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Tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil: Tratamiento (PDQ®)

Información general sobre los tumores embrionarios del sistema nervioso central

Los sumarios de tratamiento del PDQ sobre los tumores cerebrales infantiles se organizan principalmente de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso establecida por la Organización Mundial de la Salud.[1,2] Para una descripción completa de la clasificación de los tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor cerebral, consultar el sumario del PDQ sobre Descripción del tratamiento de tumores de cerebro y de médula espinal infantiles.

Se han logrado mejorías notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento muy cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Los tumores cerebrales primarios son un grupo diverso de enfermedades que juntas, constituyen el tumor sólido más común de la niñez. Los tumores cerebrales se clasifican según su histología, pero la ubicación del tumor y su grado de diseminación son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. Para el diagnóstico y la clasificación de los tumores, se usan cada vez más los análisis inmunohistoquímicos, los hallazgos citogenéticos y genético moleculares, y las mediciones de la actividad mitótica.

Aspectos generales de la enfermedad

Los tumores embrionarios conforman una colección de lesiones biológicamente heterogéneas que comparten la tendencia a diseminarse vía el sistema nervioso a través del líquido cefalorraquídeo (LCR). Aunque hay una variabilidad importante, estos tumores se agrupan desde el punto de vista histológico porque se componen, al menos parcialmente, de células hipercromáticas (tumores de células azules en tinción estándar), con citoplasma escaso, con una concentración densa y con un grado alto de actividad mitótica. Hasta cierto punto, se pueden utilizar otras características histológicas e inmunohistoquímicas, tales como el grado de transformación celular aparente junto con los linajes de células identificables (ependimarias, gliales, etc.), para separar estos tumores. Sin embargo, en una convención aceptada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), estos tumores también se separan con base en la supuesta localización de origen en el sistema nervioso central (SNC). Los estudios moleculares han justificado las diferencias entre los tumores que surgen en diferentes áreas del cerebro y dan crédito a este enfoque de clasificación.[4]

El diagnóstico patológico de los tumores embrionarios se basa principalmente en características microscópicas histológicas e inmunohistológicas. No obstante, los estudios genéticos moleculares se emplean cada vez más para subclasificar los tumores embrionarios. En la actualidad, se utilizan estos hallazgos genéticos moleculares para estratificar el riesgo y planificar el tratamiento.[5-8]

La siguiente es la categorización más reciente de la OMS para los tumores embrionarios:[1]

Los meduloblastomas se subdividen a su vez, como se indica en la sección de este sumario sobre Clasificación celular y molecular de los tumores embrionarios del sistema nervioso central.

Actualmente la OMS categoriza al pineoblastoma, que en el pasado se agrupó de forma convencional con los tumores embrionarios, como un tumor del parénquima pineal. Dado que los tratamientos para los pineoblastomas son muy similares a los que se utilizan para los tumores embrionarios, este sumario versa sobre los pineoblastomas. En fecha reciente, se identificó un tumor alineado u tanto cercano, el tumor del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pero no se considera un tumor embrionario y se presenta principalmente en los adultos.[1,2]

El pronóstico de los tumores embrionarios y los pineoblastomas varía mucho según los siguientes aspectos:[1,2,9]

  • Extensión de la enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico.
  • Edad en el momento del diagnóstico.
  • Cantidad de enfermedad residual después de la una operación definitiva.
  • Histopatología del tumor.
  • Características biológico moleculares de las células tumorales.

Resulta cada vez más claro, en especial, en cuanto a los meduloblastomas, que el desenlace también se relaciona con las características moleculares del tumor; sin embargo, esto no se ha demostrado de forma definitiva con otros tumores embrionarios.[4,7,10-12] Las tasas de supervivencia general oscilan entre 40 y 90%, según el subtipo molecular de meduloblastoma y, posiblemente, otros factores como el grado de diseminación en el momento del diagnóstico y el grado de la resección. Los niños que sobreviven 5 años se consideran curados de su tumor. Las tasas de supervivencia de otros tumores embrionarios son generalmente más precarias y varían de 5 a 50%. Las características específicas se tratan en cada subgrupo del sumario.[13-16]

Dibujo del interior del cerebro que muestra el ventrículo lateral, tercer ventrículo y cuarto ventrículo, cerebro, plexo coroides, hipotálamo, glándula pineal, hipófisis, nervio óptico, tienda, cerebelo, tronco encefálico, protuberancia, bulbo raquídeo y médula espinal.
1. Anatomía interna del cerebro, muestra la glándula pineal e hipófisis, el nervio óptico, los ventrículos (muestra el líquido cefalorraquídeo en azul) y otras partes del cerebro. La fosa posterior es la región debajo de la tienda que separa la corteza del cerebelo y básicamente indica la región que contiene el tronco encefálico, el cerebelo y el cuarto ventrículo.


