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Dolor (PDQ®)

Control farmacológico

Principios básicos del control del dolor por cáncer

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció una jerarquía de tres gradaciones para el control del dolor.[1] Esta consiste de un enfoque ascendente según la intensidad del dolor. Si el dolor es ligero, se puede comenzar por recetar un analgésico de primer grado como el acetaminofén o un fármaco antinflamatorio no esteroide (AINE). Se debe tener en cuenta los posibles efectos secundarios adversos, sobre todo los de tipo renal o gastrointestinal de los AINE. Si el dolor persiste o tiende a agravarse a pesar de aumentos adecuados en las dosis, entonces se debe pasar a un analgésico de grado 2 o de grado 3. La mayor parte de los pacientes de cáncer requieren analgésicos de grado 2 o de grado 3. El primer grado se puede omitir en favor del grado 2 o grado 3 en pacientes que presentan al comienzo un dolor que va de moderado a intenso. En cada grado se puede considerar el uso de un fármaco o tratamiento adyuvante como la radioterapia en determinados pacientes. Las recomendaciones de la OMS se fundamentan en la disponibilidad de fármacos en el mundo entero y no estrictamente en la farmacología.

Los analgésicos se deben administrar de forma oral, en sus horarios correspondientes, en el grado indicado y de acuerdo con las circunstancias individuales del paciente.[1] Esto requiere de una administración regular del analgésico, no solo cuando se necesite. Además debe añadirse una dosis de rescate para cuando el dolor agudice. Se prefiere la vía oral siempre y cuando el paciente pueda tragar. El régimen analgésico debe ajustarse a las circunstancias específicas del paciente y su condición física.

Acetaminofén y fármacos antinflamatorios no esteroideos

Los AINE son eficaces para el alivio del dolor leve y tienen el efecto de hacer más moderada la dosis de opioides lo cual ayuda a reducir los efectos secundarios cuando se administran con opioides para dolor moderado a intenso. El acetaminofén está incluido con la aspirina y otros AINE porque tiene una potencia analgésica similar aunque le falta la actividad antiinflamatoria periférica.[2][Grado de comprobación: I] Los efectos secundarios pueden ocurrir en cualquier momento y los pacientes que toman acetaminofén o AINE, en especial, pacientes de edad avanzada, deberán ser observados con cuidado.[3-5] Hay un creciente debate sobre si los AINE resultan útiles y constituyen un medio para evitar los efectos de los opioides. Un metaanálisis [6] indica que la utilidad de los AINE es limitada y que no evitan de manera significativa el uso de las dosis de opioides. Otro estudio indica que los AINE son útiles y que evitan la necesidad de aumentar las dosis de opioides; sin embargo, solo los pacientes con dolor creciente después de una semana de estabilización con opioides fueron seleccionados para el estudio.[7][Grado de comprobación: I] Los pacientes que toman AINE corren el riesgo de disfunción plaquetaria que puede incidir en la coagulación sanguínea. Ver en el Cuadro 1 lista de AINE con actividad antiplaquetaria mínima.

Los inhibidores específicos de la COX-2 constituyen un subgrupo de AINE diseñados para inhibir de manera selectiva la ciclooxigenasa-2 (COX-2).[8] El desarrollo de estos medicamentos se basó en la hipótesis de que el COX-2 era la fuente de prostaglandinas E2 e I2, que intervienen en la inflamación y que COX-1 era la fuente de las mismas prostaglandinas en el epitelio gástrico, con la ventaja potencial con menos ulceración gastrointestinal y sangrado, y la ausencia de inhibición de plaquetas como los AINE tradicionales. Son pocas las comparaciones directas entre los inhibidores del COX-2. Un metaanálisis sistemático de los inhibidores del COX-2 comparados con los AINE tradicionales o inhibidores del COX-2 diferentes para el dolor posoperatorio, indica que el rofecoxib, de 50 mg y el parecoxib, de 40 mg tienen la misma potencia que los AINE tradicionales para el dolor posoperatorio después de procedimientos quirúrgicos menores o mayores y tienen una mayor duración de acción luego de una cirugía dental. Se determinó que el rofecoxib provee efectos analgésicos superiores en comparación con el celecoxib, de 200 mg. No hubieron datos suficientes para elaborar sobre sus efectos tóxicos.[9][Grado de comprobación: I]

Hay tres inhibidores específicos de la COX-2 aprobados por el Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA): celecoxib, rofecoxib y valdecoxib. En septiembre 30, 2004, se retiró al rofecoxib del mercado luego que un estudio mostró que los pacientes que participaban en un estudio o ensayo clínico de prevención del cáncer del colon que tomaron dicho fármaco en dosis más altas de lo normal por largo tiempo, mostraron un aumento significativo en la incidencia de complicaciones tromboembólicas. El interrogante que permanece sin respuesta es si este aumento del riesgo es inherente a todos los inhibidores COX-2, con la salvedad de que el peso de probarlo recae en aquellos que pueden afirmar que esto solo es un problema del rofecoxib, que no es extensivo a otros inhibidores específicos de la COX-2.[8,10] El 7 de abril de 2005 el valdecoxib fue retirado del mercado. La FDA pide a su vez a los fabricantes de todas las recetas en el mercado de AINE incluyendo al celecoxib (Celebrex) que revisen la etiqueta (posología dentro del paquete) de sus productos para que incluyan un recuadro de alerta que resalte el potencial de que haya un aumento del riesgo de trastornos cardiovasculares y sangrado gastrointestinal tan grave como para ser potencialmente mortal, asociados al uso de estos fármacos.

Dosificación

  • Utilizar la respuesta del paciente para determinar el intervalo eficaz de dosificación para aspirina, acetaminofén y otros AINE enumerados en el Cuadro 1. Cuando no se logra el alivio del dolor con la dosis máxima de un AINE, tratar con otros fármacos dentro de esta categoría antes de abandonar la terapia con los AINE.

Vía de administración

  • Usar tabletas, cápsulas o líquido orales que sean fáciles de conseguir. Durante intervalos de náuseas y vómitos, usar supositorios a menos que las náuseas esté relacionada con los AINE. El ketorolaco trometamina es el único AINE disponible para uso parenteral.

Contraindicaciones

  • Los pacientes que toman AINE corren el riesgo de disfunción plaquetaria que puede impedir que se coagule la sangre. El Cuadro 1 muestra la lista de los AINE que tienen actividad antiplaquetaria mínima.

Otros efectos secundarios

  • Observar a los pacientes con cuidado para detectar de efectos adversos, que pueden ir desde una molestia gastrointestinal leve hasta problemas más serios, como los siguientes:
    • Ulceración gástrica.
    • Disfunción hepática.
    • Infarto de miocardio.
    • Insuficiencia renal.

    Ya que tanto los AINE como los otros fármacos (por ejemplo, warfarina, metotrexato, digoxina, ciclosporina, fármacos orales antidiabéticos y fármacos de sulfonamida) se fijan en forma elevada a las proteínas, existe la posibilidad de que se altere la eficacia o la toxicidad cuando se administran de forma simultánea.

Cuadro 1. Recomendaciones para la dosificación del acetaminofén y los antinflamatoriosa
FármacoDosis usual para adultos y niños ≥50 kg de peso corporalDosis usual para adultos y niñosb <50 kg de peso corporal
IV = intravenoso; PB = por boca; PR = por recto.
aSolo los medicamentos antinflamatorios no esteroideos (AINE) que aparecen aquí están aprobados por la FDA para su uso como analgésicos simples, pero también se ganó experiencia clínica con otros fármacos.
bLas dosis para adultos de acetaminofén y AINE que pesan menos de 50 kg, se deben ajustar de acuerdo con el peso.
cEl acetaminofén carece de las propiedades antiinflamatorias y antiplaquetarias periféricas de los otros AINE.
dLa norma contra la que se comparan otros AINE. Puede inhibir la agregación plaquetaria por más de 1 semana y puede causar sangrado. No se recomienda la administración de Aspirina para el dolor en los niños.
ePuede tener una actividad antiplaquetaria mínima.
fLa administración con antiácidos puede disminuir la absorción.
gUso limitado a cinco días o menos.
hEl uso prolongado se relacionó con anemia hemolítica autoinmune por prueba positiva de Coombs.
iTiene los mismos efectos tóxicos gastrointestinales de los AINE orales.
Medicación por vía intestinal
Acetaminofénc50 mg cada 4 horas; la dosis máxima es 400 mg en 24 horas (PB)10–15 mg/kg cada 4 horas; la dosis máxima es un total de 75 mg/kg en 24 horas (PB)
975 mg cada 6 horas; la dosis máxima es 4.000 mg en 24 horas (PB) 
Aspirinad650 mg cada 4 horas (PB)10–15 mg/kg cada 4 horas (PB)
975 mg cada 6 horas (PB)15–20 mg/kg cada 4 horas (PR)
Ibuprofeno (Motrin, Advil)400–600 mg cada 6 horas (PB)5–10 mg/kg cada 4–6 horas (PB)
Salicilato de magnesio (Doan's, Magan, Mobidin, otros)650 mg cada 4 horas (PB) 
Naproxeno (Naprosyn, Aleve)250–275 mg cada 6–8 horas (PB)5 mg/kg cada 8 horas (PB)
Naproxeno sódico (Anaprox)275 mg cada 6–8 horas (PB) 
Carprofeno (Rimadyl)100 mg tres veces al día (PB) 
Trisalicilato de colina y magnesioe (Trilisate)1.000–1.500 mg cada 6–8 horas (PB)25 mg/kg cada 6–8 horas (PB)
Salicilato de colinae (Arhtropan)870 mg cada 3–4 horas (PB) 
Diclofenac (oral) (Voltaren - 1% tópico; Pennsaid - 1,5% tópico)50 mg de dos a tres veces por día oral; 32 g/d tópicoFlector (parche): 1 parche dos veces por día
Diflunisalf (Dolobid)500 mg cada 12 horas (PB) 
Etodolac (Lodine)200–400 mg cada 6–8 horas (PB) 
Fenoprofeno cálcico (Nalfon)300–600 mg cada 6 horas (PB) 
Ketoprofeno (Orudis)25–60 mg cada 6–8 horas (PB) 
Trometamina ketorolacog (Toradol)10 mg cada 4–6 horas hasta un máximo de 40 mg/día 
Administración intravenosa no debe exceder los 5 días
Meclofenamato sódicoh (Meclomen)50–100 mg cada 6 horas (PB) 
Ácido mefenámico (Ponstel)250 mg cada 6 horas (PB) 
Salicilato sódico (Anacina, Buferina)325–650 mg cada 3–4 horas (PB) 
AINE parenterales
Acetaminofén (rectal)650 mg cada 4–6 horas, total 3.900 mg (adultos, edad >12 y) (PR)15–20 mg/kg cada 4 horas (PR), dosis máxima total 75 mg/kg en 24 horas
Acetaminofén IV1.000 mg cada 6 horas IV (adultos)15 mg/kg máx, IV, 75 mg/kg en 24 horas (niños <13 años)
Ketorolaco trometaminag,i (Toradol)60 mg inicialmente, luego 30 mg cada 6 horas IV 
Administración intravenosa no debe exceder los 5 días

Opioides

Los opioides, la clase principal de analgésicos que se utiliza en el control del dolor de moderado a intenso, son eficaces, de fácil valoración y tienen una proporción favorable de beneficio en función del riesgo.

Las consecuencias previsibles de la administración de opioides a largo plazo (tolerancia y dependencia física) se confunden con frecuencia con la dependencia psicológica (adicción), que se manifiesta como abuso de los medicamentos. Este malentendido puede llevar a la prescripción, administración o preparación ineficaz de los opioides para el dolor del cáncer. El resultado es un tratamiento deficiente del dolor.[11]

Los médicos pueden estar renuentes a dar dosis elevadas de opioides a pacientes con enfermedad avanzada por temor a la depresión respiratoria. Muchos pacientes con dolor de cáncer desarrollan tolerancia a los opioides durante terapias a largo plazo usando opioides. Por lo tanto el temor del médico de que se acorte la vida porque se incrementan las dosis de opioides es generalmente infundado.

Tipos de opioides

Los opioides están clasificados como agonistas totales semejantes a la morfina, agonistas parciales o mezcla de agonistas-antagonistas, dependiendo de los receptores específicos a los cuales se fijan y de su actividad en estos receptores. Los beneficios de usar opioides y los riesgos asociados con su uso varían entre los individuos.

La morfina es el opioide de mayor uso en el tratamiento del dolor ocasionado por el cáncer, en gran medida por razones de familiaridad y disponibilidad;[12] sin embargo, es conveniente estar familiarizado con más de un tipo de opioide. En la actualidad se reconoce que hay una amplia variedad en la forma en que diferentes individuos responden a los analgésicos y los efectos secundarios de los opioides.[13] Algunos pacientes no responden de manera apropiada antes los ajustes de dosificación, mientras que otros desarrollan efectos secundarios intolerables a un opioide en particular (véase más abajo). Entre los opioides alternativos están la hidromorfona, la oxicodona, oximorfona, metadona y el fentanilo. Resulta ventajoso que el profesional encargado del tratamiento, posea conocimientos sólidos sobre diferentes fórmulas y medicamentos, ya que esto le ofrece una mayor flexibilidad a la hora de ajustar un régimen determinado a las necesidades específicas del paciente.

