Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Estratificación de riesgo para el meduloblastoma
Cirugía
Radioterapia
Pruebas de vigilancia

Sobre la base de la evaluación neurorradiográfica para la enfermedad diseminada, el examen citológico del LCR, la evaluación posoperatoria mediante imágenes sobre la cantidad de enfermedad residual, la edad del paciente y la impresión del cirujano en el momento de la cirugía, tradicionalmente a los pacientes con meduloblastoma se los ha estratificado en los siguientes dos grupos de riesgo:

• Riesgo promedio: niños mayores de 3 años de edad con tumores que son resecados totalmente o casi totalmente (<1,5 cm de enfermedad residual) y ausencia de enfermedad metastásica.[1]
• Riesgo alto: niños de 3 años o menos o aquellos con enfermedad metastásica o resección subtotal (>1,5 cm de enfermedad residual).[1]

La norma de 1,5 cm se eligió arbitrariamente para evaluación en estudios prospectivos. La enfermedad metastásica incluye datos probatorios neurorradiográficos de enfermedad diseminada, citología positiva en el LCR lumbar o ventricular obtenidos después de más de siete días después de una cirugía o la presencia de enfermedad extraneural.[2]

Un área intensa de estudio es el uso de análisis molecular e inmunohistoquímico para la estadificación de la enfermedad. En un gran estudio multiinstitucional retrospectivo biológico, se analizaron 397 muestras de meduloblastoma en su caracterización transcripcional (103 muestras) y se les hicieron análisis inmunohistoquímicos.[3] Cuatro grupos únicos de meduloblastomas se identificaron. Los siguientes dos subgrupos sobresalen claramente:

• Un subconjunto con señalización WNT que sucede en aquellos con anomalías de monosomía 6 y tinción de beta-catenina nuclear. Este subconjunto se presentaba principalmente en niños mayores y en adolescentes con predominio femenino.
• Un subconjunto manejado predominantemente por señalización del erizo sónico (SHS), presente predominantemente, pero no exclusivamente, en aquellos con tumores desmoplásicos y que tienen una tinción inmunohistoquímica de los elementos de la vía SHS. Este subconjunto consiste de lactantes, adolescentes y adultos.

Los pacientes en ambos subgrupos tienen un pronóstico excelente; una supervivencia sin avance (SSA) y supervivencia general (SG) a 5 años del 80% o más. El resto de los meduloblastomas, los cuales comprenden la mayoría del estudio cohorte, se dividieron en otros 2 subgrupos, los cuales se superponen más y comparten un pronóstico más precario, incluyendo un 30 a un 45% de probabilidad de diseminación. Los últimos dos subgrupos (denominados, grupo C y grupo D), se diferencian en las siguientes formas:

• Las tinciones inmunohistoquímicas.
• La apariencia histológica (el grupo C más anaplásico).
• Multiplicaciones del MYC (hallazgo encontrado únicamente en el grupo C).
• Probabilidad de metástasis (más alta en el grupo C).
• Edad en el momento de presentación de la enfermedad (grupo C fue más común en la niñez, mientras que el grupo D estaba por lo general presente en la niñez, adolescencia y en la edad adulta).
• Supervivencia general (menor en el grupo C).

La SSA para los pacientes con tumores en el grupo C y D estuvo en un rango entre 32 a 63%.[3] Otros estudios han confirmado un pronóstico excelente en los niños con tumores WNT y pronóstico precario para aquellos con tumores de amplificación MYC.[4,5] Si este tipo de separación molecular e inmunohistoquímica se confirma en una población homogéneamente tratada de pacientes, preferiblemente estudiada prospectivamente, esto alterará dramáticamente la estadificación de la enfermedad y probablemente el tratamiento ofrecido.[6]

La cirugía es usualmente el tratamiento inicial para los niños con meduloblastoma, tanto para confirmar el diagnóstico como para extirpar la mayor cantidad de tumor posible de la forma más segura. Las pruebas sugieren que las resecciones quirúrgicas extensas están relacionadas con una mejor tasa de supervivencia, principalmente en los niños con enfermedad no diseminada en el momento del diagnóstico.[7,8] En un estudio con pacientes de riesgo alto se usó quimioterapia de forma prequirúrgica (después de tomar una biopsia del tumor) para reducir el tamaño tumoral y facilitar la resección tumoral posterior.[9] Este pequeño estudio no mostró una tasa alta de supervivencia, y la cirugía posterior a la quimioterapia no pareció ser más fácil y esta no se relacionó a una reducción en la incidencia de complicaciones postquirúrgicas.

