Los tumores de encéfalo primarios, como los tumores teratoides rabdoides atípicos, son un grupo diverso de enfermedades que juntas constituyen el tumor sólido más común de la niñez. Los sumarios de tratamiento de los tumores cerebrales infantiles del PDQ se organizan, ante todo, de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso establecida por la Organización Mundial de la Salud.[1,2] Los tumores cerebrales se clasifican según sus características histológicas, pero los hallazgos de análisis inmunohistoquímicos, citogenéticos y genético moleculares, así como las mediciones de la actividad mitótica se utilizan cada vez más para diagnosticar y clasificar el tumor. La ubicación del tumor y su grado de diseminación son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. Para obtener una descripción de la clasificación de los tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor encefálico, consultar Resumen de la clasificación de los tumores de encéfalo y médula espinal infantiles.
El tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) del sistema nervioso central (SNC) es un tumor raro, muy maligno desde el punto de vista clínico, que la mayoría de las veces afecta a niños de 3 años o menos, pero que también se presenta en niños de más edad y adultos. Alrededor de la mitad de los TTRA se forman en la fosa posterior.[3] La evaluación diagnóstica incluye imágenes por resonancia magnética (IRM) del eje encefalomedular y un examen del líquido cefalorraquídeo lumbar. El TTRA se vinculó con mutaciones somáticas y de la línea germinal en SMARCB1 y, con menor frecuencia, en SMARCA4; ambos son genes supresores de tumores.[4] Por el momento, no se dispone de un tratamiento estándar para los niños con TTRA. Está en evaluación un tratamiento multimodal que incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia.
Según la comprensión biológica actual, el TTRA forma parte de un grupo más amplio de tumores rabdoides. En este sumario, la expresión TTRA se refiere solo a los tumores del SNC; y el término tumor rabdoide contempla la posibilidad de que los tumores se formen en el SNC o fuera de este. A menos que se indique lo contrario en el texto, este sumario se refiere a los TTRA del SNC.
Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Es difícil determinar la incidencia exacta de los TTRA del SNC, ya que este tumor es raro y recién se reconoció a partir de 1996.[5]
Se desconoce la incidencia en pacientes de más edad. Sin embargo, en el Central Nervous System Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor Registry (AT/RT Registry), 12 de 42 pacientes (29 %) tenían más de 36 meses en el momento del diagnóstico.[9]
El TTRA infantil es un tumor maligno desde el punto de vista clínico que se presenta sobre todo en niños menores de 3 años, pero que también se observa en niños de más edad y adultos.[10,11]
Cerca de la mitad de los TTRA surgen en la fosa posterior, aunque es posible que se presenten en cualquier parte del SNC.[3,6] Los tumores de la fosa posterior en ocasiones se forman en el ángulo pontocerebelar o más cerca de la línea media. También se ha observado compromiso de nervios craneales individuales.
Dado que un TTRA crece rápido, los pacientes suelen tener una evolución de síntomas progresivos bastante breve, medida en días o semanas. Los signos y síntomas dependen de la ubicación del tumor. Los pacientes jóvenes con tumores de la fosa posterior suelen presentar síntomas relacionados con hidrocefalia, como los siguientes:
En ocasiones también presentan ataxia o regresión de las habilidades motoras.
Los datos de un registro indican que hasta el 30 % de los pacientes tienen diseminación de la enfermedad.[9,12,13] La diseminación se produce, por lo general, a través de vías leptomeníngeas y deja semillas de metástasis en la columna vertebral y en otras áreas del encéfalo. Hasta un 35 % de los pacientes exhiben mutaciones en la línea germinal y quizás sean propensos a tener tumores sincrónicos multifocales. También hay pocos informes de pacientes con tumores rabdoides renales sincrónicos y TTRA del SNC.[14-17]
Todos los pacientes en quienes se sospecha un TTRA infantil se deben someter a IRM del encéfalo y la columna vertebral. A menos que esté contraindicado desde el punto de vista médico, se debe realizar una inspección del líquido cefalorraquídeo para evaluar si hay indicios de tumor. En ocasiones, también se somete a los pacientes a una ecografía renal para detectar tumores sincrónicos.