Incidencia

Los tumores embrionarios comprenden entre 20 y 25% de los tumores primarios del SNC (tumores cerebrales malignos y astrocitomas pilocíticos) que surgen en los niños. Estos tumores se presentan en todo el espectro etario pediátrico, pero tienden a agruparse en edades tempranas. La incidencia de tumores embrionarios en los niños de 1 a 9 años es de 5 a 10 veces más alta que en los adultos.[17,18]

Cuadro 1. Tasas de incidencia anual de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil según la edad
Grupo etario (y)Tasa de incidencia anual (casos por millón)
<511
5–97
10–193–4

Los meduloblastomas representan la vasta mayoría de los tumores embrionarios infantiles y, por definición, se presentan en la fosa posterior, donde comprenden cerca de 40% de todos los tumores de la fosa posterior. Otras formas de tumores embrionarios constituyen, por separado, 2% o menos de todos los tumores cerebrales infantiles.

Características clínicas

Las características clínicas de los tumores embrionarios infantiles dependen de la ubicación del tumor y la edad del niño en el momento de la presentación. Los tumores embrionarios tienden a crecer rápido y, por lo común, se diagnostican en los tres meses de la aparición inicial de los síntomas.[19]

Meduloblastoma

Los meduloblastomas surgen en la región del cuarto ventrículo en aproximadamente 80% de los niños. La mayor parte de la sintomatología temprana se relaciona con la obstrucción del LCR y la hidrocefalia resultante. Los niños con meduloblastoma suelen recibir un diagnóstico a los 2 o 3 meses del inicio de los síntomas, y es frecuente que presenten lo siguiente:[20]

  • Aparición relativamente abrupta de dolores de cabeza.
  • Vómitos.
  • Letargo.
  • Inestabilidad, como la troncal.
  • Cierto grado de nistagmo.
  • Papiledema.

De los pacientes con meduloblastoma, 20% no presentarán hidrocefalia en el momento del diagnóstico; es más probable que esta se presente inicialmente con deficiencias cerebelares. Por ejemplo, es posible que los meduloblastomas del cerebelo en posición más lateral no causen hidrocefalia; debido a su ubicación, es más probable que produzcan disfunción cerebelosa lateralizante (ataxia apendicular), que se manifiesta por disimetría unilateral, inestabilidad y debilidad del sexto y séptimo nervios en el mismo lado del tumor. Más tarde, cuando el tumor crece hacia la línea media y obstruye el LCR, se hacen evidentes los síntomas más clásicos relacionados con la hidrocefalia.

Los hallazgos en los nervios craneales son menos frecuentes, salvo por parálisis unilateral o bilateral del sexto nervio que, por lo general, se relaciona con la hidrocefalia.[20] A veces, los meduloblastomas se presentan de forma explosiva con el inicio agudo de letargo y pérdida del conocimiento debido a una hemorragia dentro del tumor.

En los lactantes, la presentación del meduloblastoma es más variable y puede incluir los siguientes síntomas:

  • Letargo inespecífico.
  • Retrasos psicomotores.
  • Pérdida de los hitos del desarrollo.
  • Dificultades en la alimentación.

En el examen clínico, se pueden observar un abultamiento de la fontanela anterior debido al aumento de la presión intracraneal y movimientos oculares anormales, incluso los ojos que se desvían hacia abajo (el llamado signo de la puesta del sol) debido a la pérdida de la mirada hacia arriba secundaria a la compresión del téctum del cerebro medio.

