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¿Prequntas sobre el cáncer?

Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 1 de mayo de 2014

Toxicidades orales no relacionadas con la quimioterapia o la radioterapia

Osteonecrosis de la mandíbula relacionada con los medicamentos (ONM)
        Diagnóstico de la osteonecrosis relacionada con los bisfosfonatos
        Tratamiento de la osteonecrosis relacionada con los bisfosfonatos
        Interrupción definitiva del tratamiento con bisfosfonatos
        Osteonecrosis espontánea y asintomática
        Efectos sobre la calidad de vida
        Consumo de tabaco y ONM



Osteonecrosis de la mandíbula relacionada con los medicamentos (ONM)

Los informes de los primeros casos de osteonecrosis de la mandíbula relacionados con los medicamentos (ONM) se observaron en los pacientes que toma bisfosfonatos.[1-3] Los bisfosfonatos son inhibidores potentes de los osteoclastos. Se usan en los pacientes de cáncer con metástasis esqueléticas, como del seno, de la próstata o del pulmón y en pacientes con mieloma múltiple. Los bisfosfonatos también se usan en el tratamiento de la hipercalcemia maligna, reducen el riesgo de fractura y dolor óseo y mejoran la calidad de vida de los pacientes con enfermedad ósea maligna.[4] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

Las pruebas en la bibliografía médica y odontológica revelan varios casos de ONM con el uso de medicamentos diferentes de los bisfosfonatos como los siguientes:[5,6]

  • Denosumab, un anticuerpo monoclonal humano que inhibe el receptor activante ligando del factor nuclear Kβ (RANKL).
  • Los medicamentos antiangiogénicos que están en prueba para el tratamiento de casos avanzados de cáncer son bevaxizumab, sunitinib y, posiblemente, sorafenib.
Cuadro 5. Medicamentos y sustancias biológicas que se usan en oncología de las que se notifica que se relacionan con la ONM
Nombre farmacológico (marca comercial) Fabricante (Indicación) Clase de fármaco Modo de acción ¿Se notifica que causa ONM? 
TEGI = tumores del estroma gastrointestinal ONM = osteonecrosis de la mandíbula relacionada con medicamentos; RANKL = receptor activador del ligando del factor nuclear K β; FCEV = factor de crecimiento vascular endotelial.
Ácido zoledrónico (Zometa, Reclast)Novartis (metástasis ósea; pérdida ósea por el tratamiento de cáncer )Bisfosfonato (Inhibidor de la resorción)Inhibidor de los osteoclastosSi
Pamidronato (Aredia)NovartisBisfosfonato (Inhibidor de la resorción)Inhibidor de los osteoclastosSi
Alendronato (Fosamax)Merck (pérdida ósea por el tratamiento del cáncer)Bisfosfonato (Inhibidor de la resorción)Inhibidor de los osteoclastosSi
Denosumab (Prolia, XGeva)Amgen, Inc. (metástasis ósea; osteoporosis; pérdida ósea por el tratamiento del cáncer)Anticuerpo monoclonal humanizado (Inhibidor de la resorción)Supresión de la remodelación ósea por inhibición de RANKLSi
Bevacizumab (Avastin)Genentech BioOncology (cáncer avanzado: cáncer colorrectal metastásico; cáncer de pulmón de células no escamosas no pequeñas; glioblastoma; carcinoma metastásico de células renales)AntiangiogénicoInhibidor de la angiogénesis al impedir la acción de FCEVSi
Sunitinib (Sutent)Pfizer Oncology (carcinoma renal avanzado; TEGI)AntiangiogénicoInhibidor de los osteoclastosSi
Sorafenib (Nexavar)Bayer Health Care Pharmaceuticals (carcinoma de célula renal; carcinoma hepatocelular)AntiangiogénicoInhibidor de la angiogénesis al impedir la acción de la tirosina cinasa FCEVSi, cuando se combina con inhibidores de la resorción

Con la aprobación de un nuevo medicamento inhibidor de la resorción, denosumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado que tiene como objetivo el RANKL y que cuenta con indicaciones similares a la de los bisfosfonatos, informes adicionales confirmaron que este fármaco nuevo puede causar también ONM. Posteriormente, la introducción de medicamentos antiangiogénicos en los ensayos clínicos oncológicos reveló que estas sustancias se pueden relacionar con la presentación de ONM, ya sea solos o utilizados en combinación con otros inhibidores de la resorción. Cuando los antiangiogénicos se usan en combinación con bisfosfonatos, el riesgo de ONM aumento de modo significativo.

