast cancer: the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Experience. J Clin Oncol 21 (7): 1195-204, 2003. [PUBMED Abstract]
  106. Crump M, Tu D, Shepherd L, et al.: Risk of acute leukemia following epirubicin-based adjuvant chemotherapy: a report from the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 21 (16): 3066-71, 2003. [PUBMED Abstract]
  107. Praga C, Bergh J, Bliss J, et al.: Risk of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in trials of adjuvant epirubicin for early breast cancer: correlation with doses of epirubicin and cyclophosphamide. J Clin Oncol 23 (18): 4179-91, 2005. [PUBMED Abstract]
  108. Schagen SB, Muller MJ, Boogerd W, et al.: Change in cognitive function after chemotherapy: a prospective longitudinal study in breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 98 (23): 1742-5, 2006. [PUBMED Abstract]
  109. Peto R, Davies C, Godwin J, et al.: Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 379 (9814): 432-44, 2012. [PUBMED Abstract]
  110. Mehta RS: Dose-dense and/or metronomic schedules of specific chemotherapies consolidate the chemosensitivity of triple-negative breast cancer: a step toward reversing triple-negative paradox. J Clin Oncol 26 (19): 3286-8; author reply 3288, 2008. [PUBMED Abstract]
  111. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al.: Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 26 (8): 1275-81, 2008. [PUBMED Abstract]
  112. Silver DP, Richardson AL, Eklund AC, et al.: Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 28 (7): 1145-53, 2010. [PUBMED Abstract]
  113. Anders CK, Winer EP, Ford JM, et al.: Poly(ADP-Ribose) polymerase inhibition: "targeted" therapy for triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res 16 (19): 4702-10, 2010. [PUBMED Abstract]
  114. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al.: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1659-72, 2005. [PUBMED Abstract]
  115. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al.: 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 389 (10075): 1195-1205, 2017. [PUBMED Abstract]
  116. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1673-84, 2005. [PUBMED Abstract]
  117. Perez E, Romond E, Suman V, et al.: Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patiens with HER2-positive breast cancer. [Abstract] J Clin Oncol 25 (Suppl 18): 512, 6s, 2007.
  118. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol 32 (33): 3744-52, 2014. [PUBMED Abstract]
  119. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al.: Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 365 (14): 1273-83, 2011. [PUBMED Abstract]
  120. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al.: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354 (8): 809-20, 2006. [PUBMED Abstract]
  121. Pivot X, Romieu G, Debled M, et al.: 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (8): 741-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  122. Mavroudis D, Saloustros E, Malamos N, et al.: Six versus 12 months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Ann Oncol 26 (7): 1333-40, 2015. [PUBMED Abstract]
  123. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al.: Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 23 (31): 7811-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  124. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al.: BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC->T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC->TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. [Abstract] 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 14-17, 2006, San Antonio, Texas. A-52, 2006.
  125. Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J, et al.: Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial. J Clin Oncol 34 (10): 1034-42, 2016. [PUBMED Abstract]
  126. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al.: Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 377 (2): 122-131, 2017. [PUBMED Abstract]
  127. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al.: Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (3): 367-77, 2016. [PUBMED Abstract]
  128. Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al.: Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (12): 1688-1700, 2017. [PUBMED Abstract]
  129. Burstein HJ, Temin S, Anderson H, et al.: Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol 32 (21): 2255-69, 2014. [PUBMED Abstract]
  130. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al.: 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med 377 (19): 1836-1846, 2017. [PUBMED Abstract]
  131. Colleoni M, Gelber S, Goldhirsch A, et al.: Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 13-93. J Clin Oncol 24 (9): 1332-41, 2006. [PUBMED Abstract]
  132. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al.: Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 93 (9): 684-90, 2001. [PUBMED Abstract]
  133. Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP: Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 93 (6): 456-62, 2001. [PUBMED Abstract]
  134. Tormey DC, Gray R, Falkson HC: Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node-positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. J Natl Cancer Inst 88 (24): 1828-33, 1996. [PUBMED Abstract]
  135. Davies C, Pan H, Godwin J, et al.: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 381 (9869): 805-16, 2013. [PUBMED Abstract]
  136. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM, et al.: Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 374 (9707): 2055-63, 2009. [PUBMED Abstract]
  137. Eisen A, Messersmith J, Franek M, et al.: Adjuvant ovarian ablation in the treatment of premenopausal women with early stage invasive breast cancer. Ontario, Canada: Cancer Care, 2010. Evidence-based Series # 1-9: Section 1. Available online. Last accessed January 31, 2019.
  138. Adjuvant ovarian ablation versus CMF chemotherapy in premenopausal women with pathological stage II breast carcinoma: the Scottish trial. Scottish Cancer Trials Breast Group and ICRF Breast Unit, Guy's Hospital, London. Lancet 341 (8856): 1293-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  139. Schmid P, Untch M, Kossé V, et al.: Leuprorelin acetate every-3-months depot versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the TABLE study. J Clin Oncol 25 (18): 2509-15, 2007. [PUBMED Abstract]
  140. Ejlertsen B, Mouridsen HT, Jensen MB, et al.: Similar efficacy for ovarian ablation compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: from a randomized comparison of premenopausal patients with node-positive, hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 24 (31): 4956-62, 2006. [PUBMED Abstract]
  141. Wolff AC, Davidson NE: Still waiting after 110 years: the optimal use of ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol 24 (31): 4949-51, 2006. [PUBMED Abstract]
  142. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al.: Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive pre-/perimenopausal breast cancer patients: results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group 02 randomized trial. boccardo@hp380.ist.unige.it. J Clin Oncol 18 (14): 2718-27, 2000. [PUBMED Abstract]
  143. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al.: American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2002. J Clin Oncol 20 (15): 3317-27, 2002. [PUBMED Abstract]
  144. Tevaarwerk AJ, Wang M, Zhao F, et al.: Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with node-negative, hormone receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 32 (35): 3948-58, 2014. [PUBMED Abstract]
  145. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al.: Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 372 (5): 436-46, 2015. [PUBMED Abstract]
  146. Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, et al.: Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial. Lancet Oncol 12 (7): 631-41, 2011. [PUBMED Abstract]
  147. Pagani O, Regan MM, Walley BA, et al.: Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 371 (2): 107-18, 2014. [PUBMED Abstract]
  148. Bernhard J, Luo W, Ribi K, et al.: Patient-reported outcomes with adjuvant exemestane versus tamoxifen in premenopausal women with early breast cancer undergoing ovarian suppression (TEXT and SOFT): a combined analysis of two phase 3 randomised trials. Lancet Oncol 16 (7): 848-58, 2015. [PUBMED Abstract]
  149. Dowsett M, Forbes JF, Bradley R, et al.: Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet 386 (10001): 1341-52, 2015. [PUBMED Abstract]
  150. The ATAC Trialists' Group. Arimidex, tamoxifen alone or in combination: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 359 (9324): 2131-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  151. Howell A, Cuzick J, Baum M, et al.: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 365 (9453): 60-2, 2005. [PUBMED Abstract]
  152. Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al.: A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353 (26): 2747-57, 2005. [PUBMED Abstract]
  153. Coates AS, Keshaviah A, Thürlimann B, et al.: Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 25 (5): 486-92, 2007. [PUBMED Abstract]
  154. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al.: Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann Oncol 17 (Suppl 7): vii10-4, 2006. [PUBMED Abstract]
  155. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al.: Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 366 (9484): 455-62, 2005 Aug 6-12. [PUBMED Abstract]
  156. Boccardo F, Rubagotti A, Aldrighetti D, et al.: Switching to an aromatase inhibitor provides mortality benefit in early breast carcinoma: pooled analysis of 2 consecutive trials. Cancer 109 (6): 1060-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  157. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al.: A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350 (11): 1081-92, 2004. [PUBMED Abstract]
  158. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al.: Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 369 (9561): 559-70, 2007. [PUBMED Abstract]
  159. van de Velde CJ, Rea D, Seynaeve C, et al.: Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial. Lancet 377 (9762): 321-31, 2011. [PUBMED Abstract]
  160. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, et al.: Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up. Lancet Oncol 12 (12): 1101-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  161. De Placido S, Gallo C, De Laurentiis M, et al.: Adjuvant anastrozole versus exemestane versus letrozole, upfront or after 2 years of tamoxifen, in endocrine-sensitive breast cancer (FATA-GIM3): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (4): 474-485, 2018. [PUBMED Abstract]
  162. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al.: Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27--a randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol 31 (11): 1398-404, 2013. [PUBMED Abstract]
  163. Goss PE, Hershman DL, Cheung AM, et al.: Effects of adjuvant exemestane versus anastrozole on bone mineral density for women with early breast cancer (MA.27B): a companion analysis of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 15 (4): 474-82, 2014. [PUBMED Abstract]
  164. Smith I, Yardley D, Burris H, et al.: Comparative Efficacy and Safety of Adjuvant Letrozole Versus Anastrozole in Postmenopausal Patients With Hormone Receptor-Positive, Node-Positive Early Breast Cancer: Final Results of the Randomized Phase III Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) Trial. J Clin Oncol 35 (10): 1041-1048, 2017. [PUBMED Abstract]
  165. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.: A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349 (19): 1793-802, 2003. [PUBMED Abstract]
  166. Bryant J, Wolmark N: Letrozole after tamoxifen for breast cancer--what is the price of success? N Engl J Med 349 (19): 1855-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  167. Burstein HJ: Beyond tamoxifen--extending endocrine treatment for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349 (19): 1857-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  168. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.: Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 97 (17): 1262-71, 2005. [PUBMED Abstract]
  169. Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, et al.: Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 26 (12): 1965-71, 2008. [PUBMED Abstract]
  170. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al.: Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years. N Engl J Med 375 (3): 209-19, 2016. [PUBMED Abstract]
  171. Blok EJ, Kroep JR, Meershoek-Klein Kranenbarg E, et al.: Optimal Duration of Extended Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer; Results of the IDEAL Trial (BOOG 2006-05). J Natl Cancer Inst 110 (1): , 2018. [PUBMED Abstract]
  172. Mamounas EP, Bandos H, Lembersky BC, et al.: Use of letrozole after aromatase inhibitor-based therapy in postmenopausal breast cancer (NRG Oncology/NSABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 20 (1): 88-99, 2019. [PUBMED Abstract]
  173. Colleoni M, Luo W, Karlsson P, et al.: Extended adjuvant intermittent letrozole versus continuous letrozole in postmenopausal women with breast cancer (SOLE): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (1): 127-138, 2018. [PUBMED Abstract]
  174. Tjan-Heijnen VCG, van Hellemond IEG, Peer PGM, et al.: Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy (DATA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (11): 1502-1511, 2017. [PUBMED Abstract]
  175. Gnant M, Steger G, Greil R, et al.: A prospective randomized multi-center phase-III trial of additional 2 versus additional 5 years of anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy: results from 3,484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial. [Abstract] Cancer Res 78 (4 Suppl): A-GS3-01, 2018.
  176. Burstein HJ, Lacchetti C, Anderson H, et al.: Adjuvant Endocrine Therapy for Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol 37 (5): 423-438, 2019. [PUBMED Abstract]
  177. Coleman R, Powles T, Paterson A, et al.: Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. Lancet 386 (10001): 1353-61, 2015. [PUBMED Abstract]
  178. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP: Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97 (3): 188-94, 2005. [PUBMED Abstract]
  179. Bear HD, Anderson S, Brown A, et al.: The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 21 (22): 4165-74, 2003. [PUBMED Abstract]
  180. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al.: Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 23 (22): 5108-16, 2005. [PUBMED Abstract]
  181. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al.: Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 384 (9938): 164-72, 2014. [PUBMED Abstract]
  182. Carlson RW, Allred DC, Anderson BO, et al.: Breast cancer. Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 7 (2): 122-92, 2009. [PUBMED Abstract]
  183. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al.: Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 310 (14): 1455-61, 2013. [PUBMED Abstract]
  184. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, et al.: Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 14 (7): 609-18, 2013. [PUBMED Abstract]
  185. Alvarado R, Yi M, Le-Petross H, et al.: The role for sentinel lymph node dissection after neoadjuvant chemotherapy in patients who present with node-positive breast cancer. Ann Surg Oncol 19 (10): 3177-84, 2012. [PUBMED Abstract]
  186. Lyman GH, Temin S, Edge SB, et al.: Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 32 (13): 1365-83, 2014. [PUBMED Abstract]
  187. Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al.: Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 20 (6): 1456-66, 2002. [PUBMED Abstract]
  188. von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, et al.: Intensified neoadjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer: phase III randomized GeparTrio study. J Natl Cancer Inst 100 (8): 552-62, 2008. [PUBMED Abstract]
  189. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al.: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 16 (8): 2672-85, 1998. [PUBMED Abstract]
  190. Fisher ER, Wang J, Bryant J, et al.: Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18. Cancer 95 (4): 681-95, 2002. [PUBMED Abstract]
  191. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, et al.: Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 26 (5): 778-85, 2008. [PUBMED Abstract]
  192. van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al.: Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. J Clin Oncol 19 (22): 4224-37, 2001. [PUBMED Abstract]
  193. Vriens BE, Aarts MJ, de Vries B, et al.: Doxorubicin/cyclophosphamide with concurrent versus sequential docetaxel as neoadjuvant treatment in patients with breast cancer. Eur J Cancer 49 (15): 3102-10, 2013. [PUBMED Abstract]
  194. Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A, et al.: Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (3): 345-56, 2016. [PUBMED Abstract]
  195. von Minckwitz G, Rezai M, Loibl S, et al.: Capecitabine in addition to anthracycline- and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer: phase III GeparQuattro study. J Clin Oncol 28 (12): 2015-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  196. von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al.: Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 15 (7): 747-56, 2014. [PUBMED Abstract]
  197. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al.: Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 33 (1): 13-21, 2015. [PUBMED Abstract]
  198. Rastogi P, Buyse ME, Swain SM, et al.: Concurrent bevacizumab with a sequential regimen of doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and capecitabine as neoadjuvant therapy for HER2- locally advanced breast cancer: a phase II trial of the NSABP Foundation Research Group. Clin Breast Cancer 11 (4): 228-34, 2011. [PUBMED Abstract]
  199. Untch M, Loibl S, Bischoff J, et al.: Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13 (2): 135-44, 2012. [PUBMED Abstract]
  200. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al.: Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 23 (16): 3676-85, 2005. [PUBMED Abstract]
  201. Untch M, Rezai M, Loibl S, et al.: Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 28 (12): 2024-31, 2010. [PUBMED Abstract]
  202. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al.: Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 375 (9712): 377-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  203. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al.: Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol 15 (6): 640-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  204. Buzdar AU, Suman VJ, Meric-Bernstam F, et al.: Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC-75) followed by paclitaxel plus trastuzumab versus paclitaxel plus trastuzumab followed by FEC-75 plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive breast cancer (Z1041): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (13): 1317-25, 2013. [PUBMED Abstract]
  205. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al.: Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 13 (9): 869-78, 2012. [PUBMED Abstract]
  206. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al.: Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 13 (1): 25-32, 2012. [PUBMED Abstract]
  207. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 379 (9816): 633-40, 2012. [PUBMED Abstract]
  208. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al.: 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 17 (6): 791-800, 2016. [PUBMED Abstract]
  209. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 24 (9): 2278-84, 2013. [PUBMED Abstract]
  210. Carey LA, Berry DA, Cirrincione CT, et al.: Molecular Heterogeneity and Response to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeting in CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib. J Clin Oncol 34 (6): 542-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  211. de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol 15 (10): 1137-46, 2014. [PUBMED Abstract]
  212. Lenihan D, Suter T, Brammer M, et al.: Pooled analysis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann Oncol 23 (3): 791-800, 2012. [PUBMED Abstract]
  213. Valachis A, Nearchou A, Polyzos NP, et al.: Cardiac toxicity in breast cancer patients treated with dual HER2 blockade. Int J Cancer 133 (9): 2245-52, 2013. [PUBMED Abstract]
  214. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al.: Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol 12 (11): 1527-32, 2001. [PUBMED Abstract]
  215. Preece PE, Wood RA, Mackie CR, et al.: Tamoxifen as initial sole treatment of localised breast cancer in elderly women: a pilot study. Br Med J (Clin Res Ed) 284 (6319): 869-70, 1982. [PUBMED Abstract]
  216. Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al.: Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med 376 (22): 2147-2159, 2017. [PUBMED Abstract]
  217. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al.: Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 380 (7): 617-628, 2019. [PUBMED Abstract]
  218. Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. The GIVIO Investigators. JAMA 271 (20): 1587-92, 1994. [PUBMED Abstract]
  219. Rosselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, et al.: Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up. JAMA 271 (20): 1593-7, 1994. [PUBMED Abstract]
  220. Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ, et al.: American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 24 (31): 5091-7, 2006. [PUBMED Abstract]

Cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio

A partir de los datos probatorios disponibles, la terapia multimodal con intención curativa es el estándar de atención para las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio.

Las opciones de tratamiento estándar del cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio son las siguientes:

  1. Cirugía con conservación de la mama o mastectomía total con disección de ganglios linfáticos axilares.
  2. Quimioterapia.
  3. Radioterapia.
  4. Terapia hormonal.

La cirugía inicial por lo general se limita a una biopsia a fin de determinar las características histológicas, el estado de expresión de los receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PR), y la sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu).

El régimen de quimioterapia estándar para el tratamiento inicial es el mismo que se usa en el entorno adyuvante (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia sistémica posoperatoria), aunque en los ensayos solo de pacientes con enfermedad localmente avanzada no se observó una ventaja estadística significativa de la quimioterapia con dosis densas.[1]

Para las pacientes que responden a la quimioterapia preoperatoria, el tratamiento local puede ser mastectomía total con disección ganglionar axilar seguida de radioterapia posoperatoria dirigida a la pared del tórax y los ganglios linfáticos regionales. Se puede considera la cirugía con conservación de la mama cuando las pacientes tienen una buena respuesta, parcial o completa, a la quimioterapia preoperatoria.[2] La terapia sistémica subsiguiente a veces incluye más quimioterapia. La terapia hormonal se administra a pacientes con tumores positivos para ER o con estado desconocido para ER.

Si bien no se han reproducido los datos probatorios descritos a continuación, estos indican que las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio se deberán tratar con intención curativa.

Datos probatorios (terapia multimodal):

  1. En una serie retrospectiva, 70 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado y metástasis supraclaviculares recibieron quimioterapia preoperatoria. Luego, las pacientes se sometieron a tratamiento local de mastectomía total y disección ganglionar axilar o cirugía con conservación de la mama y disección ganglionar axilar, antes o después de la radioterapia. Las pacientes que no respondieron a la quimioterapia preoperatoria se trataron con cirugía o radioterapia. Luego de completarse el tratamiento local, se continuó con quimioterapia durante 4 a 15 ciclos, seguidos de radioterapia.[3]
    • Alrededor de 32 % de las pacientes con compromiso de ganglio linfático supraclavicular ipsilateral y sin indicios de metástasis a distancia (pN3c) tuvieron una supervivencia sin enfermedad (SSE) prolongada 10 años después del tratamiento de modalidad combinada.
    • Estos resultados se confirmaron en una serie separada de pacientes tratadas en British Columbia.[4]
  2. En una serie, se trató a 178 pacientes de cáncer de mama inflamatorio con un abordaje de modalidad combinada. Las pacientes se sometieron a quimioterapia de inducción, luego tratamiento local (radioterapia o mastectomía), seguida de quimioterapia y, las que se sometieron a una mastectomía recibieron más radioterapia.[5][Grado de comprobación: 3iiiDii]

En ensayos posteriores se confirmó que las pacientes de cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio a veces tienen SSE a largo plazo cuando se las trata inicialmente con quimioterapia.[1]

Todas las pacientes se consideran aptas para participar en ensayos clínicos de evaluación del modo más apropiado de administrar los distintos componentes de los regímenes multimodales nuevos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Petrelli F, Coinu A, Lonati V, et al.: Neoadjuvant dose-dense chemotherapy for locally advanced breast cancer: a meta-analysis of published studies. Anticancer Drugs 27 (7): 702-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  2. Berg CD, Swain SM: Results of Concomitantly Administered Chemoradiation for Locally Advanced Noninflammatory Breast Cancer. Semin Radiat Oncol 4 (4): 226-235, 1994. [PUBMED Abstract]
  3. Brito RA, Valero V, Buzdar AU, et al.: Long-term results of combined-modality therapy for locally advanced breast cancer with ipsilateral supraclavicular metastases: The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 19 (3): 628-33, 2001. [PUBMED Abstract]
  4. Olivotto IA, Chua B, Allan SJ, et al.: Long-term survival of patients with supraclavicular metastases at diagnosis of breast cancer. J Clin Oncol 21 (5): 851-4, 2003. [PUBMED Abstract]
  5. Ueno NT, Buzdar AU, Singletary SE, et al.: Combined-modality treatment of inflammatory breast carcinoma: twenty years of experience at M. D. Anderson Cancer Center. Cancer Chemother Pharmacol 40 (4): 321-9, 1997. [PUBMED Abstract]

Cáncer de mama con recidiva locorregional

El cáncer de mama recidivante a menudo sensible al tratamiento, aunque casi nunca es curativo en este estadio de la enfermedad. Las pacientes de cáncer de mama con recidiva locorregional pueden sobrevivir a largo plazo con el tratamiento adecuado.

Las tasas de recidiva locorregional se han ido reduciendo con el tiempo; en un metanálisis se indica una tasa de recidiva de menos de 3 % en pacientes tratadas mediante cirugía con conservación de la mama y radioterapia.[1] Las tasas son algo más elevadas (hasta 10 %) para las que se someten a mastectomía.[2] De las pacientes con recidiva locorregional, entre 9 y 25 % tendrán metástasis a distancia o enfermedad localmente extendida en el momento de la recidiva.[3-5]

Antes del tratamiento de la recidiva del cáncer de mama, se indica la reestadificación para evaluar la extensión de la enfermedad. De ser posible, se obtiene documentación citológica o histológica de la recidiva. Cuando se elige el tratamiento, se consideran el estado de los receptores de estrógeno, progesterona y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (ER, PR y HER2/neu) en el momento de la recidiva, así como el tratamiento previo, si se conoce.

El estado de ER puede cambiar en el momento de la recidiva. En un estudio pequeño único realizado por el Cancer and Leukemia Group B (MDA-MBDT-8081), se encontró que 36 % de los tumores positivos para receptores hormonales se tornaron negativos en las muestras de biopsia obtenidas en el momento de la recidiva.[6] Las pacientes en este estudio no se sometieron a tratamiento de intervalo. Si no se conoce el estado de ER y PR, entonces el sitio o los sitios de recidiva, el período sin enfermedad, la respuesta al tratamiento previo y el estado menopáusico son útiles para la selección de quimioterapia o la terapia hormonal.[7]

Las opciones de tratamiento para el cáncer de mama con recidiva locorregional son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Terapia hormonal.
  3. Radioterapia.
  4. Cirugía.
  5. Terapia dirigida (por ejemplo, trastuzumab).

En las pacientes con recidiva locorregional se debe considerar la administración de nuevos tratamientos locales (por ejemplo, mastectomía). En una serie, la tasa actuarial a 5 años de recaída en las pacientes tratadas por recidiva invasiva luego de una cirugía con conservación de la mama y radioterapia fue de 52 %.[4]

Las opciones de tratamiento también dependen del sitio de la recidiva como se indica a continuación:

  • Cutáneo. En un ensayo aleatorizado de fase III, se observó que se puede lograr el control local de las metástasis con la aplicación tópica de miltefosina; sin embargo, en la actualidad el fármaco no está disponible en los Estados Unidos.[8][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  • Pared torácica. La recidiva local en la pared torácica después de una mastectomía suele ser precursora de enfermedad generalizada, pero en un subgrupo de pacientes, es el único sitio de recidiva. La cirugía y la radioterapia a veces son curativas para las pacientes de este subgrupo.[9,10] Las pacientes con recidivas en la pared torácica que miden menos de 3 cm, una recidiva en ganglio axilar y mamario interno (que no sea supraclavicular, porque para este tipo la supervivencia es más precaria), y un intervalo sin enfermedad superior a 2 años antes de la recidiva, tienen la mejor probabilidad de supervivencia prolongada.[10] En una serie de este tipo de pacientes, la tasa de supervivencia sin enfermedad SSE a 5 años fue de 25 % y la tasa de SSE a 10 años fue de 15 %.[11] La tasa de control locorregional fue de 57 % a los 10 años. Se debe considerar la terapia sistémica para las pacientes con recidiva locorregional.
  • Mama. En el ensayo Chemotherapy as Adjuvant for Locally Recurrent Breast Cancer (CALOR [NCT00074152]), se asignó al azar a pacientes con antecedentes de cirugía con conservación de la mama o mastectomía, márgenes limpios y escisión completa de una recidiva local aislada, a un grupo que recibió una quimioterapia seleccionada por el médico o a un grupo que no recibió quimioterapia. El estudio se cerró de manera anticipada debido a poca inscripción de pacientes. El tamaño original de la muestra para obtener un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,74 fue de 977 pacientes (347 episodios de SSE), que se revisó después para incluir a 265 pacientes (CRI, 0,6; 124 episodios de SSE), pero solo se inscribieron 162 pacientes en el momento del cierre del estudio.[12][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • En las pacientes con resultado negativo para ER, el CRI para la SSE en el grupo de quimioterapia versus el grupo sin quimioterapia fue de 0,29 (IC 95 %, 0,13–0,67; SSE a 10 años, 70 vs. 34 %), mientras que en las pacientes con resultado positivo para ER, el CRI fue 1,07 (IC 95 %, 0,57–2,00; SSE a 10 años 50 vs. 59 %). La interacción entre la quimioterapia y el estado de ER con respecto a la SSE fue significativa (P = 0,013).[13]
    • Este ensayo respalda la consideración de usar quimioterapia adyuvante después de la resección completa de una recidiva locorregional del cáncer de mama en pacientes con tumores negativos para ER.

(Para obtener más información sobre enfermedad metastásica sistémica, consultar la sección de este sumario sobre Cáncer de mama metastásico). Todas las pacientes con cáncer de mama recidivante se consideran aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Darby S, McGale P, Correa C, et al.: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 378 (9804): 1707-16, 2011. [PUBMED Abstract]
  2. Buchanan CL, Dorn PL, Fey J, et al.: Locoregional recurrence after mastectomy: incidence and outcomes. J Am Coll Surg 203 (4): 469-74, 2006. [PUBMED Abstract]
  3. Aberizk WJ, Silver B, Henderson IC, et al.: The use of radiotherapy for treatment of isolated locoregional recurrence of breast carcinoma after mastectomy. Cancer 58 (6): 1214-8, 1986. [PUBMED Abstract]
  4. Abner AL, Recht A, Eberlein T, et al.: Prognosis following salvage mastectomy for recurrence in the breast after conservative surgery and radiation therapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 11 (1): 44-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  5. Haffty BG, Fischer D, Beinfield M, et al.: Prognosis following local recurrence in the conservatively treated breast cancer patient. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 293-8, 1991. [PUBMED Abstract]
  6. Kuukasjärvi T, Kononen J, Helin H, et al.: Loss of estrogen receptor in recurrent breast cancer is associated with poor response to endocrine therapy. J Clin Oncol 14 (9): 2584-9, 1996. [PUBMED Abstract]
  7. Perry MC, Kardinal CG, Korzun AH, et al.: Chemohormonal therapy in advanced carcinoma of the breast: Cancer and Leukemia Group B protocol 8081. J Clin Oncol 5 (10): 1534-45, 1987. [PUBMED Abstract]
  8. Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19 (21): 4150-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  9. Schwaibold F, Fowble BL, Solin LJ, et al.: The results of radiation therapy for isolated local regional recurrence after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 299-310, 1991. [PUBMED Abstract]
  10. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Survival following locoregional recurrence of breast cancer: univariate and multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): 285-91, 1992. [PUBMED Abstract]
  11. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Isolated local-regional recurrence of breast cancer following mastectomy: radiotherapeutic management. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (4): 851-8, 1990. [PUBMED Abstract]
  12. Aebi S, Gelber S, Anderson SJ, et al.: Chemotherapy for isolated locoregional recurrence of breast cancer (CALOR): a randomised trial. Lancet Oncol 15 (2): 156-63, 2014. [PUBMED Abstract]
  13. Wapnir IL, Price KN, Anderson SJ, et al.: Efficacy of Chemotherapy for ER-Negative and ER-Positive Isolated Locoregional Recurrence of Breast Cancer: Final Analysis of the CALOR Trial. J Clin Oncol 36 (11): 1073-1079, 2018. [PUBMED Abstract]

Cáncer de mama metastásico

El tratamiento de la enfermedad metastásica es paliativo. Los objetivos del tratamiento incluyen prolongar la vida y mejorar la calidad de vida. Aunque se notificó que la mediana de supervivencia es de 18 a 24 meses,[1] algunas pacientes sobreviven a largo plazo. Entre las pacientes tratadas con quimioterapia sistémica en una sola institución entre 1973 y 1982, 263 pacientes (16,6 %) alcanzaron respuestas completas. De ellas, 49 pacientes (3,1 % del total del grupo) se mantuvieron en remisión completa durante más de 5 años y 26 pacientes (1,5 %) todavía permanecían en remisión completa a los 16 años.[2][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Las opciones de tratamiento para el cáncer de mama metastásico son las siguientes:

  1. Terapia hormonal (por ejemplo, tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa).
  2. Terapia dirigida (por ejemplo, trastuzumab, lapatinib, pertuzumab, inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos [mTOR] e inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina [CDK4/6]).
  3. Quimioterapia.
  4. Cirugía, para pacientes con metástasis sintomáticas limitadas.
  5. Radioterapia, para pacientes con metástasis sintomáticas limitadas.
  6. Terapia de modificadores óseos, para pacientes con metástasis óseas.
  7. Quimioterapia e inmunoterapia (atezolizumab).

