Toxicidades orales no relacionadas con la quimioterapia o la radioterapia

Osteonecrosis asociada a bisfosfonatos (ONB)
        Diagnóstico de la ONB
        Manejo de la ONB
        Interrupción del tratamiento con bisfosfonato
        ONB espontánea y asintomática
        Efectos sobre la calidad de vida
        Nuevas tendencias

Osteonecrosis asociada a bisfosfonatos (ONB)

Los bisfosfonatos son inhibidores potentes de los osteoclastos. Se usan en los pacientes de cáncer con metástasis esqueléticas, como del seno, de la próstata o del pulmón y en pacientes con mieloma múltiple. Los bisfosfonatos se unen también en el tratamiento de la hipercalcemia maligna. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre la Hipercalcemia). Los bisfosfonatos reducen el riesgo de fractura y dolor esquelético, mejoran la calidad de vida de los pacientes con enfermedad ósea maligna.[1] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

La osteonecrosis asociada a bisfosfonatos (ONB) es una complicación oral del tratamiento con bisfosfonato en los pacientes de cáncer.[2] Notificada por primera vez en 2003,[3,4] la ONB se define como la aparición inesperada de hueso necrótico expuesto en cualquier parte de la cavidad bucal de un individuo que está recibiendo bisfosfonatos y que no ha recibido radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello. El hueso expuesto persiste de 6 a 8 semanas a pesar de que se proporciona la atención dental estándar. También es posible que puedan estar presentes los síntomas de enfermedad dental o periodontopatía, sin hueso expuesto visible.[5] La incidencia de ONB se basa en los casos notificados en la bibliografía y oscila entre 1% y 10% de los pacientes que reciben la formulación (pamidronato y ácido zoledrónico) por vía intravenosa y menos de 1% de los pacientes que toman un bisfosfonato por vía oral.[6,7]

Un estudio que evaluó la literatura médica hasta diciembre de 2008 encontró que la prevalencia de la ONB varía de acuerdo con el diseño de estudio y el tipo de bisfosfonato que se use. Por ejemplo, los estudios en que la evaluación de los pacientes y el seguimiento se lleva a cabo por profesionales dentales parece tener una prevalencia de 7,3%, mientras que los estudios de encuestas en grandes poblaciones de pacientes tienen una prevalencia de menos de 1%. Si la prevalencia se calcula sobre la base del tipo de bisfosfonato utilizado, la prevalencia de los casos de ONB cuando se usa una combinación de ácido zoledrónico y pamidronato durante el transcurso del tratamiento puede ser tan alto como 24,5%.[8] La mandíbula se ve afectada en aproximadamente 68% de los casos, el maxilar en alrededor de 28% de los casos y ambos maxilares en cerca de 4% de los casos.[9] Sin embargo, hay informes con pruebas de ONB en otras partes de la cabeza y el cuello y el esqueleto.[10-12]

En un análisis de tres ensayos de fase III, se evaluaron la incidencia, los factores de riesgo y los desenlaces de la osteonecrosis maxilar (ONM) en pacientes que presentaban enfermedad metastásica ósea secundaria a tumores sólidos o mieloma y quienes recibían tratamientos antirresortivos.[13] Los pacientes se asignaron a recibir inyecciones subcutáneas de denosumab (120 mg) o ácido zoledrónico intravenoso (4 mg) cada 4 semanas. Se realizaron exámenes orales al inicio y cada 6 meses. Un panel de expertos dentales determinó los episodios orales adversos. De 5.723 pacientes que participaron, 89 (1,6%) recibieron un diagnóstico de ONM; 37 recibieron ácido zoledrónico y 52, denosumab. Se informó de la extracción dental en dos tercios de los pacientes con ONM. Para octubre de 2010, la ONM se resolvió en 36% de los pacientes (29,7% para el ácido zoledrónico y 40,4% para el denosumab). En un análisis combinado de estos ensayos, se encontró que la ONM fue una complicación poco frecuente, su manejo fue generalmente conservador y más de un tercio de los pacientes se curaron. La terapia dirigida a los huesos puede ayudar a reducir la tasa de ONM y mejorar los resultados.[13]

