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Tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil: Tratamiento (PDQ®)

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Índice

Información general sobre los tumores embrionarios del sistema nervioso central

Los sumarios de tratamiento del PDQ sobre los tumores cerebrales infantiles se organizan principalmente de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso establecida por la Organización Mundial de la Salud.[1,2] Para una descripción completa de la clasificación de los tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor cerebral, consultar el sumario del PDQ sobre Descripción del tratamiento de tumores de cerebro y de médula espinal infantiles.

Se han logrado mejorías notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento muy cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Los tumores cerebrales primarios son un grupo diverso de enfermedades que juntas, constituyen el tumor sólido más común de la niñez. Los tumores cerebrales se clasifican según su histología, pero la ubicación del tumor y su grado de diseminación son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. Para el diagnóstico y la clasificación de los tumores, se usan cada vez más los análisis inmunohistoquímicos, los hallazgos citogenéticos y genético moleculares, y las mediciones de la actividad mitótica.

Aspectos generales de la enfermedad

Los tumores embrionarios conforman una colección de lesiones biológicamente heterogéneas que comparten la tendencia a diseminarse vía el sistema nervioso a través del líquido cefalorraquídeo (LCR). Aunque hay una variabilidad importante, estos tumores se agrupan desde el punto de vista histológico porque se componen, al menos parcialmente, de células hipercromáticas (tumores de células azules en tinción estándar), con citoplasma escaso, con una concentración densa y con un grado alto de actividad mitótica. Hasta cierto punto, se pueden utilizar otras características histológicas e inmunohistoquímicas, tales como el grado de transformación celular aparente junto con los linajes de células identificables (ependimarias, gliales, etc.), para separar estos tumores. Sin embargo, en una convención aceptada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), estos tumores también se separan con base en la supuesta localización de origen en el sistema nervioso central (SNC). Los estudios moleculares han justificado las diferencias entre los tumores que surgen en diferentes áreas del cerebro y dan crédito a este enfoque de clasificación.[4]

El diagnóstico patológico de los tumores embrionarios se basa principalmente en características microscópicas histológicas e inmunohistológicas. No obstante, los estudios genéticos moleculares se emplean cada vez más para subclasificar los tumores embrionarios. En la actualidad, se utilizan estos hallazgos genéticos moleculares para estratificar el riesgo y planificar el tratamiento.[5-8]

La siguiente es la categorización más reciente de la OMS para los tumores embrionarios:[1]

Los meduloblastomas se subdividen a su vez, como se indica en la sección de este sumario sobre Clasificación celular y molecular de los tumores embrionarios del sistema nervioso central.

Actualmente la OMS categoriza al pineoblastoma, que en el pasado se agrupó de forma convencional con los tumores embrionarios, como un tumor del parénquima pineal. Dado que los tratamientos para los pineoblastomas son muy similares a los que se utilizan para los tumores embrionarios, este sumario versa sobre los pineoblastomas. En fecha reciente, se identificó un tumor alineado u tanto cercano, el tumor del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pero no se considera un tumor embrionario y se presenta principalmente en los adultos.[1,2]

El pronóstico de los tumores embrionarios y los pineoblastomas varía mucho según los siguientes aspectos:[1,2,9]

  • Extensión de la enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico.
  • Edad en el momento del diagnóstico.
  • Cantidad de enfermedad residual después de la una operación definitiva.
  • Histopatología del tumor.
  • Características biológico moleculares de las células tumorales.

Resulta cada vez más claro, en especial, en cuanto a los meduloblastomas, que el desenlace también se relaciona con las características moleculares del tumor; sin embargo, esto no se ha demostrado de forma definitiva con otros tumores embrionarios.[4,7,10-12] Las tasas de supervivencia general oscilan entre 40 y 90%, según el subtipo molecular de meduloblastoma y, posiblemente, otros factores como el grado de diseminación en el momento del diagnóstico y el grado de la resección. Los niños que sobreviven 5 años se consideran curados de su tumor. Las tasas de supervivencia de otros tumores embrionarios son generalmente más precarias y varían de 5 a 50%. Las características específicas se tratan en cada subgrupo del sumario.[13-16]

Dibujo del interior del cerebro que muestra el ventrículo lateral, tercer ventrículo y cuarto ventrículo, cerebro, plexo coroides, hipotálamo, glándula pineal, hipófisis, nervio óptico, tienda, cerebelo, tronco encefálico, protuberancia, bulbo raquídeo y médula espinal.
1. Anatomía interna del cerebro, muestra la glándula pineal e hipófisis, el nervio óptico, los ventrículos (muestra el líquido cefalorraquídeo en azul) y otras partes del cerebro. La fosa posterior es la región debajo de la tienda que separa la corteza del cerebelo y básicamente indica la región que contiene el tronco encefálico, el cerebelo y el cuarto ventrículo.


Incidencia

Los tumores embrionarios comprenden entre 20 y 25% de los tumores primarios del SNC (tumores cerebrales malignos y astrocitomas pilocíticos) que surgen en los niños. Estos tumores se presentan en todo el espectro etario pediátrico, pero tienden a agruparse en edades tempranas. La incidencia de tumores embrionarios en los niños de 1 a 9 años es de 5 a 10 veces más alta que en los adultos.[17,18]

Cuadro 1. Tasas de incidencia anual de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil según la edad
Grupo etario (y)Tasa de incidencia anual (casos por millón)
<511
5–97
10–193–4

Los meduloblastomas representan la vasta mayoría de los tumores embrionarios infantiles y, por definición, se presentan en la fosa posterior, donde comprenden cerca de 40% de todos los tumores de la fosa posterior. Otras formas de tumores embrionarios constituyen, por separado, 2% o menos de todos los tumores cerebrales infantiles.

Características clínicas

Las características clínicas de los tumores embrionarios infantiles dependen de la ubicación del tumor y la edad del niño en el momento de la presentación. Los tumores embrionarios tienden a crecer rápido y, por lo común, se diagnostican en los tres meses de la aparición inicial de los síntomas.[19]

Meduloblastoma

Los meduloblastomas surgen en la región del cuarto ventrículo en aproximadamente 80% de los niños. La mayor parte de la sintomatología temprana se relaciona con la obstrucción del LCR y la hidrocefalia resultante. Los niños con meduloblastoma suelen recibir un diagnóstico a los 2 o 3 meses del inicio de los síntomas, y es frecuente que presenten lo siguiente:[20]

  • Aparición relativamente abrupta de dolores de cabeza.
  • Vómitos.
  • Letargo.
  • Inestabilidad, como la troncal.
  • Cierto grado de nistagmo.
  • Papiledema.

De los pacientes con meduloblastoma, 20% no presentarán hidrocefalia en el momento del diagnóstico; es más probable que esta se presente inicialmente con deficiencias cerebelares. Por ejemplo, es posible que los meduloblastomas del cerebelo en posición más lateral no causen hidrocefalia; debido a su ubicación, es más probable que produzcan disfunción cerebelosa lateralizante (ataxia apendicular), que se manifiesta por disimetría unilateral, inestabilidad y debilidad del sexto y séptimo nervios en el mismo lado del tumor. Más tarde, cuando el tumor crece hacia la línea media y obstruye el LCR, se hacen evidentes los síntomas más clásicos relacionados con la hidrocefalia.

Los hallazgos en los nervios craneales son menos frecuentes, salvo por parálisis unilateral o bilateral del sexto nervio que, por lo general, se relaciona con la hidrocefalia.[20] A veces, los meduloblastomas se presentan de forma explosiva con el inicio agudo de letargo y pérdida del conocimiento debido a una hemorragia dentro del tumor.

En los lactantes, la presentación del meduloblastoma es más variable y puede incluir los siguientes síntomas:

  • Letargo inespecífico.
  • Retrasos psicomotores.
  • Pérdida de los hitos del desarrollo.
  • Dificultades en la alimentación.

En el examen clínico, se pueden observar un abultamiento de la fontanela anterior debido al aumento de la presión intracraneal y movimientos oculares anormales, incluso los ojos que se desvían hacia abajo (el llamado signo de la puesta del sol) debido a la pérdida de la mirada hacia arriba secundaria a la compresión del téctum del cerebro medio.

Síndromes hereditarios de predisposición al cáncer relacionados con el meduloblastoma

Hay un porcentaje pequeño de casos de meduloblastoma que surgen en el entorno de síndromes hereditarios de predisposición al cáncer. Los siguientes son los síndromes de los que se sabe que guardan relación con el meduloblastoma:

  • Síndrome de Turcot (relacionado con mutaciones de la línea germinal en APC).[21]
  • Síndromes de Rubinstein-Taybi (relacionado con mutaciones de la línea germinal en CREBBP).[22-24]
  • Síndrome de Gorlin (también conocido como síndrome del nevo de células basales o síndrome de carcinoma nevoide de células basales, relacionado con mutaciones de la línea germinal en PTCH1 y SUFU).[25-28]
  • Síndrome de Li-Fraumeni (relacionado con mutaciones de la línea germinal en TP53).[29,30]
  • Anemia de Fanconi.[31,32]

Algunas veces, el meduloblastoma puede ser la manifestación inicial de la presencia de mutaciones de la línea germinal en estos genes predisponentes.

Otros tumores embrionarios del sistema nervioso central

En el caso de otros tumores embrionarios, la presentación también es relativamente rápida y depende de la ubicación del tumor en el sistema nervioso. Los pineoblastomas a menudo producen hidrocefalia, debido a la obstrucción del LCR a la altura del tercer ventrículo, y otros síntomas relacionados con la presión en la parte posterior del tronco cerebral en la región tectal. Los síntomas pueden incluir una constelación de anomalías en los movimientos oculares manifestadas por pupilas que reaccionan mal a la luz, pero mejor a la acomodación, pérdida de la mirada hacia arriba, retracción o nistagmo de convergencia, y retracción palpebral (síndrome de Parinaud). En la medida en que crecen, estos tumores pueden causar también hemiparesia y ataxia.