No se puede distinguir de manera confiable los TTRA de otros tumores de encéfalo malignos a partir de la historia clínica o la evaluación radiográfica solas. Es necesaria la cirugía para obtener tejido y confirmar el diagnóstico. La tinción inmunohistoquímica para determinar la pérdida de expresión de la proteína SMARCB1 también se usa para confirmar el diagnóstico.[18,19]
Los factores pronósticos que afectan la supervivencia de pacientes con TTRA no están plenamente delineados.
Los siguientes son los factores conocidos que están relacionados con un desenlace adverso:
La mayor parte de los datos publicados sobre los desenlaces de los pacientes con TTRA se obtuvieron en series pequeñas y son de carácter retrospectivo. En los estudios retrospectivos iniciales, se notificó una supervivencia promedio desde el diagnóstico de solo 12 meses aproximadamente.[5,6,10,22,24] En un informe retrospectivo, la supervivencia general (SG) a 2 años fue mejor en los pacientes que se sometieron a una resección macroscópica total que en aquellos con una resección subtotal. Sin embargo, el efecto de la radioterapia en la supervivencia fue menos claro en este estudio.[22]
Hay informes que dan cuenta de sobrevivientes a largo plazo.[25] En particular, se notificó una mejora de la supervivencia en aquellos que recibieron terapia multimodal intensiva.[12,16]
El tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) del sistema nervioso central (SNC) infantil se describió por primera vez como una entidad clínica aislada en 1987 [1] a partir de sus características patológicas y genéticas distintivas. Antes de eso, se clasificaba con mayor frecuencia como meduloblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo del SNC (TNEP del SNC) o carcinoma del plexo coroideo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el TTRA como una neoplasia embrionaria de grado IV.[2]
Desde el punto de vista histológico, el TTRA es morfológicamente heterogéneo, suele contener capas de células epiteliales grandes con abundante citoplasma eosinofílico y células rabdoides dispersas, por lo general con componentes acompañantes de células neuroectodérmicas primitivas (células pequeñas, redondas y azuladas), células mesenquimatosas o células gliales.[3]
La tinción inmunohistoquímica de marcadores epiteliales (citoqueratina o antígeno de la membrana epitelial), proteína ácida fibrilar glial, sinaptofisina (o neurofilamento) y músculo liso (desmina) en ocasiones ayuda a identificar la heterogeneidad de diferenciación, pero variará según la composición celular.[4] Si bien no están presentes en todos los TTRA, las células rabdoides expresarán vimentina, antígeno de la membrana epitelial y actina de músculo liso.
La prueba inmunohistoquímica para la proteína SMARCB1 es útil para establecer el diagnóstico de TTRA. Se observa una pérdida de tinción SMARCB1 en las células neoplásicas, pero permanece en las células que no son neoplásicas (por ejemplo, las células endoteliales vasculares).[5-7]
El TTRA es un tumor de crecimiento rápido que tiene un índice de rotulación MIB-1 del 50 % al 100 %.[8]
El tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) fue el primer tumor encefálico primario infantil en el que se identificó el gen SMARCB1 (antes conocido como INI1 y hSNF5) y se lo propuso como gen oncosupresor.[9] El gen SMARCB1 tiene alteraciones genómicas en la mayoría de los tumores rabdoides, incluso en las neoplasias malignas rabdoides del SNC, renales y extrarrenales.[9] El SMARCB1 es un componente de un complejo de reestructuración de la cromatina de SWItch y sacarosa no fermentable (SWI/SNF).[10]
Los casos raros de tumores rabdoides que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones somáticas o germinales en SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo de reestructuración de la cromatina SWI/SNF.[7,11,12]
Con menor frecuencia, se describieron tumores negativos para SMARCA4 (pero que retienen SMARCB1).[7,11,12] La pérdida de tinción de SMARCB1 o SMARCA4 es un marcador que define el TTRA.
En la clasificación de 2016 de la OMS se define el TTRA por la presencia de alteraciones en SMARCB1 o SMARCA4. Los tumores con características histológicas de TTRA que no tienen estas alteraciones genómicas se denominan tumores embrionarios del SNC con características rabdoides.[2]
A pesar de la ausencia de alteraciones genómicas recurrentes diferentes a las de SMARCB1 y SMARCA4,[13-15] se han identificado subconjuntos de TTRA específicos desde el punto de vista biológico.[16-18] Los siguientes tres subconjuntos específicos de TTRA se identificaron mediante el empleo de matrices de metilación del DNA para 150 TTRA y matrices de expresión génica para 67 TTRA:[17]
El tumor neuroepitelial cribiforme es un cáncer de encéfalo que también se presenta en niños pequeños y tiene características genómicas y epigenómicas muy semejantes al TTRA TYR.[19] Para obtener más información, consultar la sección Tumor neuroepitelial cribiforme.
