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Tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 21 de noviembre de 2014

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Tratamiento del meduloblastoma infantil recién diagnosticado

Modalidades de tratamiento
        Cirugía
        Radioterapia
        Quimioterapia
Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio
        Opciones de tratamiento estándar
Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto
        Opciones de tratamiento estándar
        Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Niños de 3 años o menos
        Opciones de tratamiento estándar
        Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso



Modalidades de tratamiento

Cirugía

El procedimiento quirúrgico se considera una parte estándar del tratamiento para la confirmación histológica del tipo de tumor y un medio de mejorar el desenlace. Las resecciones totales o casi totales se consideran óptimas, si se pueden llevar a cabo de forma inocua.[1]

Después de la cirugía, los niños pueden presentar deficiencias neurológicas importantes como consecuencia de una lesión cerebral preoperatoria relacionada con el tumor, hidrocefalia o lesión cerebral relacionada con la operación.[2][Grado de comprobación: 3iC] Un número significativo de pacientes de meduloblastoma presentará el síndrome de mutismo cerebeloso. Los siguientes son los síntomas del síndrome de mutismo cerebeloso:

  • Retraso en el inicio del habla.
  • Parálisis suprabulbar.
  • Ataxia.
  • Hipotonía.
  • Labilidad emocional.

La etiología del síndrome de mutismo cerebeloso no está clara, aunque se postularon como posibles causas del mutismo las lesiones del vermis cerebeloso o la interrupción de las vías cerebelocorticales.[3,4]; [5][ Grado de comprobación: 3iC] En dos estudios del Children’s Cancer Group en los que se evaluaron niños con meduloblastoma, tanto de riesgo promedio como alto, se identificó el síndrome en casi 25% de los pacientes.[4-6]; [7] [Grado de comprobación: 3iiiC] Aproximadamente 50% de los pacientes con este síndrome exhiben secuelas neurológicas y neurocognitivas permanentes a largo plazo.[5,7]

Radioterapia

La radioterapia dirigida al sitio del tumor primario habitualmente es del orden de 54 a 55,8 Gy. Por lo general, esta se administra con un margen de 1 a 2 cm alrededor del sitio del tumor primario, preferiblemente con técnicas conformales. Para todos los meduloblastomas en niños mayores de 3 o 4 años en el momento del diagnóstico, se administra radioterapia craneoespinal en dosis que oscilan entre 23,4 y 36 Gy, según factores de riesgo, como la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. La quimioterapia se administra rutinariamente durante la radioterapia y después de esta.

Se intenta evitar o posponer la radiación para los niños menores de 3 años, dado su profundo efecto a esta edad. Los niños de todas las edades son susceptibles a los efectos adversos de la radiación en el desarrollo del cerebro. Con frecuencia, se han observado efectos debilitantes del desarrollo neurológico/cognoscitivo, el crecimiento y la función endocrina, especialmente en los niños más pequeños.[8-12] Está en investigación el uso de la terapia con haz de protón para reducir la toxicidad.

Quimioterapia

La quimioterapia, que habitualmente se administra durante la radioterapia y después de esta, es un componente estándar del tratamiento para los niños mayores con meduloblastoma y otros tumores embrionarios. Se puede utilizar quimioterapia para posponer y, algunas veces, evitar la necesidad de radioterapia en 20 a 40% de los niños menores de 3 a 4 años con meduloblastoma que no se ha diseminado.[13,14]; [12][ Grado de comprobación: 3iiiC]

Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio

Opciones de tratamiento estándar

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio recién diagnosticado:

  1. Cirugía.
  2. Tratamiento adyuvante.
    • Radioterapia.
    • Quimioterapia.
Procedimiento quirúrgico

Si se estima viable, la eliminación total o casi total del tumor se considera óptima.[1]

Tratamiento adyuvante

La radioterapia se inicia habitualmente después de la cirugía, con quimioterapia simultánea o sin esta.[15-17]

Radioterapia adyuvante
  1. Los mejores resultados de supervivencia para los niños con meduloblastoma se han obtenido cuando se inicia la radioterapia en las 4 a 6 semanas posteriores a la cirugía.[15-18]; [19][ Grado de comprobación: 1iA]

  2. La dosis de radiación para los pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio es de 54 a 55 Gy a la fosa posterior o el lecho del tumor local, y de 23,4 Gy a todo el tubo neural (es decir, todo el cerebro y la columna vertebral).[15-17,20]
    • Con radioterapia sola, las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años oscilan entre 50 y 65% en aquellos con enfermedad que no se ha diseminado.[16,17]

    • No se conoce la dosis mínima de radiación craneoespinal necesaria para el control de la enfermedad. Los intentos de disminuir la dosis de radioterapia craneoespinal a 23,4 Gy sin quimioterapia han dado lugar a un aumento de la incidencia de recaídas leptomeníngeas aisladas.[20]

    • Si se añade quimioterapia después de la radioterapia, la radioterapia craneoespinal de 23,4 Gy ha mostrado ser una dosis eficaz.[21-23] Se encuentran en evaluación dosis más bajas.