Las lesiones supratentoriales, como los neuroblastomas y los ganglioneuroblastomas del SNC, darán lugar a deficiencias neurológicas focales, como hemiparesia y pérdida del campo visual, según la parte de la corteza cerebral que esté comprometida. También pueden provocar convulsiones y embotamiento. También los meduloepiteliomas y los ependimoblastomas pueden aparecer en cualquier lugar del SNC y su presentación es variable. Habitualmente, se observa una disfunción neurológica significativa relacionada con letargo y vómitos.

Evaluación diagnóstica y estadificación

Por lo general, el diagnóstico se realiza fácilmente mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) o exploración con tomografía computarizada. Se prefieren las IRM porque se visualiza mejor la relación anatómica entre el tumor y el cerebro circundante, así como la diseminación tumoral.[19]

Después del diagnóstico, la evaluación de los tumores embrionarios es bastante similar; en esencia, es independiente del subtipo histológico y de la localización del tumor. Dada la tendencia de estos tumores a diseminarse en todo el SNC temprano en el curso de la enfermedad, se indica la evaluación imaginológica del tubo neural por medio de IRM de todo el cerebro y la columna vertebral. Esto es preferible realizarlo antes de la operación a fin de evitar artefactos posoperatorios, en particular, sangre. Tales imágenes pueden ser difíciles de interpretar y se deben realizar en por lo menos dos planos, con aumento del contraste (gadolinio) y sin este.[33]

Después de la cirugía, se indica la toma de imágenes del sitio del tumor primario para determinar la extensión de la enfermedad residual. Además, se analiza el LCR lumbar, si se considera inocuo. La neuroimaginología y la evaluación del LCR se consideran complementarias, porque hasta 10% de los pacientes presentarán pruebas de células tumorales que flotan libremente en el LCR sin pruebas claras de enfermedad leptomeníngea en la exploración con IRM.[34] El análisis del LCR se hace convencionalmente de 10 a 21 días después de la operación. Si el LCR se obtiene en los 10 días posteriores a la operación, es posible que la detección de células tumorales en este se relacione con la intervención quirúrgica. En la mayoría de los sistemas de estadificación, si se obtiene líquido en los primeros pocos días después de la cirugía y se encuentra que es positivo, esto se debe confirmar con una punción lumbar posterior para que se considere de importancia diagnóstica. En los casos en que la obtención del líquido con una punción espinal lumbar no se considere inocua, se puede obtener líquido ventricular; sin embargo, es posible que no sea tan sensible como la evaluación del líquido lumbar.[34]

Dado que los tumores embrionarios metastatizan con poca frecuencia a los huesos, la médula ósea u otras partes del cuerpo en el momento del diagnóstico, no se indican estudios como aspiraciones de médula ósea, radiografías de tórax o ecografías óseas, a menos que haya síntomas o signos que indiquen compromiso orgánico.

Estudios de diagnóstico adicionales para pacientes con meduloblastoma desmoplásico

Los pacientes con tumores desmoplásicos con nodularidad extensa se deben evaluar con cuidado para identificar signos del síndrome de Gorlin.[25] En un informe, se observó que el meduloblastoma con nodularidad extensa (MBEN) se relacionó con el síndrome de Gorlin en 5 de 12 casos.[25] El síndrome de Gorlin, también llamado síndrome de carcinoma de células basales nevoides, es un trastorno autosómico dominante en el que los afectados están predispuestos a presentar carcinomas de células basales más adelante en la vida, especialmente de piel en el portal de radiación. El síndrome se puede diagnosticar a una edad temprana por la detección de características dermatológicas y óseas, como queratoquistes en la mandíbula, costillas bífidas o fusionadas, macrocefalia y calcificaciones en la hoz.[25]

Factores pronósticos

Se mostró que varios parámetros clínicos y biológicos se relacionan con la probabilidad de controlar la enfermedad de los tumores embrionarios después del tratamiento.[6] La importancia de muchos de estos factores mostró ser pronóstica de meduloblastomas, aunque algunos se utilizan para asignar el riesgo, en cierto grado, de otros tumores embrionarios. Los siguientes son los parámetros que se utilizan con más frecuencia para pronosticar el desenlace:[35,36]

En estudios anteriores, se encontró que la presencia de compromiso del tronco encefálico en los niños con meduloblastoma era un factor pronóstico; en estudios posteriores, que utilizaron tanto radiación como quimioterapia, no se encontró que este tuviera valor pronóstico.[33,35]

Alcance de la enfermedad del sistema nervioso central en el momento del diagnóstico

Los pacientes con enfermedad diseminada en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico tienen el riesgo más alto de recaída de la enfermedad.[34-36] De 10 a 40% de los pacientes de meduloblastoma tienen diseminación al SNC en el momento del diagnóstico; los lactantes tienen la incidencia más alta; los adolescentes y los adultos tienen la incidencia más baja.

Los tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del SNC y los pineoblastomas también pueden estar diseminados en el momento del diagnóstico, aunque es posible que la incidencia de la diseminación sea algo menor que la de los meduloblastomas; se ha documentado diseminación en el momento del diagnóstico en aproximadamente 10 a 20% de los pacientes.[13,14] Los pacientes de TNEP del SNC y pineoblastomas con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico tienen una supervivencia general precaria, con tasas notificadas de supervivencia a 5 años que oscilan entre 10 y 30%.[13-16]

Edad en el momento del diagnóstico

Una edad menor de 3 años en el momento del diagnóstico (en ausencia de características histológicas de nodularidad extensa) augura un desenlace desfavorable para aquellos con meduloblastoma y, posiblemente, otros tumores embrionarios.[37-40]

Cantidad de enfermedad residual después de la operación definitiva

La determinación del alcance de la resección se sustituyó con la medición mediante IRM posoperatorias de la cantidad de enfermedad residual después de la cirugía definitiva como un factor pronóstico del desenlace.[33]

En estudios anteriores, se encontró que el alcance de la resección de los meduloblastomas se relaciona con la supervivencia.[35,36,41,42] En algunos estudios todavía se utiliza el alcance de la resección después de la cirugía para separar a los pacientes por grupos de riesgo. En un estudio del Children's Oncology Group (COG), en el que participaron más de 400 niños con meduloblastomas que no estaban diseminados, los pacientes con una resección subtotal no tuvieron una supervivencia sin avance o supervivencia general distintas de aquellas de los pacientes con resecciones totales o casi totales.[33] Por el contrario, en el estudio contemporáneo German HIrnTumor and International Society of Paediatric Oncology (HIT-SIOP) de 340 niños, se notificó que la enfermedad residual (>1,5 cm2) indicó una supervivencia sin complicaciones a 5 años más precaria.[43]

En los pacientes con otras formas de tumores embrionarios, no se ha mostrado de forma definitiva que el alcance de la resección afecte la supervivencia.[15]

Histopatología tumoral

En análisis retrospectivos, se observó que, en el caso de los meduloblastomas, las características histopatológicas, como variante de células grandes, anaplasia y desmoplasia, se correlacionan con el desenlace.[38,44,45] En estudios prospectivos, los hallazgos inmunohistoquímicos e histopatológicos no pronosticaron el desenlace en niños mayores de 3 años en el momento del diagnóstico, a excepción de la variante de anaplasia/células grandes, que se relaciona con un pronóstico más precario.[12,46] En varios estudios, se observó que el hallazgo histológico de desmoplasia observado en pacientes de meduloblastoma desmoplásico de 3 años o menos, especialmente MBEN, indica un pronóstico significativamente mejor en comparación con el desenlace en lactantes y niños pequeños con meduloblastoma clásico o de células grandes/anaplásico.[12,25,37-39]; [40][Grado de comprobación: 2A]

Las variaciones histológicas no se han relacionado con desenlaces diferentes para otros tumores embrionarios.

Características biológico moleculares de las células tumorales

Una gran cantidad de características de las células tumorales se relaciona con el pronóstico, principalmente en niños con meduloblastoma, como las siguientes:

  • Ploidía de ADN.[47,48]
  • Expresión y amplificación de MYC.[49-51]
  • Pérdida cromosómica en 17p.[52-54]
  • Estado de la mutación de TP53.[55,56]
  • Estado del cromosoma 6q.[5]

Se identificaron subtipos moleculares de meduloblastoma en análisis genómicos (incluso la expresión génica del ARN y los perfiles de metilación del ADN, así como la secuenciación del ADN para identificar mutaciones) tanto en secciones incluidas en parafina recién congeladas como en las fijadas con formol.[5-8,10,11,55,57-63] Estos subtipos incluyen aquellos caracterizados por la activación de las vías WNT y sonic hedgehog (SHH), así como subgrupos adicionales caracterizados por alteraciones de MYC o MYCN, y otras alteraciones genómicas.[5-8,10,11,55,57-62] Los pacientes cuyos tumores muestran activación de la vía WNT habitualmente tienen un pronóstico excelente, mientras que aquellos con tumores activados por la vía SHH tienen, en general, un pronóstico intermedio. El desenlace para el resto de los pacientes es menos favorable que el de los pacientes con activación de la vía WNT. Las mutaciones en los casos de meduloblastoma se observan en un modo de subtipo específico, con mutaciones de CTNNB1 observadas en el subtipo de WNT y con mutaciones en PTCH1, SMO y SUFU observadas en el subtipo SHH. La importancia pronóstica de las mutaciones recurrentes está estrechamente alineada con el del subtipo molecular con el que se relacionan.[6,64] En el momento de la recidiva, el subtipo permanece sin modificación del subtipo molecular original en el momento del diagnóstico.[65]

Para mayor información sobre los subtipos de meduloblastoma, consultar la sección de este sumario sobre Subtipos de meduloblastoma definidos por sus aspectos biológico moleculares.

Para los TNEP del SNC, también se han identificado subtipos moleculares con diferentes desenlaces mediante el análisis genómico integrado. (Para obtener información más detallada, consultar la sección sobre Clasificación celular y molecular de los tumores embrionarios del sistema nervioso central).

