Clasificación celular

El hepatoblastoma se origina en los precursores de los hepatocitos y puede tener varias morfologías, incluso las siguientes:

• Células pequeñas que no reflejan ninguna diferenciación epitelial ni estrómica.
• Células epiteliales embrionarias que se asemejan al epitelio hepático a las 6 a 8 semanas de gestación.
• Hepatocitos fetales bien diferenciados que morfológicamente no se distinguen de las células hepáticas fetales normales.

Con mucha frecuencia, el tumor consta de una mezcla de precursores de hepatocitos epiteliales. Cerca de 20% de los tumores tienen derivados estrómicos tales como elementos osteoideos, condroideo y rabdoideos. Ocasionalmente, se encuentran elementos neuronales, melanocíticos, escamosos y enteroendocrinos. Dos subtipos histológicos tienen importancia clínica: histología puramente fetal en todo el tumor y focos de células pequeñas no diferenciadas.

El análisis de pacientes con tumores de hepatoblastoma inicialmente resecados (antes de recibir quimioterapia) indicó que aquellos pacientes con tumores de histología puramente fetal (HPF) tienen un mejor pronóstico que los que tienen una mezcla de componentes embrionarios más primitivos y que se dividen rápidamente, u otros tejidos indiferenciados. En un estudio de pacientes de hepatoblastoma y tumores de HPF, hubo una tasa de supervivencia de 100% en los pacientes que recibieron cuatro dosis de doxorubicina como fármaco único.[1] Ello indicó que los pacientes de tumores de HPF pueden no necesitar de quimioterapia después de una resección total del tumor en estadio I.[2,3] En el estudio COG-P9645 del Children's Oncology Group, 16 pacientes de hepatoblastoma HPF en estadio I, con dos mitosis o menos cada 10 campos de alta potencia no se trataron con quimioterapia. Sus estadios PRETEXT retrospectivos fueron estadio l (n = 4), estadio II (n = 6) y estadio III (n = 2). La supervivencia fue 100% sin administración de quimioterapia.[4] Por tanto, el resecado completo de un hepatoblastoma puramente fetal podría obviar la necesidad de quimioterapia.

Hepatoblastoma de células pequeñas no diferenciadas es una variante de hepatoblastoma poco común que constituye un pequeño porcentaje de todos los hepatoblastomas. En comparación con otros casos de hepatoblastoma, tiende a presentarse en una edad temprana (6 a 10 meses) en comparación con otros casos de hepatoblastoma[5,6] y se le relaciona con una concentración baja de α-fetoproteína en el momento de presentación.[5,7]

Desde el punto de vista histológico, el hepatoblastoma de células pequeñas no diferenciadas se tipifica por una población difusa de células pequeñas con un citoplasma escaso que se asemeja a los neuroblastocitos.[8] Las anomalías cromosómicas notificadas en el hepatoblastoma de células pequeñas no diferenciadas son distintas a las que se presentan en otros subtipos de hepatoblastoma y son más similares a aquellas observadas en los tumores rabdoideos malignos. Estas anomalías incluyen desplazamientos que involucran un punto de ruptura en el cromosoma 22q11 y la eliminación homocigótica en la región del cromosoma 22q12 que hospeda el SMARCB1/INI1 gene.[5,9] La falta de detección de INI1 por inmunohistoquímica es otra característica que comparte el hepatoblastoma de células pequeñas no diferenciadas y los tumores rabdoideos malignos.[5] Una tercera característica que comparten el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas y los tumores rabdoideos malignos es el pronóstico precario relacionado con cada una de esas entidades.[5,6,10] Los pacientes de hepatoblastoma de células pequeñas no diferenciadas cuyos tumores son inoperables tienen un pronóstico especialmente precario.[5] Los pacientes con los tumores en estadio I parecen tener un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento cuando están presentes elementos de células pequeñas.[11] Por este motivo, los tumores completamente resecados compuestos de histología puramente fetal o de una mezcla de células fetales y embrionarias se deben someter a un examen histológico minucioso dado que los focos pequeños de histología de células pequeñas no diferenciadas indican una necesidad de quimioterapia intensiva.[11] El tratamiento intensivo para esta histología está bajo investigación en el actual estudio COG-AHEP0731 del COG. Un hepatoblastoma que de otro modo se consideraría de riesgo bajo o muy bajo se asciende a riesgo intermedio si se encuentra cualquier elemento de células pequeñas no diferenciadas. (Para mayor información, consultar la sección sobre Información de los estadios.)