Entre los factores de riesgo de ONB tenemos los siguientes:

• Extracciones dentales.[14][Grado de comprobación: II][15]
• Prótesis dentales que no encajan.[14]
• Bisfosfonato intravenoso (ácido zoledrónico, denosumab).[14,15][Grado de comprobación: I][8];[16][Grado de comprobación: I]
• Duración con el medicamento.[8,15]
• Mieloma múltiple.[8]

La incidencia de ONB se puede reducir mediante la implementación de medidas dentales preventivas antes de iniciarse el tratamiento con bisfosfonato en pacientes con tumores sólidos y metástasis óseas.[17]

Diagnóstico de la ONB

El diagnóstico de la ONB puede presentar un desafío clínico. Las siguientes son los dos cuadros clínicos más comunes:

• Clásico: un paciente de cáncer con metástasis esquelética que recibe tratamiento intravenoso con bisfosfonato y se presenta con hueso necrótico visible en la cavidad bucal; el sitio puede estar infectado y ser doloroso. Estas condiciones son las razones características para referirlo a un dentista. El dolor es resultado tanto de la inflamación de los tejidos blandos contiguos al hueso necrótico como de una infección. En los casos más avanzados normalmente se presentan otros síntomas (por ejemplo, parestesia secundaria al compromiso neurológico local). La secreción purulenta en el área expuesta indica una infección activa. El examen radiográfico puede demostrar la presencia de áreas radiotransparentes y radiopacas características relacionadas con un secuestro óseo. Puede presentarse trabeculación ósea con apariencia apolillada, que indica la destrucción ósea en curso. Las lesiones pueden surgir como secundarias a los tratamientos dentales quirúrgicos (por ejemplo, extracción dental o cirugía periodontal), infección dental significativa o trauma. De forma alterna, la ONB puede surgir de forma espontánea sin que se encuentre trauma o predisposición al tratamiento.

• Menos frecuente: un paciente de cáncer que recibe tratamiento intravenoso con bisfosfonato y se queja de un dolor que imita una patología periodóntica o pulpar. No hay un hueso necrótico expuesto clínicamente visible, pero puede haber una fístula de drenaje o una secreción purulenta del surco periodóntico. Por lo común, los dientes afectados son sintomáticos a la palpación y la percusión.

• Ocasional: un paciente de cáncer que se queja de dolor oral e incomodidad, pero que no presenta un diagnóstico definitivo de ONB ya que no resulta obvia la exposición clínica del hueso. En estos pacientes, se debe atender primero el diagnóstico clínico más probable. Es importante reconocer que administrar ácido zoledrónico puede ocasionar dolor óseo como en áreas de la cabeza, cuello y mandíbulas; esta presunta etiología de síntomas mandibulares se debe tomar en cuenta en lo que se persiguen diagnósticos dentales adicionales. Se deben llevar a cabo pruebas clínicas rutinarias de la pulpa y sobre signos y síntomas de enfermedad periodontal (por ejemplo, huecos profundos, pérdida ósea y sangrado con facilidad). También se debe llevar a cabo un examen radiográfico. Aunque no se ha confirmado de forma definitiva en la literatura, la presentación radiográfica de esclerosis o ausencia de la lámina dura del diente en cuestión podría indicar la presencia temprana de ONB.[9][Grado de comprobación: III]

  Lo primero que se debe realizar es un tratamiento endodóntico y periodontal. Se le debe advertir al paciente sobre la posibilidad de OBN y se le debe instruir sobre los procedimientos de higiene bucal. Si se recomienda una extracción dental, se le debe explicar al pacientes la posibilidad de ONB subclínico. Por tanto, una dilación o ausencia de curación después de la extracción se debe tomar en cuenta como un riesgo de presentar finalmente OBN. Antes de llevar a cabo un procedimiento invasivo, se debe conversar con el médico del paciente sobre el riesgo de sangrado excesivo o infección a causa de la inmunosupresión medular y formular las medidas preventivas apropiadas.