Seguimiento posterior al tratamiento

Es más probable que se presente la recaída de niños con tumores embrionarios en los primeros 18 meses posteriores al diagnóstico.[43,66] La vigilancia mediante imaginología del cerebro y la columna vertebral se suele realizar en intervalos regulares durante el tratamiento y después de este (ver Cuadro 2). La frecuencia de tales imágenes, diseñadas para detectar la enfermedad recidivante en un estado temprano y asintomático, se ha determinado de forma arbitraria, y no se ha mostrado tener una influencia clara en la supervivencia.[67-69] El tratamiento de restitución de la hormona del crecimiento no ha mostrado aumentar la probabilidad de recaída de la enfermedad.[39]

Cuadro 2. Pruebas de vigilancia que se utilizan en los ensayos clínicos prospectivos durante el tratamiento y después de este
Período de vigilanciaFrecuencia de las visitas durante el período de vigilanciaPruebas
Tres primeros años después del diagnósticoCada tres mesesExamen físico
Imágenes del cerebro y la columna vertebral cada 3 meses durante los primeros 2 años; después del segundo año, se pueden tomar imágenes de la columna vertebral cada 6 meses.
Evaluación endocrinológica una vez por año
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años
3–5 años después del diagnósticoCada seis mesesExamen físico
Imágenes del cerebro y la columna vertebral una vez por año.
Evaluación endocrinológica una vez por año
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años
Más de 5 años después del diagnósticoUna vez por añoExamen físico
Imágenes del cerebro una vez por año
Evaluación endocrinológica una vez por año
Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años (opcionales)

Bibliografía

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Clasificación celular y molecular de los tumores embrionarios del sistema nervioso central

Meduloblastoma

Por definición, los meduloblastomas deben aparecer en la fosa posterior.[1,2] La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce los siguientes cinco tipos histológicos de meduloblastoma:[1]

  • Meduloblastoma (conocido comúnmente como meduloblastoma clásico).
  • Meduloblastoma anaplásico.
  • Meduloblastoma de células grandes.
  • Meduloblastoma nodular desmoplásico.
  • Meduloblastoma con nodularidad extensa (MBEN).

Se ha prestado especial atención a los meduloblastomas que exhiben características anaplásicas, como el aumento del tamaño nuclear, el pleomorfismo citológico marcado, las mitosis numerosas y los cuerpos apoptóticos.[3,4] El uso de los criterios de anaplasia es subjetivo porque la mayoría de los meduloblastomas presentan algún grado de anaplasia. Los focos de anaplasia pueden aparecer en tumores con características histológicas de meduloblastomas clásicos y de células grandes, y hay una superposición significativa entre la variante celular anaplásica y la de células grandes.[3,4] Se ha convenido en declarar los meduloblastomas como anaplásicos cuando la anaplasia es difusa (variablemente definida como la anaplasia que se presenta en 50 a 80% del tumor).

La incidencia de meduloblastoma con la variante desmoplásica es más alta en los lactantes, es menos común en los niños y aumenta de nuevo en los adolescentes y los adultos. El subtipo de variante desmoplásica es diferente del MBEN; la variante nodular tiene una arquitectura lobulillar expandida. El subtipo nodular se presenta casi exclusivamente en lactantes y tiene un pronóstico excelente.[5,6]

Subtipos de meduloblastoma definidos por sus aspectos biológicos y moleculares

Se identificaron varios subtipos de meduloblastoma con base en perfiles de expresión génica.[7-21] A partir de 2012, hubo un consenso general de que el meduloblastoma se puede separar molecularmente en por lo menos cuatro subtipos; sin embargo, es probable que se realicen más subclasificaciones.[20-22]

Se identificaron los siguientes cuatro subtipos principales de meduloblastoma:[20,21,23]

  • Subtipo 1: tumores WNT (meduloblastoma con aberraciones en la vía de señalización WNT). El subtipo 1 muestra una señalización WNT con expresión génica distintiva y tinción nuclear de beta-catenina. Por lo general, se clasifican histológicamente como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, tienen apariencia de células grandes o anaplásica. En muy pocas ocasiones, estas se metastatizan en el momento del diagnóstico. Desde el punto de vista genético, estos tumores exhiben pérdida en 6q y mutaciones de CTNNB1, y tienen señalización WNT activa; en ocasiones, puede haber sobrexpresión de MYC.

    El subconjunto WNT se observa principalmente en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio en el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco cerebral, desde la región del labio rómbico embrionario. Los tumores del subtipo 1 se relacionan con un desenlace muy bueno.[24]

  • Subtipo 2: tumores sonic hedgehog (SHH) (meduloblastoma con aberraciones en la vía SHH). Los tumores de subtipo 2 se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q, histología desmoplásica/nodular y mutaciones en los genes de la vía SHH, incluso PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.

    Los tumores de subtipo 2 exhiben una distribución etaria bimodal y se observan principalmente en los niños menores de 3 años y, luego, más tarde en la vida a finales de la adolescencia y la adultez. Se cree que los tumores provienen de la capa granular externa del cerebelo. El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma SHH parece estar afectado de modo negativo por otros cambios genéticos moleculares, como pérdida del cromosoma 17p, ganancia del cromosoma 3q, cromotripsis, amplificación de p53, mutación en TP53 y hallazgo de características histológicas de células grandes o anaplásicas.[21,25] La respuesta de los pacientes con meduloblastoma SHH es relativamente favorable, principalmente, en los niños menores de 3 años y los adultos. Esto es probable debido al tipo de mutación presente en la vía de SHH, dado que los pacientes con mutaciones secuencia arriba, como en PTCH1, PTCH2 y SUFU, tienen un pronóstico más favorable que aquellos con mutaciones secuencia abajo, como en GLI2.[26] El resultado general en adolescentes y adultos jóvenes con meduloblastoma SHH no es diferente del que se observa en pacientes con tumores de una vía activada distinta a WNT, salvo en aquellos con mutaciones en TP53 y mutaciones secuencia abajo de la vía de SHH. Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico adverso: menos de 50% de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[23,25-27]

  • Subtipo 3 (grupo 3): la histología de los tumores del subtipo 3 es clásica o de células grandes/anaplásica; con frecuencia, estos tumores ya se han metastatizado en el momento del diagnóstico. Se ha indicado una variedad de distintas mutaciones en estos tumores, como la presencia de i17q y, de modo más característico, amplificación de MYC.

    Los tumores de subtipo 3 aparecen durante toda la infancia y se pueden presentar en los lactantes. Los niños superan en número a las niñas en una proporción de 2:1 en este subtipo de meduloblastoma. Los pacientes con tumores de subtipo 3 tienen un pronóstico variable. Aquellos con amplificación o sobrexpresión de MYC tienen un pronóstico adverso: menos de 50% de estos pacientes sobreviven 5 años después del diagnóstico. Este pronóstico adverso es particularmente cierto en los niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[23] No obstante, los pacientes con tumores de subtipo 3 sin amplificación ni sobrexpresión de MYC mayores de 3 años tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma, con una tasa de supervivencia sin avance a 5 años mayor de 70%.[27]

  • Subtipo 4 (grupo 4): los tumores del subtipo 4 son clásicos o de células grandes/anaplásicos. La metástasis en el momento del diagnóstico es común, pero no tan frecuente como se observa en los tumores del subtipo 3. Desde el punto de vista molecular, tienen amplificación de CDK6 y MYCN, y también pueden presentar una anomalía en i17q.

    Los tumores del subtipo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, y en la edad adulta. También predominan en los varones. El pronóstico es mejor que para los tumores del subtipo de 3, pero no tan bueno como para los de subtipo 1. El pronóstico para los pacientes del subtipo 4 se ve afectado por otros factores adicionales, como la presencia de enfermedad metastásica y la pérdida en el cromosoma 17p.[20,21]

Las formas óptimas de identificación de los cuatro subtipos principales de meduloblastoma para efectos clínicos están en estudio activo; tanto los métodos inmunohistoquímicos como los basados en el análisis de la expresión génica están en evolución.[24,28] Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en un futuro próximo. Además, es probable la subdivisión en subgrupos con base en características moleculares, aunque no hay consenso en cuanto a una clasificación alternativa.[20,22]

No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[21,23] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con la deleción 6q y la activación de WNT (tal como se mide por tinción de beta-catenina nuclear) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en meduloblastomas infantiles. Sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores activados por WNT en los adultos.[21,23]

Tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del sistema nervioso central y pineoblastoma

La caracterización molecular amplia del genoma de los TNEP y los pineoblastomas demostró una heterogeneidad significativa entre estos tumores.[29]

El pineoblastoma es similar al meduloblastoma desde el punto de vista histológico; sin embargo, y de acuerdo con la OMS, su histogénesis se vincula con el pinealocito (un tipo de célula pineal).[1]

Por lo general, los TNEP del SNC surgen en la región del cerebro o la región supraselar, pero se pueden presentar en el tronco cerebral y la médula espinal.[30] De acuerdo con la clasificación de la OMS de 2007, los tumores que exhiben zonas de distinta diferenciación neuronal se denominan neuroblastomas cerebrales y, si también hay células ganglionares presentes, se denominan ganglioneuroblastomas.

Subtipos biológicos de los tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central

Se utiliza el análisis genómico integral para la subdivisión molecular de los TNEP del SNC, con subtipos definidos principalmente con base en sus perfiles de expresión génica. En un estudio de 142 tumores hemisféricos, se identificaron los tres subgrupos moleculares siguientes:[31]

  • Grupo 1 (neural): los tumores del grupo 1 mostraron perfiles de expresión génica enriquecida en los genes relacionados con las células madre embrionarias o neurales; se presentaron con más frecuencia en los niños pequeños (mediana de edad, 2,9 años), con predominio del sexo femenino (1,7:1,0). Se han identificado otros subtipos de TNEP del SNC en el grupo 1, como tumores embrionarios con rosetas multifacéticas.[32]
  • Grupo 2 (oligoneural): los tumores del grupo 2 mostraron un incremento de la expresión de genes relacionados con la diferenciación oligoneural, no tenían un predominio claro por sexo y se presentaron en el momento de una mediana de edad de 7,9 años.
  • Grupo 3 (mesenquimatoso): los tumores del grupo 3 mostraron una reducción de la expresión de genes con diferenciación neural y un incremento de genes con diferenciación epitelial y mesenquimatosa. Fueron más frecuentes en varones (1,6:1,0), con una mediana de edad de 5,9 años en el momento de la presentación.