Las células del carcinoma hepatocelular de tipo adulto son epiteliales, mientras que el hepatoblastoma tiene una apariencia embrionaria menos diferenciada. El carcinoma hepatocelular también difiere del hepatoblastoma en que a menudo surge en un hígado previamente anormal, cirrótico. Ambos tipos histológicos aparecen por lo general en el lóbulo derecho del hígado.

Se describió una variante histológica distintiva del carcinoma hepatocelular, llamada carcinoma fibrolamelar, en los hígados de niños mayores y adultos jóvenes. El carcinoma fibrolamelar se ha relacionó con un mejor pronóstico y no se vincula con la cirrosis.[12-14] La mejora en los resultados de series más antiguas se puede relacionar con una proporción más alta de tumores menos invasores y más resecables en ausencia de cirrosis, ya que los resultados de estudios recientes, cuando se comparan estadio por estadio, no difieren de otros carcinomas hepatocelulares.[15,16] El carcinoma hepatocelular fibrolamelar también se notificó en lactantes.[17]

El sarcoma embrionario indiferenciado del hígado es una entidad clínica y patológica con características propias y representa entre 2 y 15% de las neoplasias hepáticas malignas infantiles.[18] Las características distintivas son glóbulos hialinos intracelulares y anaplasia marcada sobre una base mesenquimatosa.[19]

Estos tumores son habitualmente muy friables y hemorrágicos, y se pueden presentar con hemorragia en el tumor. Están presentes tanto citotrofoblastos como sincitiotrofoblastos. Los primeros son nidos estrechamente envueltos de células de tamaño mediano con citoplasma claro, márgenes de las células diferenciados y núcleos vesiculares. Los últimos son sincitios multinucleados muy grandes formados a partir de citotrofoblastos.[20]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood liver cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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7. De Ioris M, Brugieres L, Zimmermann A, et al.: Hepatoblastoma with a low serum alpha-fetoprotein level at diagnosis: the SIOPEL group experience. Eur J Cancer 44 (4): 545-50, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Rowland JM: Hepatoblastoma: assessment of criteria for histologic classification. Med Pediatr Oncol 39 (5): 478-83, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Gunawan B, Schäfer KL, Sattler B, et al.: Undifferentiated small cell hepatoblastoma with a chromosomal translocation t(22;22)(q11;q13). Histopathology 40 (5): 485-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Conran RM, Hitchcock CL, Waclawiw MA, et al.: Hepatoblastoma: the prognostic significance of histologic type. Pediatr Pathol 12 (2): 167-83, 1992 Mar-Apr.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Haas JE, Feusner JH, Finegold MJ: Small cell undifferentiated histology in hepatoblastoma may be unfavorable. Cancer 92 (12): 3130-4, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Lack EE, Neave C, Vawter GF: Hepatocellular carcinoma. Review of 32 cases in childhood and adolescence. Cancer 52 (8): 1510-5, 1983.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Craig JR, Peters RL, Edmondson HA, et al.: Fibrolamellar carcinoma of the liver: a tumor of adolescents and young adults with distinctive clinico-pathologic features. Cancer 46 (2): 372-9, 1980.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Farhi DC, Shikes RH, Murari PJ, et al.: Hepatocellular carcinoma in young people. Cancer 52 (8): 1516-25, 1983.  [PUBMED Abstract]
    
    
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16. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH, et al.: Fibrolamellar hepatocellular carcinoma in children and adolescents. Cancer 97 (8): 2006-12, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Cruz O, Laguna A, Vancells M, et al.: Fibrolamellar hepatocellular carcinoma in an infant and literature review. J Pediatr Hematol Oncol 30 (12): 968-71, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Nicol K, Savell V, Moore J, et al.: Distinguishing undifferentiated embryonal sarcoma of the liver from biliary tract rhabdomyosarcoma: a Children's Oncology Group study. Pediatr Dev Pathol 10 (2): 89-97, 2007 Mar-Apr.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Stocker JT: Hepatic tumors in children. Clin Liver Dis 5 (1): 259-81, viii-ix, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Cushing B, Perlman EJ, Marina NM, et al.: Germ cell tumors. In: Pizzo P, Poplack D: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins, 2005, pp 1116-38. 
    