Cuando es posible, se obtiene documentación citológica o histológica de la enfermedad metastásica.

El tratamiento del cáncer de mama metastásico por lo general incluye terapia hormonal, y quimioterapia con trastuzumab o sin este. Todas las pacientes de cáncer de mama metastásico se consideran aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Cáncer de mama positivo para receptores hormonales o con estado desconocido para receptores hormonales

Tratamiento con tamoxifeno o inhibidor de la aromatasa

Terapia hormonal inicial

La terapia hormonal inicial depende, en parte, del estado menopáusico de la paciente.

Para las mujeres en la posmenopausia con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica y tumores positivos para receptores de estrógeno (ER), tumores positivos para receptores de progesterona (PR) o tumores con estado desconocido para ER o PR, por lo general se usa la terapia hormonal como tratamiento inicial. La terapia hormonal está indicada, en especial, para las pacientes que solo tienen compromiso óseo o de tejido blando, que nunca han recibido terapia antiestrogénica adyuvante o que la dejaron de recibir durante más de 1 año.

Si bien se ha utilizado tamoxifeno durante muchos años para tratar a mujeres posmenopáusicas con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica positiva para ER y PR o con estado desconocido para estos receptores, en varios ensayos aleatorizados se indican tasas equivalentes o superiores de respuesta y supervivencia sin progresión (SSP) con un inhibidor de la aromatasa (IA) que con tamoxifeno.[3-5][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Datos probatorios (terapia hormonal inicial para mujeres posmenopáusicas):

  1. En un metanálisis se evaluó a pacientes con enfermedad metastásica asignadas al azar a recibir un IA como su primera o segunda terapia hormonal, o terapia estándar (tamoxifeno o un progestágeno).[6][Grado de comprobación: 1iA]
    • Las pacientes que recibieron un IA como su primera o segunda terapia hormonal para una enfermedad metastásica y se asignaron al azar a recibir un medicamento de tercera generación (anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (cociente de riesgos instantáneos [CRIde muerte], 0,87; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,82–0,93) que las pacientes que recibieron terapia estándar (tamoxifeno o un progestágeno).
  2. Se encontraron resultados contradictorios en 2 ensayos en los que se comparó la combinación del antiestrógeno fulvestrant (para obtener más información sobre este fármaco, consultar el texto sobre terapia hormonal de segunda línea) y anastrozol, o anastrozol solo para el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica o recidivante positiva para receptores hormonales en pacientes posmenopáusicas.[7,8] En ambos estudios, se administró fulvestrant en una dosis bolo de 500 mg el día 1, luego 250 mg los días 15 y 29, y en adelante, cada mes; además se administró 1 mg de anastrozol diario. En el ensayo Southwest Oncology Group (SWOG) participaron más pacientes que presentaron enfermedad metastásica; en el ensayo Fulvestrant and Anastrozole Combination Therapy (FACT [NCT00256698]) participaron más pacientes que había recibido tamoxifeno antes.[7,8]
    • En el ensayo SWOG (SWOG-0226 [NCT00075764]), en el que se inscribieron 707 pacientes, se demostró una diferencia estadísticamente significativa en la SSP (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,68–0,94; P = 0,007) y en la supervivencia general (SG) (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,65–1,00; P = 0,05).[7][Grado de comprobación: 1iA]
    • En contraste, en el ensayo FACT, en el que se inscribieron 514 pacientes, no se encontraron diferencias en la supervivencia sin enfermedad (SSE) (CRI, 0,99; IC 95 %, 0,81–1,20; P = 0,91) ni en la SG (CRI, 1,0; IC 95 %, 0,76–1,32; P = 1,00).[8][Grado de comprobación: 1iA]

Otra opción de tratamiento inicial para las mujeres posmenopáusicas es la terapia de IA combinada con la terapia con un inhibidor de CDK (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia con inhibidores de las cinasa dependientes de ciclina).

En mujeres premenopáusicas, se han llevado a cabo varios estudios aleatorizados, pero sin potencia suficiente, para tratar de determinar si la terapia hormonal combinada (agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LH-RH] y tamoxifeno) es superior a cualquiera de los dos abordajes solos. Los resultados han sido contradictorios.[9-11]

Datos probatorios (terapia hormonal inicial para mujeres premenopáusicas):

  1. El mejor diseño de estudio permitió comparar la buserelina (un agonista LH-RH), el tamoxifeno y la combinación de ambos en 161 mujeres premenopáusicas con tumores positivos para receptores hormonales.[12][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las pacientes que recibieron buserelina y tamoxifeno tuvieron una mediana de supervivencia significativamente mejor, de 3,7 años, en comparación con las pacientes que recibieron tamoxifeno solo (mediana de supervivencia, 2,9 años) o buserelina sola (mediana de supervivencia 2,5 años) (P = 0,01).[12][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Muy pocas mujeres en este ensayo recibieron tamoxifeno adyuvante, lo que hace difícil evaluar si estos resultados se pueden aplicar a mujeres que recayeron después de recibir tamoxifeno adyuvante.
Terapia hormonal de segunda línea

Se puede ofrecer terapia hormonal de segunda línea a las mujeres con tumores positivos para ER o con estado desconocido para ER, que solo tienen metástasis óseas o de tejido blando y que se trataron antes con tamoxifeno. Algunos ejemplos de terapia hormonal de segunda línea en mujeres posmenopáusicas incluyen IA selectivos (como anastrozol, letrozol o exemestano), acetato de megestrol, estrógenos, andrógenos,[13-21] y fulvestrant, un regulador que disminuye el ER.[22,23]

Datos probatorios (terapia hormonal de segunda línea):

  1. En ensayos aleatorizados prospectivos los tres IA disponibles en la actualidad demostraron por lo menos la misma eficacia y mejor tolerabilidad que el acetato de megestrol.[13-19,24]
  2. En un metanálisis de ensayos aleatorizados de pacientes que recibieron un IA terapia hormonal de primera o segunda línea para una enfermedad metastásica, los pacientes que se asignaron al azar para recibir un medicamento de tercera generación (por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (CRIde muerte 0,87; IC 95 %, 0,82–0,93) que las pacientes que recibieron terapia estándar (tamoxifeno o un progestágeno).[6][Grado de comprobación: 1iA]
  3. En 2 ensayos aleatorizados en los que participaron 400 y 451 pacientes cuya enfermedad progresó después de recibir tamoxifeno, se demostró que el fulvestrant rindió resultados similares al anastrozol en términos de su efecto en la SSP.[25,26] No se conoce la secuencia adecuada para estas terapias.[24,27]
  4. No se encontró un beneficio de la combinación de anastrozol y fulvestrant en pacientes tratadas antes con un IA.[28]

Terapia con inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos

Se recomienda la terapia endocrina para las pacientes con enfermedad metastásica positiva para receptores hormonales. Sin embargo, es inevitable que las pacientes presentan resistencia a la terapia endocrina. En los modelos preclínicos y en los estudios clínicos se indica que los inhibidores del blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR) quizás mejoren la eficacia de las terapias endocrinas.

Datos probatorios (terapia con inhibidores mTOR):

  1. El ensayo Breast Cancer Trial of Oral Everolimus (BOLERO-2 [NCT00863655]) fue un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase III en el que se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptores hormonales positivos y resistente a los inhibidores de la aromatasa no esteroideos para recibir el inhibidor mTOR everólimus y exemestano o un placebo y exemestano.[29][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • En el análisis interino, la mediana de SSP fue de 6,9 meses para el everólimus y exemestano y de 2,8 meses para el placebo y exemestano (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,35–0,54; P < 0,001).
    • La adición de everólimus al exemestano fue más tóxica que la combinación de placebo y exemestano; los efectos adversos más comunes de grado 3 o 4 fueron estomatitis (8 vs. 1 %), anemia (6 vs. <1 %), disnea (4 vs. 1 %), hiperglucemia (4 vs. <1 %), fatiga (4 vs. 1 %) y neumonitis (3 vs. 0 %).
    • En los resultados de este estudio se notificó un beneficio para la SSP con la adición de un inhibidor mTOR a la terapia endocrina, pero se presentaron más efectos secundarios con esta terapia.
    • No hubo beneficio para la SG de la combinación después de un seguimiento más prolongado.[30]
  2. Los datos probatorios de la actividad del inhibidor mTOR en el cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se obtuvieron del ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo de fase III, BOLERO-3 (NCT01007942).[31][Grado de comprobación: 1iDiii] En el ensayo BOLERO-3, 569 pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 y resistente al trastuzumab que antes habían recibido terapia con taxano, se asignaron al azar a recibir everólimus, trastuzumab y vinorelbina, o placebo, trastuzumab y vinorelbina.
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 20,2 meses, la mediana de SSP fue de 7,0 meses en el grupo de everólimus versus 5,78 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,78; IC 95 %, 0,65–0,95; P = 0,0067).
    • Se notificaron efectos adversos graves en 117 pacientes (42 %) en el grupo de everólimus y en 55 pacientes (20 %) pacientes en el grupo de placebo.
    • Todavía no se ha notificado el resultado final de SG de este ensayo.
Terapia con inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina

Las cinasas CDK4 y CDK6 se vincularon con la proliferación continuada del cáncer de mama positivo para receptores hormonales y resistente a la terapia endocrina. La administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el uso de los inhibidores de CDK para el tratamiento de primera línea o posterior de mujeres con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. En la actualidad se dispone de 3 inhibidores de CDK4/6 para uso oral: palbociclib, ribociclib y abemaciclib.

Palbociclib

Datos probatorios (palbociclib):

  1. En el ensayo PALOMA-2 (NCT01740427) se confirmaron los resultados del ensayo PALOMA-1.[32] En este ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III, se comparó la administración de placebo y letrozol con palbociclib y letrozol como terapia inicial para pacientes posmenopáusicas con enfermedad avanzada positiva para receptores ER (n = 666).[33] Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
    • El criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador) se cumplió en el momento de una mediana de SSP de 24,8 meses en el grupo de palbociclib y letrozol en comparación con 14,5 meses en el grupo de placebo y letrozol (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,46–0,72; P < 0,001).[33][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • Los datos de SG todavía no son definitivos.
    • Las pacientes que recibieron palbociclib presentaron más citopenias (66,4 % de grado 3 a 4 en las pacientes tratadas con palbociclib vs. 1,4 % en las pacientes tratadas con placebo). Otros efectos adversos comunes fueron náuseas, artralgia, fatiga y alopecia. Los efectos adversos de grado 3 a 4 más comunes, fuera de la neutropenia, fueron leucopenia (24,8 vs. 0 %), anemia (5,4 vs. 1,8 %) y fatiga (1,8 vs. 0,5 %).
    • A partir de estos resultados La FDA otorgó una aprobación acelerada para palbociclib.
  2. En el ensayo PALOMA-3 (NCT01942135) es un ensayo con enmascaramiento doble de fase III con 521 pacientes de cáncer de mama avanzado, positivo para receptores hormonales y negativo para HER-2/neu que recayó o progresó durante la terapia endocrina anterior. Las participantes de este ensayo se asignaron al azar a recibir fulvestrant y placebo o fulvestrant y palbociclib. Las pacientes en la pre y posmenopausia fueron aptas para participar. Las pacientes premenopáusicas recibieron goserelina. Se cruzó el límite planificado con anterioridad para suspender el ensayo en el momento del primer análisis interino de la SSP evaluada por el investigador.[34][Grado de comprobación: 1iC]
    • En el análisis final, se observó una mediana de SSP de 9,5 meses en el grupo de palbociclib y fulvestrant versus 4,6 meses en el grupo de placebo y fulvestrant (CRI 0,46; IC 95 %, 0,36–0,59; P < 0,001).[35][Grado de comprobación: 1iC]
    • Las citopenias, en particular la neutropenia, fueron mucho más frecuentes en el grupo de palbociclib, aunque la neutropenia febril fue muy infrecuente (1 %) en ambos grupos. Las pacientes que recibieron palbociclib presentaron con mayor frecuencia fatiga, náuseas y cefalea.
    • El estado mutacional de PIK3CA en el tumor no afectó de manera significativa la magnitud del beneficio relacionado con la administración de fulvestrant y palbociclib (P bilateralde interacción = 0,83).
    • La calidad de vida general evaluada mediante el cuestionario European Organisation for Research and Treatment of Cancer, QLQ-C30, se conservó mejor en el grupo de palbociclib y fulvestrant (cambio medio, -0,9 puntos vs. -4,0 puntos; P = 0,03).[34]
    • Se hizo un análisis preespecificado de la SG después de la muerte de 310 pacientes. Se encontró una diferencia de 6,9 meses en la mediana de SG a favor del grupo de palbociclib y fulvestrant (34,9 vs. 28,0 meses), que no alcanzó significación estadística (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,64–1,03; P = 0,09).[36]
Ribociclib

Datos probatorios (ribociclib):