Cuando se inicia la terapia con opioides, cuando la estabilidad del paciente es precaria o la intensidad del dolor es muy variable; es recomendable utilizar opioides de acción rápida, una vez estabilizado, el paciente puede cambiar a una modalidad de emisión controlada o lenta. Esta no solo es mucho más conveniente, sino que promueve un mayor apego del paciente a sus horarios de dosificación. (Para mayor información consultar el Cuadro 3 en la sección sobre Principios de la administración de opioides.)

Agonistas totales

  • La morfina, la hidromorfona, la codeína, la oxicodona, oximorfona, hidrocodona, la metadona, el levorfanol y el fentanilo están clasificados como tales porque su eficacia con aumento de dosis no está limitada por un tope. Los agonistas totales no revertirán o antagonizarán los efectos de otros agonistas totales administrados de forma simultánea.

Morfina

  • Este es el opioide más utilizado, se encuentra disponible en varias formas como el de emisión sostenida (con eficacia de 8–24 horas de duración) de administración oral.

Otros agonistas

  • Para el paciente que experimenta efectos secundarios ante la reducción de la dosis de un opioide oral (por ejemplo, alucinaciones, pesadillas, disforia, náuseas o confusión mental), se deberán tratar otros opioides orales antes de abandonar un modo de administración en favor de otro.

Metadona

  • La metadona tuvo un renacimiento en el interés del manejo del dolor causado por el cáncer. Los documentos publicados sobre este tema toman la forma de informes de casos,[14-20][Grado de comprobación: III] encuestas sobre resultados [21-25][Grado de comprobación: II][Grado de comprobación: III] y revisiones.[26-28][Grado de comprobación: IV] Se informó sobre el éxito obtenido con el uso oral, intravenoso (IV) y por supositorio de la metadona. También se informó que la metadona subcutánea causa irritación del tejido en el lugar de la inyección, pero se utiliza de forma eficaz en algunos pacientes sin toxicidad local clínicamente significativa.[29][Grado de comprobación: II]

    La metadona es un agonista opioide sintético e informó que tiene una serie de características únicas, entre las cuales figuran excelente absorción oral y rectal, ausencia de metabolitos activos conocidos, acción prolongada que permite su administración a intervalos más largos y precio inferior al de otros opioides. La metadona está disponible en píldora, elíxir y para uso parenteral. La misma tiene una biodisponibilidad oral promedio de aproximadamente 80% (oscila entre de 41%–99%).[30]

    La morfina es el tratamiento de referencia en el orden internacional a la hora de administrar un tratamiento de primera línea contra el dolor provocado por el cáncer. Sin embargo, la metadona puede resultar mucho más económica que la morfina de acción rápida o acción sostenida u otras opciones con opioides. En un estudio o ensayo aleatorizado con 103 pacientes se comparó la eficacia y los efectos secundarios de la morfina y la metadona como tratamientos de primera línea contra el dolor del cáncer. Si bien el resultado del tratamiento satisfactorio del dolor fue similar en ambos grupos, en el grupo tratado con metadona un número más alto de personas abandonaron el tratamiento a raíz de los opioides. Este estudio no demostró eficacia analgésica superior o tolerancia general de la metadona en comparación con la morfina como un tratamiento de primera línea contra el dolor provocado por el cáncer. A pesar de este hallazgo, los autores del presente informe indicaron que las limitaciones del estudio no permitieron llegar a conclusiones definitivas de que la metadona no puede ser un opioide útil de primera línea. Aún se debe considerar investigación adicional para explorar otras dosis y pautas para la metadona.[31][Grado de comprobación: I]

    Debido a su larga e impredecible semivida y su dosis relativamente desconocida equivalente de analgesia, en comparación con otros opioides, la metadona se utiliza generalmente por especialistas en el dolor con experiencia en su utilización. La utilidad de la metadona en el dolor por cáncer y en síndromes difíciles del dolor por cáncer como el dolor neuropático, goza de un amplio respeto y logró gran reconocimiento en el uso de la misma en no solo en el entorno hospitalario sino de hospicio también y por médicos que no son especialistas en dolor.[32][Grado de comprobación: II] La preparación de metadona que más se utiliza en los Estados Unidos es una mezcla racémica del isómero-d y el isómero-l de metadona. El isómero-d tiene actividad antagónica en el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) y puede resultar beneficiosa en el control del dolor neuropático.

    Otra polémica relacionada con la metadona, consiste en la preocupación de que este fármaco podría relacionarse con un intervalo QT prolongado lo que podría conllevar a una taquicardia ventricular en entorchado, conocida también como torsades de pointes o una arritmia ventricular. Series de 132 pacientes que tomaban metadona, reveló un aumento medio estadísticamente significativo en QT corregido de 10,2 a 13,2 milisegundos, aun así, no se informó de ningún episodio de torsades de pointes.[33][Grado de comprobación: III] Este resultado pone sobre el tapete el asunto del significado de este efecto. En otra revisión retrospectiva con 520 pacientes tratados con metadona para el dolor del cáncer, no se vio cambio alguno en el QT corregido de 56 pacientes que se le hicieron electrocardiogramas tres meses antes y tres meses después de comenzar la metadona.[34,35] Otro estudio con 100 pacientes de cáncer reveló un electrocardiograma inicial en 28%, donde solo uno mostró un aumento clínico significativos del QTc en la segunda semana.[36] Se recomienda evitar medicamentos simultáneos que prolonguen el intervalo de QT [37] o que compartan vías metabólicas comunes con la metadona.[34] En las situaciones de riesgo alto, los médicos deben llevar a cabo una vigilancia mediante electrocardiograma o tomar cual otra precaución clínica como corregir las anomalías electrolíticas.

    Cuando se va a cambiar de un opioide a metadona, el coeficiente de la dosis de analgesia equivalente calculada de metadona varía según la dosis oral diaria morfinoequivalente (MEDD).[38][Grado de comprobación: II];[22][Grado de comprobación: III] En el Cuadro 2. se muestra una pauta para escoger una dosis inicial apropiada de metadona que se base en MEDD del opioide previo. Por ejemplo, un paciente que usa morfina de emisión sostenida de 80 mg cada 8 horas (240 mg/día) pasaría a cambiar de manera apropiada a la metadona recibiendo una dosis de 10 mg cada 8 horas (30 mg/día, una tasa de conversión de 8:1). En contraste, un paciente que usa morfina de emisión sostenida con una dosis total diaria de 60 mg/día, puede cambiarse a una dosis de metadona oral de 5 mg cada 8 horas (15 mg/día, un coeficiente de conversión de 4:1).

    Cuadro 2. Método 1: Dosis inicial de metadona fundamentada en la MEDD orala
    MEDD oral (mg/d)Coeficiente de dosis inicial (morfina oral: metadona oral)
    aReimpreso con permiso de Fisch y Cleeland.[39]
    bSe debe tener mucho cuidado cuando se trate de cambiar hacia metadona, sobre todo cuando utilizan grandes dosis de opioides. Con frecuencia, inicialmente solo se convierte una porción de la dosis total de opioides, el resto de las conversiones se llevan a cabo en el transcurso de los siguientes días o semanas.
    <302:1
    30–994:1
    100–2998:1
    300–49912:1
    500–99915:1
    >1.00020:1 o mayorb
    MEDD = dosis diaria equivalente a la morfina.

    Para ser conservador, se puede estimar que la metadona es alrededor de dos veces más potente cuando se administra por vía IV frente a la administración oral. Por tanto, un paciente con un dolor bien controlado mediante una dosis estable de metadona oral de 10 mg cada 8 horas puede administrársele metadona por vía intravenosa con una dosis inicial de 5 mg cada 8 horas en caso de que sea necesario utilizar IV. La administración de metadona subcutánea puede producir irritación de la piel en algunos pacientes pero se utiliza con éxito.

    Además del método descrito en el Cuadro 2, se propusieron varios métodos para cambiar a metadona.[22,40,41][Grado de comprobación: III];[42,43][Grado de comprobación: II];[44] Algunos dependen de una analgesia paciente-controlada que incluye dosis fijas e intervalos flexibles, otras requieren dosis e intervalos fijos, mientras que algunas otras intercalan la conversión sobre el curso de unos días. Independientemente del método escogido, este tipo de cambio es seguro y eficaz en la medida en que se lleve a cabo de forma regular una evaluación y se prefiere el coeficiente equianalgésico de la dosis de metadona a la morfina para los pacientes que toleran el opio.

    • Método 2. Intercalado o de cambio en 3 días [43]

      Hay un enfoque que favorece un cambio gradual de 3 a 5 días para disminuir el riesgo relativo de sobredosis. Primero, se calcula una dosis equianalgésica de metadona utilizando un coeficiente de dosificación equianalgésico de morfina a metadona de 10:1 (es decir, la metadona es aproximadamente 10 veces más potente que la morfina). La advertencia en usar un coeficiente de 10:1 es que se observaron variaciones en el coeficiente dependiendo de la dosis previa de opioides. El coeficiente puede ser más alto (12:1 o más alto) en aquellos pacientes que cambian de dosis altas de morfina a metadona. El siguiente ejemplo se da para ilustrar este método:

      • Un paciente bajo el equivalente de 450 mg/día de morfina oral (morfina de acción rápida 75 mg oral cada 4 horas) necesita cambiarse a metadona. Utilizándose un coeficiente de 10:1, la dosis equivalente oral diaria de metadona que se pronosticó, una vez se haya realizado el cambio, será de 45 mg.
      • El primer día del cambio, la dosis diaria de morfina se reduce en un tercio a aproximadamente 300 mg/día (50 mg de morfina oral cada 4 horas) y se le añade un tercio del pronóstico de la dosis de metadona diaria, dividida en tres dosis en 24 horas (es decir, metadona 5 mg oral cada 8 horas). Se continúa administrando morfina en dosis de rescate.
      • En el segundo día del cambio, el paciente se reevalúa y, si no se presentan problemas, la dosis de morfina se reduce en otro tercio (es decir, morfina 25 mg por vía oral cada 4 horas) y la dosis de metadona se aumenta en otro tercio (es decir, 10 mg de metadona oral cada 8 horas).
      • El tercer día del cambio el paciente es sometido a reevaluación.
        • Si se presentan complicaciones como somnolencia significativa, pero el dolor aún no está bajo un buen control, la dosis de metadona se aumenta en 15 mg cada 8 horas y se descontinúa la morfina.
        • Se añade una dosis de rescate de metadona o un opioide de vida media corta, según se necesite. La dosis de rescate se calcula de 5% a 15% de la dosis diaria total.
        • Si el paciente tiene un buen control del dolor pero muestra señales de una sobredosis relativa (por ejemplo, somnolencia), no se aumenta la dosis de metadona (es decir, esta permanece al nivel del segundo día o incluso podría reducirse, de ser necesario), y se descontinúa la morfina.
    • Método 3. Ad Libitum [40]

      Este enfoque demanda que la dosis previa sea descontinuada y se administre al principio una sola dosis fija de metadona la cual se calcula utilizando un coeficiente de dosificación equianalgésica de morfina a metadona de 10:1 (es decir, 10 mg de morfina siendo más o menos equivalente a 1 mg de metadona), pero a un máximo de 50 mg de metadona por dosis. Después de la dosis única inicial de ataque la misma dosis es administrada cada 3 horas según se necesite. Cuando el médico observa al paciente y cuando la demanda de dosis de rescate se reduce o se estabiliza (indicando que se está llegando a un estado estable), lo que por lo regular es entre los días 4 a 7, se vuelve a calcular el requerimiento diario y la dosis se administra cada 8 a 12 horas.

    • Método 4. Dosis de estimulación previa seguida de conversión variable [42]

      En este método, a un paciente sin experiencia en el uso de opioides, se le comienza con 3 a 5 mg de metadona cada 8 horas y a un paciente con experiencia en el uso, se le comienza con una dosis de metadona que es equivalente al 50% del estimado de la dosis de morfina diaria. Estas dosis se administran de manera inicial por tres días. Una vez que el paciente logra un alivio al dolor aceptable de 6 a 8 horas, la dosis se cambia a una sola dosis fija una vez al día y se administran dosis de rescate según se necesite. Este método es posiblemente más apropiado para aquellos pacientes sin experiencia de opioides (en situaciones relativamente poco probables donde los opioides de uso más frecuente como la morfina, no están disponibles) o pacientes que por una u otra razón cambiaron de una dosis relativamente baja de morfina u otros opioides.

    • Método 5. Modelo alemán [41]

      Este método es el indicado cuando al paciente se le cambia de una dosis diaria de morfina equivalente alta (>600 mg oral/día). La morfina u otro opioide que el paciente recibe, se suspende. Metadona, en dosis oral de 5 a 10 mg se comienza cada 4 horas y se permiten dosis de rescate de 5 a 10 mg cada hora según se necesite. Al segundo o tercer día del cambio, la dosis de metadona se aumenta en un 30% cada 4 horas hasta que se logre suficiente alivio al dolor y no se note ningún efecto adverso. Justo a las 72 horas después de transcurrido el cambio a metadona, la dosis cambia de cada 4 horas a cada 8 horas y el intervalo de las dosis de rescate se cambia a cada 3 horas según sea necesario con la misma dosis única establecida en el segundo y tercer día. Las dosis pueden aumentarse hasta un 30% en caso de que se requiera de más titulación ascendente.