La supervivencia fue más corta para los tumores del grupo 1, aunque el tratamiento varió entre los tres grupos. Los tumores del grupo 3 mostraron la tasa de enfermedad metastásica más alta en el momento del diagnóstico.[31] Se identificó la pérdida de la expresión de la proteína INI1 en ausencia de características morfológicas de células rabdoides en un subgrupo pequeño de TNEP del SNC.[33][Grado de comprobación: 3iB]

Meduloepitelioma

El meduloepitelioma se identifica como un tumor histológicamente separado en el sistema de clasificación de la OMS.[34,35] Los meduloepiteliomas son tumores poco frecuentes y tienden a presentarse por lo general en lactantes y niños pequeños. Los meduloepiteliomas, que histológicamente recapitulan el tubo neural embrionario, tienden a surgir de forma supratentorial, sobre todo intraventricular, pero pueden presentarse de manera infratentorial en la cola de caballo, e incluso de modo extraneural, a lo largo de las raíces nerviosas.[34,35]

Ependimoblastoma

El ependimoblastoma se identifica como un tumor histológicamente separado en el sistema de clasificación de la OMS; sin embargo, otros cuestionan su existencia como una entidad separada.[34] Los ependimoblastomas son tumores poco comunes y tienden a presentarse con más frecuencia en lactantes y niños pequeños. El ependimoblastoma se caracteriza por la presencia de rosetas verdaderas de varias capas (o ependimoblásticas).[36,37] El tumor tiene predilección supratentorial pero, al igual que el meduloepitelioma, se puede presentar en la columna vertebral, especialmente en la región sacrococcígea.

Histológicamente, el tumor comparte características con otros tumores embrionarios y con un tipo de tumor poco frecuente: el tumor embrionario con abundante neurópilo.[36-39] Esta última entidad se caracteriza por la corta edad del paciente en el momento del diagnóstico (mediana de edad aproximada de 2 años), la presentación principalmente supratentorial, pronóstico precario y tumores que muestran rosetas verdaderas de varias capas/ependimoblásticas en un contexto donde abundan las áreas tipo neurópilo.[37,39,40]

Además de compartir las características clínicas (es decir, edad, sitio primario y pronóstico), el ependimoblastoma y el ETANTR muestran alteraciones genómicas comunes, incluso ganancia en el cromosoma 2 y amplificación focal en la banda cromosómica 19q13.42. Esta última región del cromosoma contiene un grupo de genes codificantes microARN,[41] y su amplificación parece estar presente en casi todos los tumores embrionarios infantiles con rosetas verdaderas de varias capas (es decir, ependimoblastoma y ETANTR).[40-42] Por el contrario, no se ha detectado la amplificación de 19q13.42 en más de otros 300 tumores cerebrales infantiles, lo que indica que puede ser un marcador diagnóstico útil para el ependimoblastoma y el ETANTR.[40]

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Información sobre los estadios de los tumores embrionarios del sistema nervioso central

Estadificación del meduloblastoma

Tradicionalmente, la estadificación se basó en una evaluación intraoperatoria, tanto del tamaño como de la extensión del tumor, junto con neuroimaginología posoperatoria del cerebro y la columna vertebral, y la evaluación citológica de líquido cefalorraquídeo (LCR) (sistema Chang). La evaluación intraoperatoria de la extensión del tumor se remplazó con imaginología del tubo neural antes del diagnóstico e imaginología posoperatoria para determinar la cantidad de enfermedad residual en el sitio primario. En la actualidad, se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para la estadificación:

  • Imágenes por resonancia magnética (IRM) del cerebro y la columna vertebral (a menudo preoperatorias).
  • IRM posoperatorias del cerebro para determinar la cantidad de enfermedad residual.
  • Análisis del LCR lumbar.[1-3]

La extensión del tumor se define como sigue:

  • M0: sin diseminación.
  • M1: citología positiva solo en el LCR.
  • M2: diseminación nodular macrocítica en el espacio subaracnoideo del cerebelo-cerebro o lateral, o en el tercer ventrículo.
  • M3: diseminación nodular macrocítica en el espacio espinal subaracnoideo.
  • M4: metástasis extraneural.

El grado de enfermedad residual posoperatorio se designa como sigue:

  • Resección macrocítica total/resección casi total (con prueba mínima (no cuantificable) de enfermedad residual después del diagnóstico o sin esta).
  • Resección subtotal (enfermedad residual después del diagnóstico; convencionalmente, esto se subdivide a su vez en menos, más o igual a 1,5 cm 2 de enfermedad residual cuantificable).
  • Biopsia (sin resección tumoral; solo se extrae una muestra de tejido del tumor).

Desde la década de 1990, se han realizado estudios prospectivos con este sistema de estadificación para separar a los pacientes en subgrupos de meduloblastoma de riesgo promedio y de riesgo alto.[2-4]

Se ha incorporado la presencia de anaplasia histológica difusa (>50% del espécimen patológico) como un complemento en los sistemas de estadificación. Si se encuentra anaplasia difusa, los pacientes que por lo demás tienen enfermedad de riesgo promedio, aumentan el estadio para reflejar enfermedad de riesgo alto.

Estadificación de los tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central

Los pacientes con TNEP del SNC se estadifican de una manera similar a la que se utiliza para los niños con meduloblastoma; sin embargo, los pacientes no se asignan a los subgrupos de riesgo promedio y riesgo alto para fines de tratamiento (para mayor información, consultar la sección de esta sumario sobre Estadificación del meduloblastoma).

Estadificación del meduloepitelioma y el ependimoblastoma

La diseminación tanto de los meduloepiteliomas como los ependimoblastomas es frecuente.[5,6] Los tumores se estadifican de la misma manera que el meduloblastoma; no obstante, los pacientes no se asignan a los subgrupos de riesgo promedio y riesgo alto para fines de tratamiento (para mayor información, consultar la sección de esta sumario sobre Estadificación del meduloblastoma).

Estadificación del pineoblastoma

Se presenta diseminación en el momento del diagnóstico en 10 a 30% de los pacientes.[7] Debido a la ubicación del tumor, las resecciones totales son poco frecuentes, y la mayoría de los pacientes se someten solo a una biopsia o una resección subtotal antes del tratamiento posquirúrgico.[7,8] La estadificación para los niños con pineoblastomas es la misma que para los niños con meduloblastoma; sin embargo, los pacientes no se asignan a los subgrupos de riesgo promedio y riesgo alto para fines de tratamiento (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Estadificación del meduloblastoma).[7]

Bibliografía

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento para los tumores embrionarios del sistema nervioso central

Estratificación del riesgo para el meduloblastoma

La estratificación del riesgo se basa en la evaluación neurorradiográfica de la enfermedad diseminada, el examen citológico del líquido cefalorraquídeo (LCR), la evaluación posoperatoria mediante imágenes neurológicas para determinar la cantidad de enfermedad residual y la edad del paciente. Los pacientes con meduloblastoma mayores de 3 años se estratificaron en los dos grupos de riesgo siguientes:

  • Riesgo promedio: niños mayores de 3 años con tumores total o casi totalmente resecados (≤1,5 cm 2 de enfermedad residual) y sin enfermedad metastásica.[1]
  • Riesgo alto: niños mayores de 3 años con enfermedad metastásica o resección subtotal (>1,5 cm 2 de enfermedad residual).[1] La enfermedad metastásica incluye pruebas neurorradiográficas de enfermedad diseminada, citología positiva del LCR lumbar o ventricular obtenido más de 10 días después de la cirugía o enfermedad extraneural.[1] Los niños con tumores que muestran anaplasia difusa, que de otro modo hubieran sido considerados de riesgo promedio, se asignan al grupo de riesgo alto.[2,3]

Para los niños más pequeños, en algunos estudios con menores de 3 años y otros menores de 4 o 5 años, se empleó una asignación similar: riesgo promedio (sin diseminación y ≤1,5 cm 2 de enfermedad residual) o riesgo alto (enfermedad diseminada o >1,5 cm 2 de enfermedad residual). Los hallazgos histológicos de desmoplasia también se han utilizado para indicar subgrupos de riesgo más favorable, especialmente el subgrupo de meduloblastoma con nodularidad extensa.