    

Información sobre los estadios

Hay dos sistemas estándar de estadificación quirúrgica para los tumores de hígado infantiles. Mientras que el Childhood Liver Tumour Strategy Group (SIOPEL) utiliza un sistema de estadificación con base prequirúrgica, el Children's Oncology Group (COG) utiliza un sistema de estadificación con base posquirúrgica. Los sistemas de estadificación se apoyan en estrategias de tratamiento diferentes. El sistema de estadificación prequirúrgica se usa con quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía definitiva (con excepción del estadio 1 de la Pretreatment Extent of Disease [PRETEXT]), mientras que el sistema de estadificación posquirúrgica utiliza la cirugía como estrategia inicial.

En los Estados Unidos se emplean ambos sistemas. En una comparación retrospectiva de los dos sistemas de estadificación en el momento del diagnóstico empleando los datos de pacientes que participaron en un ensayo aleatorizado norteamericano, ambos sistemas de estadificación predijeron el desenlace. El sistema de estadificación prequirúrgico PRETEXT puede agregar información pronóstica para los pacientes estadificados después de la cirugía en estadio 3.[1] El COG investiga el uso del estadio PRETEXT antes y después de la quimioterapia para determinar el abordaje quirúrgico óptimo (COG-AHEP0731).

El sistema de estadificación PRETEXT del hepatoblastoma categoriza el tumor primario en base al grado de compromiso del hígado en el momento del diagnóstico. El sistema de estadificación se formuló para usarse en un programa internacional de tratamiento del hepatoblastoma en el que solo los niños con hepatoblastoma en estadio 1 de PRETEXT se someten a una resección inicial del tumor. Todos los demás se tratan con quimioterapia antes de intentar una resección del tumor primario. Los tumores de hígado se estadifican mediante la interpretación de tomografías computarizadas o ecografías, con pruebas adicionales de imágenes por resonancia magnética o sin estas. Además de la estadificación PRETEXT, se toma en cuenta la presencia o ausencia de metástasis, pero ello no altera el estadio de PRETEXT. También se observa el compromiso tumoral de la vena cava, las venas hepáticas y la vena porta, y la diseminación extrahepática.

La imagen del hígado se divide en cuatro cuadrantes y se determina el compromiso tumoral de cada cuadrante. El estadio es más alto y el pronóstico disminuye a medida que el número de cuadrantes radiológicamente comprometidos por el tumor aumenta de 1 a 4.[2,3] Es sumamente importante que un radiólogo con experiencia realice el análisis porque puede resultar difícil discriminar entre una invasión real más allá del borde anatómico de un sector determinado y el desplazamiento del borde anatómico.[3,4]

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• El tumor compromete solo un cuadrante; tres cuadrantes adyacentes del hígado están libres de tumor.

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• El tumor compromete uno o dos cuadrantes; dos cuadrantes adyacentes del hígado están libres de tumor.

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• El tumor compromete solo tres cuadrantes y un cuadrante no tiene tumor o el tumor compromete dos cuadrantes y dos cuadrantes no adyacentes están libres de tumor.

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• El tumor compromete completamente los cuatro cuadrantes; no hay cuadrantes libre de tumor.

Cualquier grupo puede tener compromiso de:

• V. Vena cava o las tres venas hepáticas completas.
• P. Vena porta principal o bifurcación de la vena porta.
• C. Caudado.
• E. Extrahepático contiguo.
• M. Metastásico a distancia.