Manejo de la ONB

Una ONB confirmada con hueso expuesto en la cavidad bucal debe tratarse inicialmente en forma moderada, con desbridamiento y extracción local de los márgenes filosos del hueso esto; reduce el riesgo de traumatismo en el tejido blando como, en la lengua. Los antibióticos sistémicos deben administrarse cuando se presenta una infección activa con secreción purulenta, tumefacción e inflamación de los tejidos blandos circundantes, y dolor. El tratamiento inicial debe llevarse a cabo con un solo un antibiótico, pero no hay acuerdo con respecto al medicamento de primera elección. Las opciones incluyen los siguientes medicamentos:

• Amoxicilina: 500 mg, cuatro veces por día durante por lo menos 14 días.
• Metronidazol: 250 mg, tres veces por día durante por lo menos 14 días.
• Clindamicina: 300 mg, cuatro veces por día durante por lo menos 14 días.
• Amoxicilina y ácido clavulánico, 500 mg, cuatro veces por día durante por lo menos 14 días.

Además, puede practicarse terapia oral tópica mediante enjuagues bucales de clorhexidina al 0,12%, o enjuagues de tetraciclina (62,5 mg/oz) dos veces por día. Debe recalcarse la necesidad de una higiene bucodental meticulosa con cepillado y uso de hilo dental después de las comidas.[1,6,7,9,18,19]

El paciente debe reevaluarse a las dos semanas. Se pueden interrumpir los antibióticos sistémicos cuando mejoran los signos y síntomas clínicos. Sin embargo, las medidas locales deben mantenerse como parte de los procedimientos corrientes de higiene bucodental, que incluyen cepillado y uso de hilo dental.

En los casos de ONB poco receptivas al tratamiento, debe mantenerse a los pacientes con tratamiento de largo plazo con antibióticos. Con estos pacientes, puede considerarse una combinación de diferentes antibióticos como la penicilina y el metronidazol. Otra posibilidad es usar clindamicina o la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico en lugar de la amoxicilina. Cuando el proceso infeccioso se extiende hasta áreas más críticas de la cabeza y el cuello, el paciente puede necesitar hospitalización y tratamiento con antibióticos por vía intravenosa, llegando a necesitarse una resección quirúrgica extensa de las áreas afectadas.[19]

Los informes dan cuenta que la ONB se puede tratar de manera satisfactoria mediante el resecado quirúrgico y cierre de la herida primaria, especialmente en casos de tratamiento resistente a la terapia conservadora.[20-22] Más aún, se ha indicado el uso de rayos láser quirúrgico como alternativa en los pacientes de ONB que no responden al tratamiento conservador.[23]

El uso de la terapia de oxigeno hiperbárico (OHB) para tratar casos establecidos de ONB no parece ser eficaz.[1,9,18,19] Sin embargo, los datos indican que la terapia OHB, además de la interrupción del tratamiento con bisfosfonato, puede beneficiar a los pacientes de ONB.[24] Todavía se está pendiente de datos definitivos mientras que la investigación en esta área continúa.[25]

Otro enfoque posible implica la manipulación quirúrgica y usar el marcado óseo con tetraciclina. En esta modalidad, el paciente se trata con una dosis estándar de tetraciclina unos días antes de la operación. Durante la cirugía, cuando se expone el hueso, este se ilumina con la lámpara de Wood. El hueso necrótico no se muestra fluorescente y se extrae. El procedimiento continúa hasta que se vea la fluorescencia, lo que indica presencia de huesos vitales.[26]