Es posible que la asignación a un grupo de riesgo en función de la extensión de la resección de la enfermedad en el momento del diagnóstico no pronostique el resultado del tratamiento. Los factores genéticos e histológicos moleculares pueden ser más informativos.[4] Aunque probablemente las subdivisiones moleculares cambien la caracterización del riesgo en el futuro, todavía no se utilizan en los estudios prospectivos Estadounidenses para la asignación del tratamiento.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento estándar para los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil
Estadio o clasificación histopatológicaOpciones de tratamiento estándar
Meduloblastoma infantil recién diagnosticado: 
 Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedioCirugía
Terapia adyuvante (radioterapia y quimioterapia)
 Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo altoCirugía
Terapia adyuvante (radioterapia y quimioterapia)
 Niños de 3 años o menosCirugía
Quimioterapia adyuvante
 
Tumor neuroectodérmico primitivo del sistema nervioso central recién diagnosticado: 
 Niños mayores de 3 añosCirugía
Terapia adyuvante (radioterapia y quimioterapia)
 Niños de 3 años o menosSimilar que para los niños de 3 años o menos con meduloblastoma (cirugía y quimioterapia adyuvante)
 
Meduloepitelioma y ependimoblastoma recién diagnosticadosIgual que para los niños con meduloblastoma de riesgo alto (cirugía y terapia adyuvante) y para los niños de 3 años o menos con otros tumores embrionarios
 
Pineoblastoma recién diagnosticado: 
 Niños mayores de 3 añosCirugía
Terapia adyuvante (radioterapia y quimioterapia)
 Niños de 3 años o menosBiopsia (para el diagnóstico)
Quimioterapia
Quimioterapia supresora de dosis altas con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas
 
Tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes (opciones de tratamiento que no se consideran estándar)Cirugía
Radioterapia
Quimioterapia
Quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre

Bibliografía

  1. Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL, et al.: Metastasis stage, adjuvant treatment, and residual tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children: conclusions from the Children's Cancer Group 921 randomized phase III study. J Clin Oncol 17 (3): 832-45, 1999. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento del meduloblastoma infantil recién diagnosticado

Modalidades de tratamiento

Cirugía

El procedimiento quirúrgico se considera una parte estándar del tratamiento para la confirmación histológica del tipo de tumor y un medio de mejorar el desenlace. Las resecciones totales o casi totales se consideran óptimas, si se pueden llevar a cabo de forma inocua.[1]

Después de la cirugía, los niños pueden presentar deficiencias neurológicas importantes como consecuencia de una lesión cerebral preoperatoria relacionada con el tumor, hidrocefalia o lesión cerebral relacionada con la operación.[2][Grado de comprobación: 3iC] Un número significativo de pacientes de meduloblastoma presentará el síndrome de mutismo cerebeloso. Los siguientes son los síntomas del síndrome de mutismo cerebeloso:

  • Retraso en el inicio del habla.
  • Parálisis suprabulbar.
  • Ataxia.
  • Hipotonía.
  • Labilidad emocional.

La etiología del síndrome de mutismo cerebeloso no está clara, aunque se postularon como posibles causas del mutismo las lesiones del vermis cerebeloso o la interrupción de las vías cerebelocorticales.[3,4]; [5][ Grado de comprobación: 3iC] En dos estudios del Children’s Cancer Group en los que se evaluaron niños con meduloblastoma, tanto de riesgo promedio como alto, se identificó el síndrome en casi 25% de los pacientes.[4-6]; [7] [Grado de comprobación: 3iiiC] Aproximadamente 50% de los pacientes con este síndrome exhiben secuelas neurológicas y neurocognitivas permanentes a largo plazo.[5,7]

Radioterapia

La radioterapia dirigida al sitio del tumor primario habitualmente es del orden de 54 a 55,8 Gy. Por lo general, esta se administra con un margen de 1 a 2 cm alrededor del sitio del tumor primario, preferiblemente con técnicas conformales. Para todos los meduloblastomas en niños mayores de 3 o 4 años en el momento del diagnóstico, se administra radioterapia craneoespinal en dosis que oscilan entre 23,4 y 36 Gy, según factores de riesgo, como la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. La quimioterapia se administra rutinariamente durante la radioterapia y después de esta.

Se intenta evitar o posponer la radiación para los niños menores de 3 años, dado su profundo efecto a esta edad. Los niños de todas las edades son susceptibles a los efectos adversos de la radiación en el desarrollo del cerebro. Con frecuencia, se han observado efectos debilitantes del desarrollo neurológico/cognoscitivo, el crecimiento y la función endocrina, especialmente en los niños más pequeños.[8-12] Está en investigación el uso de la terapia con haz de protón para reducir la toxicidad.

Quimioterapia

La quimioterapia, que habitualmente se administra durante la radioterapia y después de esta, es un componente estándar del tratamiento para los niños mayores con meduloblastoma y otros tumores embrionarios. Se puede utilizar quimioterapia para posponer y, algunas veces, evitar la necesidad de radioterapia en 20 a 40% de los niños menores de 3 a 4 años con meduloblastoma que no se ha diseminado.[13,14]; [12][ Grado de comprobación: 3iiiC]

Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio

Opciones de tratamiento estándar

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio recién diagnosticado:

  1. Cirugía.
  2. Tratamiento adyuvante.
    • Radioterapia.
    • Quimioterapia.
Procedimiento quirúrgico

Si se estima viable, la eliminación total o casi total del tumor se considera óptima.[1]

Tratamiento adyuvante

La radioterapia se inicia habitualmente después de la cirugía, con quimioterapia simultánea o sin esta.[15-17]

Radioterapia adyuvante
  1. Los mejores resultados de supervivencia para los niños con meduloblastoma se han obtenido cuando se inicia la radioterapia en las 4 a 6 semanas posteriores a la cirugía.[15-18]; [19][ Grado de comprobación: 1iA]
  2. La dosis de radiación para los pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio es de 54 a 55 Gy a la fosa posterior o el lecho del tumor local, y de 23,4 Gy a todo el tubo neural (es decir, todo el cerebro y la columna vertebral).[15-17,20]
    • Con radioterapia sola, las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años oscilan entre 50 y 65% en aquellos con enfermedad que no se ha diseminado.[16,17]
    • No se conoce la dosis mínima de radiación craneoespinal necesaria para el control de la enfermedad. Los intentos de disminuir la dosis de radioterapia craneoespinal a 23,4 Gy sin quimioterapia han dado lugar a un aumento de la incidencia de recaídas leptomeníngeas aisladas.[20]
    • Si se añade quimioterapia después de la radioterapia, la radioterapia craneoespinal de 23,4 Gy ha mostrado ser una dosis eficaz.[21-23] Se encuentran en evaluación dosis más bajas.
  3. Aunque el refuerzo estándar en el meduloblastoma se dirige a la fosa posterior completa, los patrones de datos de fracaso indican que la radioterapia al lecho tumoral, en lugar de toda la fosa posterior, sería igualmente eficaz y se puede relacionar con una reducción de la toxicidad.[24,25]
Quimioterapia adyuvante

En la actualidad, la quimioterapia es un componente estándar del tratamiento de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.

  1. En estudios aleatorizados prospectivos y ensayos de un solo grupo, se indica que la quimioterapia adyuvante administrada durante la radioterapia y después de esta mejora la supervivencia general (SG) de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.[7,15-19]
    • La administración de la radioterapia y la quimioterapia durante la cirugía y después de esta mostró tasas de SSC a 5 años de 70 a 85%.[15-17]; [26][Grado de comprobación: 2A]
  2. Se observó que, cuando se combina una dosis más baja de radiación de 23,4 Gy al tubo neural con quimioterapia, se logra el control de la enfermedad en hasta 85% de los pacientes y se puede disminuir la gravedad de las secuelas neurocognitivas a largo plazo.[21-23,27]
  3. Se ha utilizado con éxito una variedad de regímenes quimioterapéuticos, incluso la combinación de cisplatino, lomustina y vincristina, o la combinación de cisplatino, ciclofosfamida y vincristina.[15,16,27,28] Además, después de la radioterapia, la quimioterapia de dosis alta con apoyo de rescate de células madre periféricas se ha traducido en tasas de supervivencia similares.[29]
  4. Aunque el meduloblastoma es a menudo sensible a la quimioterapia, la quimioterapia anterior a la radiación no ha mostrado mejorar la supervivencia en comparación con el tratamiento con radioterapia y quimioterapia posterior. En algunos estudios prospectivos, la quimioterapia anterior a la radiación, se relacionó con una tasa de supervivencia más precaria.[16-19]

Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto

Opciones de tratamiento estándar

Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años recién diagnosticados con meduloblastoma y que tienen enfermedad metastásica o tuvieron una resección subtotal incluyen los siguientes procedimientos:

  1. Cirugía.
  2. Tratamiento adyuvante.
    • Radioterapia.
    • Quimioterapia.
Cirugía

Del mismo modo que para aquellos con enfermedad de riesgo promedio, se considera óptima, de ser viable, la resección macrocítica total.[1] En los pacientes con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico, no se ha mostrado que el grado de resección sea un factor pronóstico independiente del desenlace.[30]

Tratamiento adyuvante

Para los pacientes de riesgo alto, en numerosos estudios se mostró que el tratamiento multimodal mejora la duración del control de la enfermedad y la supervivencia sin enfermedad (SSE).[29,31] Los estudios muestran que aproximadamente 50 a 65% de los pacientes con enfermedad de riesgo alto obtendrán un control de la enfermedad a largo plazo.[15,29,31-33]; [34][ Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia adyuvante
  1. A diferencia del tratamiento de riesgo promedio, la dosis de radiación craneoespinal es generalmente de 36 Gy.
Quimioterapia adyuvante
  1. Los fármacos que han resultado útiles para niños con enfermedad de riesgo promedio son los mismos que se han utilizado ampliamente en los niños con enfermedad de riesgo alto, como cisplatino, lomustina, ciclofosfamida, etopósido y vincristina.[34]
  2. Después de la radiación, también se han utilizado dosis altas de quimioterapia no mielodepresora con apoyo de rescate de células madre periféricas que se han traducido en tasas de supervivencia sin avance a 5 años de aproximadamente 60%.[29]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  1. COG-ACNS0332 (NCT00392327) (Chemotherapy and Radiation Therapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed, Previously Untreated, High-Risk Medulloblastoma or Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor): en el ensayo de fase III del COG con niños mayores de 3 años, se evalúa la eficacia de agregar carboplatino a la radioterapia con vincristina, seguida de quimioterapia de mantenimiento con quimioterapia adyuvante convencional e isotretinoína.

Niños de 3 años o menos

Opciones de tratamiento estándar

Las tasas de SSE a 5 años para niños pequeños con meduloblastoma han oscilado entre 30 y 70% para la mayoría de los sobrevivientes a largo plazo tratados con éxito con quimioterapia sola que tenían tumores que no se habían diseminado, tumores resecados por completo y pruebas histológicas de desmoplasia.[13,35,36]

El tratamiento de los niños menores de 3 a 4 años con meduloblastoma recién diagnosticado continúa en evolución. Los abordajes terapéuticos han tratado de posponer y, en algunos casos, evitar el uso de radioterapia craneoespinal debido a sus efectos deletéreos en el sistema nervioso inmaduro. En algunos estudios, los resultados han sido variables y la comparación entre los estudios ha sido difícil debido a las diferencias entre los regímenes farmacológicos utilizados y el uso de radioterapia craneoespinal y de refuerzo local al final de la quimioterapia, o cuando los niños alcanzan la edad de 3 años.