  1. El ribociclib, otro inhibidor de CDK4/6, también se probó en el entorno de primera línea para pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. En un ensayo controlado con placebo de fase III (NCT01958021), se asignó al azar a 668 pacientes a recibir ribociclib y letrozol o placebo y letrozol.[37] Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
    1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). Se realizó un análisis interino planificado con anterioridad después de que 243 pacientes presentaron progresión de la enfermedad o murieron; la mediana de duración del seguimiento fue de 15,3 meses. Después de 18 meses, la tasa de SSP fue de 63,0 % (IC 95 %, 54,6–70,3) en el grupo de ribociclib y de 42,2 % (IC 95 %, 34,8–49,5) en el grupo de placebo.[37][Grado de comprobación: 1iDiii]
    2. No hay datos sobre la SG.
    3. Los efectos adversos de las pacientes fueron, entre otros, neutropenia en el grupo de ribociclib (74,3 %) y en el grupo de placebo (5,2 %); náuseas (51,5 y 28,5 %), infecciones (50,3 y 42,4 %), fatiga (36,5 y 30,0 %), y diarrea (35,0 y 22,1 %).
      • Estos efectos fueron en su mayoría de grado 1 a 2, con excepción de la citopenia.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 59,3% de las pacientes del grupo de ribociclib y 0,9% de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 1,5% en el grupo de ribociclib y 0% en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca con la fórmula de Fridericia) de más de 60 ms desde el inicio en 9 pacientes (2,7 %) del grupo de ribociclib en comparación con 0 pacientes del grupo de placebo.
  2. El ribociclib también se probó en combinación con fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. Las pacientes con enfermedad avanzada que no habían recibido terapia endocrina o que habían recibido una terapia endocrina se incluyeron en el ensayo controlado con placebo de fase III MONALEESA-3 (NCT00262067), en el que se asignó al azar a 726 pacientes en una proporción de 2:1 para recibir ribociclib y fulvestrant o placebo y fulvestrant.[38] Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
    1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). En el momento de análisis final de SSP, la mediana de SSP en el grupo de ribociclib fue de 20,5 versus 12,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 593; IC 95 %, 480–732; P < 0,001).[38][Grado de comprobación: 1iDiii]
    2. Los datos de SG son preliminares.
    3. Los efectos adversos fueron similares a los que se presentaron en otros estudios sobre inhibidores de CDK4/6.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 53,4% de las pacientes del grupo de ribociclib y 0,0% de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 1,0 % en el grupo de ribociclib y 0% en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardíaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia) de más de 60 ms desde el inicio en 6,5 % pacientes del grupo de ribociclib en comparación con 0,4 % pacientes del grupo de placebo.
  3. El ribociclib también se evaluó en un estudio de solo mujeres premenopáusicas que recibieron tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa no esteroideo con goserelina.[39] En el ensayo MONALEESA-7 (NCT02278120), 672 pacientes premenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER-2 que no habían recibido antes terapia endocrina para enfermedad avanzada, se asignaron al azar en una proporción de 1:1 a recibir ribociclib o placebo. Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
    1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). En el momento de análisis final de SSP, la mediana de SSP en el grupo de ribociclib fue de 23,8 versus 13,0 meses en el grupo de placebo (CRI, 55; IC 95 %, 0,44–0,69; P < 0,001).[39][Grado de comprobación: 1iC]
    2. La mediana de tiempo transcurrido hasta el deterioro definitivo (≥10 %), que se midió con la porción de estado de salud global y la escala de calidad de vida del European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30, no se alcanzó en el grupo de ribociclib en comparación con 21,2 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,53–0,92; P = 0,004).
    3. Los datos de SG son preliminares.
    4. Los efectos adversos fueron similares a los que se presentaron en otros estudios sobre inhibidores de CDK4/6.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 61% de las pacientes del grupo de ribociclib y 4% de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 2,0% en el grupo de ribociclib y 1,0% en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia) de más de 60 ms desde el inicio en 10,0 % pacientes del grupo de ribociclib en comparación con 2,0 % pacientes del grupo de placebo. La prolongación de 60 ms fue más común en las pacientes que recibieron tamoxifeno (16 % con ribociclib y 7 % con placebo).
Abemaciclib

Datos probatorios (abemaciclib):

  1. MONARCH 3 (NCT00770809) fue un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III en el que se evaluó la terapia de primera línea con abemaciclib y un inhibidor de la aromatasa no esteroideo en 493 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2.[40]
    • Se cumplió el criterio principal de valoración, la SSP evaluada por el investigador. Al cabo de una mediana de seguimiento de 17,8 meses, la mediana de SSP no se alcanzó en el grupo de abemaciclib y se logró a los 14,7 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,41–0,72; P = 0,000021).
    • Los datos de SG todavía no son definitivos.
    • El perfil de efectos secundarios de abemaciclib es diferente de otros inhibidores de CDK4/6. La diarrea fue el efecto adverso más frecuente en el grupo de abemaciclib, aunque en su mayoría fue de grado 1.
    • La neutropenia fue más común en el grupo de abemaciclib; sin embargo, solo 21,1 % de los participantes presentó neutropenia de grado 3 a 4.
  2. En el ensayo MONARCH 2 (NCT02107703) se probó el abemaciclib (inhibidor de CDK4/6) en 669 pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 (con progresión previa durante la terapia endocrina) que se asignaron al azar a recibir abemaciclib y fulvestrant o placebo y fulvestrant.[41]
    1. Se alcanzó el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador); la mediana de duración del seguimiento fue de 19,5 meses. La mediana de SSP fue de 16,4 meses para el grupo de abemaciclib y fulvestrant versus 9,3 meses para el grupo de placebo y fulvestrant (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,45–0,68; P < 0,001).[41][Grado de comprobación: 1iDiii]
    2. No hay datos sobre la SG.
    3. Los efectos adversos fueron diarrea en el grupo de abemaciclib (86,4 %) y en el grupo de placebo (24,7 %), neutropenia (46 y 4 %), náuseas (45,1 y 22,9 %), fatiga (39,9 y 26,9 %), y dolor abdominal (35,4 y 15,7 %).
      • Estos efectos fueron en su mayoría de grado 1 a 2. La diarrea de grado 1 a 2 se presentó en 73 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y 24,2 % del grupo de placebo. De acuerdo con el informe del estudio, los antidiarreicos controlaron de manera eficaz este síntoma en la mayoría de los casos.
      • La diarrea de grado 3 se presentó en 13,4 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y 0,4 % de las pacientes del grupo de placebo. No se notificó diarrea de grado 4.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 25,5 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y en 1,7 % de las pacientes del grupo de placebo. La neutropenia febril se notificó en 6 pacientes del grupo de abemaciclib.
  3. La FDA aprobó el uso de abemaciclib en monoterapia para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que progresa durante la terapia endocrina y la quimioterapia o después, a partir de los resultados del ensayo MONARCH 1 (NCT02102490).[42] El abemaciclib es el único inhibidor de CDK4/6 aprobado para usarse en monoterapia. El MONARCH 1 fue un estudio de un solo grupo de II de monoterapia con abemaciclib en 132 mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que había progresado a pesar del tratamiento con por lo menos una terapia endocrina previa y por lo menos dos líneas de quimioterapia. La población del estudio se había sometido antes a tratamiento muy intenso y la mayoría de las participantes tenía enfermedad visceral.
    • La tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador, el criterio principal de valoración, fue de 19,7 % a los 12 meses (IC 95 %, 13,3–27,5 %).
    • La tasa de beneficio clínico fue de 42,4 %.
    • La mediana de SSP fue de 6,0 meses (IC 95 %, 4,2–7,5 meses).
    • El efecto adverso más común fue diarrea, que se presentó en 90,2 % de las participantes. No obstante, la mayoría fue de grado 1 a 2 y solo 19,7 % de las participantes experimentaron diarrea de grado 3. No se notificaron casos de diarrea de grado 4.
    • Se presentó neutropenia en 97,7 % de las participantes; sin embargo, la mayoría fue de grado 1 a 2 y solo 26,9 % de las participantes presentó neutropenia de grado 3 a 4.

Cáncer de mama negativo para receptores hormonales

El tratamiento del cáncer de mama negativo para receptores hormonales es quimioterapia. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Quimioterapia).

Cáncer de mama positivo para HER2/neu

Desde la década de 1990 se utiliza la terapia con anticuerpos dirigidos a la vía HER2 que ha revolucionado el tratamiento del cáncer de mama metastásico positivo para HER-2. Se aprobaron varios fármacos dirigidos a HER2 (por ejemplo, trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansina y lapatinib) para tratar esta enfermedad.

Terapia con anticuerpos monoclonales

Trastuzumab

Alrededor de 20 a 25 % de las pacientes con cáncer de mama tienen tumores que sobreexpresan HER2-neu.[43] El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor HER2/neu.[43] En las pacientes tratadas antes con quimioterapia citotóxica cuyos tumores sobreexpresan HER2/neu, la administración de trastuzumab en monoterapia produjo una tasa de respuesta de 21 %.[44][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Datos probatorios (trastuzumab):

  1. En un ensayo de fase III, se asignaron al azar a pacientes con enfermedad metastásica a recibir quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o la misma quimioterapia con trastuzumab.[45][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las pacientes tratadas con quimioterapia y trastuzumab tuvieron una ventaja de SG en comparación con las pacientes que recibieron quimioterapia sola (25,1 vs. 20,3 meses, P = 0,05).[45][Grado de comprobación: 1iiA]

Cabe resaltar, que cuando el trastuzumab se combina con doxorrubicina produce toxicidad cardíaca significativa.[46]

En los ensayos clínicos en los que se comparó una quimioterapia multifarmacológica con trastuzumab y una quimioterapia en monoterapia, se obtuvieron resultados contradictorios.

  • En un estudio aleatorizado de pacientes con cáncer de mama metastásico tratadas con trastuzumab, paclitaxel y carboplatino, las pacientes toleraron bien la combinación y se demoraron más en presentar una progresión de la enfermedad en comparación con las mujeres tratadas con trastuzumab o paclitaxel en monoterapia.[47][Grado de comprobación: 1iDiii]
  • Sin embargo, no se observaron diferencias en la SG, el tiempo transcurrido hasta la progresión o la tasa de respuesta en el ensayo de fase III del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-007 [NCT00047255]) en el que se comparó carboplatino, docetaxel y trastuzumab con docetaxel y trastuzumab como quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2.[48][Grado de comprobación: 1iiA]

Fuera del entorno de un ensayo clínico, el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 es la quimioterapia en monoterapia con trastuzumab.

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo del dominio extracelular de HER2 diferente al epítopo al que se une el trastuzumab. La unión del pertuzumab a HER2 previene la dimerización de este con receptores HER activados por ligandos, sobre todo con HER3.

Datos probatorios (pertuzumab):

  1. En el estudio de fase III CLEOPATRA (NCT00567190), se evaluó la eficacia e inocuidad del pertuzumab, el trastuzumab y el docetaxel comparados con placebo, trastuzumab y docetaxel en el entorno de tratamiento de primera línea de un cáncer metastásico positivo para HER2.[49,50][Grado de comprobación: 1iA]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 50 meses, la mediana de SG fue de 40,8 meses en el grupo de control versus 56,5 meses en el grupo de pertuzumab (CRI a favor del grupo de pertuzumab, 0,68; IC 95 %, 0,56–0,84; P < 0,001). La mediana de SSP según la evaluación del investigador mejoró en 6,3 meses con la adición de pertuzumab (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,58–0,80).
    • La mediana de SG fue de 56,5 meses en el grupo de pertuzumab comparada con 40,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,57–0,84; P < 0,001).[50]
    • El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos de tratamiento, sin aumento de los efectos cardiotóxicos en el grupo de combinación con pertuzumab.
Ado-trastuzumab emtansina

El ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-fármaco que incorpora las propiedades antitumorales dirigidas al HER2 del trastuzumab con la actividad citotóxica del inhibidor de microtúbulos DM1. T-DM1 permite el transporte de fármacos intracelulares específicos a las células que sobreexpresan HER2, lo que presuntamente mejora el índice terapéutico y disminuye al mínimo la exposición del tejido normal.

Datos probatorios (T-DM1):

  1. En el estudio de fase III EMILIA o TDM4370g (NCT00829166) fue un ensayo aleatorizado sin anonimato en el que participaron 991 pacientes de cáncer de mama irresecable, localmente avanzado o metastásico y con sobreexpresión de HER2, que se habían tratado antes con trastuzumab y un taxano.[51][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes se asignaron al azar para recibir T-DM1 o lapatinib y capecitabina.
    • La mediana de SSP fue de 9,6 meses con T-DM1 versus 6,4 meses con lapatinib y capecitabina (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,55–0,77; P < 0,001).
    • La mediana de SG fue más prolongada con trastuzumab emtansina versus lapatinib y capecitabina (29,9 vs. 25,9 meses; CRI, 0,75 [IC 95 %, 0,64–0,88].[52]
    • La incidencia de trombocitopenia y el aumento de las concentraciones séricas de aminotransferasa fueron más altos en las pacientes que recibieron T-DM1, mientras que la incidencia de diarrea, náuseas, vómitos y eritrodisestesia palmoplantar fue más alta en las pacientes que recibieron lapatinib y capecitabina.
  2. Se obtuvieron datos probatorios adicionales de la actividad de T-DM1 en el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 en un estudio aleatorizado de fase II de tratamiento con T-DM1 versus trastuzumab y docetaxel.[53][Grado de comprobación: 1iiDiii] En este ensayo del entorno de tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica, se asignaron al azar 137 mujeres con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2.
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 14 meses, la mediana de SSP fue de 9,2 meses en el grupo de trastuzumab y docetaxel versus 14,2 meses en el grupo de T-DM1 (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,36–0,97).
    • Los resultados preliminares de SG fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
    • El T-DM1 exhibió un perfil de inocuidad más favorable que la combinación de trastuzumab y docetaxel, con menores efectos adversos de grado 3 (46,4 vs. 90,9 %), menos efectos adversos que condujeran a la interrupción del tratamiento (7,2 vs. 40,9 %) y menos efectos adversos graves (20,3 vs. 25,8 %).
  3. También se obtuvieron datos probatorios de la actividad de T-DM1 en mujeres que recibieron antes tratamiento intensivo para un cáncer de mamá metastásico con sobreexpresión de HER2 ya tratadas con trastuzumab y lapatinib, en un estudio aleatorizado de fase III TH3RESA (NCT01419197) de T-DM1 versus el tratamiento elegido por el médico.[54][Grado de comprobación: 1iiA] En este ensayo se asignó al azar a 602 pacientes en una proporción 2:1 (404 a T-DM1 y 198 al tratamiento elegido por el médico) y se permitió el cruce de las pacientes al grupo de T-DM1.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,2 meses en el grupo de T-DM1 y de 6,5 meses en el grupo de tratamiento elegido por el médico, la mediana de SSP fue de 6,2 meses en el grupo de T-DM1 y de 3,3 meses en el grupo de tratamiento elegido por el médico (CRI, 0,528; IC 95 %, 0,422–0,661); P < 0,0001).
    • La SG fue significativamente más prolongada con trastuzumab emtansina versus el tratamiento elegido por el médico (mediana de SG, 22,7 vs. 15,8 meses; CRI, 0,68; IC 95 %, 0,54–0,85; P = 0,0007).[55]
  4. La función de T-DM1 como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 se evaluó en el ensayo de fase III MARIANNE (NCT01120184).[56][Grado de comprobación: 1iDiii] En este estudio se asignó al azar a 1095 pacientes para recibir trastuzumab y taxano, T-DM1 y placebo, o T-DM1 y pertuzumab.
    • La mediana de SSP para estos grupos de tratamiento fue de 13,7 meses en el grupo de trastuzumab y taxano, 14,1 meses en el grupo de T-DM1 y placebo, y 15,2 meses en el grupo de T-DM1 y pertuzumab.
    • No hubo diferencia significativa de la SSP en el grupo de T-DM1 y placebo comparado con el grupo de trastuzumab y taxano (CRI, 0,91; IC 97,5 %, 0,73–1,13), o en el grupo de T-DM1 y pertuzumab comparado con el grupo de trastuzumab y taxano (CRI, 0,87; IC 97,5 %, 0,69–1,08).
    • Por lo tanto, el tratamiento con T-DM1 y placebo o T-DM1 y pertuzumab no produjo una SSP superior a la del tratamiento con trastuzumab y taxano.

Terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa de HER2/neu y del receptor del factor de crecimiento epidérmico que se administra por vía oral. La combinación de lapatinib y capecitabina demostró actividad en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que progresó después del tratamiento con trastuzumab.

Datos probatorios (lapatinib):

  1. en un ensayo aleatorizado sin enmascaramiento (GSK-EGF100151), se comparó la combinación de capecitabina y lapatinib con la capecitabina sola en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que progresó luego del tratamiento con antraciclinas, taxanos y trastuzumab.[57][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión en el grupo de lapatinib y capecitabina fue de 8,4 comparada con 4,4 meses en el grupo de capecitabina sola (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,34–0,71; P < 0,001).
    • No hubo diferencia en la SG (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,58–1,46; P = 0,72).[57][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Fue más probable que las pacientes que recibieron terapia combinada presentaran diarrea, exantemas y dispepsia. (Para obtener más información sobre la diarrea, consultar el sumario del PDQ Complicaciones gastrointestinales).
    • No se dispone de datos sobre la calidad de vida o el tratamiento después de la progresión de la enfermedad.

Mutación de la línea germinal en BRCA

Para las pacientes con cáncer de mama metastásico portadoras de una mutación de la línea germinal en BRCA, se observó actividad del inhibidor oral de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa (PARP). El BRCA1 y el BRCA2 son genes supresores de tumores que codifican proteínas que participan en la reparación del ADN mediante la vía de reparación de recombinación homóloga. La PARP cumple una función fundamental en la reparación del ADN y se ha estudiado como tratamiento para pacientes con cáncer de mama que alberga una mutación de la línea germinal en BRCA.

Oaparib

Datos probatorios (olaparib):

  1. En el ensayo OlympiAD (NCT02000622), fue un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III en el que se asignó al azar a 302 pacientes, en una proporción 2:1, a recibir olaparib (300 mg 2 veces al día) o terapia estándar (con capecitabina, eribulina o vinorelbina en monoterapia).[58] Todas las pacientes se habían tratado antes con antraciclinas y taxanos en el entorno adyuvante o metastásico, y aquellas con enfermedad positiva para receptores hormonales también se habían tratado antes con terapia endocrina.
    • La mediana de SSP fue significativamente más prolongada en el grupo de olaparib que en el grupo de terapia estándar (7,0 vs. 4,2 meses; CRI de progresión de la enfermedad o muerte, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,80; P < 0,001).[58][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La SG no difirió entre los 2 grupos de tratamiento según la mediana de tiempo transcurrido hasta la muerte (CRIde muerte, 0,90; IC de 95 %, 0,63–1,29; P = 0,57).
    • El olaparib fue menos tóxico que la terapia estándar, la tasa de efectos adversos de grado 3 o más fue de 36,6 % en el grupo de olaparib y de 50,5 % en el grupo de terapia estándar; el grupo de olaparib presentó con mayor frecuencia anemia, náuseas, vómitos, fatiga, cefalea y tos; el grupo de quimioterapia presentó con mayor frecuencia neutropenia, eritrodisestesia palmoplantar y anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático.
    • Se destaca que, en el análisis de subgrupos, se indicó que la mejora de la SSP con el olaparib fue mayor en el subgrupo de CMTN (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,29–0,63) que en el subgrupo de cáncer de mama positivo para receptores hormonales (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,55–1,26).

Talazoparib

Datos probatorios (talazoparib):

  1. En el ensayo EMBRACA (NCT01945775) 431 pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico y una mutación perjudicial de la línea germinal en BRCA o BRCA2 se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir talazoparib (1 mg VO cada día) o la monoquimioterapia estándar que eligiera el médico (eribulina, capecitabina, gemcitabina o vinorelbina).[59] Todas las pacientes se habían tratado antes con antraciclinas, taxanos o ambos. Las mujeres se habían sometido a 3 o más líneas de quimioterapia citotóxica para el cáncer de mama avanzado. Se permitió la participación de pacientes que se habían tratado antes con terapia a base de platino para un cáncer de mama temprano si esta terapia se había completado por lo menos 6 meses antes de la progresión de la enfermedad, o si no se identificaba de manera objetiva progresión de la enfermedad durante el tratamiento con derivados del platino para una enfermedad avanzada. Participaron pacientes con cáncer de mama positivo para receptores hormonales o negativo para receptores hormonales.
    • La mediana de SSP fue significativamente más prolongada en el grupo de talazoparib que en el grupo de terapia estándar (8,6 vs. 5,6 meses; CRI de progresión de la enfermedad o muerte, 0,54; IC 95 %, 0,41–0,71; P < 0,001).
    • Se observaron beneficios en todos los subgrupos, aunque los IC fueron amplios en el subgrupo de pacientes que había recibido antes terapia con derivados del platino.
    • La mediana de SG no difirió entre los 2 grupos (22,3 vs. 19,5 meses, CRIde muerte, 0,76; IC 95 %, 0,55–1,06; P = 0,11), aunque los datos de supervivencia no son definitivos.
    • El principal efecto tóxico observado con talazoparib fue mielodepresión, en especial, anemia.
    • En los datos de desenlaces notificados por las pacientes se observaron más efectos favorables de mediciones de calidad de vida para el talazoparib que para la quimioterapia estándar.

(Para obtener más información, consultar el sumario en inglés del PDQ Genetics of Breast and Gynecologic Cancers).

Quimioterapia

Las pacientes con progresión tumoral durante la terapia hormonal son aptas para recibir quimioterapia citotóxica. No se dispone de datos que indiquen que la terapia combinada produce un beneficio de SG en comparación con la monoterapia. Las pacientes con tumores negativos para receptores hormonales y que tienen metástasis viscerales o enfermedad sintomática también son aptas para recibir citotóxicos.[60]

Los fármacos que han demostrado actividad en monoterapia para el cáncer de mama metastásico son los siguientes:

  • Antraciclinas.
    • Doxorrubicina.
    • Epirrubicina.
    • Doxorrubicina liposomal.[61-64]
    • Mitoxantrona.
  • Taxanos.
    • Paclitaxel.[65,66]
    • Docetaxel.
    • Nanopartículas de paclitaxel unida a albúmina (ABI-007 o Abraxane).[67,68]
  • Alquilantes.
    • Ciclofosfamida.
  • Fluoropirimidinas.
    • Capecitabina.[69-71]
    • 5-fluorouracilo (5-FU).
  • Antimetabolitos.
    • Metotrexato.
  • Alcaloides de vinca.
    • Vinorelbina.[72]
    • Vinblastina.
    • Vincristina.
  • Derivados del platino.
    • Carboplatino.
    • Cisplatino.
  • Otros.
    • Gemcitabina.[73]
    • Mitomicina C.
    • Mesilato de eribulina.[74,75]
    • Ixabepilona.[76]

Los regímenes combinados que han demostrado actividad para el cáncer de mama metastásico son los siguientes:

  • AC: doxorrubicina y ciclofosfamida.[77]
  • EC: epirrubicina y ciclofosfamida.[78]
  • Docetaxel y doxorrubicina.[79]
  • CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU.[80]
  • CMF: ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU.[81]
  • Doxorrubicina y paclitaxel.[82,83]
  • Docetaxel y capecitabina.[84]
  • Vinorelbina y epirrubicina.[85]
  • Capecitabina e ixabepilona.[86]
  • Carboplatino y gemcitabina.[87]
  • Gemcitabina y paclitaxel.[88]

No se dispone de datos que indiquen que la terapia combinada produce un beneficio de SG en comparación con la monoterapia. En un ensayo intergrupal del Eastern Cooperative Oncology Group (E-1193) se asignó al azar a pacientes para recibir paclitaxel y doxorrubicina, administradas en combinación o en secuencia.[89] Aunque la tasa de respuesta y el tiempo transcurrido hasta la progresión fueron mejores para el grupo de combinación, la supervivencia fue igual en ambos grupos.[89][Grado de comprobación: 1iiA]; [90,91]

Los siguientes factores afectan la selección del tratamiento del paciente:

  • Tasa de progresión de la enfermedad.
  • Presencia o ausencia de comorbilidades.
  • Preferencia del médico o de la paciente.

Actualmente no hay datos que apoyen la superioridad de ningún régimen en particular. Se puede utilizar monoterapias secuenciales o combinaciones para las pacientes que recaen con enfermedad metastásica. A menudo se administra quimioterapia combinada si hay indicios de enfermedad rápidamente progresiva o crisis viscerales. Las combinaciones de quimioterapia y terapia hormonal no han demostrado proveer una ventaja de SG en comparación con la administración secuencial de estos fármacos.[1,92]En una revisión sistemática de 17 ensayos aleatorizados, se encontró que la adición de uno o más medicamentos quimioterapéuticos a un régimen de quimioterapia para intensificar el tratamiento mejoró la respuesta tumoral pero no tuvo efecto en la SG.[93][Grado de comprobación: 1iiA]

Los siguientes factores se pueden tener en cuenta para tomar decisiones relacionadas con la duración de la quimioterapia:

  • Preferencias de la paciente y objetivos del tratamiento.
  • Efectos tóxicos de tratamientos previos.
  • Disponibilidad de otras opciones de tratamiento.

Varios grupos estudiaron la duración óptima del tratamiento para pacientes con enfermedad que responde al tratamiento o que se mantiene estable. En 2 ensayos aleatorizados se observó que para las pacientes que obtuvieron una respuesta completa al tratamiento inicial, la SSE se prolonga cuando en el momento de la recaída se inicia de inmediato tratamiento con un régimen de quimioterapia diferente en comparación con mantenerse observación.[94,95][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, en ninguno de estos 2 estudios se observó una mejora de la SG para las pacientes que recibieron tratamiento de inmediato; en uno de estos estudios,[95] la supervivencia fue de hecho más precaria en el grupo que recibió tratamiento inmediato. De manera similar, no se observaron diferencias de supervivencia cuando las pacientes que exhibieron una respuesta parcial o enfermedad estable después del tratamiento inicial se asignaron al azar para recibir una quimioterapia diferente, mantenerse en observación [96] o recibir un régimen de quimioterapia diferente en dosis altas versus dosis bajas.[97][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, 324 pacientes que lograron controlar su enfermedad se asignaron al azar para recibir quimioterapia de mantenimiento o someterse a observación. Las pacientes que recibieron quimioterapia de mantenimiento (paclitaxel y gemcitabina) mejoraron la SSP a los 6 meses y mejoraron la SG. Esto se relacionó con un aumento de la tasa de efectos adversos.[98][Grado de comprobación: 1iiA] Debido a que no hay un abordaje estándar para el tratamiento de la enfermedad metastásica, las pacientes que necesitan un régimen de segunda línea son aptas para participar en ensayos clínicos.

Quimioterapia e inmunoterapia

La adición de atezolizumab, un ligando 1 de muerte programada (PD-L1) unido a un anticuerpo, a la quimioterapia de primera línea para pacientes con cáncer de mama avanzado negativo para receptores hormonales y para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se evaluó el ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase III IMpassion130 (NCT02425891).[99] Las participantes (N = 902) se asignaron al azar en una proporción 1:1 a recibir atezolizumab y nanopartículas de paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) o placebo y nab-paclitaxel. Las pacientes se estratificaron de acuerdo con la presencia de metástasis hepáticas (si/no), el tratamiento previo con taxanos (si/no) y el estado de PD-L1 (positivo o negativo). Un puntaje de PD-L1 de 1 % o más alto se consideró como positivo. Los criterios coprincipales de valoración fueron la SSP y la SG, ambos evaluados en la población por intención de tratar y en la población con resultado positivo para PD-L1 (n = 369).

  1. Los datos de SSP definitivos después de una mediana de seguimiento de 12,9 meses son los siguientes:
    • En la población por intención de tratar, la SSP mejoró con la adición de atezolizumab (mediana de SSP, 7,2 vs. 5,5 meses; CRI, 0,80; IC 95 %, 0,69–0,92; P = 0,0025).
    • En la población positiva para PD-L1, la SSP mejoró con la adición de atezolizumab (mediana de SSP, 7,5 vs. 5 meses; CRI, 0,62; IC 95 %, 0,49–0,78; P < 0,001).
  2. Los datos de SG todavía no son definitivos. Los resultados del primer análisis interino para la SG que se realizó en el momento del análisis final de la SSP, son los siguientes:
    • En la población por intención de tratar, se encontró una tendencia no significativa de mejoría de la SG con la adición de atezolizumab (mediana de SG, 21,3 vs. 17,6 meses; CRI, 0,84; IC 95 %, 0,69–1,02; P = 0,08).
    • El diseño del estudio incluyó pruebas jerárquicas para la SG que exigían que la mejoría de la SG con atezolizumab fuera estadísticamente significativa en la población por intención de tratar antes de hacer la comparación de SG en los grupos de la población positiva para PD-L1. Esta exigencia no se cumplió en el momento del primer análisis interino por lo que no se pudo determinar un valor de P en ese momento para la comparación de la SG entre los 2 grupos de la población positiva para PD-L1. Sin embargo, la mediana de SG fue 9,5 meses más prolongada en el grupo de atezolizumab en la población positiva para PD-L1 (25 vs. 15,5 meses; CRI, 0,62; IC 95 %, 0,45–0,86).[99][Grado de comprobación: 1iDiii]
  3. Se presentaron efectos adversos según lo esperado. Los efectos adversos potencialmente inmunitarios fueron más frecuentes en el grupo de atezolizumab.