  3. Aunque el refuerzo estándar en el meduloblastoma se dirige a la fosa posterior completa, los patrones de datos de fracaso indican que la radioterapia al lecho tumoral, en lugar de toda la fosa posterior, sería igualmente eficaz y se puede relacionar con una reducción de la toxicidad.[24,25]

Quimioterapia adyuvante

En la actualidad, la quimioterapia es un componente estándar del tratamiento de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.

  1. En estudios aleatorizados prospectivos y ensayos de un solo grupo, se indica que la quimioterapia adyuvante administrada durante la radioterapia y después de esta mejora la supervivencia general (SG) de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.[7,15-19]
    • La administración de la radioterapia y la quimioterapia durante la cirugía y después de esta mostró tasas de SSC a 5 años de 70 a 85%.[15-17]; [26][Grado de comprobación: 2A]

  2. Se observó que, cuando se combina una dosis más baja de radiación de 23,4 Gy al tubo neural con quimioterapia, se logra el control de la enfermedad en hasta 85% de los pacientes y se puede disminuir la gravedad de las secuelas neurocognitivas a largo plazo.[21-23,27]

  3. Se ha utilizado con éxito una variedad de regímenes quimioterapéuticos, incluso la combinación de cisplatino, lomustina y vincristina, o la combinación de cisplatino, ciclofosfamida y vincristina.[15,16,27] Además, después de la radioterapia, la quimioterapia de dosis alta con apoyo de rescate de células madre periféricas se ha traducido en tasas de supervivencia similares.[28]

  4. Aunque el meduloblastoma es a menudo sensible a la quimioterapia, la quimioterapia anterior a la radiación no ha mostrado mejorar la supervivencia en comparación con el tratamiento con radioterapia y quimioterapia posterior. En algunos estudios prospectivos, la quimioterapia anterior a la radiación, se relacionó con una tasa de supervivencia más precaria.[16-19]

Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto

Opciones de tratamiento estándar

Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años recién diagnosticados con meduloblastoma y que tienen enfermedad metastásica o tuvieron una resección subtotal incluyen los siguientes procedimientos:

  1. Cirugía.
  2. Tratamiento adyuvante.
    • Radioterapia.
    • Quimioterapia.
Cirugía

Del mismo modo que para aquellos con enfermedad de riesgo promedio, se considera óptima, de ser viable, la resección macrocítica total.[1] En los pacientes con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico, no se ha mostrado que el grado de resección sea un factor pronóstico independiente del desenlace.[29]

Tratamiento adyuvante

Para los pacientes de riesgo alto, en numerosos estudios se mostró que el tratamiento multimodal mejora la duración del control de la enfermedad y la supervivencia sin enfermedad (SSE).[28,30] Los estudios muestran que aproximadamente 50 a 65% de los pacientes con enfermedad de riesgo alto obtendrán un control de la enfermedad a largo plazo.[15,28,30-32]; [33][ Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia adyuvante
  1. A diferencia del tratamiento de riesgo promedio, la dosis de radiación craneoespinal es generalmente de 36 Gy.
Quimioterapia adyuvante
  1. Los fármacos que han resultado útiles para niños con enfermedad de riesgo promedio son los mismos que se han utilizado ampliamente en los niños con enfermedad de riesgo alto, como cisplatino, lomustina, ciclofosfamida, etopósido y vincristina.[33]

  2. Después de la radiación, también se han utilizado dosis altas de quimioterapia no mielodepresora con apoyo de rescate de células madre periféricas que se han traducido en tasas de supervivencia sin avance a 5 años de aproximadamente 60%.[28]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  1. COG-ACNS0332 (NCT00392327) (Chemotherapy and Radiation Therapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed, Previously Untreated, High-Risk Medulloblastoma or Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor): en el ensayo de fase III del COG con niños mayores de 3 años, se evalúa la eficacia de agregar carboplatino a la radioterapia con vincristina, seguida de quimioterapia de mantenimiento con quimioterapia adyuvante convencional e isotretinoína.
Niños de 3 años o menos

Opciones de tratamiento estándar

Las tasas de SSE a 5 años para niños pequeños con meduloblastoma han oscilado entre 30 y 70% para la mayoría de los sobrevivientes a largo plazo tratados con éxito con quimioterapia sola que tenían tumores que no se habían diseminado, tumores resecados por completo y pruebas histológicas de desmoplasia.[13,34,35]

El tratamiento de los niños menores de 3 a 4 años con meduloblastoma recién diagnosticado continúa en evolución. Los abordajes terapéuticos han tratado de posponer y, en algunos casos, evitar el uso de radioterapia craneoespinal debido a sus efectos deletéreos en el sistema nervioso inmaduro. En algunos estudios, los resultados han sido variables y la comparación entre los estudios ha sido difícil debido a las diferencias entre los regímenes farmacológicos utilizados y el uso de radioterapia craneoespinal y de refuerzo local al final de la quimioterapia, o cuando los niños alcanzan la edad de 3 años.