Las opciones de tratamiento estándar para niños de 3 años o menos con meduloblastoma recién diagnosticado incluyen los siguientes procedimientos:

Cirugía

Si es viable, la resección quirúrgica completa del tumor es el tratamiento óptimo. La resecabilidad quirúrgica se relaciona con la histología, porque los pacientes con meduloblastoma desmoplásico o meduloblastoma de nodularidad extensa (MBEN) exhiben una tasa más alta de resección completa que los pacientes con meduloblastoma clásico.[37,38]

Quimioterapia adyuvante
  1. Los tratamientos para los niños más pequeños con meduloblastoma han incluido el uso de abordajes quimioterapéuticos multifarmacológicos, con sustancias como ciclofosfamida, etopósido, cisplatino y vincristina, con metotrexato intravenoso simultáneo en dosis altas o sin este, o metotrexato intratecal o mafosfamida, o metotrexato intraventricular.[13,35,36,38-40]; [41][Grado de comprobación: 2A]; [42][Grado de comprobación: 2B]
  2. En varios estudios se observó que el hallazgo histológico de desmoplasia visto en pacientes de meduloblastoma desmoplásico o MBEN, indica un pronóstico significativamente mejor en comparación con el desenlace de pacientes con meduloblastoma clásico o de células grandes/anaplásico.[37,38,43-45]; [46][Grado de comprobación: 2A]
    • La desmoplasia fue un factor pronóstico independiente de las tasas favorables de SSC en el ensayo multicéntrico German HIrnTumor (HIT) 2000, en el que 19 pacientes de meduloblastoma desmoplásico o MBNE exhibieron tasas de SSC a 5 años de 90 ± 7% y de SG de 100 ± 0%; todos los pacientes se trataron con solo quimioterapia posoperatoria (como el metotrexato intraventricular) antes del avance.[38]
    • Por el contrario, las tasas de SSC y SG para los niños con meduloblastoma clásico en este ensayo fueron significativamente más bajas (SSC, 30 ± 11%; SG, 68 ± 10%).[38]
    • En el ensayo clínico del COG CCG-9921 , también se observó un resultado favorable para los niños con meduloblastoma desmoplásico (como MBEN), con una SSC de 77 ± 9% y una SG de 85 ± 8% para el grupo con desmoplasia, en comparación con una SSC de 17 ± 5% y SG de 29 ± 6% para los pacientes del grupo sin desmoplasia (P < 0,0001, para ambas comparaciones de SSC y SG).[13] En este estudio, los pacientes con tumores desmoplásicos no recibieron la radiación antes del avance de la enfermedad.
  3. A diferencia de los niños con meduloblastoma desmoplásico o MBEN tratados con los regímenes quimioterapéuticos intensivos actuales, los niños con otros subtipos histológicos no tuvieron tan buenos resultados.
    • Las tasas de SSC están por debajo de 40% a pesar del uso de la quimioterapia intensiva que se completó con metotrexato (por vía intravenosa, intratecal e intraventricular) y el uso de regímenes quimioterapéuticos de dosis altas apoyados con rescate de células madre.[13,38]
    • El desenlace es particularmente precario cuando estos pacientes tienen la enfermedad diseminada; no hay consenso sobre cuándo y cuánta radioterapia se debe administrar, y en qué edad se debe comenzar la radioterapia para los pacientes con enfermedad diseminada.[13,35,36]

Otra opción de tratamiento para niños menores de 3 años en el momento del diagnóstico es la quimioterapia seguida de rescate de células madre autógenas. Los resultados de los ensayos en los que se utilizaron regímenes quimioterapéuticos mielodepresores de dosis más altas apoyados con rescate de células madre también mostraron que un subgrupo de pacientes con meduloblastoma menores de 3 años en el momento del diagnóstico se puede tratar con quimioterapia sola.[14,47][ Grado de comprobación: 2A]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presentan un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  1. COG-ACNS0334 (NCT00336024) (Combination Chemotherapy Followed By Peripheral Stem Cell Transplant in Treating Young Patients With Newly Diagnosed Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors or High-Risk Medulloblastoma): este ensayo del COG está abierto para niños de 3 años o menos en el momento del diagnóstico de una enfermedad de riesgo alto, que se define como aquella con tumores diseminados o subtotalmente resecados, o para aquellos menores de 8 meses con otra forma de enfermedad de riesgo promedio. Los pacientes con tumores neuroectodérmicos primitivos corticales o pineoblastomas también son aptos para participar.

    En este estudio, se evalúa la quimioterapia tal como se administra en el estudio del COG COG-99703, en el que se utiliza quimioterapia multifarmacológica seguida de quimioterapia mielodepresora con base en dosis más altas de tiotepa y rescate de células madre periféricas, y se asigna al azar a los pacientes a tratamiento con dosis altas de metotrexato intravenoso o sin estas.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood medulloblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  46. Rutkowski S, Gerber NU, von Hoff K, et al.: Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy and deferred radiotherapy. Neuro Oncol 11 (2): 201-10, 2009. [PUBMED Abstract]
  47. Dhall G, Grodman H, Ji L, et al.: Outcome of children less than three years old at diagnosis with non-metastatic medulloblastoma treated with chemotherapy on the "Head Start" I and II protocols. Pediatr Blood Cancer 50 (6): 1169-75, 2008. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los tumores neuroectodérmicos primitivos del SNC recién diagnosticados

Niños mayores de 3 años

Opciones de tratamiento estándar

Las opciones de tratamiento estándar para niños mayores de 3 años con tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central (TNEP del SNC) recién diagnosticados incluyen los siguientes procedimientos:

  1. Cirugía.
  2. Terapia adyuvante.
    • Radioterapia.
    • Quimioterapia.
Cirugía
  1. El primer paso en el tratamiento de los TNEP del SNC recién diagnosticados es intentar una resección quirúrgica radical, aunque los estudios todavía no han mostrado que la extensión de la resección pronostique el desenlace.[1-3]
  2. Los TNEP del SNC son a menudo susceptibles de resección; en series de casos notificadas, de 50 a 60% de los pacientes presentaban tumores total o casi totalmente resecados.[1,2]
Tratamiento adyuvante

Después de la cirugía, los niños con TNEP del SNC suelen recibir un tratamiento similar al de los niños con meduloblastoma de riesgo alto.

Radioterapia y quimioterapia adyuvantes
  1. De forma convencional, los pacientes se tratan con radiación a todo el tubo neural, con refuerzo de radioterapia local, como se administra para el meduloblastoma.[3] Sin embargo, el refuerzo de radioterapia local puede ser problemático debido al tamaño del tumor y su ubicación en la corteza cerebral. Además, no hay pruebas definitivas de que la radioterapia craneoespinal sea superior a la radiación al sitio del tumor primario sola en niños con lesiones que no se han diseminado.[1-3]
  2. Los abordajes quimioterapéuticos durante la radioterapia y después de esta son similares a los utilizados para los niños con meduloblastoma de riesgo alto. Se han observado tasas de supervivencia general a 5 años de 25 a 50%.[1-3]; [4][ Grado de comprobación: 2A]; [5][Grado de comprobación: 3iiiC]

Niños de 3 años o menos

Opciones de tratamiento estándar

El tratamiento de los niños de 3 años o menos con TNEP del SNC es similar al indicado para niños de 3 años o menos con meduloblastoma. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Niños de 3 años o menos con meduloblastoma).

El desenlace ha resultado variable con quimioterapia sola; las tasas de supervivencia a 5 años oscilan entre 0 y 50%.[6-8]; [9][Grado de comprobación: 2Di] La adición de irradiación craneoespinal a los regímenes a base de quimioterapia puede lograr que algunos niños se traten con éxito, pero con disminución anticipada del desarrollo neurológico.[10][Grado de comprobación: 2A]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  1. COG-ACNS0334 (NCT00336024) (Combination Chemotherapy Followed By Peripheral Stem Cell Transplant in Treating Young Patients With Newly Diagnosed Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors or High-Risk Medulloblastoma): en este ensayo aleatorizado de fase III del Children´s Oncology Group, se estudia a niños de 3 años o menos con meduloblastoma o TNEP del SNC de riesgo alto. Los pacientes se asignan al azar a recibir quimioterapia intensiva de inducción, con metotrexato o sin este, seguida de consolidación con rescate con células madre hematopoyéticas.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood supratentorial primitive neuroectodermal tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

  1. Cohen BH, Zeltzer PM, Boyett JM, et al.: Prognostic factors and treatment results for supratentorial primitive neuroectodermal tumors in children using radiation and chemotherapy: a Childrens Cancer Group randomized trial. J Clin Oncol 13 (7): 1687-96, 1995. [PUBMED Abstract]
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  3. Timmermann B, Kortmann RD, Kühl J, et al.: Role of radiotherapy in the treatment of supratentorial primitive neuroectodermal tumors in childhood: results of the prospective German brain tumor trials HIT 88/89 and 91. J Clin Oncol 20 (3): 842-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  4. Chintagumpala M, Hassall T, Palmer S, et al.: A pilot study of risk-adapted radiotherapy and chemotherapy in patients with supratentorial PNET. Neuro Oncol 11 (1): 33-40, 2009. [PUBMED Abstract]
  5. Johnston DL, Keene DL, Lafay-Cousin L, et al.: Supratentorial primitive neuroectodermal tumors: a Canadian pediatric brain tumor consortium report. J Neurooncol 86 (1): 101-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Geyer JR, Sposto R, Jennings M, et al.: Multiagent chemotherapy and deferred radiotherapy in infants with malignant brain tumors: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 23 (30): 7621-31, 2005. [PUBMED Abstract]
  7. Marec-Berard P, Jouvet A, Thiesse P, et al.: Supratentorial embryonal tumors in children under 5 years of age: an SFOP study of treatment with postoperative chemotherapy alone. Med Pediatr Oncol 38 (2): 83-90, 2002. [PUBMED Abstract]
  8. Grill J, Sainte-Rose C, Jouvet A, et al.: Treatment of medulloblastoma with postoperative chemotherapy alone: an SFOP prospective trial in young children. Lancet Oncol 6 (8): 573-80, 2005. [PUBMED Abstract]
  9. Fangusaro J, Finlay J, Sposto R, et al.: Intensive chemotherapy followed by consolidative myeloablative chemotherapy with autologous hematopoietic cell rescue (AuHCR) in young children with newly diagnosed supratentorial primitive neuroectodermal tumors (sPNETs): report of the Head Start I and II experience. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 312-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  10. Friedrich C, von Bueren AO, von Hoff K, et al.: Treatment of young children with CNS-primitive neuroectodermal tumors/pineoblastomas in the prospective multicenter trial HIT 2000 using different chemotherapy regimens and radiotherapy. Neuro Oncol 15 (2): 224-34, 2013. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del meduloepitelioma y el ependimoblastoma recién diagnosticados