Síndromes hereditarios de predisposición al cáncer relacionados con el meduloblastoma

Hay un porcentaje pequeño de casos de meduloblastoma que surgen en el entorno de síndromes hereditarios de predisposición al cáncer. Los siguientes son los síndromes de los que se sabe que guardan relación con el meduloblastoma:

  • Síndrome de Turcot (relacionado con mutaciones de la línea germinal en APC).[21]
  • Síndromes de Rubinstein-Taybi (relacionado con mutaciones de la línea germinal en CREBBP).[22-24]
  • Síndrome de Gorlin (también conocido como síndrome del nevo de células basales o síndrome de carcinoma nevoide de células basales, relacionado con mutaciones de la línea germinal en PTCH1 y SUFU).[25-28]
  • Síndrome de Li-Fraumeni (relacionado con mutaciones de la línea germinal en TP53).[29,30]
  • Anemia de Fanconi.[31,32]

Algunas veces, el meduloblastoma puede ser la manifestación inicial de la presencia de mutaciones de la línea germinal en estos genes predisponentes.

Otros tumores embrionarios del sistema nervioso central

En el caso de otros tumores embrionarios, la presentación también es relativamente rápida y depende de la ubicación del tumor en el sistema nervioso. Los pineoblastomas a menudo producen hidrocefalia, debido a la obstrucción del LCR a la altura del tercer ventrículo, y otros síntomas relacionados con la presión en la parte posterior del tronco cerebral en la región tectal. Los síntomas pueden incluir una constelación de anomalías en los movimientos oculares manifestadas por pupilas que reaccionan mal a la luz, pero mejor a la acomodación, pérdida de la mirada hacia arriba, retracción o nistagmo de convergencia, y retracción palpebral (síndrome de Parinaud). En la medida en que crecen, estos tumores pueden causar también hemiparesia y ataxia.

Las lesiones supratentoriales, como los neuroblastomas y los ganglioneuroblastomas del SNC, darán lugar a deficiencias neurológicas focales, como hemiparesia y pérdida del campo visual, según la parte de la corteza cerebral que esté comprometida. También pueden provocar convulsiones y embotamiento. También los meduloepiteliomas y los ependimoblastomas pueden aparecer en cualquier lugar del SNC y su presentación es variable. Habitualmente, se observa una disfunción neurológica significativa relacionada con letargo y vómitos.

Evaluación diagnóstica y estadificación

Por lo general, el diagnóstico se realiza fácilmente mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) o exploración con tomografía computarizada. Se prefieren las IRM porque se visualiza mejor la relación anatómica entre el tumor y el cerebro circundante, así como la diseminación tumoral.[19]

Después del diagnóstico, la evaluación de los tumores embrionarios es bastante similar; en esencia, es independiente del subtipo histológico y de la localización del tumor. Dada la tendencia de estos tumores a diseminarse en todo el SNC temprano en el curso de la enfermedad, se indica la evaluación imaginológica del tubo neural por medio de IRM de todo el cerebro y la columna vertebral. Esto es preferible realizarlo antes de la operación a fin de evitar artefactos posoperatorios, en particular, sangre. Tales imágenes pueden ser difíciles de interpretar y se deben realizar en por lo menos dos planos, con aumento del contraste (gadolinio) y sin este.[33]

Después de la cirugía, se indica la toma de imágenes del sitio del tumor primario para determinar la extensión de la enfermedad residual. Además, se analiza el LCR lumbar, si se considera inocuo. La neuroimaginología y la evaluación del LCR se consideran complementarias, porque hasta 10% de los pacientes presentarán pruebas de células tumorales que flotan libremente en el LCR sin pruebas claras de enfermedad leptomeníngea en la exploración con IRM.[34] El análisis del LCR se hace convencionalmente de 10 a 21 días después de la operación. Si el LCR se obtiene en los 10 días posteriores a la operación, es posible que la detección de células tumorales en este se relacione con la intervención quirúrgica. En la mayoría de los sistemas de estadificación, si se obtiene líquido en los primeros pocos días después de la cirugía y se encuentra que es positivo, esto se debe confirmar con una punción lumbar posterior para que se considere de importancia diagnóstica. En los casos en que la obtención del líquido con una punción espinal lumbar no se considere inocua, se puede obtener líquido ventricular; sin embargo, es posible que no sea tan sensible como la evaluación del líquido lumbar.[34]

Dado que los tumores embrionarios metastatizan con poca frecuencia a los huesos, la médula ósea u otras partes del cuerpo en el momento del diagnóstico, no se indican estudios como aspiraciones de médula ósea, radiografías de tórax o ecografías óseas, a menos que haya síntomas o signos que indiquen compromiso orgánico.