Por tanto, la osteonecrosis de la mandíbula ya no es un problema exclusivamente relacionado con el uso de bisfosfonatos; también se relaciona con el uso de otros medicamentos como el anticuerpo monoclonal denosumab y de antiangiogénicos como el bevacizumab y el sorafenib. Por esta razón, se propone que la nomenclatura que se refiere a esta patología se cambié a ONM, que significa osteonecrosis de la mandíbula relacionada con los medicamentos.

La ONM es una complicación oral de la terapia con inhibidores de la resorción administrada a pacientes de cáncer.[7] Notificada por primera vez en 2003,[1-3] la ONM se define como la aparición inesperada de hueso necrótico expuesto en cualquier parte de la cavidad oral de un individuo que recibe fármacos que se han relacionado con ONM (bisfosfonatos, denosumab y antiangiogénicos), y que no ha recibido radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello. El hueso expuesto persiste por lo menos de 6 a 8 semanas a pesar de que se proporcione atención dental estándar. También es posible que se presenten síntomas de enfermedad dental , periodontal o ambas sin exposición ósea visible.[8] La presencia de ONM se basa en los casos notificados en la bibliografía y oscila entre 1 y 10% de los pacientes que reciben la formulación intravenosa (pamidronato y ácido zoledrónico) y a menos de 1% de los pacientes que toman bisfosfonatos por vía oral.[9,10]

En estudio en el que se evaluó la literatura médica hasta diciembre de 2008, se encontró que la prevalencia de la ONM varía de acuerdo con el diseño del estudio y el tipo de bisfosfonato que se use. Por ejemplo, los estudios en los que la evaluación de los pacientes y el seguimiento se llevan a cabo por odontólogos profesionales muestran una prevalencia general de 7,3%, mientras que los estudios de encuestas de grandes poblaciones de pacientes muestran una prevalencia de menos de 1%. Si la prevalencia se calcula sobre la base del tipo de bisfosfonato utilizado, entonces la prevalencia de los casos de ONM en los que se usa una combinación de ácido zoledrónico y pamidronato en el transcurso del tratamiento puede llegar a 24,5%.[11] La mandíbula se ve afectada en aproximadamente 68% de los casos, el maxilar en alrededor de 28% de los casos y ambos maxilares en cerca de 4% de los casos.[12] Sin embargo, hay informes con pruebas de ONM en otras partes de la cabeza, el cuello y el esqueleto.[13-15]

En un análisis de tres ensayos de fase III, se evaluaron la incidencia, los factores de riesgo, los desenlaces de la ONM en pacientes que presentaban enfermedad metastásica ósea secundaria a tumores sólidos o mieloma y quienes recibían tratamientos inhibidores de la resorción.[16] Los pacientes se asignaron a recibir inyecciones subcutáneas de denosumab (120 mg) o ácido zoledrónico intravenoso (4 mg) cada 4 semanas. Se realizaron exámenes orales al inicio y cada 6 meses. Un panel de expertos dentales determinó los episodios orales adversos. De 5.723 pacientes que participaron, 89 (1,6%) recibieron un diagnóstico de ONM; 37 recibieron ácido zoledrónico y 52, denosumab. Se informó de la extracción dental en dos tercios de los pacientes con ONM. Para octubre de 2010, la ONM se resolvió en 36% de los pacientes (29,7% para el ácido zoledrónico y 40,4% para el denosumab). En un análisis combinado de estos ensayos, se encontró que la ONM fue una complicación poco frecuente, su manejo fue generalmente conservador y más de un tercio de los pacientes se curó. La terapia dirigida a los huesos puede ayudar a reducir la tasa de ONM y mejorar los resultados.[16]

Cuando se comparó el denosumab se comparó con el placebo en un estudio de hombres con enfermedad sin metástasis, el cáncer de próstata de riesgo alto resistente a la castración en que los pacientes recibieron tratamiento por lo menos durante 24 meses, la incidencia de ONM fue de 4,6% en los pacientes tratados con denosumab; no hubo casos de ONM en el grupo de placebo.[17] Por ende, el tiempo durante el que se administra la medicación puede ser un factor en la presentación de ONM.