Se cuenta con pocos datos sobre los cuales fundamentar el tratamiento de los tumores meduloepitelioma y ependimoblastoma recién diagnosticados. Las consideraciones de tratamiento suelen ser las mismas que para los niños con meduloblastoma de riesgo alto y para los niños de 3 años o menos en el momento del diagnóstico de otros tumores embrionarios. (Para mayor información, consultar las secciones de este sumario sobre Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto y Niños de 3 años o menos con meduloblastoma).

El pronóstico es precario, con tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre 0 y 30%.[1-4]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés childhood ependymoblastoma y childhood medulloepithelioma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

  1. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al.: The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 114 (2): 97-109, 2007. [PUBMED Abstract]
  2. Sharma MC, Mahapatra AK, Gaikwad S, et al.: Pigmented medulloepithelioma: report of a case and review of the literature. Childs Nerv Syst 14 (1-2): 74-8, 1998 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  3. Gerber NU, von Hoff K, von Bueren AO, et al.: Outcome of 11 children with ependymoblastoma treated within the prospective HIT-trials between 1991 and 2006. J Neurooncol 102 (3): 459-69, 2011. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento del pineoblastoma recién diagnosticado

Niños mayores de 3 años

Opciones de tratamiento estándar

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para niños mayores de 3 años con pineoblastoma recién diagnosticado:

  1. Cirugía.
  2. Tratamiento adyuvante.
    • Radioterapia.
    • Quimioterapia.
Cirugía

Por lo general, la cirugía es el tratamiento inicial del pineoblastoma con propósito diagnóstico. La resección total o casi total se obtiene con poca frecuencia en el caso de los pineoblastomas; no se conoce el efecto del grado de resección en el desenlace.[1,2]

Tratamiento adyuvante

El tratamiento posquirúrgico habitual para los pineoblastomas empieza con radioterapia, aunque en algunos ensayos se ha utilizado quimioterapia antes de la radiación. La dosis total de radioterapia dirigida al sitio del tumor es de 54 a 55,8 Gy en fracciones convencionales.[1,2]

Radioterapia y quimioterapia adyuvantes
  1. También se recomienda la irradiación craneoespinal con dosis que oscilan entre 23,4 y 36 Gy debido a la propensión de este tumor a diseminarse por todo el espacio subaracnoideo.[1,2]
  2. La quimioterapia generalmente se utiliza de la misma manera en que se describió para los meduloblastomas de riesgo alto en niños con enfermedad que no se ha diseminado en el momento del diagnóstico.
    • La supervivencia sin enfermedad a 5 años es de aproximadamente 50%.[1-3]
  3. Para los pacientes con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico, la supervivencia es considerablemente más precaria.[1,2]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Una variedad de diferentes métodos de tratamiento está en evaluación para los pacientes de pineoblastoma, como el uso de dosis más altas de quimioterapia después de la radiación con apoyo de rescate de células madre periféricas, así como la administración de quimioterapia durante la radiación.

A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  1. COG-ACNS0332 (NCT00392327) (Chemotherapy and Radiation Therapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed, Previously Untreated, High-Risk Medulloblastoma or Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor): en este ensayo de fase III del Children´s Oncology Group con niños mayores de 3 años, se evalúa la eficacia de agregar carboplatino a la radioterapia con vincristina, seguida de quimioterapia de mantenimiento con quimioterapia adyuvante convencional e isotretinoína.

Niños de 3 años o menos

Generalmente se realiza una biopsia para diagnosticar un pineoblastoma.

Los niños de 3 años o menos con pineoblastoma se suelen tratar inicialmente con quimioterapia con la esperanza de retrasar, si no evitar, la necesidad de radioterapia.[4] En los niños que responden a la quimioterapia, no están claros ni el tiempo ni la cantidad de radioterapia necesarios después de la quimioterapia. La adición de irradiación craneoespinal a los regímenes a base de quimioterapia puede lograr que algunos niños se traten con éxito, pero con disminución anticipada del desarrollo neurológico.[5][Grado de comprobación: 2A]

Se ha utilizado con cierto éxito la quimioterapia mielodepresora de dosis altas con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas en niños pequeños.[6][Grado de comprobación: 2Di]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood pineoblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

  1. Jakacki RI, Zeltzer PM, Boyett JM, et al.: Survival and prognostic factors following radiation and/or chemotherapy for primitive neuroectodermal tumors of the pineal region in infants and children: a report of the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 13 (6): 1377-83, 1995. [PUBMED Abstract]
  2. Timmermann B, Kortmann RD, Kühl J, et al.: Role of radiotherapy in the treatment of supratentorial primitive neuroectodermal tumors in childhood: results of the prospective German brain tumor trials HIT 88/89 and 91. J Clin Oncol 20 (3): 842-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  3. Gururangan S, McLaughlin C, Quinn J, et al.: High-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in children and adults with newly diagnosed pineoblastomas. J Clin Oncol 21 (11): 2187-91, 2003. [PUBMED Abstract]
  4. Mason WP, Grovas A, Halpern S, et al.: Intensive chemotherapy and bone marrow rescue for young children with newly diagnosed malignant brain tumors. J Clin Oncol 16 (1): 210-21, 1998. [PUBMED Abstract]
  5. Friedrich C, von Bueren AO, von Hoff K, et al.: Treatment of young children with CNS-primitive neuroectodermal tumors/pineoblastomas in the prospective multicenter trial HIT 2000 using different chemotherapy regimens and radiotherapy. Neuro Oncol 15 (2): 224-34, 2013. [PUBMED Abstract]
  6. Fangusaro J, Finlay J, Sposto R, et al.: Intensive chemotherapy followed by consolidative myeloablative chemotherapy with autologous hematopoietic cell rescue (AuHCR) in young children with newly diagnosed supratentorial primitive neuroectodermal tumors (sPNETs): report of the Head Start I and II experience. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 312-8, 2008. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes

No es raro observar la recidiva de todas las formas de tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC) que se suele presentar en los 36 meses de tratamiento. Sin embargo, los tumores recidivantes se pueden presentar muchos años después del tratamiento inicial.[1,2] La enfermedad puede recidivar en el sitio primario o en el momento de la recaída. Los sitios de recaída no contigua pueden incluir las leptomeninges espinales, sitios intracraneales y el líquido cefalorraquídeo, aislados o en cualquier combinación, y se pueden relacionar con una recaída del tumor primario.[1-3] Se puede presentar una recaída de la enfermedad extraneural, pero es poco frecuente y se observa principalmente en pacientes tratados con radioterapia sola.[4][ Grado de comprobación: 3iiiA]

En algunos estudios se encontró que, incluso en pacientes con enfermedad que no se ha diseminado en el momento del diagnóstico e independientemente de la dosis de radioterapia o el tipo de quimioterapia, cerca de un tercio de los pacientes recaerá solo en el sitio del tumor primario, un tercio recaerá en el sitio del tumor primario más otros sitios distantes y un tercio recaerá en sitios distantes sin recaída en el sitio primario.[1-3]

Opciones de tratamiento

No hay opciones de tratamiento estándar para los tumores embrionarios del SNC infantil recidivantes.

Para la mayoría de los niños, el tratamiento es paliativo y el control de la enfermedad es transitorio en pacientes tratados previamente con radioterapia y quimioterapia: más de 90% de los casos avanzan en 12 a 18 meses. Para los niños pequeños, en especial, los menores de 3 años en el momento del diagnóstico que nunca se trataron con radioterapia, es posible el control a largo plazo con una nueva cirugía, radioterapia y quimioterapia.[3,5-7]

Los abordajes de tratamiento pueden incluir los siguientes procedimientos:

Cirugía

En el momento de la recaída, se indica una evaluación completa de la extensión de la recidiva para todos los tumores embrionarios. Puede ser necesaria una biopsia o una resección quirúrgica para confirmar la recaída porque otras entidades, como tumores secundarios y necrosis cerebral relacionada con el tratamiento, pueden ser clínicamente indistinguibles de la recidiva tumoral. La necesidad de intervención quirúrgica se debe individualizar de acuerdo con el tipo de tumor inicial, el tiempo entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión, y la sintomatología clínica.