    En algunos países los médicos deben observar ciertas restricciones en cuanto a recetar metadona, que no aplican a los demás opioides. En los Estados Unidos esto se aplica a la metadona que se indica para el mantenimiento de la adicción. No se restringe la metadona cuando se receta para controlar el dolor; sin embargo, los médicos deben documentar en detalle el uso de metadona para el control del dolor.[45] Se debe hacer notar que los coeficientes son diferentes cuando se trata de cambiar de metadona a un opioide tipo morfina.[22]

Meperidina (Demerol)

  • La meperidina, útil para cursos breves (pocos días) para tratar dolores agudos, no es recomendada para tratar dolor persistente del cáncer debido a su corta duración de acción (2,5 a 3,5 horas) y la normeperidina debido a su metabolito neurotóxico. La acumulación de este metabolito, en especial cuando hay insuficiencia de la función renal, estimula el sistema nervioso central (SNC), lo cual puede llevar al delirio o convulsiones. Las convulsiones son típicamente precedidas de un desarrollo del mioclono multifocal, el cual sirve como señal de aviso.

Tapentadol

  • El tapentadol es un analgésico de acción central que actúa doblemente, como agonista del receptor de opioide-mu e inhibidores de la reabsorción de la norepinefrina.[46,47] En 2009, la FDA aprobó el tapentadol de acción inmediata para el control del dolor de moderado a intenso. En agosto 2011, la FDA también aprobó la fórmula de tapentadol de acción prolongada para el control del dolor de moderado a intenso. Al igual que con otros agonistas receptores del opioide-mu, el uso de tapentadol podría estar relacionado con depresión respiratoria, sedación, náuseas y estreñimiento. No se han publicado estudios en cuanto al dolor relacionado con el cáncer. En un entorno no canceroso, parece haber menos efectos secundarios gastrointestinales adversos con el uso de tapentadol que con la oxicodona.[46,47] Se informó de casos en los que aparece el potencialmente mortal síndrome de serotonina cuando se usa de manera simultánea el tapentadol con fármacos serotonérgicos (esto incluye inhibidores de la reabsorción de la serotonina; inhibidores de la reabsorción de la serotonina y la norepinefrina; antidepresivos tricíclicos; triptanos; fármacos que afectan el sistema neurotransmisor serotonérgico, como la mirtazapina, trazodona y tramadol; y medicamentos que impiden la metabolización de la serotonina). No se ha evaluado el tapentadol de acción prolongada en pacientes con predisposición a los ataques convulsivos.

Tramadol

  • El tramadol se puede considerar un analgésico opioide atípico de doble acción. Es un agonista débil del opioide mu que también inhibe la reabsorción de la norepinefrina y la serotonina.[48][Grado de comprobación: IV];[49][Grado de comprobación: I] Se cree que ambos mecanismos trabajan en forma sinérgica para proveer un beneficio analgésico que es aproximadamente una décima parte del de la morfina [50][Grado de comprobación: II] y aproximadamente equivalente a la codeína. Los efectos secundarios más comunes del tramadol son somnolencia, estreñimiento, mareos, náuseas e hipotensión ortostática.[48] También hay riesgo de precipitar convulsiones en pacientes con antecedente previo de estás o en pacientes que reciben medicamentos a fin de reducir el umbral de convulsión. El uso de otros medicamentos serotonérgicos (por ejemplo, inhibidores de la reabsorción de la serotonina selectiva [IRSS] y los inhibidores de la reabsorción de la serotonina-norepinefrina [IRSN]) junto al tramadol tienen el potencial de aumentar el riesgo del síndrome de la serotonina. El tramadol está disponible en fórmulas de acción a corto y largo plazo y en combinaciones fijas con el acetaminofén. La dosis inicial recomendada para el tramadol oral es de 50 mg una o dos veces al día, con un ajuste gradual de hasta 400 mg por día.[48] También se dispone de la opción de usar tramadol por vía rectal o subcutánea en pacientes que no pueden tolerar medicamentos por vía oral.[51][Grado de comprobación: I];[52]

Agonistas parciales

  • Los agonistas parciales, tales como la buprenorfina, están sujetos a un límite máximo en cuanto a su efecto y son analgésicos menos eficaces que los agonistas totales en los receptores de opioides. Se encuentra disponible un parche de buprenorfina por 7 días; la dosis máxima es de 20 μg por hora debido al potencial de intervalo de una ola de QTc prolongada.[53]

Agonistas-antagonistas mixtos

  • Los agonistas-antagonistas mixtos bloquean o son neutrales en un tipo de receptor opioide mientras activan un receptor opioide diferente. Los agonistas-antagonistas están contraindicados para usarse en pacientes que reciben un agonista opioide porque pueden precipitar un síndrome de supresión y aumentar el dolor. Los agonistas- antagonistas mixtos incluyen la pentazocina (Talwin), el tartrato de butorfanol (Stadol), la dezocina (Dalgan) y el clorhidrato de nalbufina (Nubain). Su eficacia analgésica está limitada por un efecto del tope relacionado con la dosis.

Principios de la administración de opioides

La mayor parte de los pacientes de cáncer requieren de una dosificación de horario fijo para manejar el dolor constante y prevenir el agravamiento del dolor.[54][Grado de comprobación: II] Un estudio italiano con pacientes cuyo dolor basal estuvo bien controlado con morfina cuando ingresaron al centro de cuidados paliativos, encontró que la mayoría de los episodios en que el dolor reaparecía, eran rápidamente controlados con morfina intravenosa equivalente a 20% de la dosis diaria total equianalgésica. Los efectos secundarios adversos fueron poco comunes.[55][Grado de comprobación: II] Se debe emplear una dosis de rescate en combinación con el horario fijo regular de opioide para controlar que los episodios de dolor se exacerben, los cuales, se conocen como dolor inmenso. Cuando este dolor es provocado por una acción que implique sobrellevar un peso, respirar o defecar, se le denomina como dolor incidental. Las dosis de rescate o de emergencia se pueden suministrar cada hora o con mayor frecuencia según sea necesario, conforme a la vía de administración, las propiedades farmacocinéticas del fármaco y la presencia o la ausencia de efectos secundarios. Se calcula que las dosis de emergencia oscilan generalmente entre un 10% a 20% de la dosis total del horario fijo.[56][Grado de comprobación: III] De esta forma, se ve una notable mejoría en la capacidad del paciente de cumplir a cabalidad con las recomendaciones del medicamento, cuando se le receta opioides todo el día en comparación a cuando solo se le receta una administración según la necesite.[57][Grado de comprobación: I] Datos preliminares indican que la intensidad de los incidentes relacionados con el dolor asociado con la metástasis ósea puede disminuirse mediante el aumento de la dosis programada de opioides sobre la necesaria para el control del dolor basal, a la vez que se mantiene por debajo de la dosis relacionada con la aparición de efectos secundarios limitantes.[58][Grado de comprobación: II]

Dosificación

  • El intervalo apropiado de una dosis se determina por el tipo y formulación del opioide a usar. El efecto analgésico de corta duración de los opioides orales como la morfina, hidromorfona, codeína y oxicodona, comienza a la media hora de la administración y dura unas 4 horas. Los intervalos de las dosis de estos medicamentos es cada 4 horas. Aquellos pacientes a quienes se les administran formulaciones de morfina, hidromorfona, codeína u oxicodona controladas por el paciente, el alivio debe comenzar en una hora, alcanzar su momento pico en 2 o 3 horas y durar un promedio de 12 horas (la codeína de acción controlada, aún no está disponible en los Estados Unidos) estas fórmulas generalmente se les receta en intervalos de 12 horas. El efecto analgésico del fentanilo o trascutáneo, comienza aproximadamente 12 horas después de la aplicación del parche y llega su punto pico entre 24 y 48 horas y dura aproximadamente 72 horas. Por tanto los parches se cambian cada 72 horas. En un grupo de pacientes seleccionados, que presentan un fracaso ante la dosis final de forma consistente a pesar del aumento en las dosis del parche, el intervalo de administración puede aumentarse a cada 48 horas (<10% de pacientes que usan los parches de fentanilo). El fentanilo trascutáneo no es recomendable para el control del dolor agudo o el dolor controlado de forma precaria, debido a que hay una presentación diferida de la acción, hasta alcanzar la estabilización ya sea mediante un nuevo uso o un cambio en la dosis. Aquellos pacientes que reciben fentanilo trascutáneo pueden cambiarse a una infusión subcutánea o IV de fentanilo utilizando un coeficiente de conversión de 1:1 para facilitar un ajuste más rápido.[59][Grado de comprobación: III]

Ajuste de la dosis

  • Hasta la fecha, el ajuste de dosis se controla en mayor medida por el paciente mismo, según se determina por el balance de la analgesia con efectos adversos.[60][Grado de comprobación: II] Por ejemplo, mientras que la dosis de morfina está relacionada entre sí con concentraciones de plasma máximas y mínimas de un fármaco pariente y sus metabolitos morfina-3-glucuronida y morfina-6-glucuronida, los estudios muestran ser contradictorios con respecto a la relación entre las concentraciones de plasma de la morfina y sus metabolitos en comparación con la analgesia, como se midió mediante anotaciones del dolor.[61][Grado de comprobación: II] Los opioides agonistas fuertes no tienen una dosis máxima o tope. La dosis apropiada es la cantidad de opioide que controla el dolor con mínimos efectos secundarios. La titulación del medicamento debe continuar hasta que se logre un buen alivio del dolor o que se presenten efectos secundarios tan adversos que no puedan controlarse de otro modo. El objetivo es lograr un balance favorable entre lo que es la analgesia y los efectos secundarios, mediante el reajuste gradual de las dosis. Si se presenta tolerancia analgésica, se puede superar aumentando la dosis o cambiando el fármaco por otro opioide, sobre todo si se requiere de dosis más altas.

    La intensidad del dolor, así como la formulación del opioide escogido, determinarán la tasa de titulación. Las dosis de aquellas fórmulas de acción inmediata, pueden aumentarse diariamente de ser necesario hasta que el alivio del dolor sea adecuado. Entre los pacientes que reciben dosis relativamente bajas de opioides con dolores que no han sido controlados de intensidad moderada requieren dosis diarias cuyo aumento oscile entre 25% y 50% de la dosis previa. Mientras que los pacientes con dolor intenso incontrolado pueden requerir un mayor aumento. En las dosis de opioides altas, los aumentos de 20% a 30% resultan más prudentes. El escalar rápidamente una dosis requiere de una observación cercana para vigilar tanto la eficacia como los efectos secundarios. Datos preliminares indican que el ajuste diario de la dosis de morfina de administración sostenida una vez al día, es equivalente a un ajuste de la morfina de administración inmediata suministrada cada 4 horas por un grupo de médicos expertos, pero la práctica estándar es el utilizar un opioide de acción breve en el ajuste inicial de la dosis.[62][Grado de comprobación: I]

    Ocasionalmente, puede ser necesario reducir las dosis y en raras ocasiones suspenderse. Esto puede presentarse cuando los pacientes se liberan del dolor gracias al tratamiento contra el cáncer que incluyen el bloqueo de nervios y la radioterapia. Otro caso para tomar en cuenta una reducción de la dosis es cuando el paciente siente que está sedado de manera significativa a causa de los opioides que le proporciona un buen control del dolor o cuando hay retención de metabolitos en el contexto de inicio o agravamiento de una insuficiencia renal. En las situaciones en que la intervención logra un alivio del dolor completo, es bueno y recomendable disminuir la dosis en vez de interrumpirla de forma abrupta, a fin de evitar el síndrome de abstención.

Diferentes tipos de opioides

  • El debate en cuanto a si un opioide específico es más eficaz u ocasiona menos efectos secundarios está caracterizado por la especulación con muy poco soporte médico. Estos hallazgos inconclusos motivaron a grupos expertos de trabajo de la Asociación europea del cuidado paliativo a aseverar que en el presente hay pocas pruebas que muestren la superioridad clínica de un opioide sobre otro en cuanto al perfil del efecto secundario o la analgesia.[12,13] Tanto el estreñimiento como otros efectos secundarios pueden remediarse positivamente mediante un cambio de medicamento. En comparación con la morfina, el fentanilo puede causar menos estreñimiento.[63][Grado de comprobación: II];[64][Grado de comprobación: I] Los estudios que indican que la oxicodona y la hidromorfona ocasionan menos náuseas y alucinaciones que la morfina [65] están en yuxtaposición con otros estudios que no encontraron diferencias significativas entre ellas.[66-68][Grado de comprobación: I] En un estudio se determinó que el fentanilo trascutáneo se toleraba mejor que la morfina de administración oral y de acción sostenida, con la misma eficacia.[69][Grado de comprobación: I]

Tolerancia

  • Asuma que los pacientes que abusan activamente de la heroína o de los opioides recetados (incluso la metadona) tienen alguna tolerancia farmacológica que requerirá dosis iniciales más elevadas e intervalos de dosificación más breves.

Terapia de opioides en poblaciones especiales

  • Los profesionales de la salud deben revisar las instrucciones más recientes sobre el uso de opioides en ancianos, niños, personas deficientes física o cognitivamente y en personas que se sabe o se sospecha que abusan de las drogas.