Estudios de diagnóstico adicionales para pacientes con meduloblastoma desmoplásico

Los pacientes con tumores desmoplásicos con nodularidad extensa se deben evaluar con cuidado para identificar signos del síndrome de Gorlin.[25] En un informe, se observó que el meduloblastoma con nodularidad extensa (MBEN) se relacionó con el síndrome de Gorlin en 5 de 12 casos.[25] El síndrome de Gorlin, también llamado síndrome de carcinoma de células basales nevoides, es un trastorno autosómico dominante en el que los afectados están predispuestos a presentar carcinomas de células basales más adelante en la vida, especialmente de piel en el portal de radiación. El síndrome se puede diagnosticar a una edad temprana por la detección de características dermatológicas y óseas, como queratoquistes en la mandíbula, costillas bífidas o fusionadas, macrocefalia y calcificaciones en la hoz.[25]

Factores pronósticos

Se mostró que varios parámetros clínicos y biológicos se relacionan con la probabilidad de controlar la enfermedad de los tumores embrionarios después del tratamiento.[6] La importancia de muchos de estos factores mostró ser pronóstica de meduloblastomas, aunque algunos se utilizan para asignar el riesgo, en cierto grado, de otros tumores embrionarios. Los siguientes son los parámetros que se utilizan con más frecuencia para pronosticar el desenlace:[35,36]

En estudios anteriores, se encontró que la presencia de compromiso del tronco encefálico en los niños con meduloblastoma era un factor pronóstico; en estudios posteriores, que utilizaron tanto radiación como quimioterapia, no se encontró que este tuviera valor pronóstico.[33,35]

Alcance de la enfermedad del sistema nervioso central en el momento del diagnóstico

Los pacientes con enfermedad diseminada en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico tienen el riesgo más alto de recaída de la enfermedad.[34-36] De 10 a 40% de los pacientes de meduloblastoma tienen diseminación al SNC en el momento del diagnóstico; los lactantes tienen la incidencia más alta; los adolescentes y los adultos tienen la incidencia más baja.

Los tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del SNC y los pineoblastomas también pueden estar diseminados en el momento del diagnóstico, aunque es posible que la incidencia de la diseminación sea algo menor que la de los meduloblastomas; se ha documentado diseminación en el momento del diagnóstico en aproximadamente 10 a 20% de los pacientes.[13,14] Los pacientes de TNEP del SNC y pineoblastomas con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico tienen una supervivencia general precaria, con tasas notificadas de supervivencia a 5 años que oscilan entre 10 y 30%.[13-16]

Edad en el momento del diagnóstico

Una edad menor de 3 años en el momento del diagnóstico (en ausencia de características histológicas de nodularidad extensa) augura un desenlace desfavorable para aquellos con meduloblastoma y, posiblemente, otros tumores embrionarios.[37-40]

Cantidad de enfermedad residual después de la operación definitiva

La determinación del alcance de la resección se sustituyó con la medición mediante IRM posoperatorias de la cantidad de enfermedad residual después de la cirugía definitiva como un factor pronóstico del desenlace.[33]

En estudios anteriores, se encontró que el alcance de la resección de los meduloblastomas se relaciona con la supervivencia.[35,36,41,42] En algunos estudios todavía se utiliza el alcance de la resección después de la cirugía para separar a los pacientes por grupos de riesgo. En un estudio del Children's Oncology Group (COG), en el que participaron más de 400 niños con meduloblastomas que no estaban diseminados, los pacientes con una resección subtotal no tuvieron una supervivencia sin avance o supervivencia general distintas de aquellas de los pacientes con resecciones totales o casi totales.[33] Por el contrario, en el estudio contemporáneo German HIrnTumor and International Society of Paediatric Oncology (HIT-SIOP) de 340 niños, se notificó que la enfermedad residual (>1,5 cm2) indicó una supervivencia sin complicaciones a 5 años más precaria.[43]

En los pacientes con otras formas de tumores embrionarios, no se ha mostrado de forma definitiva que el alcance de la resección afecte la supervivencia.[15]

Histopatología tumoral

En análisis retrospectivos, se observó que, en el caso de los meduloblastomas, las características histopatológicas, como variante de células grandes, anaplasia y desmoplasia, se correlacionan con el desenlace.[38,44,45] En estudios prospectivos, los hallazgos inmunohistoquímicos e histopatológicos no pronosticaron el desenlace en niños mayores de 3 años en el momento del diagnóstico, a excepción de la variante de anaplasia/células grandes, que se relaciona con un pronóstico más precario.[12,46] En varios estudios, se observó que el hallazgo histológico de desmoplasia observado en pacientes de meduloblastoma desmoplásico de 3 años o menos, especialmente MBEN, indica un pronóstico significativamente mejor en comparación con el desenlace en lactantes y niños pequeños con meduloblastoma clásico o de células grandes/anaplásico.[12,25,37-39]; [40][Grado de comprobación: 2A]

Las variaciones histológicas no se han relacionado con desenlaces diferentes para otros tumores embrionarios.