La FDA otorgó una aprobación acelerada para el uso de atezolizumab en combinación con paclitaxel fijado a una proteína para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o cáncer de mama triple negativo metastásico cuyos tumores expresan PD-L1.

Efectos cardiotóxicos de las antraciclinas

Se debe tomar en cuenta el potencial de efectos cardiotóxicos inducidos por las antraciclinas cuando se selecciona el régimen de quimioterapia en pacientes seleccionadas. Los factores de riesgo de toxicidad cardíaca identificados son los siguientes:

  • Edad avanzada.
  • Antecedentes de radioterapia dirigida a la pared torácica.
  • Antecedentes de exposición a antraciclinas.
  • Hipertensión y enfermedad cardíaca subyacente conocida.
  • Diabetes.

Se observó que el fármaco cardioprotector dexrazoxano disminuye el riesgo de toxicidad cardíaca inducida por la doxorrubicina en participantes de estudios controlados. El uso de este fármaco permitió la administración de dosis acumuladas de doxorrubicina más altas y la administración de doxorrubicina a pacientes con factores de riesgo cardíaco.[100-103] El riesgo de toxicidad cardiaca también se puede disminuir al administrar doxorrubicina mediante una infusión intravenosa continua.[104]En las directrices de la American Society of Clinical Oncology se indica el uso de dexrazoxano para las pacientes con cáncer metastásico que recibieron una dosis acumulada de doxorrubicina de 300 mg/m2 o más alta, cuando se considera que posiblemente sea beneficioso administrar otro tratamiento con una antraciclina.[105] El dexrazoxano tiene un efecto protector parecido en las pacientes que reciben epirrubicina.[106]

Cirugía

La cirugía a veces está indicada para pacientes seleccionadas. Por ejemplo, es posible que sea necesario hacer una cirugía en pacientes con las siguientes características:

  • Lesiones vegetantes o dolorosas en la mama (mastectomía).
  • Metástasis en el parénquima encefálico o metástasis vertebrales con compresión de la médula espinal.
  • Metástasis pulmonares aisladas.
  • Fracturas patológicas (o fracturas inminentes).
  • Derrames pleurales o pericárdicos.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer; para obtener información sobre derrames pleurales y pericárdicos, consultar el sumario del PDQ Síndromes cardiopulmonares).

Radioterapia

La radioterapia cumple una función importante para el tratamiento paliativo de las metástasis localizadas sintomáticas.[107] Las indicaciones para la radioterapia externa son las siguientes:

  • Metástasis óseas dolorosas.
  • Metástasis irresecables en el sistema nervioso central (es decir, encéfalo, meninges y médula espinal).
  • Obstrucción bronquial.
  • Lesiones vegetantes o dolorosas en la mama o la pared torácica.
  • Después de la cirugía de descompresión de metástasis intracraneales o de la médula espinal.
  • Después de la fijación de fracturas patológicas.

El cloruro de estroncio Sr 89, un radionúclido de administración sistémica, a veces se usa para la paliación de metástasis óseas difusas.[108,109]

Terapia de modificadores óseos

En pacientes con metástasis óseas se debe considerar el uso de terapia de modificadores óseos para reducir la morbilidad esquelética.[110] En los resultados de ensayos aleatorizados de pamidronato y clodronato en pacientes con metástasis óseas se observó disminución de la morbilidad esquelética.[111-113][Grado de comprobación: 1iC] El zoledronato fue por lo menos tan eficaz como el pamidronato.[114]

El esquema de dosificación óptimo para el zoledronato se estudió en el ensayo CALGB-70604 [Alliance; NCT00869206], en el que se asignó al azar a 1822 pacientes, 855 con cáncer de mama metastásico, a recibir ácido zoledrónico cada 4 semanas o cada 12 semanas.[115] Los episodios esqueléticos fueron similares en ambos grupos, 260 pacientes (29,5 %) en el grupo de dosificación de zoledronato cada 4 semanas y 253 pacientes (28,6 %) en el grupo de dosificación de zoledronato cada 12 semanas experimentaron por lo menos 1 episodio esquelético (diferencia de riesgo de -0,3 % [IC 95 % unilateral, -4 % hasta infinito]; P < 0,001 para la ausencia de inferioridad).[115][Grado de comprobación: 1iiD] Este estudio indica que el intervalo de dosificación más largo, cada 12 semanas, es una opción razonable para el tratamiento con zoledronato.

El anticuerpo monoclonal denosumab inhibe el ligando del receptor activador del factor nuclear κ β (RANKL). En un metanálisis de 3 ensayos de fase III (NCT00321464, NCT00321620 y NCT00330759) se comparó zoledronato versus denosumab para el tratamiento de las metástasis óseas y se indicó que el denosumab es similar al zoledronato para reducir el riesgo del primer episodio esquelético.[116]

(Para obtener más información sobre los bisfosfonatos, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).

Bevacizumab

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra todas las isoformas del factor de crecimiento endotelial vascular tipo A. Su función para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es controversial.

Datos probatorios (bevacizumab para el cáncer de mama metastásico):

  1. En un estudio aleatorizado sin anonimato único se estudió la eficacia e inocuidad del bevacizumab como tratamiento de segunda y tercera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico.[117] En el estudio se inscribieron 462 pacientes con antecedentes de tratamiento con antraciclinas y taxanos, que se asignaron al azar a recibir capecitabina con bevacizumab o sin este.[117][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el estudio no se logró demostrar un efecto estadísticamente significativo en la SSP (4,9 meses en el grupo de terapia combinada vs. 4,2 meses en el grupo de capecitabina sola; CRI, 0,98) o en la SG (15,1 vs. 14,5 meses).[117][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En el ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III ECOG-2100 (NCT00028990), se comparó la administración de paclitaxel solo o de paclitaxel y bevacizumab.[118][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el ensayo se demostró que la adición de bevacizumab al paclitaxel prolongó de forma significativa la mediana de SSP en comparación con el paclitaxel solo como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico (11,8 vs. 5,9 meses; CRI, 0,60; P < 0,001).[118][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La adición de bevacizumab no mejoró la tasa de SG (26,7 vs. 25,2 meses, P = 0,16).
    • Cabe resaltar que las pacientes tratadas en el grupo de bevacizumab tuvieron tasas significativamente más altas de hipertensión grave, proteinuria, isquemia cerebrovascular e infección.
  3. En el ensayo AVADO (NCT00333775), se asignó al azar a 736 pacientes para recibir docetaxel y placebo o bevacizumab en dosis de 7,5 mg/kg o de 15 mg/kg cada 3 semanas como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico.[119][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La combinación de docetaxel y bevacizumab en dosis de 15 mg/kg, pero no de 7,5 mg/kg, mejoró de forma modesta la mediana de la SSP en comparación con el placebo (10,1 vs. 8,1 meses) pero no mejoró la SG (30,2 vs. 31,9 meses; P = 0,85).[119][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se observó más toxicidad en los grupos de bevacizumab con tasas significativamente más altas de sangrado e hipertensión cuando se compararon con los grupos de placebo.
  4. En el ensayo RIBBON 1 (NCT00262067) 1237 pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir quimioterapia estándar y bevacizumab o quimioterapia estándar y placebo.[120][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La mediana de SSP fue más prolongada para cada grupo de combinación de bevacizumab (cohorte de capecitabina, aumento de 5,7 a 8,6 meses; CRI, 0,69; IC 95 %, 0,56–0,84; orden logarítmico, P < 0,001; cohorte de taxano y antraciclina, aumento de 8,0 a 9,2 meses; CRI, 0,64; IC 95 %, 0,52–0,80; orden logarítmico, P < 0,001).[120][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No se observaron diferencias estadísticamente significativas de la SG entre los grupos de placebo o bevacizumab.
    • Los efectos tóxicos relacionados con el bevacizumab fueron similares a los observados antes en ensayos clínicos de bevacizumab.
  5. En el ensayo RIBBON 2 (NCT00281697) se estudió la eficacia del bevacizumab como tratamiento de segunda línea para el cáncer de mama metastásico. En este ensayo 684 pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir quimioterapia estándar y bevacizumab o quimioterapia estándar y placebo.[121][Grado de comprobación: 1iA]
    • La mediana de SSP aumentó de 5,1 a 7,2 meses en el grupo de bevacizumab (CRI estratificado para la SSP, 0,78; IC 95 %, 0,64–0,93; P = 0,0072).
    • Sin embargo, no se observó diferencia estadísticamente significativa en la SG (16,4 meses para el grupo de quimioterapia y placebo vs. 18,0 meses para el grupo de quimioterapia y bevacizumab, P = 0,3741).[121][Grado de comprobación: 1iA]
    • Los efectos tóxicos relacionados con el bevacizumab fueron similares a los observados en ensayos clínicos previos.