Radioterapia

Los pacientes con tumores embrionarios recidivantes que ya recibieron radioterapia y quimioterapia pueden ser aptos para recibir más radioterapia según el sitio y la dosis de la radiación previa, como la reirradiación al sitio del tumor primario, áreas focales de radioterapia a sitios de enfermedad diseminada y, con muy poca frecuencia, radioterapia craneoespinal. En la mayoría de los casos, este tratamiento es paliativo. También se puede utilizar radioterapia estereotáctica o quimioterapia de rescate (ver más abajo).[8]

Quimioterapia

  1. Los tumores embrionarios del SNC recidivantes pueden responder a sustancias quimioterapéuticas solas o en combinación, como la ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, lomustina, etopósido y topotecán, así como terapia metronómica antiangiogénica.[5,9-16]; [17,18][Grado de comprobación: 2A]
    • Aproximadamente 30 a 50% de estos pacientes presentará respuestas objetivas a la quimioterapia convencional, pero el control de la enfermedad a largo plazo es poco frecuente.
  2. En el caso de ciertos pacientes con meduloblastoma recidivante, principalmente lactantes y niños pequeños tratados con quimioterapia sola en el momento del diagnóstico y que presentan recidiva local, se puede lograr el control de la enfermedad a largo plazo luego de someterlos a más tratamiento con quimioterapia más radioterapia local; este potencial puede ser mayor en los pacientes aptos para una resección completa de la enfermedad recidivante.[19][ Grado de comprobación: 2A]; [20][Grado de comprobación: 3iiiA]

Quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre

En aquellos pacientes que recibieron radioterapia, se han usado regímenes quimioterapéuticos de dosis más altas, con resultados variables sustentados en el rescate autógeno de médula ósea o apoyo de células madre periféricas.[6,7,21-24][ Grado de comprobación: 2A]; [25][Grado de comprobación: 3iiB]; [26,27][Grado de comprobación: 3iiiA]

  1. Con tales regímenes, la respuesta objetiva es frecuente y se presenta en 50 a 75% de los pacientes; sin embargo, el control de la enfermedad a largo plazo se obtiene en menos de 30% de los pacientes y se observa principalmente en aquellos pacientes en su primera recaída y en aquellos solo con enfermedad localizada en el momento de la recaída.[7]; [24][ Grado de comprobación: 2A]; [25][Grado de comprobación: 3iiB]
  2. Asimismo, los resultados de ensayos nacionales de meduloblastoma recidivante que especificaron la intención de trasplante como parte de su plan de tratamiento mostraron que solo aproximadamente 5% de los pacientes que iniciaron un tratamiento de recuperación lograron una supervivencia sin enfermedad a largo plazo con esta estrategia.[24,28] Por lo tanto, los estudios que notifican desde el momento del trasplante sobrestiman el beneficio de abordajes basados en trasplante para toda la población de pacientes que recaen.
  3. El control de la enfermedad diseminada a largo plazo es poco frecuente.[29][Grado de comprobación: 3iA]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés recurrent childhood pineoblastoma, childhood ependymoblastoma, recurrent childhood medulloblastoma, recurrent childhood supratentorial primitive neuroectodermal tumor y childhood medulloepithelioma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

  1. Taylor RE, Bailey CC, Robinson K, et al.: Results of a randomized study of preradiation chemotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic medulloblastoma: The International Society of Paediatric Oncology/United Kingdom Children's Cancer Study Group PNET-3 Study. J Clin Oncol 21 (8): 1581-91, 2003. [PUBMED Abstract]
  2. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, et al.: Treatment of children with medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: A Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 17 (7): 2127-36, 1999. [PUBMED Abstract]
  3. Oyharcabal-Bourden V, Kalifa C, Gentet JC, et al.: Standard-risk medulloblastoma treated by adjuvant chemotherapy followed by reduced-dose craniospinal radiation therapy: a French Society of Pediatric Oncology Study. J Clin Oncol 23 (21): 4726-34, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Mazloom A, Zangeneh AH, Paulino AC: Prognostic factors after extraneural metastasis of medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 78 (1): 72-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Gentet JC, Doz F, Bouffet E, et al.: Carboplatin and VP 16 in medulloblastoma: a phase II Study of the French Society of Pediatric Oncology (SFOP). Med Pediatr Oncol 23 (5): 422-7, 1994. [PUBMED Abstract]
  6. Kadota RP, Mahoney DH, Doyle J, et al.: Dose intensive melphalan and cyclophosphamide with autologous hematopoietic stem cells for recurrent medulloblastoma or germinoma. Pediatr Blood Cancer 51 (5): 675-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  7. Butturini AM, Jacob M, Aguajo J, et al.: High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor cell rescue in children with recurrent medulloblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors: the impact of prior radiotherapy on outcome. Cancer 115 (13): 2956-63, 2009. [PUBMED Abstract]
  8. Abe M, Tokumaru S, Tabuchi K, et al.: Stereotactic radiation therapy with chemotherapy in the management of recurrent medulloblastomas. Pediatr Neurosurg 42 (2): 81-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  9. Friedman HS, Oakes WJ: The chemotherapy of posterior fossa tumors in childhood. J Neurooncol 5 (3): 217-29, 1987. [PUBMED Abstract]
  10. Needle MN, Molloy PT, Geyer JR, et al.: Phase II study of daily oral etoposide in children with recurrent brain tumors and other solid tumors. Med Pediatr Oncol 29 (1): 28-32, 1997. [PUBMED Abstract]
  11. Gaynon PS, Ettinger LJ, Baum ES, et al.: Carboplatin in childhood brain tumors. A Children's Cancer Study Group Phase II trial. Cancer 66 (12): 2465-9, 1990. [PUBMED Abstract]
  12. Allen JC, Walker R, Luks E, et al.: Carboplatin and recurrent childhood brain tumors. J Clin Oncol 5 (3): 459-63, 1987. [PUBMED Abstract]
  13. Ashley DM, Longee D, Tien R, et al.: Treatment of patients with pineoblastoma with high dose cyclophosphamide. Med Pediatr Oncol 26 (6): 387-92, 1996. [PUBMED Abstract]
  14. Lefkowitz IB, Packer RJ, Siegel KR, et al.: Results of treatment of children with recurrent medulloblastoma/primitive neuroectodermal tumors with lomustine, cisplatin, and vincristine. Cancer 65 (3): 412-7, 1990. [PUBMED Abstract]
  15. Friedman HS, Mahaley MS Jr, Schold SC Jr, et al.: Efficacy of vincristine and cyclophosphamide in the therapy of recurrent medulloblastoma. Neurosurgery 18 (3): 335-40, 1986. [PUBMED Abstract]
  16. Castello MA, Clerico A, Deb G, et al.: High-dose carboplatin in combination with etoposide (JET regimen) for childhood brain tumors. Am J Pediatr Hematol Oncol 12 (3): 297-300, 1990. [PUBMED Abstract]
  17. Minturn JE, Janss AJ, Fisher PG, et al.: A phase II study of metronomic oral topotecan for recurrent childhood brain tumors. Pediatr Blood Cancer 56 (1): 39-44, 2011. [PUBMED Abstract]
  18. Peyrl A, Chocholous M, Kieran MW, et al.: Antiangiogenic metronomic therapy for children with recurrent embryonal brain tumors. Pediatr Blood Cancer 59 (3): 511-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  19. Ridola V, Grill J, Doz F, et al.: High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue followed by posterior fossa irradiation for local medulloblastoma recurrence or progression after conventional chemotherapy. Cancer 110 (1): 156-63, 2007. [PUBMED Abstract]
  20. Bakst RL, Dunkel IJ, Gilheeney S, et al.: Reirradiation for recurrent medulloblastoma. Cancer 117 (21): 4977-82, 2011. [PUBMED Abstract]
  21. Dunkel IJ, Boyett JM, Yates A, et al.: High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem-cell rescue for patients with recurrent medulloblastoma. Children's Cancer Group. J Clin Oncol 16 (1): 222-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  22. Park JE, Kang J, Yoo KH, et al.: Efficacy of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with relapsed medulloblastoma: a report on the Korean Society for Pediatric Neuro-Oncology (KSPNO)-S-053 study. J Korean Med Sci 25 (8): 1160-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  23. Gilman AL, Jacobsen C, Bunin N, et al.: Phase I study of tandem high-dose chemotherapy with autologous peripheral blood stem cell rescue for children with recurrent brain tumors: a Pediatric Blood and MarrowTransplant Consortium study. Pediatr Blood Cancer 57 (3): 506-13, 2011. [PUBMED Abstract]
  24. Pizer B, Donachie PH, Robinson K, et al.: Treatment of recurrent central nervous system primitive neuroectodermal tumours in children and adolescents: results of a Children's Cancer and Leukaemia Group study. Eur J Cancer 47 (9): 1389-97, 2011. [PUBMED Abstract]
  25. Massimino M, Gandola L, Spreafico F, et al.: No salvage using high-dose chemotherapy plus/minus reirradiation for relapsing previously irradiated medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 73 (5): 1358-63, 2009. [PUBMED Abstract]
  26. Gururangan S, Krauser J, Watral MA, et al.: Efficacy of high-dose chemotherapy or standard salvage therapy in patients with recurrent medulloblastoma. Neuro Oncol 10 (5): 745-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  27. Dunkel IJ, Gardner SL, Garvin JH Jr, et al.: High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem cell rescue for patients with previously irradiated recurrent medulloblastoma. Neuro Oncol 12 (3): 297-303, 2010. [PUBMED Abstract]
  28. Gajjar A, Pizer B: Role of high-dose chemotherapy for recurrent medulloblastoma and other CNS primitive neuroectodermal tumors. Pediatr Blood Cancer 54 (4): 649-51, 2010. [PUBMED Abstract]
  29. Bowers DC, Gargan L, Weprin BE, et al.: Impact of site of tumor recurrence upon survival for children with recurrent or progressive medulloblastoma. J Neurosurg 107 (1 Suppl): 5-10, 2007. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (12/22/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Clasificación celular y molecular de los tumores embrionarios del sistema nervioso central

Se agregó texto para indicar que se han identificado otros subtipos de tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central en el grupo 1, como los tumores embrionarios con rosetas multifacéticas (se citó a Kleinman et al. como referencia 32).

Tratamiento del meduloblastoma infantil recién diagnosticado

Se citó a Nageswara et al. como referencia 28.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil son:

  • Kenneth J. Cohen, MD, MBA (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Roger J. Packer, MD (Children's National Medical Center)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/embrionarioSNCinfantil/healthprofessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

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Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

  • Actualización: 22 de diciembre de 2014