Los siguientes son los factores de riesgo de la ONM:

La incidencia de ONM se puede reducir mediante la adopción de medidas dentales preventivas antes del inicio del tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con tumores sólidos y metástasis óseas.[21,22]

Diagnóstico de la osteonecrosis relacionada con los bisfosfonatos

El diagnóstico de la osteonecrosis relacionada con bisfosfonatos (ONM puede presentar un desafío clínico. Las siguientes son los cuadros clínicos más comunes:

  • Clásico: un paciente de cáncer con metástasis esquelética que recibe tratamiento intravenoso con bisfosfonato o denosumab y que se presenta con hueso necrótico visible en la cavidad bucal; el sitio puede presentar infección y dolor. Estas condiciones son las razones características para derivarlo a un odontólogo. El dolor es resultado tanto de la inflamación de los tejidos blandos contiguos al hueso necrótico como de una infección. En los casos más avanzados normalmente se presentan otros síntomas (por ejemplo, parestesia secundaria al compromiso neurológico local). La secreción purulenta en el área expuesta indica una infección activa. El examen radiográfico puede indicar la presencia de áreas radiotransparentes y radiopacas características relacionadas con un secuestro óseo. Se puede presentar trabeculación ósea con apariencia apolillada, que indica la destrucción ósea en curso. Las lesiones pueden surgir como secundarias a los tratamientos dentales quirúrgicos (por ejemplo, extracción dental o cirugía periodontal), infección dental importante o trauma. De forma alterna, la ONM puede surgir de forma espontánea sin que se encuentre trauma o predisposición al tratamiento.

  • Menos frecuente: un paciente de cáncer que recibe tratamiento intravenoso con bisfosfonatos o denosumab y se queja de un dolor que imita una patología periodóntica o pulpar. No hay un hueso necrótico expuesto clínicamente visible, pero puede haber una fístula de drenaje o una secreción purulenta del surco periodóntico. Por lo común, los dientes afectados son sintomáticos a la palpación y a la percusión.

  • Ocasional: un paciente de cáncer que se queja de dolor e incomodidad orales, pero que no presenta un diagnóstico definitivo de ONM ya que no resulta obvia la exposición clínica del hueso. En estos pacientes se debe atender primero el diagnóstico clínico más probable. Es importante reconocer que administrar inhibidores de la resorción puede ocasionar dolor óseo, como en áreas de la cabeza, el cuello y la mandíbula; esta posible etiología de síntomas mandibulares se debe tomar en cuenta al realizar diagnósticos dentales adicionales. Se deben llevar a cabo pruebas clínicas rutinarias de la pulpa para identificar signos y síntomas de enfermedad periodontal (por ejemplo, huecos profundos, pérdida ósea y sangrado con facilidad). También se debe llevar a cabo un examen radiográfico. Aunque no se ha confirmado de forma definitiva en la bibliografía, el hallazgo radiográfico de esclerosis o ausencia de la lámina dura del diente en cuestión puede indicar la presencia temprana de ONM.[12][Grado de comprobación: III]

    Lo primero que se debe realizar es un tratamiento endodóntico y periodontal. Se le debe advertir al paciente sobre la posibilidad de ONM y se le debe capacitar sobre los procedimientos de higiene bucal. Si se recomienda una extracción dental, se le debe explicar al paciente la posibilidad de ONM subclínica. Por tanto, se debe tener en cuenta una dilación o ausencia de curación después de la extracción como un riesgo de presentar finalmente ONM. Antes de llevar a cabo un procedimiento invasivo, se debe conversar con el médico del paciente sobre el riesgo de sangrado excesivo o de infección a causa de la inmunosupresión medular y formular las medidas preventivas apropiadas.

Tratamiento de la osteonecrosis relacionada con los bisfosfonatos

La osteonecrosis relacionada con los bisfosfonatos ONM confirmada con hueso expuesto en la cavidad oral se debe tratar inicialmente en forma conservadora, con desbridamiento y extracción local de los márgenes filosos del hueso. Esto reduce el riesgo de traumatismo en el tejido blando, como en la lengua. Los antibióticos sistémicos se deben administrar cuando se presenta una infección activa con secreción purulenta, tumefacción e inflamación de los tejidos blandos circundantes, y dolor. El tratamiento inicial se debe llevar a cabo con un solo antibiótico, pero no hay acuerdo con respecto al medicamento preferido. Las opciones incluyen los siguientes medicamentos:

  • Amoxicilina: 500 mg, 4 veces al día durante por lo menos 14 días.
  • Metronidazol: 250 mg, 3 veces al día durante por lo menos 14 días.
  • Clindamicina: 300 mg, 4 veces al día durante por lo menos 14 días.
  • Amoxicilina y ácido clavulánico, 500 mg, 4 veces al día durante por lo menos 14 días.