Cambio de opioides (rotación de opioides)

Una serie de informes de casos mostraron el problema que presenta el control no adecuado del dolor con dosis cada vez mayores de opioides en presencia de toxicidad limitada por la dosis, incluso alucinaciones, confusión, hiperalgesia, mioclono, sedación y náuseas.[17,23,70-72][Grado de comprobación: III] Se indicó que estos problemas pueden controlarse cambiando a otro opioide, lo que controlaría mejor el dolor y reduciría los efectos tóxicos. La mejora obtenida con el cambio de opioides aunque se demostró al principio más que nada con morfina, también se observó con otros opioides.[73-75][Grado de comprobación: III];[76][Grado de comprobación: II] Una revisión retrospectiva de más de un año en un centro de oncología pediátrica sostiene la eficacia de esta técnica en los niños, alcanzando una resolución del 90% de los efectos adversos del opioide, generalmente prurito, a la vez que se mantuvo el control del dolor.[77][Grado de comprobación: III]

  • Pautas para cambiar de un opioide a otro

    Las pautas para cambiar de opioides tienen como objetivo, el reducir el riesgo relativo de administrar dosis de más o de menos cuando se cambia de un opioide a otro. Estas pautas requieren un conocimiento práctico del cuadro de dosificación equianalgésica.[13,78][Grado de comprobación: IV] El cuadro de dosificación equianalgésica sirve como guía amplia para la selección de dosis cuando se cambia de un opioide a otro. Se observaron márgenes amplios en las respuestas interindividuales a los diferentes opioides.[78][Grado de comprobación: IV] Por tanto, debido a una tolerancia cruzada incompleta en la mayoría de los casos, el cálculo obtenido como equivalente de la nueva dosis para el nuevo fármaco, deber reducirse entre un 25% y un 50% como fórmula para garantizar la inocuidad. Estos cálculos se basan en la experiencia clínica en vez de datos empíricos. La selección de un opioide alternativo es en mayor medida empírica. Hay pocas pruebas clínicas que indiquen que un opioide tenga superioridad terapéutica sobre otro. Por ejemplo, si un paciente requiere cambiar de morfina a otro opioide, este puede cambiarse a hidromorfona, oxicodona, fentanilo o metadona.[79][Grado de comprobación: III];[80,81][Grado de comprobación: II] En un estudio con 186 pacientes de cáncer a los que se trató con morfina, 25% no respondieron y se requirió cambiarlos a otro opioide (oxicodona). La principal razón para el cambio fue dolor, confusión, letargo, pesadillas y náuseas. De los 47 pacientes que requirieron ser cambiados a un opioide alterno, 37 (79%) obtuvieron un buen alivio. Estos resultados proveyeron las primeras pruebas para que prevaleciera la necesidad de cambiar, a la vez de determinar la tasa de éxito una vez se diera el cambio.[82][Grado de comprobación: II] Los pacientes deben ser observados con cuidado después de un cambio y deben ser reevaluados, y la dosis del nuevo opioide debe reajustarse acorde con la intensidad del dolor y la presencia o carencia de efectos adversos.

Nota: los valores que aparecen en el Cuadro 3 NO son las dosis iniciales recomendadas. Las dosis de opioides son bastante variables y deben basarse en las respuestas previas que dio el paciente así como en las condiciones generales. En las notas al final del cuadro se proveen advertencias importantes.

Cuadro 3. Dosis aproximadas equivalentes de opioides analgésicosa
FármacoDosis Oral (mg)Parenteral dosisb
IV = intravenoso; ND = no disponible.
aLos cuadros publicados varían en cuanto a las dosis que sugieren como equianalgésicas a la morfina. Muchas de estas dosis se basan en el consenso clínico y no en estudios o ensayos bien controlados. La respuesta clínica es el criterio que se debe aplicar para cada paciente; es necesaria la valoración según la respuesta clínica. Debido a que no hay una tolerancia cruzada completa entre estos fármacos, suele ser necesario usar una dosis inferior a la equianalgésica al cambiar de fármacos y volver a ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta.
bLas dosis parenterales incluyen la administración IV y subcutánea. El efecto y su duración pueden variar ligeramente entre estas rutas; sin embargo, las dosis permaneces aproximadamente iguales. La ruta intramuscular no es recomendable debido a la variabilidad en la absorción del fármaco y lo doloroso de la inyección.
cAlerta: para la morfina, la hidromorfona y la oximorfona, la administración rectal es una vía alternativa para los pacientes que no pueden tomar medicamentos orales. Las dosis equianalgésicas pueden diferir de las dosis orales y parenterales a causa de las diferencias farmacocinéticas. Nota: un opioide de acción rápida se deberá usar normalmente para la terapia inicial de dolor moderado a intenso.
dAlerta: las dosis de aspirina y de acetaminofén en preparaciones de opioides y AINE en combinación también tienen que ajustarse al peso del paciente.
eEl fentanilo trascutáneo es una alternativa. La dosificación de fentanilo trascutáneo no está calculada como equianalgésico de una sola dosis de morfina, pero está calculado sobre la base de una dosis opioide de 24 horas. Consultar la información que viene en el envoltorio empaque para calcular la dosificación. El fentanilo trascutáneo no debe usarse en pacientes que no tengan experiencia con los opioides
fEl fentanilo transmucoso y bucal también están disponibles e indicados para el dolor intercurrente, aunque estos no son bioequivalentes. La valoración cuantitativa de uno u otro debe llevarse a cabo de forma gradual; ninguno de los dos se debe usar en pacientes que nunca utilizaron opioides.
gAlerta: la metadona es mucho más potente que la que se indicaba en la literatura médica previamente publicada. Como promedio se estima que es 10 veces más poderosa que la morfina. Sin embargo, su potencia relativa a la morfina no es linear. Cuando la morfina en dosis más bajas se cambia por metadona (por ejemplo, 30–60 mg/día por vía oral), la potencia puede ser de 3 a 5 veces; cuando se cambia de dosis más altas (por ejemplo, > 300 mg/día de morfina por vía oral) la potencia puede ser de 12 veces más alta o más.
hAlerta: la proporción de dosis orales e IV de metadona no se estableció bien. La ruta IV se utiliza muy raras veces, excepto en los centros de cáncer que tienen servicios para el dolor y que están familiarizados con la metadona parenteral. El uso intravenoso de la metadona en combinación con el clorobutanol, está relacionado con la prolongación de onda del QT corregido.[37][Grado de comprobación: III] La administración subcutánea puede causar irritación.
Morfinac 30 10 mg
Codeínad200100 mg
Fentaniloe, fND100 μg
Hidrocodona (Vicodin, Lortab, Norco)d30–45ND
Hidromorfona(Dilaudid)c82 mg
Levorfanol (Levo-Dromoran)42 mg
Metadonag, hEl coeficiente de conversión de la metadona es variable. Favor de ver las secciones sobre Tipos de opioides y Cambio de opioide (rotación de opioide).
Oxicodona (OxyContin)d20–3010–15 mg
Oximorfona (Opana, Opana ER, y Opana V)c101 mg

Se llegó a indicar, que en vez de un cambio de opioides, una forma menos complicada de abordar el problema sería revaluar la situación clínica y usar analgésicos adyuvantes, reducir la dosis de opioides si es posible, uso de una evaluación médica de los efectos secundarios relacionados con los opioides y corregir cualquier anormalidad metabólica contributiva.[83,84] De todas formas, sí parece estar surgiendo un consenso que el cambio de opioides puede jugar un papel cuando el control del dolor sigue siendo inadecuado con dosis crecientes escalonadas de opioides y estos fármacos producen efectos secundarios inaceptables.[83-85][Grado de comprobación: IV]

La morfina, que es el opioide fuerte de preferencia para controlar el dolor causado por el cáncer, se usó cada vez más en los decenios de los 70 y los 80.[86][Grado de comprobación: IV] Esta experiencia creciente se relaciona con la observación clínica de un riesgo de acumular metabolitos de morfina, particularmente en casos en los que hay deterioro renal. Se reconoce que la morfina-6-glucuronida, un metabolito analgésico juega un papel útil para realzar la analgesia. Pero hay varios informes de convulsiones, deterioro cognitivo, náuseas y problemas de mioclono que se relacionaron con la acumulación de la morfina-6-glucuronida.[86-88][Grado de comprobación: IV];[89-91][Grado de comprobación: II];[92,93][Grado de comprobación: III]

Se rindieron informes sobre la posible función de los metabolitos de morfina, en particular el coeficiente 3-glucuronida a 6-glucuronida, en el desarrollo de la intoxicación relacionada con los opioides. La literatura sobre este asunto suscita polémica. No hay desacuerdo en que los metabolitos de morfina aumentaron en la presencia del deterioro de la función renal. Sin embargo, hay pruebas conflictivas respecto a la función y la proporción de los metabolitos en pacientes que tienen una reacción precaria a las dosis crecientes de morfina y a la mala intoxicación que con ellas se asocia.[94-98]

El cambiar de un opioide a otro requiere de estar familiarizado con una gama de opioides además del uso correcto de las tablas de conversión de dosis.[13,78] Cuando se utilizan estos coeficientes, debe entenderse que las pautas deben de revisarse y los pacientes deben monitorizarse más de cerca durante la fase de cambio. Una revisión resaltó algunos asuntos importantes en relación con estas tablas.[78] Se nota una amplia variación en los coeficientes. En el caso de la metadona, se ve que es mucho más potente que lo que anteriormente se creía (una diez veces más potente, en promedio) y su coeficiente de dosificación equianalgésica, cuando se le compara con otros opioides, cambia de acuerdo con las dosis utilizadas con el opioide previo; mientras más alta la dosis, más alto el coeficiente. (Note que potencia no denota una mayor eficacia, sino más bien la dosis equivalente necesaria para obtener el mismo efecto.)

Vía de administración

Se prefiere la administración oral en aquellos pacientes con vías gastrointestinales intactas porque es conveniente y generalmente económica. Cuando los pacientes no pueden tomar medicamentos orales, se deber ofrecer otras vías menos invasivas (por ejemplo, rectal o percutánea). Los métodos parenterales deberán usarse solo cuando los métodos más simples, menos exigentes y menos costosos son inapropiados, inaceptables o ineficaces para el paciente. En general es aconsejable evaluar la respuesta del paciente a varios opioides orales diferentes antes de abandonar la vía oral en favor de estrategias anestésicas, neuroquirúrgicas u otras estrategias invasivas.

Rectal

  • Use esta vía segura, barata y eficaz para la administración de opioides y no opioides cuando los pacientes tienen náuseas o vómitos. La administración rectal es inapropiada para el paciente que tiene diarrea, lesiones anales o rectales, mucositis, trombocitopenia o neutropenia. El uso de supositorios no siempre es culturalmente aceptable y en algunas instancias puede no ser práctico para pacientes que son obesos, con fracturas, están incapacitados físicamente para colocarse el supositorio en el recto; o que prefieren otras vías. Cuando se cambia de la vía oral a la rectal, comience con la misma dosis que utilizaba oralmente, luego titule según sea necesario.

Percutánea

  • Los parches de fentanilo se formularon para proveer analgesia que dure hasta 72 horas. Esta preparación no es adecuada para una valoración rápida de la dosis y debería usarse para un dolor relativamente estable cuando no haya probabilidad de que se necesiten disminuciones o incrementos rápidos de la dosis.[99][Grado de comprobación: I][100] En el entorno crónico, puede haber una considerable variabilidad tanto interindividual como intraindividual en cuanto a la tasa de absorción del fentanilo de los parches trascutáneos en pacientes que reciben una dosis estable de fentanilo trascutáneos.[101,102][Grado de comprobación: II] Basado en una serie de casos, se propuso que la conversión de trascutáneo a fentanilo IV utilizando un coeficiente de conversión 1:1 puede ser inocua y eficaz durante exacerbaciones agudas de dolor por cáncer.[59][Grado de comprobación: III] A pesar que otros opioides como la morfina son algunas veces mezclados en forma de gel para aplicación percutánea los estudios de biodisponibilidad mostraron concentraciones de plasma del fármaco por debajo del punto de detección. No se debe estar a favor de esta práctica.[103][Grado de comprobación: I]
  • La buprenorfina percutánea se usa de forma exitosa en Europa para el tratamiento del dolor relacionado con el cáncer, aunque aún no se han publicado estudios en los Estados Unidos.[104][Grado de comprobación: I]

Transmucosa o bucal (fentanilo)

  • El nitrato de fentanilo transmucoso oral se utiliza en el alivio del dolor súbito. La solubilidad lípida del fentanilo permite un rápido alivio del dolor. En estudios abiertos de tamaño considerable, del 72% al 92% de los pacientes encontraron una dosis que alivió del dolor súbito. Los efectos secundarios en dichos estudios fueron consistentes con otras terapias opioides, por ejemplo sedación, estreñimiento, estomatitis y náuseas.[105,106][Grado de comprobación: II] Hay un interés creciente en el uso de opioides altamente lipofílicos de acción rápida como el fentanilo para el tratamiento de los síndromes de dolores súbitos. [107][Grado de comprobación: I] Un compuesto de citrato de fentanilo de administración oral transmucosa está disponible para este propósito.[108,109][Grado de comprobación: I] En un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, se incluyó a 77 pacientes asignados a recibir secuencias de dosis de comprimidos bucales de fentanilo. Asimismo, en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 130 pacientes, se usó fentanilo sublingual en aerosol para los pacientes que toleraban los opioides. En estos estudios se demostró que tanto los comprimidos bucales de fentanilo, como el fentanilo sublingual en aerosol, fueron eficaces e inocuos en el tratamiento del dolor repentino, relacionado con el cáncer.[110,111][Grado de comprobación: I][112][Grado de comprobación: I] Otros opioides como la morfina, hidromorfona y la oxicodona no son muy lipofílicos y por tanto no recomendables para la administración bucal o sublingual. En entorno domiciliario, los opioides algunas veces son administrados de forma bucal o sublingual con una absorción errática que es factible mediante el tracto gastrointestinal inferior.