Características biológico moleculares de las células tumorales

Una gran cantidad de características de las células tumorales se relaciona con el pronóstico, principalmente en niños con meduloblastoma, como las siguientes:

  • Ploidía de ADN.[47,48]
  • Expresión y amplificación de MYC.[49-51]
  • Pérdida cromosómica en 17p.[52-54]
  • Estado de la mutación de TP53.[55,56]
  • Estado del cromosoma 6q.[5]

Se identificaron subtipos moleculares de meduloblastoma en análisis genómicos (incluso la expresión génica del ARN y los perfiles de metilación del ADN, así como la secuenciación del ADN para identificar mutaciones) tanto en secciones incluidas en parafina recién congeladas como en las fijadas con formol.[5-8,10,11,55,57-63] Estos subtipos incluyen aquellos caracterizados por la activación de las vías WNT y sonic hedgehog (SHH), así como subgrupos adicionales caracterizados por alteraciones de MYC o MYCN, y otras alteraciones genómicas.[5-8,10,11,55,57-62] Los pacientes cuyos tumores muestran activación de la vía WNT habitualmente tienen un pronóstico excelente, mientras que aquellos con tumores activados por la vía SHH tienen, en general, un pronóstico intermedio. El desenlace para el resto de los pacientes es menos favorable que el de los pacientes con activación de la vía WNT. Las mutaciones en los casos de meduloblastoma se observan en un modo de subtipo específico, con mutaciones de CTNNB1 observadas en el subtipo de WNT y con mutaciones en PTCH1, SMO y SUFU observadas en el subtipo SHH. La importancia pronóstica de las mutaciones recurrentes está estrechamente alineada con el del subtipo molecular con el que se relacionan.[6,64] En el momento de la recidiva, el subtipo permanece sin modificación del subtipo molecular original en el momento del diagnóstico.[65]

Para mayor información sobre los subtipos de meduloblastoma, consultar la sección de este sumario sobre Subtipos de meduloblastoma definidos por sus aspectos biológico moleculares.

Para los TNEP del SNC, también se han identificado subtipos moleculares con diferentes desenlaces mediante el análisis genómico integrado. (Para obtener información más detallada, consultar la sección sobre Clasificación celular y molecular de los tumores embrionarios del sistema nervioso central).

Seguimiento posterior al tratamiento

Es más probable que se presente la recaída de niños con tumores embrionarios en los primeros 18 meses posteriores al diagnóstico.[43,66] La vigilancia mediante imaginología del cerebro y la columna vertebral se suele realizar en intervalos regulares durante el tratamiento y después de este (ver Cuadro 2). La frecuencia de tales imágenes, diseñadas para detectar la enfermedad recidivante en un estado temprano y asintomático, se ha determinado de forma arbitraria, y no se ha mostrado tener una influencia clara en la supervivencia.[67-69] El tratamiento de restitución de la hormona del crecimiento no ha mostrado aumentar la probabilidad de recaída de la enfermedad.[39]

Cuadro 2. Pruebas de vigilancia que se utilizan en los ensayos clínicos prospectivos durante el tratamiento y después de este
Período de vigilanciaFrecuencia de las visitas durante el período de vigilanciaPruebas
Tres primeros años después del diagnósticoCada tres mesesExamen físico
Imágenes del cerebro y la columna vertebral cada 3 meses durante los primeros 2 años; después del segundo año, se pueden tomar imágenes de la columna vertebral cada 6 meses.
Evaluación endocrinológica una vez por año
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años
3–5 años después del diagnósticoCada seis mesesExamen físico
Imágenes del cerebro y la columna vertebral una vez por año.
Evaluación endocrinológica una vez por año
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años
Más de 5 años después del diagnósticoUna vez por añoExamen físico
Imágenes del cerebro una vez por año
Evaluación endocrinológica una vez por año
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años (opcionales)

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  • Actualización: 22 de diciembre de 2014