Además, se puede administrar terapia oral tópica mediante enjuagues bucales de clorhexidina al 0,12%, o enjuagues de tetraciclina (62,5 mg/oz) dos veces al día. Se debe recalcar la necesidad de una higiene bucodental meticulosa con cepillado y uso de hilo dental después de las comidas.[4,9,10,12,23,24]

El paciente se debe reevaluar a las dos semanas. Se pueden interrumpir los antibióticos sistémicos cuando mejoran los signos y síntomas clínicos. Sin embargo, se deben mantener las medidas locales como parte de los procedimientos corrientes de higiene oral, que incluyen cepillado y uso de hilo dental.

En los casos de ONM resistentes al tratamiento, se debe mantener a los pacientes con tratamiento de largo plazo con antibióticos. Con estos pacientes, se puede considerar una combinación de diferentes antibióticos, como la penicilina y el metronidazol. Otra posibilidad es usar clindamicina o una combinación de amoxicilina y ácido clavulánico en lugar de la amoxicilina. Cuando el proceso infeccioso se extiende hasta áreas más críticas de la cabeza y el cuello, es posible que el paciente necesite hospitalización y tratamiento con antibióticos por vía intravenosa; también es posible que se necesite una resección quirúrgica extensa de las áreas afectadas.[24]

Los informes indican que la ONM se puede tratar de manera satisfactoria mediante el resecado quirúrgico y el cierre de la herida primaria, especialmente en casos de tratamiento resistente a la terapia conservadora.[25-27]El uso de cirugía radical va en aumento y parece que el paradigma inicial de que no debe usarse cirugía en los casos de ONM ya no es cierto. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes que la cirugía puede ocasionar un fracaso del tratamiento y que no todos los casos se tratan con éxito. Con la cirugía como opción de tratamiento, los médicos ahora realizan biopsias óseas para confirmar el diagnóstico de ONM. Siempre existe la posibilidad de enfermedad metastásica en las mandíbulas de los pacientes de cáncer, que imita una ONM; el diagnóstico final se debe confirmar mediante examen histopatológico.[28]Se ha indicado el uso de rayos láser quirúrgicos como alternativa para los pacientes de ONM que no responden al tratamiento conservador.[29]

El uso de la terapia con oxígeno hiperbárico (OHB) para tratar casos establecidos de ONM no parece ser eficaz.[4,12,23,24] Sin embargo, los datos indican que la terapia de OHB, además de la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, puede beneficiar a los pacientes de ONM.[30] Todavía están pendientes datos definitivos mientras continúa la investigación en esta área.[31]

Otro enfoque posible implica la manipulación quirúrgica y el uso del marcado óseo con tetraciclina. En esta modalidad, el paciente se trata con una dosis estándar de tetraciclina unos días antes de la cirugía. Durante la cirugía, cuando se expone el hueso, este se ilumina con la lámpara de Wood. El hueso necrótico no se muestra fluorescente y se extrae. El procedimiento continúa hasta que se observe fluorescencia, lo que indica la presencia de huesos vitales.[32]

La American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons propuso un sistema de estadificación para la ONM e indicó estrategias de tratamiento (consultar el Cuadro 6, adaptado del documentos con las pautas [33]

Cuadro 6. Sistema de estadificación de las ONM
Estadificación BRONJ (ONM)  Estrategias de tratamiento 
BRONJ = osteonecrosis de la mandíbula relacionada con bisfosfonatos; IV = intravenoso; ONM = osteonecrosis de la mandíbula relacionada con medicamentos
Categoría de riesgo: o hay apariencia de hueso necrosado en pacientes que han sido tratados con bisfosfonatos administrados por vía oral o IV.No se indica tratamiento; educación del paciente.
Estadio 0: no hay prueba clínica de hueso necrosado, pero hay manifestaciones clínicas no específicas y síntomas.Tratamiento sistémico, como el uso de medicamentos para el dolor y antibióticos.
Estadio 1: hueso expuesto o necrótico en pacientes asintomáticos y que no presentan pruebas de infección.Enjuague bucal antibacteriano; seguimiento médico trimestral; educación del paciente y revisión de las indicaciones para la terapia continuada con bisfosfonatos.
Estadio 2: hueso expuesto y necrótico relacionado con una infección, como lo muestra el dolor y el eritema en la región del hueso expuesto, con drenado purulento o sin este.Tratamiento sintomático con antibióticos orales; Enjuague bucal antibacteriano; control del dolor; limpieza superficial para aliviar la irritación del tejido blando.
Estadio 3: hueso expuesto y necrótico en pacientes con dolor, infección y uno o más de lo siguiente: hueso expuesto y necrótico que se extiende más allá de la región alveolar del hueso (es decir, borde inferior y la rama mandibular, el seno maxilar y la apófisis cigomática de la mandíbula superior), lo que produce fractura patológica, fístula extraoral, comunicación sinusal oral/nasal oral u osteolisis que se extiende al borde inferior de la mandíbula del piso del seno nasal.Enjuague bucal antibacteriano; tratamiento con antibióticos y control del dolor; desbridamiento quirúrgico/resección para la paliación a largo plazo del dolor y la infección.