Intranasal

  • Un ensayo clínico con grupos cruzados, controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego en fase III incluyó a 120 pacientes para investigar la eficacia y tolerancia al aerosol intranasal de fentanilo, 50 µg a 200 µg, para el tratamiento del dolor intercurrente en pacientes de cáncer que toleran los opioides. Las dosis de 50 µg, 100 µg, y 200 µg mostraron una respuesta clínica eficaz a los 10 minutos. [113] Estos resultados han sido duplicados.[114,115][Grado de comprobación: I] La inocuidad, tolerabilidad y eficacia sostenida, lograron demostrarse a lo largo de 16 semanas en un estudio multicéntrico de etiqueta abierta.[116]

Parenteral: IV y subcutánea

  • La administración IV proporciona un efecto analgésico rápido de 2 a 10 minutos. La duración de la acción después de la dosis en píldora puede ser más breve que la que se obtiene con otras vías. Esta ruta puede resultar útil si el paciente no puede tragar y el acceso IV es establecido.
  • La ruta subcutánea es tan eficaz como la IV.[12,117][Grado de comprobación: I] En algunas situaciones puede ser más conveniente sobre todo cuando al paciente se le atiende en la casa o un hospicio. Para facilitar la administración mediante esta ruta se necesita insertar de manera subcutánea una aguja tipo mariposa de un grosor de 25 a 27 y dejarla conectada por hasta 7 días a la vez. El muslo anterior, abdomen, parte superior del brazo, área subclavicular y parte superior de la espalda son algunas de las áreas recomendadas para insertar la aguja. El lugar de inserción debe monitorizarse para detectar cualquier infección o irritación y debe cambiarse si se nota algunos de estos.
  • La biodisponibilidad de los opioides administrados de forma parenteral (como la morfina, hidromorfona, oxicodona y codeína) es generalmente de dos a tres veces mayor que en la ruta oral.[118][Grado de comprobación: II] La dosis por tanto debe ser disminuida o reducida a la mitad por un tercio cuando se cambia de oral a la forma subcutánea o IV, respectivamente. (Ver el cuadro sobre Dosis aproximadas equivalentes de opioides analgésicos.) Los opioides que se administran de forma parenteral pueden administrarse ya sea intermitente (usualmente cada 4 horas) o mediante infusión continua. Salvo algunas excepciones, estos dos métodos parecen ser similarmente eficaces.[119][Grado de comprobación: I]

Otras vías

  • Algunos estudios indican que el uso de opioides inhalados para el manejo del dolor y para los casos de respiración corta ocasionados por el cáncer son, salvo en algunas excepciones, no más eficaces que la administración sistémica.[120][Grado de comprobación: II]; [121][Grado de comprobación: IV] Su absorción vía esta ruta no es predecible.
  • La administración intramuscular de los opioides no es recomendable.

Analgesia controlada por el paciente

  • La analgesia controlada por el paciente (ACP) puede usarse para determinar la dosis necesaria de opioides cuando recién se inicia esta terapia. Una vez se controla bien el dolor se puede instituir una dosis regular de opioides sobre la base de la dosis de ACP requerida. Este método está contraindicado en aquellos pacientes con trastornos cognitivos o pacientes cuyos problemas psicológicos contribuyen significativamente con su vivencia de dolor.

Intraespinal

  • La administración intraespinal de opioides (epidural o intratecal), sobre todo cuando se combina con un anestésico local, puede resultar útil en un pequeño y selecto número de pacientes con dolor que no se puede localizar. El uso de vía epidural o intratecal requiere habilidad y pericia que pueden no estar disponibles en todas las situaciones. El Cuadro 4 presenta las ventajas y desventajas de la administración intraespinal. La terapia opioide intratecal se aprobó en 1991, la utilidad de un sistema implantado de administración de medicamento (IDDS) para administrar opioide a la espina, se comparó en un ensayo aleatorio, con el manejo médico integral (CMM) (basado en las pautas de 1994 para el manejo del dolor provocado por el cáncer de la Agency for Health Care Policy and Research). Un total de 202 pacientes participantes en este estudio no ciego. De los 101 pacientes asignados de forma aleatoria al IDDS, actualmente 51 recibieron esta terapia. Dieciséis de estos pacientes (31%) tuvieron efectos secundarios serios. Los pacientes bajo IDDS experimentaron más de un 20% de reducción en dolor y toxicidad por opio, con mayor frecuencia que el grupo CMM (P = 0,02). Estos datos y análisis adicionales en un informe de seguimiento [122,123][Grado de comprobación: I] indican que el uso de un sistema de administración IDDS provee beneficios en algunos pacientes de cáncer. Se necesita una mayor investigación para determinar que subconjunto de pacientes obtendrían un mayor beneficio de este artefacto y cuál sería el momento adecuado para un ensayo con opioides intratecales.[124][Grado de comprobación: I];[125][Grado de comprobación: II] En un estudio sin anonimato se demostró que, cuando el dolor resistente al tratamiento provocado por el cáncer se trató con administración intratecal activada por el paciente de morfina por un sistema implantado, se alivió más el dolor, fueron menos los efectos secundarios en relación con los opioides y disminuyó el consumo sistémico de opioides. El dispositivo se implantó en 119 pacientes. Se suscitaron siete episodios adversos graves en relación con el dispositivo y 55 episodios adversos graves en relación con los procedimientos de implante y de recarga del sistema de administración. La FDA rechazó la solicitud de aprobación para la comercialización de este sistema.[80][Grado de comprobación: II]
Cuadro 4. Ventajas y desventajas de la administración intraespinal del fármaco
SistemaVentajasDesventajas
Catéter temporal percutáneoSe usa extensamente tanto de forma intraoperatoria como posoperatoria.Los problemas mecánicos incluyen desalojamiento, torceduras o migración del catéter.
Útil cuando el pronóstico es limitado (<1 mes).Mayor riesgo de infección.
Epidural permanente de hule y siliconaLa implantación de un catéter es una intervención menor. 
El desalojamiento y la infección son menos comunes que con catéteres temporales.
Puede entregar inyecciones de bolo, infusiones continuas o ACP (con entrega continua o sin esta).
Puerto subcutáneo de inyección implantadaAumento de estabilidad, menor riesgo de desalojamiento.La implantación es más invasiva que los catéteres externos.
Aprobada solo para catéter epidural en los Estados Unidos.
Puede entregar inyecciones de bolo o infusiones continuas (con ACP o sin esta).El potencial de infección aumenta con la frecuencia de las inyecciones.
Receptáculo subcutáneoPotencialmente, se reduce las infecciones en comparación con un sistema externo.Acceso difícil y puede ocurrir fibrosis después de repetidas inyecciones.
Bombas implantadas (continuas y programables)Potencialmente se reduce el riesgo de infección.Necesita intervención quirúrgica más extensa.
Necesita equipo especializado con sistemas programables.
ACP = analgesia controlada por el paciente.

Fármacos y vías que se deben evitar

Cuadro 5 y Cuadro 6 presentan datos sobre los fármacos y las vías de administración no recomendadas para el control del dolor del cáncer.

Cuadro 5. Vías de administración que se deben evitar para el tratamiento del dolor relacionado con el cáncer
ClaseFármacoRazón para NO recomendarlo
Opioidesmeperidina (Demerol)Analgesia de corta duración (2–3 horas).
La administración repetida puede llevar a toxicidad del SNC (temblores, confusión o convulsiones).
Opioides agonistas- antagonistaspentazocina (Talwin), butorfanol (Stadol), nalbufina (Nubain)Riesgo de precipitar supresión en pacientes farmacodependientes de los opioides.
Tope analgésico.
Posible producción de efectos psicomiméticos desagradables (por ejemplo, delirio, disforia, alucinaciones).
Agonistas parcialesbuprenorfina (Buprenex)Tope analgésico.
Puede precipitar la abstención si se administra con un opioide agonista completo.
Antagonistasnaloxona (Narcan), altrexona (ReVia)Puede precipitar abstención.
Se limita su uso al tratamiento de la depresión respiratoria que ponga la vida en peligro. Administrar en forma diluida a pacientes que toleran los opioides.
Preparaciones combinadassolución de BromptonaNo hay constancia de que el uso de la solución combinada de Brompton ofrezca ventaja analgésica sobre cada analgésico opioide por separado.
DPT (meperidina, prometacina y cloropromacina)bSu eficacia es deficiente comparada con la de otros analgésicos.
Alta incidencia de efectos secundarios.
Ansiolíticos solosbenzodiacepinas (por ejemplo alprazolam [Xanax]; clonazepam [Ceberclon]; diazepam [Valium]; lorazepam [Ativan]Propiedades analgésicas no demostradas a excepción de algunas instancias de dolor neuropático.
La sedación que se añade a los ansiolíticos puede limitar la evaluación neurológica en los pacientes que reciben opioides facilitando la presentación de delirio.
Fármacos sedantes/hipnóticos solosbarbitúricos, benzodiacepinasPropiedades analgésicas no demostradas.
La sedación que se añade con los fármacos sedantes/hipnóticos limita la dosificación de los opioides y podría facilitar la presentación de delirio.
SNC = sistema nervioso central.
aContiene morfina, cocaína, etanol y, en algunos casos, clorpromazina.
bLa meperidina es el único analgésico en esta combinación.
Cuadro 6. Fármacos que se deben evitar para el tratamiento del dolor relacionado con el cáncer
Vías de administraciónRazones para no recomendarlas
IntramuscularDolorosa.
Absorción incierta.
No debe usarse en niños o pacientes que tienen la tendencia a sufrir de edema dependiente o en pacientes con trombocitopenia.
TrasnasalEl único fármaco aprobado por la FDA para administración trasnasal, por el momento, es el butorfanol, un fármaco agonista-antagonista que generalmente no se recomienda. (Para mayor información sobre opioides agonistas-antagonistas ver el Cuadro 5.)

Efectos secundarios de los opioides

Los médicos deben anticipar y monitorear la presentación de efectos secundarios. Los efectos secundarios más comunes son náuseas, somnolencia y estreñimiento. Dichos efectos deben conversarse con el paciente antes de iniciar un opioide. La somnolencia y náuseas se presentan por lo general durante el inicio del tratamiento, pero se resuelven en pocos días. Los médicos que siguen a pacientes durante un tratamiento con opioides a largo plazo deben estar atentos a los posibles efectos secundarios y manejarlos según se necesite.

Estreñimiento

Anticipe los efectos de estreñimiento de los analgésicos. Los opioides comprometen la función peristáltica del sistema gastrointestinal (un efecto secundario casi universal). En consecuencia, las heces dentro de los intestinos se deshidratan. La piedra angular de una profilaxis eficaz es el tomar medidas para mantener al paciente muy bien hidratado y así mantener las heces fecales bien hidratadas. A menos que se presenten alteraciones en el patrón de las evacuaciones intestinales, como obstrucción o diarrea, todos los pacientes que usan opioides deben dar inicio a un régimen de laxantes y recibir orientación en cuanto a las evacuaciones intestinales. Los pacientes que no responden a este régimen, se pueden beneficiar de fármacos osmóticos (por ejemplo, solución de sorbitol al 70%, lactulosa, leche de magnesia), polietileno glicol, laxantes que crean volumen (por ejemplo, psilio), con hidratación administrada de forma correcta o laxantes catárticos suaves (por ejemplo, sen). Los estimulantes catárticos (bisacodil, sen) pueden ser útiles en pacientes con estreñimiento grave; pero pueden resultar ineficaces en situaciones en las que las heces se desecan. El estreñimiento provocado por opioides es una causa frecuente de náuseas crónicas y se observa en entre el 40% y el 70% de los pacientes que toman opioides.[64][Grado de comprobación: I] Este padecimiento parece estar relacionado con las dosis, se caracteriza por las grandes diferencias entre pacientes y es mediado por receptores de opioides, tanto por mecanismos centrales como periféricos. Los opioides extienden el periodo de tránsito gastrointestinal y desecan el contenido intraluminal.[126] A diferencia de las náuseas, no se suele desarrollar una tolerancia total a este efecto y la mayoría de los pacientes se deben someter a una terapia con laxantes mientras tomen opioides. Una simple radiografía del abdomen puede servir para evaluar las proporciones de la carga fecal.[127]

Se enfatiza la prevención del estreñimiento producido por los opioides, mediante la implementación de un programa regular con laxantes. Las recomendaciones sobre los tratamientos con laxantes se basan principalmente en las experiencias y la observación clínicas. En general, se indica el uso de combinaciones de un senósido y un ablandador de heces como el docusato.[128] Las afirmaciones de que el fentanilo provoca menos estreñimiento que la morfina oral resultan interesantes, pero se deben confirmar en estudios.[Grado de comprobación: IV];[129][Grado de comprobación: III];[63][Grado de comprobación: II] Un estudio reciente demostró que el uso de laxantes disminuyó en aquellos pacientes bajo fentanilo trascutáneo en comparación con aquellos pacientes que reciben tratamiento con morfina oral.[63] Un metaanálisis reveló una diferencia significativa a favor del fentanilo percutáneo para tratar el estreñimiento, aunque este solo incluyó tres estudios o ensayos clínicos controlados aleatorizados.[130] En cambio, ya sea que esta disminución en el uso de laxantes sea clínicamente significativa o ya sea que la disminución se relacione con la forma de administración en vez del tipo de opioide, necesita mostrarse. En una serie de tamaño reducido, el cambio de opioide de morfina a metadona provocó una reducción del estreñimiento.[131] Es posible la aparición de casos de estreñimiento grave provocado por opioides. En casos extremos se puede presentar como un íleo y una pseudooclusión intestinal grave.[132] Su manejo, como en el caso de las náuseas y el estreñimiento provocados por los opioides, se basa en el uso de fármacos procinéticos gastrointestinales. El uso de antagonistas de opioides como la naloxona administrados por vía oral están siendo estudiados.[133][Grado de comprobación: II];[134][Grado de comprobación: I] Aunque la biodisponibilidad oral de estos fármacos es muy limitada, hay casos de síndrome de abstinencia a los opioides cuando se usan dosis más altas. La metilnaltrexona, un derivado cuaternario de la naltrexona, es un opioide antagonista el cual no cruza la barrera hematoencefálica. Estudios preliminares indican que este puede ser más eficaz, cuando se administra en forma subcutánea para controlar el estreñimiento relacionado con los opioides, sin causar supresión del opioide.[135][Grado de comprobación: I][136,137] (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales, Náuseas y vómitos y La nutrición en el tratamiento del cáncer.)