En noviembre de 2011, la FDA revocó la aprobación del bevacizumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico a partir de la uniformidad en los resultados de mejoría modesta de la SSP sin efecto sobre la SG, y el perfil de toxicidad considerable de este medicamento.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Honig SF: Hormonal therapy and chemotherapy. In: Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al., eds.: Diseases of the Breast. Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia, Pa, 1996, pp 669-734.
  2. Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, et al.: Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 14 (8): 2197-205, 1996. [PUBMED Abstract]
  3. Bonneterre J, Thürlimann B, Robertson JF, et al.: Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 18 (22): 3748-57, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al.: Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 18 (22): 3758-67, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al.: Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 21 (11): 2101-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  6. Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP, et al.: Survival with aromatase inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: meta-analysis. J Natl Cancer Inst 98 (18): 1285-91, 2006. [PUBMED Abstract]
  7. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al.: Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med 367 (5): 435-44, 2012. [PUBMED Abstract]
  8. Bergh J, Jönsson PE, Lidbrink EK, et al.: FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol 30 (16): 1919-25, 2012. [PUBMED Abstract]
  9. Boccardo F, Rubagotti A, Perrotta A, et al.: Ovarian ablation versus goserelin with or without tamoxifen in pre-perimenopausal patients with advanced breast cancer: results of a multicentric Italian study. Ann Oncol 5 (4): 337-42, 1994. [PUBMED Abstract]
  10. Jonat W, Kaufmann M, Blamey RW, et al.: A randomised study to compare the effect of the luteinising hormone releasing hormone (LHRH) analogue goserelin with or without tamoxifen in pre- and perimenopausal patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer 31A (2): 137-42, 1995. [PUBMED Abstract]
  11. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, et al.: Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials. J Clin Oncol 19 (2): 343-53, 2001. [PUBMED Abstract]
  12. Klijn JG, Beex LV, Mauriac L, et al.: Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. J Natl Cancer Inst 92 (11): 903-11, 2000. [PUBMED Abstract]
  13. Buzdar AU, Jones SE, Vogel CL, et al.: A phase III trial comparing anastrozole (1 and 10 milligrams), a potent and selective aromatase inhibitor, with megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast carcinoma. Arimidex Study Group. Cancer 79 (4): 730-9, 1997. [PUBMED Abstract]
  14. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al.: Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol 16 (2): 453-61, 1998. [PUBMED Abstract]
  15. Jonat W, Howell A, Blomqvist C, et al.: A randomised trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer 32A (3): 404-12, 1996. [PUBMED Abstract]
  16. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D, et al.: Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2.5 mg daily, 0.5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Letrozole International Trial Group (AR/BC3). Ann Oncol 9 (6): 639-45, 1998. [PUBMED Abstract]
  17. Peethambaram PP, Ingle JN, Suman VJ, et al.: Randomized trial of diethylstilbestrol vs. tamoxifen in postmenopausal women with metastatic breast cancer. An updated analysis. Breast Cancer Res Treat 54 (2): 117-22, 1999. [PUBMED Abstract]
  18. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al.: Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. The Exemestane Study Group. J Clin Oncol 18 (7): 1399-411, 2000. [PUBMED Abstract]
  19. Kvinnsland S, Anker G, Dirix LY, et al.: High activity and tolerability demonstrated for exemestane in postmenopausal women with metastatic breast cancer who had previously failed on tamoxifen treatment. Eur J Cancer 36 (8): 976-82, 2000. [PUBMED Abstract]
  20. Buzdar A, Douma J, Davidson N, et al.: Phase III, multicenter, double-blind, randomized study of letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast cancer versus megestrol acetate. J Clin Oncol 19 (14): 3357-66, 2001. [PUBMED Abstract]
  21. Gibson LJ, Dawson CK, Lawrence DH, et al.: Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev (1): CD003370, 2007. [PUBMED Abstract]
  22. Howell A, Robertson JF, Abram P, et al.: Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol 22 (9): 1605-13, 2004. [PUBMED Abstract]
  23. Perey L, Paridaens R, Hawle H, et al.: Clinical benefit of fulvestrant in postmenopausal women with advanced breast cancer and primary or acquired resistance to aromatase inhibitors: final results of phase II Swiss Group for Clinical Cancer Research Trial (SAKK 21/00). Ann Oncol 18 (1): 64-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  24. Henderson IC: A rose is no longer a rose. J Clin Oncol 20 (16): 3365-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  25. Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al.: Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 20 (16): 3386-95, 2002. [PUBMED Abstract]
  26. Howell A, Robertson JF, Quaresma Albano J, et al.: Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 20 (16): 3396-403, 2002. [PUBMED Abstract]
  27. Flemming J, Madarnas Y, Franek JA: Fulvestrant for systemic therapy of locally advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women: a systematic review. Breast Cancer Res Treat 115 (2): 255-68, 2009. [PUBMED Abstract]
  28. Johnston SR, Kilburn LS, Ellis P, et al.: Fulvestrant plus anastrozole or placebo versus exemestane alone after progression on non-steroidal aromatase inhibitors in postmenopausal patients with hormone-receptor-positive locally advanced or metastatic breast cancer (SoFEA): a composite, multicentre, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 14 (10): 989-98, 2013. [PUBMED Abstract]
  29. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al.: Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 366 (6): 520-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  30. Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, et al.: Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2†. Ann Oncol 25 (12): 2357-62, 2014. [PUBMED Abstract]
  31. André F, O'Regan R, Ozguroglu M, et al.: Everolimus for women with trastuzumab-resistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (6): 580-91, 2014. [PUBMED Abstract]
  32. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al.: The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 16 (1): 25-35, 2015. [PUBMED Abstract]
  33. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al.: Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 375 (20): 1925-1936, 2016. [PUBMED Abstract]
  34. Turner NC, Ro J, André F, et al.: Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 373 (3): 209-19, 2015. [PUBMED Abstract]
  35. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al.: Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 17 (4): 425-39, 2016. [PUBMED Abstract]
  36. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al.: Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 379 (20): 1926-1936, 2018. [PUBMED Abstract]
  37. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al.: Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 375 (18): 1738-1748, 2016. [PUBMED Abstract]
  38. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al.: Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 36 (24): 2465-2472, 2018. [PUBMED Abstract]
  39. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al.: Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (7): 904-915, 2018. [PUBMED Abstract]
  40. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al.: MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 35 (32): 3638-3646, 2017. [PUBMED Abstract]
  41. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al.: MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 35 (25): 2875-2884, 2017. [PUBMED Abstract]
  42. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al.: MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res 23 (17): 5218-5224, 2017. [PUBMED Abstract]
  43. Pegram MD, Pauletti G, Slamon DJ: HER-2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. Breast Cancer Res Treat 52 (1-3): 65-77, 1998. [PUBMED Abstract]
  44. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al.: Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17 (9): 2639-48, 1999. [PUBMED Abstract]
  45. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344 (11): 783-92, 2001. [PUBMED Abstract]
  46. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al.: Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 20 (5): 1215-21, 2002. [PUBMED Abstract]
  47. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, et al.: Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 24 (18): 2786-92, 2006. [PUBMED Abstract]
  48. Valero V, Forbes J, Pegram MD, et al.: Multicenter phase III randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin, and trastuzumab as first-line chemotherapy for patients with HER2-gene-amplified metastatic breast cancer (BCIRG 007 study): two highly active therapeutic regimens. J Clin Oncol 29 (2): 149-56, 2011. [PUBMED Abstract]
  49. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 366 (2): 109-19, 2012. [PUBMED Abstract]
  50. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al.: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372 (8): 724-34, 2015. [PUBMED Abstract]
  51. Verma S, Miles D, Gianni L, et al.: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 367 (19): 1783-91, 2012. [PUBMED Abstract]
  52. Diéras V, Miles D, Verma S, et al.: Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (6): 732-742, 2017. [PUBMED Abstract]
  53. Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, et al.: Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 31 (9): 1157-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  54. Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al.: Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (7): 689-99, 2014. [PUBMED Abstract]
  55. Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al.: Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (6): 743-754, 2017. [PUBMED Abstract]
  56. Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al.: Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol 35 (2): 141-148, 2017. [PUBMED Abstract]
  57. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al.: Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355 (26): 2733-43, 2006. [PUBMED Abstract]
  58. Robson M, Im SA, Senkus E, et al.: Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 377 (6): 523-533, 2017. [PUBMED Abstract]
  59. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al.: Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 379 (8): 753-763, 2018. [PUBMED Abstract]
  60. Wilcken N, Dear R: Chemotherapy in metastatic breast cancer: A summary of all randomised trials reported 2000-2007. Eur J Cancer 44 (15): 2218-25, 2008. [PUBMED Abstract]
  61. Ranson MR, Carmichael J, O'Byrne K, et al.: Treatment of advanced breast cancer with sterically stabilized liposomal doxorubicin: results of a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 15 (10): 3185-91, 1997. [PUBMED Abstract]
  62. Harris L, Batist G, Belt R, et al.: Liposome-encapsulated doxorubicin compared with conventional doxorubicin in a randomized multicenter trial as first-line therapy of metastatic breast carcinoma. Cancer 94 (1): 25-36, 2002. [PUBMED Abstract]
  63. Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, et al.: Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol 22 (19): 3893-901, 2004. [PUBMED Abstract]
  64. Sparano JA, Makhson AN, Semiglazov VF, et al.: Pegylated liposomal doxorubicin plus docetaxel significantly improves time to progression without additive cardiotoxicity compared with docetaxel monotherapy in patients with advanced breast cancer previously treated with neoadjuvant-adjuvant anthracycline therapy: results from a randomized phase III study. J Clin Oncol 27 (27): 4522-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  65. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al.: Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J Clin Oncol 26 (10): 1642-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  66. Gonzalez-Angulo AM, Hortobagyi GN: Optimal schedule of paclitaxel: weekly is better. J Clin Oncol 26 (10): 1585-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  67. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al.: Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol 23 (31): 7794-803, 2005. [PUBMED Abstract]
  68. Ibrahim NK, Samuels B, Page R, et al.: Multicenter phase II trial of ABI-007, an albumin-bound paclitaxel, in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (25): 6019-26, 2005. [PUBMED Abstract]
  69. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al.: Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 17 (2): 485-93, 1999. [PUBMED Abstract]
  70. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, et al.: Multicenter, Phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer 92 (7): 1759-68, 2001. [PUBMED Abstract]
  71. Venturini M, Paridaens R, Rossner D, et al.: An open-label, multicenter study of outpatient capecitabine monotherapy in 631 patients with pretreated advanced breast cancer. Oncology 72 (1-2): 51-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  72. Degardin M, Bonneterre J, Hecquet B, et al.: Vinorelbine (navelbine) as a salvage treatment for advanced breast cancer. Ann Oncol 5 (5): 423-6, 1994. [PUBMED Abstract]
  73. Carmichael J, Walling J: Advanced breast cancer: investigational role of gemcitabine. Eur J Cancer 33 (Suppl 1): S27-30, 1997. [PUBMED Abstract]
  74. Vahdat LT, Pruitt B, Fabian CJ, et al.: Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 27 (18): 2954-61, 2009. [PUBMED Abstract]
  75. Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al.: Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 377 (9769): 914-23, 2011. [PUBMED Abstract]
  76. Smith JW 2nd, Vukelja S, Rabe A, et al.: Phase II randomized trial of weekly and every-3-week ixabepilone in metastatic breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 142 (2): 381-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  77. Tranum BL, McDonald B, Thigpen T, et al.: Adriamycin combinations in advanced breast cancer. A Southwest Oncology Group Study. Cancer 49 (5): 835-9, 1982. [PUBMED Abstract]
  78. Langley RE, Carmichael J, Jones AL, et al.: Phase III trial of epirubicin plus paclitaxel compared with epirubicin plus cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: United Kingdom National Cancer Research Institute trial AB01. J Clin Oncol 23 (33): 8322-30, 2005. [PUBMED Abstract]
  79. Misset JL, Dieras V, Gruia G, et al.: Dose-finding study of docetaxel and doxorubicin in first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 10 (5): 553-60, 1999. [PUBMED Abstract]
  80. Buzdar AU, Kau SW, Smith TL, et al.: Ten-year results of FAC adjuvant chemotherapy trial in breast cancer. Am J Clin Oncol 12 (2): 123-8, 1989. [PUBMED Abstract]
  81. Tormey DC, Gelman R, Band PR, et al.: Comparison of induction chemotherapies for metastatic breast cancer. An Eastern Cooperative Oncology Group Trial. Cancer 50 (7): 1235-44, 1982. [PUBMED Abstract]
  82. Jassem J, Pieńkowski T, Płuzańska A, et al.: Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: final results of a randomized phase III multicenter trial. J Clin Oncol 19 (6): 1707-15, 2001. [PUBMED Abstract]
  83. Biganzoli L, Cufer T, Bruning P, et al.: Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 Multicenter Phase III Trial. J Clin Oncol 20 (14): 3114-21, 2002. [PUBMED Abstract]
  84. O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al.: Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 20 (12): 2812-23, 2002. [PUBMED Abstract]
  85. Serin D, Verrill M, Jones A, et al.: Vinorelbine alternating oral and intravenous plus epirubicin in first-line therapy of metastatic breast cancer: results of a multicentre phase II study. Br J Cancer 92 (11): 1989-96, 2005. [PUBMED Abstract]
  86. Thomas ES, Gomez HL, Li RK, et al.: Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol 25 (33): 5210-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  87. O'Shaughnessy J, Schwartzberg L, Danso MA, et al.: Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 32 (34): 3840-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  88. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G, et al.: Gemcitabine plus Paclitaxel versus Paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment. J Clin Oncol 26 (24): 3950-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  89. Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al.: Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol 21 (4): 588-92, 2003. [PUBMED Abstract]
  90. Seidman AD: Sequential single-agent chemotherapy for metastatic breast cancer: therapeutic nihilism or realism? J Clin Oncol 21 (4): 577-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  91. Overmoyer B: Combination chemotherapy for metastatic breast cancer: reaching for the cure. J Clin Oncol 21 (4): 580-2, 2003. [PUBMED Abstract]
  92. Perez EA: Current management of metastatic breast cancer. Semin Oncol 26 (4 Suppl 12): 1-10, 1999. [PUBMED Abstract]
  93. Jones D, Ghersi D, Wilcken N: Addition of drug/s to a chemotherapy regimen for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 3: CD003368, 2006. [PUBMED Abstract]
  94. Falkson G, Gelman RS, Pandya KJ, et al.: Eastern Cooperative Oncology Group randomized trials of observation versus maintenance therapy for patients with metastatic breast cancer in complete remission following induction treatment. J Clin Oncol 16 (5): 1669-76, 1998. [PUBMED Abstract]
  95. Peters WP, Jones RB, Vrendenburgh J, et al.: A large, prospective, randomized trial of high-dose combination alkylating agents (CPB) with autologous cellular support (ABMS) as consolidation for patients with metastatic breast cancer achieving complete remission after intensive doxorubicin-based induction therapy (AFM). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 15: A-149, 121, 1996.
  96. Muss HB, Case LD, Richards F 2nd, et al.: Interrupted versus continuous chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. The Piedmont Oncology Association. N Engl J Med 325 (19): 1342-8, 1991. [PUBMED Abstract]
  97. Falkson G, Gelman RS, Glick J, et al.: Metastatic breast cancer: higher versus low dose maintenance treatment when only a partial response or a no change status is obtained following doxorubicin induction treatment. An Eastern Cooperative Oncology Group study. Ann Oncol 3 (9): 768-70, 1992. [PUBMED Abstract]
  98. Park YH, Jung KH, Im SA, et al.: Phase III, multicenter, randomized trial of maintenance chemotherapy versus observation in patients with metastatic breast cancer after achieving disease control with six cycles of gemcitabine plus paclitaxel as first-line chemotherapy: KCSG-BR07-02. J Clin Oncol 31 (14): 1732-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  99. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al.: Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 379 (22): 2108-2121, 2018. [PUBMED Abstract]
  100. Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, et al.: Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy. J Clin Oncol 15 (4): 1333-40, 1997. [PUBMED Abstract]
  101. Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, et al.: Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol 15 (4): 1318-32, 1997. [PUBMED Abstract]
  102. Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C, et al.: American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 17 (10): 3333-55, 1999. [PUBMED Abstract]
  103. Marty M, Espié M, Llombart A, et al.: Multicenter randomized phase III study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy. Ann Oncol 17 (4): 614-22, 2006. [PUBMED Abstract]
  104. Hortobagyi GN, Frye D, Buzdar AU, et al.: Decreased cardiac toxicity of doxorubicin administered by continuous intravenous infusion in combination chemotherapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 63 (1): 37-45, 1989. [PUBMED Abstract]
  105. Hensley ML, Hagerty KL, Kewalramani T, et al.: American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants. J Clin Oncol 27 (1): 127-45, 2009. [PUBMED Abstract]
  106. Venturini M, Michelotti A, Del Mastro L, et al.: Multicenter randomized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus no cardioprotection in women receiving epirubicin chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 14 (12): 3112-20, 1996. [PUBMED Abstract]
  107. Hartsell WF, Scott CB, Bruner DW, et al.: Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. J Natl Cancer Inst 97 (11): 798-804, 2005. [PUBMED Abstract]
  108. Porter AT, McEwan AJ, Powe JE, et al.: Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25 (5): 805-13, 1993. [PUBMED Abstract]
  109. Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, et al.: A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 31 (1): 33-40, 1994. [PUBMED Abstract]
  110. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al.: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21 (21): 4042-57, 2003. [PUBMED Abstract]
  111. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, et al.: Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 11 (1): 59-65, 1993. [PUBMED Abstract]
  112. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al.: Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 16 (6): 2038-44, 1998. [PUBMED Abstract]
  113. Powles T, Paterson A, McCloskey E, et al.: Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer [ISRCTN83688026]. Breast Cancer Res 8 (2): R13, 2006. [PUBMED Abstract]
  114. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98 (8): 1735-44, 2003. [PUBMED Abstract]
  115. Himelstein AL, Foster JC, Khatcheressian JL, et al.: Effect of Longer-Interval vs Standard Dosing of Zoledronic Acid on Skeletal Events in Patients With Bone Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA 317 (1): 48-58, 2017. [PUBMED Abstract]
  116. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al.: Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 48 (16): 3082-92, 2012. [PUBMED Abstract]
  117. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al.: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (4): 792-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  118. Miller K, Wang M, Gralow J, et al.: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357 (26): 2666-76, 2007. [PUBMED Abstract]
  119. Miles DW, Chan A, Dirix LY, et al.: Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28 (20): 3239-47, 2010. [PUBMED Abstract]
  120. Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al.: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (10): 1252-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  121. Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al.: RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (32): 4286-93, 2011. [PUBMED Abstract]

Carcinoma ductal in situ

Introducción

El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una afección no invasiva. El CDIS puede progresar hasta convertirse en cáncer invasivo, pero los cálculos de la probabilidad de que esto ocurra varían mucho. Algunos informes incluyen el CDIS en las estadísticas sobre el cáncer de mama. En 2015, se espera que el CDIS represente cerca de 16 % de todos los tumores de mama invasivos y no invasivos de diagnóstico reciente en los Estados Unidos.[1] De todos los casos de tumores invasivos y no invasivos identificados mediante exámenes de detección, el CDIS representa cerca de 25 % de todos los casos.

La frecuencia de diagnóstico de CDIS aumentó mucho en los Estados Unidos a partir del uso generalizado de la mamografía como método de detección. Muy pocos casos de CDIS se presentan como una masa palpable, más de 90 % se diagnostican solo mediante mamografía.[2]

El CDIS abarca un grupo heterogéneo de lesiones histopatológicas que se clasifican en los siguientes subtipos, principalmente de acuerdo con su perfil arquitectónico:

  • Micropapilar.
  • Papilar.
  • Sólido.
  • Cribiforme.
  • Comedón.