Interrupción definitiva del tratamiento con bisfosfonatos

La bibliografía no respalda la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos para mejorar el proceso curativo. Los bisfosfonatos se acumulan en el esqueleto del paciente y pueden permanecer activos durante varios años, especialmente en pacientes que han sido tratados con un bisfosfonato intravenoso por más de un año. Hay pruebas anecdóticas de que, incluso con la interrupción del tratamiento con ácido zoledrónico en los pacientes de ONM, el proceso osteonecrótico avanza clínicamente y se puede extender a sitios contiguos. Sin embargo, algunos autores preconizan la interrupción del tratamiento con bisfosfonato, especialmente cuando se planifica un procedimiento para tratar la ONM.[9,12]

Algunos médicos creen que se puede ser beneficioso interrumpir el medicamento en los pacientes que se someterán a cirugía para tratar el área necrótica, aunque esta opinión no tiene el respaldo de estudios científicos. Se recomienda que se mantenga la interrupción temporal del fármaco hasta que se observen pruebas clínicas de cicatrización.[9] Sin embargo, este es un tema polémico [10][Grado de comprobación: IV] que necesita más investigación.

En resumen, se debe considerar la posible interrupción temporal del fármaco en los pacientes a los que se les administra bisfosfonatos en el contexto de la presencia o ausencia de osteonecrosis. En vista de la carencia de pruebas científicas provenientes de estudios controlados aleatorizados, los riesgos o los beneficios de la interrupción de un fármaco lo debe determinar el médico que lo recetó. Para los pacientes en tratamiento con bisfosfonatos y que requieren procedimientos invasivos, no hay información científica que sustente una interrupción temporal del fármaco y que este prevenga la formación de ONM. La interrupción temporaria del fármaco puede ser beneficiosa para los pacientes con osteonecrosis que necesiten procedimientos invasivos.[34] Por otro lado, hay pruebas emergentes de que los pacientes con mieloma múltiple y osteonecrosis pueden mantenerse mediante tratamiento con bisfosfonatos sin riesgo de evolución del proceso osteonecrótico.[35]

Es aconsejable determinar con el médico del paciente si el descontinuar el tratamiento con bisfosfonato no pone en riesgo la salud general del paciente. Es importante obtener el consentimiento informado del paciente antes de la ejecución de la propuesta para descontinuar el tratamiento.

Osteonecrosis espontánea y asintomática

Los pacientes pueden presentar un hueso necrótico expuesto asintomático en cualquier lugar de la cavidad oral, aunque la placa milohioidea de la mandíbula posterior y la protuberancia mandibular sean los sitios afectados con mayor frecuencia. En este caso, es importante tomar medidas locales y adoptar una higiene oral eficaz, así como la reevaluar sistemáticamente al paciente para asegurar su resolución.

Efectos sobre la calidad de vida

El número de pacientes que presentan ONM es pequeño en comparación con el gran número de personas que toman bisfosfonatos. Sin embargo, algunas lesiones pueden avanzar hasta volverse mayores y causar cambios graves en la calidad de vida del paciente.[4,7] Por ejemplo, las lesiones mandibulares avanzadas pueden causar necrosis del hueso cortical y aumentar el riesgo de fracturas.[4] Las infecciones avanzadas y que no responden pueden necesitar hospitalización y tratamiento con antibióticos intravenosos.[4] Los casos avanzados de ONM pueden necesitar una resección amplia de la mandíbula.[36] En consecuencia, este efecto adverso del tratamiento con bisfosfonatos puede afectar negativamente la calidad de vida.

Consumo de tabaco y ONM

Se ha recomendado la suspensión del consumo de tabaco para favorecer el proceso curativo.[37] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Fumar durante el tratamiento de cáncer). No obstante, la función del tabaco y otras comorbilidades en el proceso de formación de las ONM está aún en investigación.[12]

Bibliografía
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