Además de las mutaciones somáticas, se notificaron mutaciones germinales en SMARCB1 en un subconjunto importante de pacientes con TTRA.[9,21] En un estudio de 65 niños con tumores rabdoides, se encontró que 23 (35 %) presentaban mutaciones o deleciones germinales en SMARCB1.[5] Los niños con alteraciones germinales en SMARCB1 presentaron manifestaciones a una edad más temprana que los casos esporádicos (mediana de edad, alrededor de 5 meses vs 18 meses) y fue más probable que tuvieran tumores multifocales sincrónicos en el cuadro clínico inicial.[5] Se encontró que uno de los progenitores era portador de una anomalía germinal en SMARCB1 en 7 de 22 casos evaluados que presentaban alteraciones germinales y que 4 de los progenitores portadores no estaban afectados por cánceres relacionados con SMARCB1.[5] Esto indica que los TTRA exhiben un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta.
También se observó mosaicismo gonadal, como se comprobó en familias con múltiples hermanos afectados por TTRA que tenían alteraciones idénticas en SMARCB1, pero en las que ambos progenitores carecían de una mutación o deleción en SMARCB1.[5,6] Se recomiendan exámenes de detección de mutaciones germinales en SMARCB1 a los niños con diagnóstico de TTRA para proporcionar asesoramiento a las familias sobre las consecuencias genéticas del diagnóstico de TTRA del niño.[5] Se han indicado recomendaciones preliminares para la evaluación genética y los posteriores exámenes de detección de los portadores de mutaciones no afectados (incluso los padres y los hermanos y hermanas del paciente afectado) y es probable que evolucionen a medida que mejore la comprensión de la predisposición al tumor rabdoide.[22] En los pacientes con una predisposición a TTRA quizás la IRM de cuerpo entero ayude a detectar tumores rabdoides sincrónicos fuera del SNC.
La pérdida de la expresión de las proteínas SMARCB1 o SMARCA4 tiene importancia terapéutica, porque esta pérdida crea una dependencia de la actividad de EZH2 por parte de las células cancerosas.[23] En estudios preclínicos se observó que algunas líneas de xenoinjerto de TTRA con pérdida de SMARCB1 responden a los inhibidores de EZH2 presentando inhibición del crecimiento tumoral y, en ocasiones, regresión tumoral.[24,25] En un estudio del inhibidor de EZH2, tazemetostat, se observaron respuestas objetivas en pacientes adultos cuyos tumores exhibían pérdida de SMARCB1 o SMARCA4 (tumores rabdoides malignos fuera del SNC y sarcoma epitelioide).[26] Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante.
Se definió de forma clara el síndrome de predisposición a tumores rabdoides (RTPS) que por lo general se relaciona con alteraciones germinales en SMARCB1 (y en menor medida con alteraciones germinales en SMARCA4).[9,21] La presentación sincrónica de tumor rabdoide maligno extracraneal (de riñón o tejido blando) y TTRA, tumores rabdoides malignos bilaterales renales, o tumores rabdoides malignos en dos o más hermanos, es muy indicativa de RTPS.
Este síndrome se manifiesta por una marcada predisposición a la presentación de tumores rabdoides malignos durante la lactancia y la niñez temprana. Se piensa que hasta un tercio de los TTRA surgen en el entorno de un RTPS; la mayoría de ellos se presentan en el primer año de vida. La neoplasia maligna más frecuente del RTPS que no afecta el SNC es el tumor rabdoide maligno de riñón, que también se observa durante la lactancia.
Para obtener más información sobre el RTPS, consultar la sección Pruebas genéticas y vigilancia de los tumores rabdoides de riñón en Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.