El CDIS de tipo comedón se compone de células con características citológicas de malignidad, con núcleos de grado alto, pleomorfismo y abundante necrosis luminal central. El CDIS de tipo comedón parece ser un tumor de mayor malignidad, con una probabilidad más alta de relacionarse con un carcinoma ductal invasivo.[3]

Opciones de tratamiento para pacientes con carcinoma ductal in situ

Las opciones de tratamiento para el carcinoma ductal in situ (CDIS) son las siguientes:

  1. Cirugía con conservación de la mama, o mastectomía y radioterapia, con tamoxifeno o sin este.
  2. Mastectomía total con tamoxifeno o sin este.

En el pasado, el tratamiento habitual del CDIS fue la mastectomía.[4] La justificación para la mastectomía incluía una incidencia de 30 % de enfermedad multicéntrica, una prevalencia de 40 % de tumor residual en la mastectomía después de una escisión amplia sola, y una incidencia de 25 a 50 % de recidiva en la mama después de una operación quirúrgica limitada al tumor palpable; 50 % de estas recidivas eran carcinomas invasivos.[4,5]La tasas de recidiva combinada local y a distancia después de la mastectomía es de 1 a 2 %. No hay comparaciones aleatorizadas de mastectomía versus cirugía con conservación de la mama y radioterapia dirigida a la mama.

Debido a que la cirugía con conservación de la mama combinada con radioterapia dirigida a la mama es eficaz para el carcinoma invasivo, este abordaje conservador se extendió al CDIS. Para determinar si el uso de la cirugía con conservación de la mama y la radioterapia era un abordaje razonable para el tratamiento del CDIS, el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) y la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) llevaron a cabo por separado ensayos aleatorizados de mujeres con CDIS localizado, con márgenes quirúrgicos negativos después de una biopsia por escisión, que se asignaron al azar para recibir radioterapia dirigida a la mama (50 Gy) o para no recibir tratamiento adicional.[6-9]

Datos probatorios (cirugía con conservación de la mama y radioterapia dirigida a la mama):

  1. De las 818 pacientes inscritas en el ensayo NSABP-B-17, en 80 % el diagnóstico se estableció mediante mamografía, y 70 % de las lesiones medían 1 cm o menos. Los resultados se notificaron en el intervalo de seguimiento actuarial a los 12 años.[7]; [9][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • ] La tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 31,7 a 15,7 % cuando se administró radioterapia (P < 0,005).
    • La radioterapia redujo la presentación de cáncer invasivo de 16,8 a 7,7 % (P = 0,001) y la recidiva de DCIS de 14,6 a 8,0 % (P = 0,001).
    • Se evaluaron 9 características patológicas por su capacidad de predecir la recidiva en la mama, pero se determinó que solo la comedonecrosis fue un factor pronóstico significativo de recidiva.
  2. De manera semejante, de 1010 pacientes inscritas en el ensayo EORTC-10853, en 71 % de las mujeres las lesiones se detectaron mediante mamografía. Los resultados se notificaron en el momento de una mediana de seguimiento de 10,5 años.[9][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • La tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 26 a 15 % (P < 0,001) con una disminución efectiva similar de las tasas de recidiva invasiva (13 a 8 %, P = 0,065) y no invasiva (14 a 7 %, P = 0,001).
    • En este análisis, los parámetros relacionados con un aumento de riesgo de recidiva en la mama fueron una edad de 40 años o menos, enfermedad palpable, CDIS de diferenciación intermedia o pobremente diferenciado, modelo de crecimiento cribiforme o sólido, y márgenes indeterminados. En otros informes, los márgenes que miden menos de 1 mm se relacionaron con una tasa de recidiva local inaceptable, incluso con radioterapia.[10]

    En ambos estudios, el efecto de la radioterapia fue uniforme para todos los factores de riesgo evaluados.

  3. En una revisión sistemática de 4 ensayos aleatorizados, se confirmó el beneficio de la administración de radioterapia (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,49; intervalo de confianza [IC], 95 %, 0,41–0,58; P < 0,00001). En este estudio, se tuvo que tratar con radioterapia a 9 mujeres para prevenir 1 recidiva de mama ipsilateral.[11]
  4. En un gran ensayo clínico nacional del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG-9804 [NCT00003857]) se comparó la cirugía con conservación de la mama y el uso de tamoxifeno con radioterapia o sin esta, pero se cerró temprano por inscripción insuficiente (636 de una proyección de inscripción de 1790 pacientes). Se inscribió a pacientes con CDIS de riesgo bajo (definido como CDIS de grado bajo o intermedio detectado mediante mamografía que midiera menos de 2,5 cm con márgenes de 3 mm o más).[12]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7 años, la tasa de fracaso local ipsilateral fue baja con observación (6,7 %; IC 95 %, 3,2–9,6 %), pero disminuyó significativamente con la adición de radioterapia (0,9 %; IC 95 %, 0,0–2,2 %).[12]

Los resultados de los ensayos NSABP-B-17 y EORTC-10853 y de otros 2 ensayos se incluyeron en un metanálisis en el que se demostró una reducción en todos los episodios de mama ipsilateral (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,41–0,58; P < 0,00001), recidiva invasiva ipsilateral (CRI, 0,50; IC 95 %, 0,32–0,76; P = 0,001) y recidiva de CDIS ipsilateral (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,39–0,95; P = 0,03).[13][Grado de comprobación: 1iiD] No obstante, después de 10 años de seguimiento no hubo un efecto significativo en la mortalidad por cáncer de mama, la mortalidad por otras causas diferentes al cáncer de mama ni la mortalidad por cualquier causa.[11]

Para identificar a un grupo de pacientes de pronóstico favorable en quienes se puede omitir la radioterapia posoperatoria, se formularon y pusieron a prueba de manera retrospectiva varios sistemas de estadificación patológica, pero no hubo consenso en cuanto a las recomendaciones.[14-17]

El Van Nuys Prognostic Index es un sistema de estadificación patológica que combina 3 factores predictivos de recidiva local (tamaño del tumor, ancho del margen y clasificación patológica). Se usó para un análisis retrospectivo de 333 pacientes tratadas con escisión sola, o con escisión y radioterapia.[17] Cuando se usa este índice pronóstico, se encontró que las pacientes con lesiones de pronóstico favorable que se someten a escisión quirúrgica sola tuvieron una tasa de recidiva baja (es decir, 2 % al cabo de una mediana de seguimiento de 79 meses). Se realizó otro análisis posterior con estos datos para determinar la influencia del ancho del margen sobre el control local.[18] Las pacientes con lesiones extirpadas que tienen márgenes que miden 10 mm o más en todas las direcciones tuvieron una probabilidad muy baja de presentar recidiva local con cirugía sola (4 % con una mediana de seguimiento de 8 años).

Ambas revisiones son retrospectivas, no controladas y sujetas a un importante sesgo de selección. Por el contrario, en el ensayo prospectivo del NSABP no se identificó ningún subconjunto de pacientes que no se beneficiara de la adición de radioterapia a la cirugía con conservación de la mama para el tratamiento de un CDIS.[3,6,13,19]

Para determinar si el tamoxifeno aumenta la eficacia del tratamiento local del CDIS, el NSABP realizó un ensayo prospectivo con enmascaramiento doble (NSABP-B-24).

Datos probatorios (terapia endocrina adyuvante):

  1. En el ensayo NSABP-B-24, se asignó al azar a 1804 mujeres para someterse a cirugía con conservación de la mama, radioterapia (50 Gy) y placebo, o cirugía con conservación de la mama, radioterapia y tamoxifeno (20 mg cada día durante 5 años).[20] En 23 % de las pacientes se encontraron márgenes quirúrgicos positivos o se desconocía el estado de los márgenes quirúrgicos. Alrededor de 80 % de las lesiones medían ≤1 cm y más de 80 % de las lesiones se detectaron mediante mamografía. Los episodios de cáncer de mama se definieron por la presencia de enfermedad ipsilateral nueva, enfermedad contralateral nueva o metástasis nuevas.
    • Las mujeres del grupo de tamoxifeno presentaron menos episodios de cáncer de mama a los 5 años que las mujeres tratadas con un placebo (8,2 vs. 13,4 %, P = 0,009).[20][Grado de comprobación: 1iDii]
    • En el grupo de tamoxifeno se redujo el cáncer de mama invasivo ipsilateral de 4,2 a 2,1 % a los 5 años (P = 0,03).
    • En el grupo de tamoxifeno también se redujo la incidencia de neoplasias de mama contralateral (invasivas y no invasivas) de 0,8 a 0,4 % al año (P = 0,01).
    • El beneficio del tamoxifeno se extendió a las pacientes con márgenes positivos o márgenes dudosos.[21] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Prevención del cáncer de seno [mama]).
    • No se comprobó ninguna ventaja para la supervivencia del uso de tamoxifeno.
  2. En el ensayo NSABP-B-24, se asignó al azar a 1804 mujeres para someterse a cirugía con conservación de la mama, radioterapia (50 Gy) y placebo, o cirugía con conservación de la mama, radioterapia y tamoxifeno (20 mg cada día durante 5 años).[20] En 23 % de las pacientes se encontraron márgenes quirúrgicos positivos o se desconocía el estado de los márgenes quirúrgicos. Alrededor de 80 % de las lesiones medían ≤1 cm y más de 80 % de las lesiones se detectaron mediante mamografía. Los episodios de cáncer de mama se definieron por la presencia de enfermedad ipsilateral nueva, enfermedad contralateral nueva o metástasis nuevas.
    • No se comprobó ninguna ventaja para la supervivencia del uso de tamoxifeno.
  3. En el ensayo con enmascaramiento doble NSABP-B35, 3104 mujeres posmenopáusicas con CDIS tratadas mediante cirugía con conservación de la mama, se asignaron al azar para recibir terapia adyuvante con tamoxifeno o anastrozol, además de la radioterapia adyuvante.
    • El uso de anastrozol se relacionó con una incidencia significativamente menor de episodios de cáncer de mama (CRI, 0,73; P = 0,023), pero no mejoró la supervivencia.[22][Grado de comprobación: 1iDi]
  4. En el ensayo Second International Breast Cancer Intervention Study (IBIS II DCIS [NCT00078832]), se inscribieron 2980 mujeres posmenopáusicas en una comparación con enmascaramiento doble de tamoxifeno y anastrozol como terapia adyuvante. Todas las mujeres se habían sometido a cirugía con conservación de la mama, y 71 % de ellas recibieron radioterapia antes.[23]
    • No se encontró diferencia en la tasa de recidiva del cáncer de mama a favor del anastrozol (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,64–1,23; P = 0,49) ni hubo diferencia en la supervivencia.

La decisión de recetar terapia endocrina después de un diagnóstico de CDIS a menudo conlleva a una conversación con la paciente sobre los posibles beneficios y efectos secundarios de cada fármaco.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2015. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2015. Available online. Last accessed April 8, 2019.
  2. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al.: Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 61 (4): 212-36, 2011 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  3. Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al.: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17: intraductal carcinoma. Cancer 86 (3): 429-38, 1999. [PUBMED Abstract]
  4. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al.: Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 127 (11): 1013-22, 1997. [PUBMED Abstract]
  5. Lagios MD, Westdahl PR, Margolin FR, et al.: Duct carcinoma in situ. Relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-term treatment failures. Cancer 50 (7): 1309-14, 1982. [PUBMED Abstract]
  6. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16 (2): 441-52, 1998. [PUBMED Abstract]
  7. Fisher B, Land S, Mamounas E, et al.: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 28 (4): 400-18, 2001. [PUBMED Abstract]
  8. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al.: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 355 (9203): 528-33, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al.: Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24 (21): 3381-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  10. Chan KC, Knox WF, Sinha G, et al.: Extent of excision margin width required in breast conserving surgery for ductal carcinoma in situ. Cancer 91 (1): 9-16, 2001. [PUBMED Abstract]
  11. Correa C, McGale P, Taylor C, et al.: Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst Monogr 2010 (41): 162-77, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. McCormick B, Winter K, Hudis C, et al.: RTOG 9804: a prospective randomized trial for good-risk ductal carcinoma in situ comparing radiotherapy with observation. J Clin Oncol 33 (7): 709-15, 2015. [PUBMED Abstract]
  13. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Cochrane Database Syst Rev 11: CD000563, 2013. [PUBMED Abstract]
  14. Page DL, Lagios MD: Pathologic analysis of the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B-17 Trial. Unanswered questions remaining unanswered considering current concepts of ductal carcinoma in situ. Cancer 75 (6): 1219-22; discussion 1223-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  15. Fisher ER, Costantino J, Fisher B, et al.: Response - blunting the counterpoint. Cancer 75 (6): 1223-1227, 1995.
  16. Holland R, Peterse JL, Millis RR, et al.: Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 11 (3): 167-80, 1994. [PUBMED Abstract]
  17. Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al.: A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 77 (11): 2267-74, 1996. [PUBMED Abstract]
  18. Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, et al.: The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 340 (19): 1455-61, 1999. [PUBMED Abstract]
  19. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast--a systematic review of the randomised trials. Breast 18 (3): 143-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  20. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353 (9169): 1993-2000, 1999. [PUBMED Abstract]
  21. Houghton J, George WD, Cuzick J, et al.: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 362 (9378): 95-102, 2003. [PUBMED Abstract]
  22. Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, et al.: Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 387 (10021): 849-56, 2016. [PUBMED Abstract]
  23. Forbes JF, Sestak I, Howell A, et al.: Anastrozole versus tamoxifen for the prevention of locoregional and contralateral breast cancer in postmenopausal women with locally excised ductal carcinoma in situ (IBIS-II DCIS): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 387 (10021): 866-73, 2016. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (07/11/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario fue objeto de amplia revisión.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de seno (mama). El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de seno (mama) son:

  • Joseph L. Pater, MD (NCIC-Clinical Trials Group)
  • Karen L. Smith, MD, MPH (Johns Hopkins University at Sibley Memorial Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de seno (mama). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/seno/pro/tratamiento-seno-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización:

Si desea copiar algo de este texto, vea Derechos de autor y uso de imágenes y contenido sobre instrucciones de derechos de autor y permisos. En caso de reproducción digital permitida, por favor, dé crédito al Instituto Nacional del Cáncer como su creador, y enlace al producto original del NCI usando el título original del producto; por ejemplo, “Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud publicada originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer.”