Náuseas y vómitos

Aproximadamente entre un tercio y dos tercios de los pacientes que toman opioides padecen náuseas y vómitos (emesis).[138][Grado de comprobación: I];[139,140] Las náuseas y vómitos son complicaciones comunes de la exposición temprana a opioides y normalmente desaparece durante la primera semana de tratamiento. La cobertura antiemética adecuada durante la fase de iniciación de la toma de opioides suele ser eficaz en la eliminación de este efecto secundario. Las náuseas por sí solas no indican que el paciente sea alérgico al fármaco en particular. En ocasiones, el paciente puede presentar náuseas cuando se aumenta la dosis del opioide de forma significativa. En estos casos se debe poner un antiemético a disposición del paciente según lo necesite.

Hay tres mecanismos principales que provocan las náuseas y vómitos relacionada con los opioides.[141] El mecanismo predominante parece ser la estimulación de la zona impulsora de quimiorreceptores, donde la dopamina es el neurotransmisor principal. Otro mecanismo es la reducción de la motilidad gastrointestinal, incluyendo la evacuación gástrica retardada. Las náuseas debidas a un aumento de la sensibilidad vestibular son poco comunes.

Se propusieron varios regímenes antieméticos para el manejo de la emesis inducida por opioides, pero son escasos los estudios que los comparan.[141] Como fármaco de primera línea se suele recomendar la metoclopramida o la domperidona debido a que mejoran la motilidad gastrointestinal y a que son antidopaminérgicos.[141,142] La metoclopramida se puede administrar por vía oral o subcutánea usando dosis de 10 mg cuatro veces al día o cada cuatro horas, dependiendo de la intensidad de las náuseas. También se deben ofrecer dosis de rescate cuando sea necesario. Una posible complicación de estos medicamentos son los efectos secundarios extrapiramidales. La incidencia de reacciones extrapiramidales con la domperidona es baja, pero este fármaco no está disponible en forma parenteral. Los antihistamínicos afectan a los receptores de histamina situados en el centro nervioso de los vómitos y en aferentes vestibulares. Normalmente estos se reservan para los casos en los que se sospecha la existencia de sensibilidad vestibular, la cual se manifiesta a menudo en forma de náuseas provocadas por el movimiento o en casos en los que la obstrucción intestinal no permite el uso de fármacos procinéticos gastrointestinales. En esta última instancia, también se puede usar haloperidol. Las fenotiazinas son otro grupo de antieméticos, pero sus efectos secundarios extrapiramidales y anticolinérgicos pueden limitar sus dosis. La clorpromazina posee un efecto antiemético modesto, pero cuenta con una alta incidencia de sedación, hipotensión postural y efectos secundarios anticolinérgicos. Por su parte, los derivados de piperazina, como la proclorperazina, son antieméticos más fuertes pero producen más efectos secundarios extrapiramidales. Los efectos secundarios anticolinérgicos también limitan el uso de fármacos anticolinérgicos como el bromhidrato de hioscina (escopolamina) para las náuseas provocadas por los opioides, en particular, en los pacientes de cáncer en etapa avanzada. Estos pacientes parecen ser más vulnerables a estos efectos secundarios. Aún no está claro el papel de los antagonistas de receptores 5-HT3 como la ondansetrona, en la reducción de las náuseas inducidas por los opioides.[143][Grado de comprobación: III]

Parece haber diferencias entre los pacientes en relación con los opioides que les causan náuseas.[144] Estas diferencias forman la base de la estrategia de cambiar un opioide por otro cuando el primero provoca náuseas persistentes.[145,146] También se sugirió el cambio de vía de administración, en específico, de la oral a la parenteral, pero el estudio que apoya esta posición es pequeño.[147][Grado de comprobación: II]

Las náuseas y los vómitos pueden persistir a veces después de la fase de iniciación de la administración de opioides o aparecer de nuevo en pacientes que participan en tratamientos con opioides a largo plazo. Las náuseas y los vómitos pueden volverse crónicos de por sí. Es necesario reconocer que la naturaleza del problema puede tener varias causas, debido a que su manejo tiene como fine el identificarlas e intentar eliminarlas todas.[148] El estreñimiento es un factor contribuyente común. Las náuseas crónicas se relacionan con la acumulación de metabolitos de opioides activos.[93][Grado de comprobación: III] Se sugirieron varias estrategias para tratar las náuseas crónicas, incluso el cambio de opioide y la reducción de la dosis en los casos cuando se controle bien el dolor. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Náuseas y vómitos.)

Efectos cognitivos y otros efectos secundarios neurotóxicos de los opioides

La neurotoxicidad relacionada con los opioides puede manifestarse con un trastorno cognoscitivo, alucinaciones, delirio, hiperalgesia, mioclonos generalizados o alodinia. Los pacientes con insuficiencia renal o que toman dosis alta de opioides corren más riesgo de presentar efectos secundarios. Los mecanismos subyacentes a estos efectos secundarios no resultan claros, pero los metabolitos de los opioides están implicados en ellos. Cuando los pacientes presentan dolor generalizado de fuente desconocida después de un aumento reciente de la dosis de opioide, se debería pensar en la hiperalgesia como posible diagnóstico.[149,150] La contribución etiológica de los opioides al deterioro cognitivo y al delirio entre los pacientes de cáncer suele ser difícil de determinar. Esto es así particularmente en los pacientes con enfermedad en etapa avanzada, cuya vulnerabilidad base está relacionada con el deterioro de varios sistemas y en quienes la administración simultánea de otros fármacos psicotrópicos puede complicar la evaluación de la etiología. Sin embargo, se informó sobre la aparición de problemas cognitivos inducidos por los opioides.[151,152] Además del deterioro mental en el contexto del delirio, otros efectos incluyen los mioclonos, la hiperalgesia, los trastornos de percepción y las convulsiones.[153] Aunque las características excepcionales, la posible gravedad y el efecto del delirio contribuyen a su dominio en el espectro de disfunciones cognitivas relacionadas con los opioides, se describieron efectos mentales y psicomotores más sutiles de estos fármacos. Para estudiar estos efectos se utilizaron pruebas neuropsicológicas en pacientes de cáncer menos avanzado,[154][Grado de comprobación: II] pacientes con dolor crónico no maligno,[138][Grado de comprobación: I];[155][Grado de comprobación: II] y voluntarios sanos.[156][Grado de comprobación: I] En conjunto, los estudios de pruebas neuropsicológicas lograron resultados poco precisos,[157] al detectar algunos deterioros relacionados con los opioides en ciertos aspectos de las funciones psicomotoras o cognitivas,[155,156] y otros detectaron un deterioro mínimo o inexistente.[138][Grado de comprobación: I];[154] La experiencia clínica y algunos estudios indican que los pacientes acaban tolerando los efectos sedantes que acompañan al inicio de la terapia con opioides o a los aumentos de las dosis,[158][Grado de comprobación: II] permitiendo que aquellos que no cuenten con ningún impedimento físico y que estén tomando dosis estables de opioides, realicen sin peligro actividades como manejar un vehículo.[154,159]

La reducción de la actividad cerebral colinérgica es uno de los mecanismos fisiopatológicos potenciales básicos del delirio.[160,161][Grado de comprobación: II];[Grado de comprobación: III] En el caso de la meperidina, se sospecha que la actividad anticolinérgica relacionada con su metabolito activo, la normeperidina, es la base del deterioro cognitivo y del delirio que ocurren con la administración de este opioide.[162,163] Se estudiaron otros metabolitos de opioides en relación a la generación de estados neuroexcitadores en modelos de animales de laboratorio y delirio en humanos. Una serie de estudios con animales mostró estados neuroexcitadores relacionados con los metabolitos de la morfina, morfina-3-glucurónido (M-3-G) [164] y normorfina-3-glucurónido,[165] y el metabolito de la hidromorfona, hidromorfona-3-glucurónido.[166][Grado de comprobación: II] En un estudio de 36 pacientes con cáncer avanzado que recibían morfina realizado en un centro para enfermos terminales se estudiaron tanto los grados de M-3-G como los de morfina-6-glucurónido (M-6-G) en relación al desarrollo de efectos secundarios, entre los cuales se incluían las náuseas y los vómitos en 10 pacientes y el deterioro cognitivo en 9.[167][Grado de comprobación: II] Los índices de creatinina y los de plasma de M-3-G, M-6-G y dosis revisadas de M-3-G y M-6-G eran más altos en los 19 pacientes con efectos secundarios, lo cual sugirió que el incremento de metabolitos de la morfina relacionados con el deterioro renal estaban relacionados con la toxicidad del opioide, incluyendo su efecto de deterioro cognitivo. Hay pruebas fehacientes que demuestran el incremento de los índices de metabolitos opioides en relación con el deterioro renal,[91,98,167][Grado de comprobación: II];[168,169] y algunos estudios describieron una relación con características de neurotoxicidad, entre ellas el deterioro cognitivo.[152,167][Grado de comprobación: II] Es posible que también se dé una acumulación de metabolitos de opioides en los casos de deshidratación, lo cual es un factor contribuyente según un estudio sobre el delirio principalmente relacionado con los opioides.[170][Grado de comprobación: II] El cambiar a otros opioides es una estrategia para disminuir los efectos secundarios en los casos en que a la acumulación de metabolitos activos se le considere responsable de los efectos secundarios tales como mioclono generalizado, sedación, confusión o náuseas crónicas.[26]

Manejo del aspecto cognitivo y otros efectos secundarios neurotóxicos de los opioides

El enfoque de manejo general del delirio provocado por opioides requiere una evaluación multidimensional para determinar la presencia de otros factores contribuyentes potencialmente tratables como la deshidratación, la toma de otros medicamentos de acción central, la sepsis y la hipercalcemia.[151,170,171] La experiencia clínica indica que la presencia de alucinaciones táctiles y de mioclonos,[84] aunque no estén relacionados de forma exclusiva con la toxicidad por opioides, pueden aparecer por su causa. Una evaluación cuidadosa también puede identificar factores pronósticos relacionados con la aparición de mayores dificultades a la hora de controlar el dolor, la necesidad de tomar dosis de opioides más altas y por lo tanto la existencia de un riesgo mayor de presentar delirio inducido por opioides. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Delirio.) Estos factores incluyen el dolor neuropático, el dolor incidental, la tolerancia del paciente, su somatización de la angustia psicológica y antecedentes positivos al abuso de las drogas o el alcohol.[172][Grado de comprobación: II]

Además de buscar las causas subyacentes reversibles del delirio, su manejo sintomático requiere la toma adicional de un fármaco neuroléptico para controlar la conmoción y las alteraciones de percepción o delirantes del paciente. Normalmente se suele optar por el haloperidol,[173] y la metotrimeprazina y la clorpromazina se consideran alternativas útiles,[174][Grado de comprobación: I];[175][Grado de comprobación: IV] especialmente cuando se necesita un grado de sedación mayor. A veces es necesario administrar midazolam, una benzodiacepina sedante de corta duración que se administra por medio de infusión continua, sobre todo en los casos de delirio no reversible.[176][Grado de comprobación: III] Se puede utilizar ansiolíticos típicos, como lorazepam en el manejo de la ansiedad comórbida; sin embargo, estos podrían contribuir con episodios de delirio, por tanto, si es que se usan, se deben usar cuando es absolutamente necesario. Datos preliminares indican que algunos antipsicóticos atípicos pueden resultar beneficiosos en mejorar el control del dolor y disminuir la necesidad de opioides en el paciente de cáncer con trastorno cognitivo ligero o ansiedad. Aún no está claro si este beneficio es debido a un efecto primario o resulta de su impacto secundario en el trastorno cognitivo o ansiedad.[177][Grado de comprobación: II]

El enfoque de manejo específico de los efectos cognitivos y otros efectos neurotóxicos secundarios provocado por opioides, implica una reducción de las dosis del fármaco. Un cambio en el modo de administración o un cambio de opioide.[178][Grado de comprobación: II] Si el dolor es bien controlado y los efectos secundarios y cognitivos no son graves, la reducción moderada de las dosis de opioides puede resultar eficaz. La razón fundamental para cambiar de opioide, lo que se suele denominar como cambio de opioides, es que se puede obtener un equilibrio mayor entre la analgesia y los efectos secundarios, a menudo usando dosis más bajas que las que se predicen en la tabla analgésica convencional.[85,151,179] Esto puede reflejar una tolerancia cruzada incompleta entre opioides en relación a sus efectos analgésicos y de otros tipos.[180] También es posible que el cambio a otro opioide permita la eliminación de metabolitos de opioides potencialmente tóxicos.[181][Grado de comprobación: III];[151,182] La reducción de las dosis del opioide en los casos de delirio provocado por uno de estos fármacos no se ha evaluado de forma sistemática, pero lo más probable es que también tenga resultados positivos. Aunque hay cada vez más pruebas que indican que el cambio de opioides es beneficioso,[146][Grado de comprobación: II];[181,183] persiste la polémica sobre el valor relativo de dicha acción versus la reducción de las dosis.[83]

