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Tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 20 de septiembre de 2013

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Clasificación celular y molecular de los tumores embrionarios del sistema nervioso central

Meduloblastoma
        Subtipos de meduloblastoma definidos por sus aspectos biológicos y moleculares
Tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del sistema nervioso central y pineoblastoma
        Subtipos biológicos de los tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central
Meduloepitelioma
Ependimoblastoma



Meduloblastoma

Por definición, los meduloblastomas deben aparecer en la fosa posterior.[1,2] La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce los siguientes cinco tipos histológicos de meduloblastoma:[1]

  • Meduloblastoma (conocido comúnmente como meduloblastoma clásico).
  • Meduloblastoma anaplásico.
  • Meduloblastoma de células grandes.
  • Meduloblastoma nodular desmoplásico.
  • Meduloblastoma con nodularidad extensa (MBEN).

Se ha prestado especial atención a los meduloblastomas que exhiben características anaplásicas, como el aumento del tamaño nuclear, el pleomorfismo citológico marcado, las mitosis numerosas y los cuerpos apoptóticos.[3,4] El uso de los criterios de anaplasia es subjetivo porque la mayoría de los meduloblastomas presentan algún grado de anaplasia. Los focos de anaplasia pueden aparecer en tumores con características histológicas de meduloblastomas clásicos y de células grandes, y hay una superposición significativa entre la variante celular anaplásica y la de células grandes.[3,4] Se ha convenido en declarar los meduloblastomas como anaplásicos cuando la anaplasia es difusa (variablemente definida como la anaplasia que se presenta en 50 a 80% del tumor).

La incidencia de meduloblastoma con la variante desmoplásica es más alta en los lactantes, es menos común en los niños y aumenta de nuevo en los adolescentes y los adultos. El subtipo de variante desmoplásica es diferente del MBEN; la variante nodular tiene una arquitectura lobulillar expandida. El subtipo nodular se presenta casi exclusivamente en lactantes y tiene un pronóstico excelente.[5,6]

Subtipos de meduloblastoma definidos por sus aspectos biológicos y moleculares

Se identificaron varios subtipos de meduloblastoma con base en perfiles de expresión génica.[7-21] A partir de 2012, hubo un consenso general de que el meduloblastoma se puede separar molecularmente en por lo menos cuatro subtipos; sin embargo, es probable que se realicen más subclasificaciones.[20-22]

Se identificaron los siguientes cuatro subtipos principales de meduloblastoma:[20,21,23]

  • Subtipo 1: tumores WNT (meduloblastoma con aberraciones en la vía de señalización WNT). El subtipo 1 muestra una señalización WNT con expresión génica distintiva y tinción nuclear de beta-catenina. Por lo general, se clasifican histológicamente como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, tienen apariencia de células grandes o anaplásica. En muy pocas ocasiones, estas se metastatizan en el momento del diagnóstico. Desde el punto de vista genético, estos tumores exhiben pérdida en 6q y mutaciones de CTNNB1, y tienen señalización WNT activa; en ocasiones, puede haber sobrexpresión de MYC.

    El subconjunto WNT se observa principalmente en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio en el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco cerebral, desde la región del labio rómbico embrionario. Los tumores del subtipo 1 se relacionan con un desenlace muy bueno.[24]

  • Subtipo 2: tumores sonic hedgehog (SHH) (meduloblastoma con aberraciones en la vía SHH). Los tumores de subtipo 2 se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q, histología desmoplásica/nodular y mutaciones en los genes de la vía SHH, incluso PTCH1, así como PTCH2, SMO y SUFU.

    El subconjunto SHH muestra una distribución etaria bimodal y se observa principalmente en niños menores de 3 años, así como en adolescentes mayores y adultos. Se cree que los tumores surgen de la capa granular externa del cerebelo. El pronóstico para los pacientes de meduloblastoma SHH parece estar afectado negativamente por factores adicionales, tales como la pérdida del cromosoma 17p, la ganancia del cromosoma 3q, cromotripsis, amplificación de p53 y el hallazgo de histología de células grandes/anaplásica.[21] El desenlace para este grupo es relativamente favorable, en especial, para los niños menores de 3 años. Para los adolescentes y adultos jóvenes, el desenlace no es diferente del de los tumores activados por vías distintas a WNT.

  • Subtipo 3 (grupo 3): La histología de los tumores del subtipo 3 es clásica o de células grandes/anaplásica; con frecuencia, estos tumores han metastatizado en el momento del diagnóstico. Se ha indicado una variedad de distintas mutaciones en estos tumores, como la presencia de i17q y, de modo más característico, amplificación de MYC.

    Los tumores de subtipo 3 aparecen durante toda la infancia y se pueden presentar en los lactantes. Los niños superan en número a las niñas en una proporción de 2:1 en este subtipo de meduloblastoma. Los pacientes de tumores de subtipo 3 tienen el desenlace menos favorable entre los subtipos de meduloblastomas definidos de modo molecular.[23]

  • Subtipo 4 (grupo 4): Los tumores del subtipo 4 son clásicos o de células grandes/anaplásicos. La metástasis en el momento del diagnóstico es común, pero no tan frecuente como se observa en los tumores del subtipo 3. Desde el punto de vista molecular, tienen amplificación de CDK6 y MYCN, y también pueden presentar una anomalía en i17q.