Las opciones de tratamiento estándar para niños de 3 años o menos con meduloblastoma recién diagnosticado incluyen los siguientes procedimientos:

  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia adyuvante.
Cirugía

Si es viable, la resección quirúrgica completa del tumor es el tratamiento óptimo. La resecabilidad quirúrgica se relaciona con la histología, porque los pacientes con meduloblastoma desmoplásico o meduloblastoma de nodularidad extensa (MBEN) exhiben una tasa más alta de resección completa que los pacientes con meduloblastoma clásico.[36,37]

Quimioterapia adyuvante
  1. Los tratamientos para los niños más pequeños con meduloblastoma han incluido el uso de abordajes quimioterapéuticos multifarmacológicos, con sustancias como ciclofosfamida, etopósido, cisplatino y vincristina, con metotrexato intravenoso simultáneo en dosis altas o sin este, o metotrexato intratecal o mafosfamida, o metotrexato intraventricular.[13,34,35,37-39]; [40][Grado de comprobación: 2A]; [41][Grado de comprobación: 2B]

  2. En varios estudios se observó que el hallazgo histológico de desmoplasia visto en pacientes de meduloblastoma desmoplásico o MBEN, indica un pronóstico significativamente mejor en comparación con el desenlace de pacientes con meduloblastoma clásico o de células grandes/anaplásico.[36,37,42-44]; [45][Grado de comprobación: 2A]
    • La desmoplasia fue un factor pronóstico independiente de las tasas favorables de SSC en el ensayo multicéntrico German HIrnTumor (HIT) 2000, en el que 19 pacientes de meduloblastoma desmoplásico o MBNE exhibieron tasas de SSC a 5 años de 90 ± 7% y de SG de 100 ± 0%; todos los pacientes se trataron con solo quimioterapia posoperatoria (como el metotrexato intraventricular) antes del avance.[37]

    • Por el contrario, las tasas de SSC y SG para los niños con meduloblastoma clásico en este ensayo fueron significativamente más bajas (SSC, 30 ± 11%; SG, 68 ± 10%).[37]

    • En el ensayo clínico del COG CCG-9921 , también se observó un resultado favorable para los niños con meduloblastoma desmoplásico (como MBEN), con una SSC de 77 ± 9% y una SG de 85 ± 8% para el grupo con desmoplasia, en comparación con una SSC de 17 ± 5% y SG de 29 ± 6% para los pacientes del grupo sin desmoplasia (P < 0,0001, para ambas comparaciones de SSC y SG).[13] En este estudio, los pacientes con tumores desmoplásicos no recibieron la radiación antes del avance de la enfermedad.

  3. A diferencia de los niños con meduloblastoma desmoplásico o MBEN tratados con los regímenes quimioterapéuticos intensivos actuales, los niños con otros subtipos histológicos no tuvieron tan buenos resultados.
    • Las tasas de SSC están por debajo de 40% a pesar del uso de la quimioterapia intensiva que se completó con metotrexato (por vía intravenosa, intratecal e intraventricular) y el uso de regímenes quimioterapéuticos de dosis altas apoyados con rescate de células madre.[13,37]

    • El desenlace es particularmente precario cuando estos pacientes tienen la enfermedad diseminada; no hay consenso sobre cuándo y cuánta radioterapia se debe administrar, y en qué edad se debe comenzar la radioterapia para los pacientes con enfermedad diseminada.[13,34,35]

Otra opción de tratamiento para niños menores de 3 años en el momento del diagnóstico es la quimioterapia seguida de rescate de células madre autógenas. Los resultados de los ensayos en los que se utilizaron regímenes quimioterapéuticos mielodepresores de dosis más altas apoyados con rescate de células madre también mostraron que un subgrupo de pacientes con meduloblastoma menores de 3 años en el momento del diagnóstico se puede tratar con quimioterapia sola.[14,46][ Grado de comprobación: 2A]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  1. COG-ACNS0334 (NCT00336024) (Combination Chemotherapy Followed By Peripheral Stem Cell Transplant in Treating Young Patients With Newly Diagnosed Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors or High-Risk Medulloblastoma): este ensayo del COG está abierto para niños de 3 años o menos en el momento del diagnóstico de una enfermedad de riesgo alto, que se define como aquella con tumores diseminados o subtotalmente resecados, o para aquellos menores de 8 meses con otra forma de enfermedad de riesgo promedio. Los pacientes con tumores neuroectodérmicos primitivos corticales o pineoblastomas también son aptos para participar.

    En este estudio, se evalúa la quimioterapia tal como se administra en el estudio del COG COG-99703, en el que se utiliza quimioterapia multifarmacológica seguida de quimioterapia mielodepresora con base en dosis más altas de tiotepa y rescate de células madre periféricas, y se asigna al azar a los pacientes a tratamiento con dosis altas de metotrexato intravenoso o sin estas.

  2. PBTC-026 (NCT00867178) (Vorinostat, Isotretinoin, and Combination Chemotherapy in Treating Young Patients Who Have Undergone Surgery for Embryonal Tumors of the Central Nervous System): en el ensayo del Pediatric Brain Tumor Consortium, se investiga la adición de vorinostat e isotretinoína a la quimioterapia básica de inducción del ensayo COG-99703 y como terapia de mantenimiento después de finalizar la consolidación de la quimioterapia de dosis alta de este régimen.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood medulloblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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