Se informó sobre la obtención de beneficios cognitivos con el uso de metilfenidato en pacientes que reciben una infusión continua de opioides para mitigar el dolor provocado por el cáncer.[184][Grado de comprobación: I] Es probable que su beneficio psicoestimulante esté relacionado con la reducción de la acción sedante asociada con la valoración ascendente de las dosis de opioides.[185][Grado de comprobación: II] Aunque se recomienda el uso de psicoestimulantes para el delirio hipoactivo,[186][Grado de comprobación: IV] cualquier prueba de alteraciones de percepción o delirantes se considera una contraindicación. Un estudio sin anonimato de donepezilo, un inhibidor selectivo de la acetilcolinesterasa de acción prolongada, indica que alivia la fatiga y la sedación asociadas con los opioides en los pacientes tratados con opioides para el dolor del cáncer.[187][Grado de comprobación: II]

Depresión respiratoria

Los pacientes que reciben terapia de opioides a largo plazo generalmente desarrollan una tolerancia a los efectos depresores de la respiración de estos fármacos. Sin embargo, hay una preocupación generalizada entre médicos y pacientes en cuanto a la depresión respiratoria por el uso de opioides. Los médicos especializados en los cuidados del paciente en la etapa final de la vida, reconocen que tales preocupaciones son por lo general exageradas, aunque las investigaciones empíricas en el campo son escasas. Un estudio de observación con 30 pacientes que evaluó el efecto de la valoración cuantitativa del opioide parenteral utilizado en el control de la exacerbación aguda del dolor por cáncer, no mostró relación alguna entre la valoración cuantitativa del opioide parenteral y la hipoventilación durante el control del dolor, según se midió en el cambio registrado en el volumen de corriente final de CO2 de la tasa respiratoria o de la saturación de oxígeno.[188]

Cuando se indica naloxona para la depresión remitente respiratoria inducida por los opioides, esta se debe administrar ajustándola en pequeños incrementos o en forma de infusión, a fin de mejorar la función respiratoria sin anular la analgesia. El paciente se debe observar con cuidado hasta que el episodio de depresión respiratoria se resuelva. Los opioides antagonistas tienen una semivida corta y habría que administrarlos de forma continua hasta que se elimine suficientemente el fármaco agonista.[189]

Sobredosis subaguda

Quizás más común que la depresión respiratoria aguda, la sobredosis subaguda se puede manifestar como una somnolencia lentamente progresiva (horas a días) y depresión respiratoria. Antes de reducir las dosis analgésicas, debe tomarse en cuenta la enfermedad que avanza, especialmente en el paciente moribundo. Por lo general, retener una o dos dosis de un opioide resulta adecuado para evaluar si la depresión mental y la respiratoria están relacionadas con el opioide. Si los síntomas se resuelven, reduzca la dosis programada en un 25%. Si los síntomas no se alivian y el paciente se queja de aumento de dolor o si surgen síntomas por la abstinencia del opioide, tome en consideración otras razones posibles para la depresión del SNC y reinicie el tratamiento con analgésico. La evaluación continua es esencial para mantener un alivio adecuado del dolor.

Efectos de los opioides en el desempeño sexual

La reducción de la libido es un fenómeno bien conocido para los usuarios de heroína o para aquellos que se encuentran en un programa de mantenimiento con metadona; sin embargo, éste es un efecto poco comprendido entre los médicos que recetan opioides para el dolor. Estudios anteriores de personas que usaban heroína o metadona describían una disminución de la libido, disfunción sexual, reducción de las concentraciones de testosterona en los hombres y amenorrea entre las mujeres.[190-193][Grado de comprobación: II];[194,195] Estos efectos desaparecen al suspenderse la toma de opioides. Otros estudios de pacientes que reciben opioides para el alivio de dolores crónicos indican lo mismo.[196,197][Grado de comprobación: III] Aún no se conocen con certeza las consecuencias a largo plazo de la reducción en las concentraciones de testosterona y de la amenorrea. La sexualidad es un componente esencial de la calidad de vida en muchos pacientes, incluso en pacientes con otras enfermedades avanzadas.[198][Grado de comprobación: III] Los pacientes pueden evaluarse en relación a cambios experimentados en la libido y otras disfunciones sexuales. Si estos cambios afligen al paciente, pueden evaluarse los índices séricos de testosterona. Si el paciente desea mejorar la condición de su libido así como su desempeño sexual, el tratamiento es a menudo empírico, teniendo siempre en cuenta que las causas potenciales de las disfunciones sexuales suelen ser múltiples. El tratamiento puede incluir el uso de fármacos no opioides para el dolor, añadir el uso de analgésicos complementarios con la esperanza de poder reducir las dosis de opioides o suplir la testosterona mediante inyecciones o un parche (siempre que no esté contraindicado). Se necesitan más investigaciones para entender la relación entre los opioides y la función sexual, al igual que la estrategia de tratamiento más eficaz. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.)

Otros efectos secundarios de los opioides

Otros efectos menos comunes son los siguientes: sequedad de la boca, retención de la orina, prurito, disforia, euforia, trastornos del sueño y secreción inapropiada de la hormona antidiurética.

Fármacos adyuvantes

Los fármacos adyuvantes resultan valiosos durante las fases que incluyen manejo del dolor para mejorar la eficacia analgésica, tratar los síntomas simultáneos y proveer analgesia independiente para tipos específicos de dolor.[199][Grado de comprobación: IV] Sin embargo, las reacciones adversas al fármaco son comunes y hay diferencias marcadas en lo que respecta a los individuos y su grupo étnico en cuanto al metabolismo del fármaco.[200][Grado de comprobación: IV] Una encuesta sobre el manejo y la gravedad de los síntomas en 593 pacientes de cáncer que recibieron tratamiento por un promedio de 51 días, informaron que durante este tiempo se utilizaron anticonvulsivos en el 11,8% de los pacientes, antidepresivos en el 16%, corticosteroides en el 28% y bisfosfonato en el 7,3%.[201][Grado de comprobación: III] Los pacientes con cáncer avanzado bajo servicios de medicina paliativa reciben un promedio de cinco medicamentos para el alivio de los síntomas y, como resultado, están en riesgo alto de tener una interacción de fármacos.[200] Hay una nota más de precaución que aparece en otro estudio que cuestionó el concepto de los efectos del evitar los opioides y los coanalgésicos.[202][Grado de comprobación: III] Sin embargo, los analgésicos adyuvantes se estudiaron de forma extensa y se revisaron en los entornos no oncológicos y generalmente, se les endorsa como una intervención importante en la provisión de un manejo adecuado del dolor (ver Cuadro 7).[203-206][Grado de comprobación: IV] En pocos estudios o ensayos se comparan fármacos adyuvantes en el entorno oncológico. No todos los fármacos analgésicos han demostrado ofrecer beneficios clínicos cuando se usan junto con opioides. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase III con aumento gradual de la dosis de ketamina en pacientes con dolor incontrolado que recibían opioides por vía subcutánea por 3 a 5 días versus placebo, no se observó ninguna diferencia en la respuesta al dolor en los dos grupos. Hubo casi el doble de incidencia de efectos adversos en el grupo de ketamina que en el de placebo.[207][Grado de comprobación: I]

Cuadro 7. Medicamentos adyuvantes con actividad analgésica
ClaseFármacoDosis diariaaEstudios llevados a cabo en:
   Pacientes con cáncer Pacientes sin cáncer
Antidepresivosamitriptilina (Elavil)10–25 mg todos los días[208][Grado de comprobación: I][209][Grado de comprobación: I][210][Grado de comprobación: I]
desipramina (Norpramin)10–150 mg todos los días[211][Grado de comprobación: II][212][Grado de comprobación: II]
maprotilina (Ludiomil)25 mg dos veces al día–50 mg tres veces al día [213][Grado de comprobación: I]
duloxetina (Cymbalta)20 mg dos veces al día 30 mg dos veces al día [214][Grado de comprobación: I]
nortriptilina (Pamelor, Aventyl)10–100 mg todos los días [215][Grado de comprobación: I]
venlafaxina (Effexor)37,5–225 mg todos los días[216][Grado de comprobación: I][217][Grado de comprobación: II][218][Grado de comprobación: I]
Anticonvulsivoscarbamazepina(Tegretol)100 mg tres veces al día–400 mg tres veces al día [219][Grado de comprobación: I]
valproato (Depacon)500 mg tres veces al día 1,000 mg tres veces al día [220][Grado de comprobación: I]
gabapentina(Neurontin)100 mg tres veces al día1.000 mg tres veces al día[221][Grado de comprobación: I][222][Grado de comprobación: II][223][Grado de comprobación: II]
clonazepam (Klonopin)0,5 mg dos veces al día–4 mg dos veces al día[224][Grado de comprobación: II] 
lamotrigina (Lamictal)25 mg dos veces al día100 mg dos veces al día [225][Grado de comprobación: I]
pregabalina (Lyrica)150 mg divididos entre 2 o 3 dosis; aumentar a 300 mg empezando en el día 3–7; de ser necesario, aumentar a 600 mg 7 días después [226][Grado de comprobación: I]
Anestésicos localesmexiletina (Mexitil)100 mg dos veces al día 300 mg tres veces al día [227][Grado de comprobación: I]
parche de lidocaína (Lidoderm)Un parche de 5% contiene 700 mg; aplicar parche durante 12 horas, retirarlo durante 12 horas [228][Grado de comprobación: II]
Corticosteroidesdexametasona (Decadron)Ver texto  
prednisonaVer texto  
BisfosfonatosclodronataVer texto  
pamidronato (Aredia)Ver texto  
ácido zoledrónico(Zometa)Ver texto[229][Grado de comprobación: II] 
AINEPara mayor información, consultar el Cuadro 1.   
Misceláneosbaclofeno (Lioresal)5 mg tres veces al día 20 mg tres veces al día [230][Grado de comprobación: I]
calcitonina (Calcimar)100–200 IU (subcutánea o intranasal)  
clonidina (Catapres)0,1 mg dos veces al día 0,3 mg dos veces al día [231]
metilpenidata (Ritalin)2,5 mg dos veces al día 20 mg dos veces al día[232][Grado de comprobación: I][233][Grado de comprobación: II]
ketamina (Ketalar)Para mayor información consultar la sección de este sumario sobre Receptores Antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA).  
aLas dosis iniciales deben incorporar la dosis más baja posible.

Antidepresivos

  • Los beneficios analgésicos de los antidepresivos tricíclicos están bien establecidos, y generalmente se les consideran como la terapia de primera línea para muchos de los dolores neuropáticos.[203-206,234][Grado de comprobación: IV] Las pruebas dan apoyo a la amitriptilina y la desipramina, y se endosó el uso de otros antidepresivos nuevos como la maprotilina y la paroxetina. Los pacientes con dolor neuropático que se caracteriza por disestesias continuas, generalmente se cree que son quienes tienen mayores probabilidades de beneficiarse del manejo antidepresivo; sin embargo, un estudio aleatorio controlado mediante placebo de la amitriptilina para el dolor neuropático en los pacientes de cáncer, encontró solo un ligero beneficio analgésico con mucho peores efectos secundarios.[209][Grado de comprobación: I]
  • Entre los efectos secundarios más comunes de los antidepresivos tricíclicos están los siguientes:
    • Estreñimiento.
    • Resequedad en la boca.
    • Visión borrosa.
    • Cambios cognitivos.
    • Taquicardia.
    • Retención urinaria.
    Se recomendó tener cuidado en el tratamiento de pacientes con enfermedad cardiacas y generalmente se recomienda un electrocardiograma como una medida prudente. Una titilación lenta ascendente es indicada como una buena forma de evitar los efectos secundarios.[216][Grado de comprobación: I]

Anticonvulsivos

  • El grupo de anticonvulsivos comúnmente usados como analgésicos adyuvantes para el dolor neuropático incluye la carbamazepina, valproato, fenitoína y clonazepam.[203-206,234][Grado de comprobación: IV]

    La experiencia clínica con la carbamazepina es amplia, pero el uso de este fármaco está limitado en la población con cáncer debido a la preocupación de que causa supresión de la medula ósea y, en particular, leucopenia. Otros efectos secundarios comunes incluyen el nistagmus, mareos, dipoplia, trastornos cognitivos y trastorno del sueño y el humor.

    Las pautas para la dosificación de la fenitoína son similares a aquellas para el tratamiento de la convulsiones.[203] Estos medicamentos se pueden administrar utilizando una dosis de carga que puede resultar particularmente útil en los pacientes con dolor intenso.