El tumor neuroepitelial cribiforme se diferencia del TTRA por sus características histológicas y clínicas, pero tiene características genómicas y epigenómicas muy semejantes al TTRA TYR.[19] Al igual que el TTRA, el tumor neuroepitelial cribiforme se presenta en niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) y las células tumorales no expresan SMARCB1. Desde el punto de vista histológico, el tumor neuroepitelial cribiforme se caracteriza por la presencia de hebras y cintas cribiformes, pero carece de células tumorales rabdoides con abundante citoplasma eosinofílico. Al igual que en el TTRA TYR, casi siempre se observa expresión de la tirosinasa. El desenlace de los pacientes con tumor neuroepitelial cribiforme es más favorable que el desenlace de los pacientes con TTRA TYR. En un estudio, se notificó solo 1 muerte entre 10 niños con tumor neuroepitelial cribiforme.[19]
No hay un sistema de estadificación definido para el tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil. A efectos de tratamiento, los pacientes se clasifican con enfermedad recién diagnosticada o recidivante con diseminación al eje encefalomedular o sin esta.
Aún no se ha definido un tratamiento estándar para los niños con tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) del sistema nervioso central (SNC) recién diagnosticado. Dada la naturaleza sumamente maligna del tumor, la mayoría de los pacientes se tratan con terapia multimodal intensiva. Sin embargo, la edad temprana de la mayoría de los pacientes impone limitaciones a la intensidad del tratamiento, en particular, de la radioterapia.
Las siguientes son las opciones de tratamiento de los TTRA del SNC recién diagnosticados:
Es posible que el alcance de la resección quirúrgica afecte la supervivencia. Los datos del Central Nervous System Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor Registry (AT/RT Registry) indican que los pacientes sometidos a resección completa quizás tengan una mediana de supervivencia más alta, aunque la resección quirúrgica completa suele ser difícil debido a la naturaleza invasiva del tumor.[1]
La quimioterapia ha sido la principal terapia adyuvante para los niños muy pequeños con TTRA. En estudios de un grupo cooperativo en los que se incluyó a niños menores de 36 meses, se demostró que la supervivencia fue precaria cuando se trataron solo con regímenes quimioterapéuticos estándar.[2] El Children’s Cancer Group notificó una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 2 años del 14 % en 28 niños menores de 36 meses tratados con quimioterapia multifarmacológica.[3]
Los regímenes intensivos en los que se usan varias combinaciones quimioterapéuticas de dosis altas,[4][Nivel de evidencia C1]; [5,6][Nivel de evidencia C2] quimioterapia intratecal y radioterapia condujeron a una supervivencia prolongada en algunos pacientes.
Se trató a 13 pacientes del AT/RT Registry con quimioterapia de dosis altas y rescate de células madre hematopoyéticas como parte del tratamiento inicial.[1] Según el último informe, 4 de estos pacientes (2 de los cuales también recibieron radiación), estaban vivos y sin progresión de la enfermedad entre 21,5 y 90 meses después del diagnóstico. De 15 niños evaluables (todos menores de 32 meses en el momento del diagnóstico) que participaron en un protocolo quimioterapéutico de Head Start III, 2 sobrevivieron por más de 47 meses.[7][Nivel de evidencia C1]
La radioterapia parece tener un efecto positivo en la supervivencia de los pacientes con TTRA.
Evidencia (radioterapia):
Evidencia (terapia multimodal):
A partir de los 2 estudios que se resumieron antes, la terapia multimodal con cirugía, radioterapia y quimioterapia, parece ser el mejor tratamiento para optimizar la supervivencia de los niños con TTRA. Sin embargo, los efectos tóxicos pueden ser importantes, y todavía se debe determinar el régimen más eficaz y la secuencia óptima de las terapias.
Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de internet ClinicalTrials.gov.
No hay un tratamiento estándar para niños con tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) del sistema nervioso central (SNC) recidivante.
Están en curso ensayos de terapia dirigida molecular. En un estudio del inhibidor EZH2 tazemetostat en adultos con sarcoma epitelioide y tumores rabdoides malignos fuera del sistema nervioso central (SNC) que exhibían pérdida de SMARCB1 o SMARCA4, se observó enfermedad estable prolongada, así como respuestas objetivas.[1] La actividad del tazemetostat en niños con TTRA está en evaluación clínica.
La radioterapia estereotáctica o la radiocirugía estereotáctica, así como la radioterapia focal también se pueden considerar para el tratamiento de niños con enfermedad recidivante.[2]
Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos porque no hay fármacos estándar que hayan demostrado actividad clínica significativa.
Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir los síntomas y el estrés de la enfermedad terminal.
Quizás haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
Los pacientes que presentan tumores con variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del Pediatric MATCH podrán inscribirse para recibir tratamiento en este ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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