Después de la operación, los niños pueden tener déficits neurológicos significativos debidos a una lesión cerebral preoperatoria relacionada con el tumor, hidrocefalia o una lesión cerebral relacionada con la operación quirúrgica.[10][Grado de comprobación: 3iC] Adicionalmente, un número significativo de pacientes con meduloblastoma desarrollarán un mutismo de inicio tardío, parálisis suprabulbar, ataxia, hipotonía y labilidad emocional. Esta constelación de hallazgos se denomina el síndrome de mutismo cerebelar, y su etiología permanece desconocida, aunque el daño del cerebelo vermiano se ha postulado como la posible causa del mutismo.[11,12]; [13][Grado de comprobación: 3iC] En dos estudios el Children´s Cancer Group evaluando niños tanto con meduloblastoma de riesgo promedio y precario, el síndrome se identificó en casi el 25% de los pacientes.[12-14]; [15];[Grado de comprobación: 3iiiC ] Muchos pacientes con este síndrome presentan secuelas neurológicas y neurocognitivas después del tratamiento.[13,15]

La radioterapia se inicia generalmente después de la cirugía con o sin quimioterapia concomitante.[16-18] Hasta la fecha, los mejores resultados de supervivencia para niños con meduloblastoma se logran cuando la radioterapia se inicia entre 4 y 6 semanas posteriores a la cirugía.[16-19]; [20][Grado de comprobación: 1iA]

Ensayos prospectivos aleatorizados y ensayos de un solo grupo indican que la quimioterapia coadyuvante administrada durante y después de la radioterapia mejora la supervivencia general tanto en niños con meduloblastoma de riesgo promedio y alto.[15-20] Aunque el meduloblastoma es usualmente sensible a la quimioterapia, esta no muestra que mejore la supervivencia antes de la radiación en comparación con el tratamiento con radioterapia y quimioterapia posteriores. En algunos ensayos prospectivos, la quimioterapia previa a la radiación se relaciona con una tasa de supervivencia más precaria.[17-20]

Los niños de todas las edades son susceptibles a los efectos adversos de la radiación sobre el desarrollo cerebral. Los efectos debilitantes sobre el crecimiento y desarrollo neurológico/cognoscitivo se observan con frecuencia, especialmente en niños más pequeños.[21-24] Por esta razón, la función de la quimioterapia en lograr posponer la administración de la radioterapia se ha estudiado y aún se sigue estudiando. Los resultados indican que la quimioterapia puede usarse para retrasar y algunas veces para obviar la necesidad de la radioterapia en 20 a 40% de los niños menores de 3 años con meduloblastoma no diseminado.[25,26]; [27][Grado de comprobación: 3iiiC] Los niños también tienen riesgo de disfunción endocrina a largo plazo.[27]

Las pruebas de vigilancia constituyen una parte de los estudios en curso acerca del meduloblastoma.[28-30] Aunque la mayoría de las fallas en los tratamientos en pacientes con meduloblastoma recién diagnosticado se presentarán dentro de los primeros 18 meses posteriores al diagnóstico, también existen las recaídas muchos años después del diagnóstico.[31] Además, tumores secundarios se están diagnosticando cada vez más en los supervivientes a largo plazo.[30,31]; [32][Grado de comprobación: 2A] Así como el manejo inicial, el manejo a largo plazo es complejo y requiere un acercamiento multidisciplinario.

1. Dubuc AM, Northcott PA, Mack S, et al.: The genetics of pediatric brain tumors. Curr Neurol Neurosci Rep 10 (3): 215-23, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL, et al.: Metastasis stage, adjuvant treatment, and residual tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children: conclusions from the Children's Cancer Group 921 randomized phase III study. J Clin Oncol 17 (3): 832-45, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Northcott PA, Korshunov A, Witt H, et al.: Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol 29 (11): 1408-14, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
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5. Cho YJ, Tsherniak A, Tamayo P, et al.: Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome. J Clin Oncol 29 (11): 1424-30, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Ellison DW, Kocak M, Dalton J, et al.: Definition of disease-risk stratification groups in childhood medulloblastoma using combined clinical, pathologic, and molecular variables. J Clin Oncol 29 (11): 1400-7, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
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