Interrupción del tratamiento con bisfosfonato

La bibliografía no apoya la interrupción del tratamiento con bisfosfonato para mejorar el proceso curativo. Los bisfosfonatos se acumulan en el esqueleto del paciente y pueden permanecer activos durante varios años, especialmente en pacientes que han sido tratados con un bisfosfonato intravenoso durante más de un año. Hay pruebas anecdóticas de que, incluso con la interrupción del tratamiento con ácido zoledrónico en los pacientes que contrajeron ONB, el proceso osteonecrótico evoluciona clínicamente y puede extenderse hasta sitios contiguos. Sin embargo, algunos autores preconizan la interrupción del tratamiento con bisfosfonato, especialmente cuando se planifica un procedimiento para tratar la ONB.[6,9]

Algunos médicos creen que se pueden obtener efectos beneficiosos con la interrupción del medicamento en los pacientes que se someterán a cirugía para tratar el área necrótica, aunque esta opinión no se apoya en estudios científicos. Se recomienda que la interrupción del medicamento se mantenga hasta que se observen pruebas clínicas de cicatrización.[6] Sin embargo, esto es un tema polémico [7][Grado de comprobación: IV] que necesita aún de mayor investigación.

En resumen, se podría tomar en consideración que el paciente bajo bisfosfonato tome un descanso temporal del medicamento en ausencia o presencia de osteonecrosis. En vista de la carencia de pruebas científicas provenientes de estudios aleatorizados controlados, el riesgo o beneficio de la interrupción de un medicamento lo debe determinar el médico que lo recetó. Para los pacientes bajo tratamiento con bisfosfonatos y que demandan un procedimiento invasivo, no hay información científica que sustente un descanso temporal del medicamento y que este prevenga la formación de ONB. Los pacientes con osteonecrosis que necesiten procedimientos invasivos les podría resultar beneficioso un descanso temporal del medicamento.[27] Por otro lado, existen pruebas emergentes de que los pacientes con mieloma múltiple y osteonecrosis podrían mantenerse bajo tratamiento de bisfosfonato sin riesgo de evolución del proceso osteonecrótico.[28]

Resulta aconsejable discutir con el médico del paciente si el descontinuar el tratamiento con bisfosfonato no pone en riesgo la salud general del paciente. Es importante obtener el consentimiento del paciente antes de la ejecución de la propuesta para descontinuar el tratamiento.

ONB espontánea y asintomática

Los pacientes pueden presentar un hueso necrótico expuesto asintomático en cualquier lugar de la cavidad bucal, aunque la placa milohioidea de la mandíbula posterior y la mandíbula tori son los sitios afectados con mayor frecuencia. En este caso, medidas locales y una higiene bucodental eficaz, resulta importante, así como la reevaluación sistemática del paciente. además de la visita y la evaluación periódicas del paciente.

Efectos sobre la calidad de vida

El número de pacientes que contraen ONB es pequeño en comparación con el gran número de personas que toman bisfosfonatos. Sin embargo, algunas lesiones pueden evolucionar hasta volverse mayores y causar cambios graves en la calidad de vida del paciente.[1,2] Por ejemplo, las lesiones mandibulares avanzadas pueden causar necrosis del hueso cortical y aumentar el riesgo de fracturas.[1] Las infecciones avanzadas y que no responden pueden exigir hospitalización y tratamiento intravenoso con antibióticos.[1] Los casos avanzados de ONB pueden necesitar una resección amplia de la mandíbula.[29] En consecuencia, este efecto adverso del tratamiento con bisfosfonatos puede afectar negativamente la calidad de vida.

Nuevas tendencias

En otros estudios se ha recomendado la suspensión del consumo de tabaco para favorecer el proceso curativo.[30] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Fumar durante el tratamiento de cáncer). No obstante, la función que desempeña el tabaco y otras comorbilidades en el proceso de formación de ONB necesita investigarse más a fondo.[9] Se ha informado de varios casos de osteonecrosis oral con otros medicamentos además de los bisfosfonatos, como los siguientes:[31,32]

• Un anticuerpo monoclonal humano que inhibe el receptor activante del ligando factor nuclear K β y está bajo investigación.

• Los fármacos antiangiogénicos bajo estudio en los casos de cáncer avanzados, como el bevacizumab, sunitinib y sorafenib.

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