    Los tumores del subtipo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, y en la edad adulta. También predominan en los varones. El pronóstico es mejor que para los tumores del subtipo de 3, pero no tan bueno como para los de subtipo 1. El pronóstico para los pacientes del subtipo 4 se ve afectado por otros factores adicionales, como la presencia de enfermedad metastásica y la pérdida en el cromosoma 17p.[20,21]

Las formas óptimas de identificación de los cuatro subtipos principales de meduloblastoma para efectos clínicos están en estudio activo; tanto los métodos inmunohistoquímicos como los basados en el análisis de la expresión génica están en evolución.[24,25] Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en un futuro próximo. Además, es probable la subdivisión en subgrupos con base en características moleculares, aunque no hay consenso en cuanto a una clasificación alternativa.[20,22]

No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[21,23] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con la deleción 6q y la activación de WNT (tal como se mide por tinción de beta-catenina nuclear) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en meduloblastomas infantiles. Sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores activados por WNT en los adultos.[21,23]

Tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del sistema nervioso central y pineoblastoma

La caracterización molecular amplia del genoma de los TNEP y los pineoblastomas demostró una heterogeneidad significativa entre estos tumores.[26]

El pineoblastoma es similar al meduloblastoma desde el punto de vista histológico; sin embargo, y de acuerdo con la OMS, su histogenia se vincula con el pinealocito (un tipo de célula pineal).[1]

Por lo general, los TNEP del SNC surgen en la región del cerebro o la región supraselar, pero se pueden presentar en el tronco cerebral y la médula espinal.[27] De acuerdo con la clasificación de la OMS de 2007, los tumores que exhiben zonas de distinta diferenciación neuronal se denominan neuroblastomas cerebrales y, si también hay células ganglionares presentes, se denominan ganglioneuroblastomas.

Subtipos biológicos de los tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central

Se utiliza el análisis genómico integral para la subdivisión molecular de los TNEP del SNC, con subtipos definidos principalmente con base en sus perfiles de expresión génica. En un estudio de 142 tumores hemisféricos, se identificaron los tres subgrupos moleculares siguientes:[28]

  • Grupo 1 (neural): los tumores del grupo 1 mostraron perfiles de expresión génica enriquecida en los genes relacionados con las células madre embrionarias o neurales; se presentaron con más frecuencia en los niños pequeños (mediana de edad, 2,9 años), con predominio del sexo femenino (1,7:1,0).

  • Grupo 2 (oligoneural): los tumores del grupo 2 mostraron un incremento de la expresión de genes relacionados con la diferenciación oligoneural, no tenían un predominio claro por sexo y se presentaron en el momento de una mediana de edad de 7,9 años.

  • Grupo 3 (mesenquimatoso): los tumores del grupo 3 mostraron una reducción de la expresión de genes con diferenciación neural y un incremento de genes con diferenciación epitelial y mesenquimatosa. Fueron más frecuentes en varones (1,6:1,0), con una mediana de edad de 5,9 años en el momento de la presentación.

La supervivencia fue más corta para los tumores del grupo 1, aunque el tratamiento varió entre los tres grupos. Los tumores del grupo 3 mostraron la tasa de enfermedad metastásica más alta en el momento del diagnóstico.[28]

Meduloepitelioma

El meduloepitelioma se identifica como un tumor histológicamente separado en el sistema de clasificación de la OMS.[29,30] Los meduloepiteliomas son tumores poco frecuentes y tienden a presentarse por lo general en lactantes y niños pequeños. Los meduloepiteliomas, que histológicamente recapitulan el tubo neural embrionario, tienden a surgir de forma supratentorial, sobre todo intraventricular, pero pueden presentarse de manera infratentorial en la cola de caballo, e incluso de modo extraneural, a lo largo de las raíces nerviosas.[29,30]

Ependimoblastoma

El ependimoblastoma se identifica como un tumor histológicamente separado en el sistema de clasificación de la OMS; sin embargo, otros cuestionan su existencia como una entidad separada.[29] Los ependimoblastomas son tumores poco comunes y tienden a presentarse con más frecuencia en lactantes y niños pequeños. El ependimoblastoma se caracteriza por la presencia de rosetas verdaderas de varias capas (o ependimoblásticas).[31,32] El tumor tiene predilección supratentorial pero, al igual que el meduloepitelioma, se puede presentar en la columna vertebral, especialmente en la región sacrococcígea.

Histológicamente, el tumor comparte características con otros tumores embrionarios y con un tipo de tumor poco frecuente: el tumor embrionario con abundante neurópilo.[31-34] Esta última entidad se caracteriza por la corta edad del paciente en el momento del diagnóstico (mediana de edad aproximada de 2 años), la presentación principalmente supratentorial, pronóstico precario y tumores que muestran rosetas verdaderas de varias capas/ependimoblásticas en un contexto donde abundan las áreas tipo neurópilo.[32,34,35]

Además de compartir las características clínicas (es decir, edad, sitio primario y pronóstico), el ependimoblastoma y el ETANTR muestran alteraciones genómicas comunes, incluso ganancia en el cromosoma 2 y amplificación focal en la banda cromosómica 19q13.42. Esta última región del cromosoma contiene un grupo de genes codificantes microARN,[36] y su amplificación parece estar presente en casi todos los tumores embrionarios infantiles con rosetas verdaderas de varias capas (es decir, ependimoblastoma y ETANTR). [35-37] Por el contrario, no se ha detectado la amplificación de 19q13.42 en más de otros 300 tumores cerebrales infantiles, lo que indica que puede ser un marcador diagnóstico útil para el ependimoblastoma y el ETANTR.[35]

Bibliografía
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