    Se dice que la gabapentina es un fármaco que ha ido aumentando su uso y que es útil en manejo del dolor neuropático relacionado con el cáncer y su tratamiento.[221][Grado de comprobación: I];[222,235][Grado de comprobación: II];[236][Grado de comprobación: III];[237,238][Grado de comprobación: IV] Los efectos secundarios más comunes incluyen la somnolencia, mareos, ataxia y fatiga.[206,236] Un ensayo no enmascarado aleatorizado de gabapentina combinada con un opioide (n = 38) frente a un opioide solo (n = 37) para el manejo del dolor canceroso neuropático indica que el grupo de combinación logró mejor alivio que aquellos que recibieron monoterapia opioide.[239][Grado de comprobación: I]

    Clonazepam es un anticonvulsivo de la clase de la benzodiacepina y, comúnmente, se utiliza para el tratamiento del dolor neuropático paroxismal o lancinado.[203] El paciente se debe vigilar con cuidado en caso de un trastorno cognitivo así como somnolencia.

Anestesia local

  • El uso de mexiletina se describe para el dolor neuropático crónico.[203,204,206] Los efectos secundarios son comunes e incluyen toxicidad gastrointestinal, en particular, náuseas, así como trastorno del SNC. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca y aquellos que reciben dosis más altas corren un mayor riesgo de presentar efectos adversos y se recomienda que reciban una evaluación cardiaca apropiada, incluso un electrocardiograma.

Corticosteroides

  • Estos fármacos tienen una amplia aceptación en el manejo de pacientes con dolor por cáncer. Estos se indican como analgésicos adyuvantes para el dolor de cáncer con origen óseo visceral o neuropático. Los efectos adversos incluyen síndromes neuropsiquiátricos, trastornos gastrointestinales, miopatía proximal, hiperglucemia, necrosis aséptica, fragilidad capilar e inmunodepresión. El riesgo de efectos adversos aumenta con la duración de su uso. Como resultado su uso es frecuentemente restringido a pacientes con un tiempo de vida limitado; además una vez se logra un control de dolor efectivo, se recomienda que se disminuya la dosis lo más posible. Las dosis recomendadas varían de un ensayo de dosis baja como la dexametasona de 1 a 2 mg o prednisona de 5 a 10 mg una o dos veces al día [203] a una dosis inicial de dexametasona 10 mg dos veces al día, con una subsiguiente disminución a una dosis efectiva minina.[240]

    Otro uso de los corticosteroides es utilizarlos en altas dosis por períodos breves en pacientes con dolores intensos. Este enfoque empírico recomienda un régimen de un solo bolo de dexametasona 100 mg de forma IV seguida de una cantidad pequeña cuatro veces por día y luego disminuirla durante las próximas semanas.[203]

    A pesar de haber una amplia aceptación de la terapia con esteroides, generalmente por vía oral, pero también de forma subcutánea e intravenosa, los datos recogidos permanecen siendo inadecuados para llegar a una conclusión definitiva en cuanto a la eficacia y las pautas a seguir en cuanto dosis.[241][Grado de comprobación: I];[203];[205,206,240,242-245][Grado de comprobación: IV]

Bisfosfonatos

  • Estos fármacos se recomiendan para el manejo del dolor óseo, al igual que en la prevención de complicaciones esqueléticas en los pacientes con enfermedad ósea metastásica.[246][Grado de comprobación: II];[203];[204-206,247-249][Grado de comprobación: IV] Su uso en un estudio de pacientes con cáncer de mama, resultó en una mejoría en la calidad de vida comparada con la de pacientes que no usan bisfosfonatos.[250][Grado de comprobación: I] Los bisfosfonatos utilizados con mayor frecuencia son clodronato, pamidronato [251] y ácido zoledrónico.[252][Grado de comprobación: I]
  • El clodronato puede administrarse de forma oral o intravenosa. Las recomendaciones para las dosis son: el clodronato oral 1.600 mg por día o IV de 600 a 1.500 mg cada dos a tres semanas. El clodronato no está disponible en los Estados Unidos.
  • El pamidronato se recomienda en dosis que van de 60 a 90 mg de forma IV por dos horas cada 3 a 4 semanas; sin embargo, la combinación de los resultados de dos ensayos multicéntricos, doble ciegos, aleatorios, controlado mediante placebo (n = 350) utilizando pamidronato (90 mg cada 3 semanas) no pudo demostrar beneficio alguno en cuanto al dolor óseo.[253][Grado de comprobación: I]
  • El ácido zoledrónico es un bisfosfonato potente que puede administrarse mediante bolo IV de 15 a 30 minutos en dosis que varían de 4 a 8 mg; sin embargo, la dosis de 8 mg se relaciona con un deterioro en la función renal.[254-257][Grado de comprobación: I] Los pocos estudios hasta la fecha indican una administración con intervalos de 3 a 4 semanas.[258][Grado de comprobación: IV]
  • El ibandronato se puede administrar por vía oral o intravenosa. Las recomendaciones de dosificación son 50 mg diarios por vía oral o 6 mg por vía intravenosa, cada 3 o 4 semanas.[259][Grado de comprobación: I]
  • El denosumab es un anticuerpo monoclonal contra el ligando del receptor activador del factor nuclear k B (RANKL), el cual es una forma de la superfamilia del factor de necrosis tumoral. La inhibición de RANKL previene la presentación y activación osteoclásica, lo que resulta en una disminución de la reabsorción ósea, aumento de la densidad ósea y reducción del riesgo de fracturas.[260]
  • La FDA resaltó la posibilidad de dolores de hueso, coyuntura o músculos que pueden ser intensos y algunas veces incapacitar al paciente que consume bisfosfonatos (esta información solo está disponible en inglés). El dolor musculoesquelético puede presentarse en cuestión de días, meses o años una vez se inicia el tratamiento con bisfosfonato. Este dolor contrasta con la respuesta de la fase aguda que se caracteriza por fiebre, escalofríos, dolor óseo, mialgias y artralgias que pudieran algunas veces acompañar la administración inicial del bisfosfonato intravenoso. La FDA recomienda que se considere al bisfosfonato como posible causa de dolor musculoesquelético intenso en los pacientes que presentan estos síntomas y los profesionales de la atención médica deberían tomar en consideración la descontinuación temporal o permanente del fármaco. Todavía se desconocen los factores de riesgo y la incidencia de estos dolores musculoesqueléticos relacionados con los bisfosfonatos.[261]
  • El uso de bisfosfonatos conlleva un riesgo de presentar osteonecrosis relacionada con los bisfosfonatos (BON). (Para mayor información consultar la sección Toxicidades orales no relacionadas con la radioterapia o la quimioterapia del sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la terapia y la quimioterapia a la cabeza y el cuello.)

Misceláneos

  • Baclofeno
    • Este medicamento se utiliza generalmente para la espasticidad, pero puede utilizarse para el tratamiento del dolor neuropático.[203,204,206][Grado de comprobación: IV] Los efectos secundarios constan de somnolencia, mareos, ataxia, confusión, náuseas y vómitos.
  • Calcitonina
    • Aunque se desconoce el mecanismo mediante el cual la calcitonina produce analgesia, tradicionalmente se le recomienda tanto para el dolor neuropático como óseo.[203,204,206,247,248] Sin embargo, una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorios doble ciego, en los que se evalúa la eficacia de la calcitonina para el control del dolor óseo metastásico, no recomienda su utilización.[262][Grado de comprobación: IV] Debido a que solo dos de estos estudios fueron evaluados como bien diseñados, aún se necesita más investigación. No está del todo claro la utilidad de la calcitonina en el dolor óseo.
  • Clonidina
    • Este antihipertensivo tradicional se puede administrar por vía oral, epidural o percutánea y se recomienda a manera de ensayo en el manejo del dolor neuropático. Entre los efectos secundarios están: sequedad bucal, mareos, hipotensión, efecto sedante y estreñimiento.[203,204,206][Grado de comprobación: IV] La máxima dosis recomendada es 2,4 mg por día.
  • Psicoestimulantes
  • Receptor antagonista NMDA
    • Hay pruebas crecientes de la importancia de los receptores NMDA y la posibilidad de que los antagonistas NMDA pueden jugar un papel en el manejo del dolor de cáncer resistente al tratamiento.[203,263][Grado de comprobación: III] La ketamina en dosis subanestésicas ya se utiliza en este entorno.[264][Grado de comprobación: II] Los graves efectos adversos psicomiméticos relacionados con este tratamiento tales como alucinaciones vívidas, impide que su utilización sea amplia. La coadministración de un neuroléptico o benzodiacepina es recomendada para limitar el surgimiento de estos efectos. La ketamina se administra de forma subcutánea con dosis inicial baja como 0,1 mg/kg de peso corporal por hora con incremento gradual. La ketamina oral puede ser un potente analgésico y goza de un perfil más favorable en cuanto a sus efectos secundarios que la ketamina parenteral.[249][Grado de comprobación: IV] Un estudio indica un tratamiento breve de infusión subcutánea continua de ketamina de 3 a 5 días. La dosis inicial es 100 mg por día y si el control del dolor no es adecuado, puede incrementarse a 300 mg por día hasta una dosis máxima de 500 mg por día. El tratamiento se continúa por tres días ya sea a la menor dosis que sea eficaz o 500 mg por día y luego descontinuarse.[263] Una revisión sistemática de las ventajas y desventajas de la ketamina en el manejo del dolor de cáncer reveló una carencia general de estudios y muy pocos pacientes,[265,266][Grado de comprobación: IV] evitando así una conclusión definitiva sobre las ventajas y desventajas.
    • La metadona, particularmente la mezcla racémica, parece poseer propiedades antagonistas NMDA significativas.[267] El isómero-d bloquea el receptor NMDA y, como resultado, puede rendir efectos analgésicos independientes y quizás revertir alguna tolerancia analgésica a los opioides.[268][Grado de comprobación: II] Esta puede ser la explicación a la frecuentemente no anticipada alta potencia de la metadona.
    • El dextrometorfano (DM), un antitusivo recetado con frecuencia, puede tener también propiedades antibloqueantes NMDA.[268][Grado de comprobación: II] Sin embargo, no resulta claro el significado clínico de este efecto y los estudios no han podido determinar las dosis específicas en que estos efectos pueden manifestarse. El DM oral en dosis de 60 a 90 mg administrado de forma pre y posoperatoria mostró la capacidad de reducir la intensidad del dolor y el uso de opioides después de una operación oncoortopédica.[269,270][Grado de comprobación: I] Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado mediante placebo con 65 pacientes evaluó la eficacia e inocuidad de DM o placebo frente a la morfina de liberación lenta. La dosis de DM fueron de 60 mg cuatro veces al día, que se aumentaron después de siete días a 120 mg cuatro veces al día si era tolerado. Mientras el grupo de DM mostró algo más de mejoría que el grupo de placebo, las diferencias no fueron significativas; además, el grupo de DM experimentó efectos más tóxicos, en particular mareo.[271][Grado de comprobación: I] Los autores llegaron a la conclusión de que el DM no mejora lo suficiente la analgesia opioide o modula la tolerancia a los opioides en los pacientes con cáncer para justificar su uso continuo.
  • Octreotida
    • Los datos de una serie de casos con 16 pacientes con metástasis hepática sintomática de una variedad de sitios primarios no neuroendocrinos, indican que la octreotida sirve como paliativo para el dolor y mejora una variedad de índices de calidad de vida según las medidas del cuestionario EORTC QLQ-C30.[272][Grado de comprobación: II]

Bajo investigación

  • Tetrodotoxina
    • Un estudio aleatorizado, controlado con placebo de la tetrodotoxina subcutánea se llevó a cabo en 77 pacientes con cáncer en 22 centros en Canadá. A pesar de que los resultados no alcanzaron importancia estadística, hubo una tendencia hacia la mejoría en el control del dolor. Este fármaco sigue siendo de experimental y no se encuentra disponible comercialmente.[273][Grado de comprobación: I]
  • Canabinoides
    • Cannabis contiene más de 60 canabinoides y se propuso su uso como tratamiento potencial contra el dolor ocasionado por el cáncer. Un estudio multicéntrico doble ciego, aleatorizado, controlado mediante placebo incluyó a 177 pacientes de cáncer en un ensayo sobre un modulador del sistema endocanabinoide. Se observaron efectos analgésicos positivos que ameritan estudios ulteriores.[274][Grado de comprobación: I] Se llevó a cabo otro estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de dosis gradual en pacientes de cáncer avanzado con dolor resistente a los opioides.[275] Los pacientes recibieron placebo o nabiximols (formulación canabinoidea) intranasal; el nabiximols consistió de 2,7 mg delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) y 2,5 mg canabidiol (CBD) por 100-μl en atomizador. Los pacientes se asignaron al azar a dosis baja (2,7–10,8 mg THC y 2,5–10 mg CBD), dosis media (16,2–27 mg THC y 15–25 mg CBD) o dosis alta (29,7–43,2 mg THC y 27,5–40 mg CBD) y se asignaron a placebo o medicamento activo dentro de cada grupo de dosificación. Un total de 263 pacientes completaron el estudio, que midió el dolor promedio, el peor dolor, trastornos del sueño y otros aspectos relacionados con la calidad de vida. No hubo diferencia significativa en la tasa de respuesta de 30%, que fue el análisis principal. Sin embargo, en un análisis continuo sobre los que respondieron, que evaluó el promedio diario de dolor a partir del dolor base inicial hasta el final del estudio, se observó una analgesia mayor estadísticamente significativa general con el nabiximols (P < 0,05) versus el placebo, específicamente en los grupos de dosis baja y media. Solo el grupo de dosis altas se comparó de modo desfavorable con el placebo debido a episodios adversos. Los autores concluyeron que el nabiximols puede ser un aliado útil para tratar el dolor resistente a los opioides.

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  • Actualización: 12 de febrero de 2014