El sistema de estadificación PRETEXT tiene un grado moderado de variabilidad entre los observadores y el estadio preoperatorio de PRETEXT concuerda con los resultados patológicos posoperatorios en solo 51% de las veces, con sobreestadificación en 37% de los pacientes y con subestadificación en 12% de los pacientes.[3] La supervivencia general (SG) a 5 años en el primer estudio internacional de hepatoblastoma, en el cual el protocolo del estudio exigió el tratamiento de los niños con doxorubicina preoperatoria y quimioterapia con cisplatino, que incluyó a niños con metástasis, fue como sigue:

• 100% para el estadio 1 de PRETEXT.
• 91% para el estadio 2 de PRETEXT.
• 68% para el estadio 3 de PRETEXT.
• 57% para el estadio 4 de PRETEXT.
• 25% para los pacientes con metástasis.[5,6]

En el segundo estudio internacional que comparó la SG a 3 años de pacientes por estadio de PRETEXT sin enfermedad extrahepática, los resultados fueron como sigue:

• 100% para el estadio 1 de PRETEXT.
• 95% para el estadio 2 de PRETEXT.
• 84% para el estadio 3 de PRETEXT.
• 61% para el estadio 4 de PRETEXT.[7]

El estudio también analizó la SG de los pacientes por la presencia de enfermedad intrabdominal extrahepática sin metástasis a distancia (SG 58%) y con metástasis a distancia (SG 44%).[7] Los pacientes sometidos a trasplante ortóptico de hígado se incluyen en todos los resultados del estudio internacional.[8] El COG se encuentra investigando la estadificación en pacientes de hepatoblastoma usando el sistema PRETEXT para determinar la sincronización de la cirugía y la sincronización de la notificación temprana de los centros de trasplantes de hígado (COG-AHEP0731).

La SG a 5 años del carcinoma hepatocelular estadificado con PRETEXT fue como sigue:

• 44% para el estadio 1 de PRETEXT.
• 44% para el estadio 2 de PRETEXT.
• 22% para el estadio 3 de PRETEXT.
• 8% para el estadio 4 de PRETEXT.[9]

Para agrupar a los niños con cáncer de hígado, en los Estados Unidos se ha empleado un sistema de estadificación con base en el grado posquirúrgico del tumor y la resecabilidad quirúrgica. Este sistema de estadificación se emplea para determinar el tratamiento.[10-12]

Aproximadamente 20 a 30% de los niños con hepatoblastoma tienen la enfermedad en estadios I y II.

• Tumor completamente resecado, sin metástasis.
  • Histología puramente fetal (4% de los hepatoblastomas) tienen una SG de 3 a 5 años de 90 a 100% con un mínimo de quimioterapia o sin esta.[1,12]
  • El hepatoblastoma sin histología puramente fetal, sin células pequeñas no diferenciadas (CPND) en estadios I y II, presentan una SG de 3 a 4 años de 90 a 100% con quimioterapia adyuvante.[1,5,7,12,13]
  • Si hay cualquier elemento de CPND en los estadios I o II de hepatoblastoma, la supervivencia a 3 años es de 40 a 70%.[1,14]

Aproximadamente 20 a 30% de los niños con hepatoblastoma tienen la enfermedad en estadios I y II.

• Sin metástasis, tumor resecado macroscópicamente con enfermedad residual microscópica (es decir, márgenes positivos), o ruptura del tumor, o derrame tumoral en el momento de la cirugía.
  • Los hepatoblastomas de histología puramente fetal (4% de los hepatoblastomas) tiene una SG de 3 a 5 años de 90 a 100% con un mínimo de quimioterapia o sin esta.[1,12]
  • Los hepatoblastoma sin histología puramente fetal, de CPND en estadios I y II tienen una SG de 3 a 4 años de 90 a 100% con quimioterapia adyuvante.[1,5,7,12,13]
  • Si hay elementos de CPND en el hepatoblastoma en estadios I o II, la supervivencia a 3 años es de 40 a 70%.[1,14]

Aproximadamente 50 a 70% de los niños con hepatoblastoma tienen la enfermedad en estadio III.

• Sin metástasis a distancia, tumor irresecable o resecado con tumor residual macroscópico o ganglios linfáticos positivos.
  • La supervivencia general de 3 a 5 años de los niños con hepatoblastoma en estadio III es de menos de 70%.[1,5,7,12,15]

Aproximadamente 10 a 20% de los niños con hepatoblastoma tienen la enfermedad en estadio IV.

• Metástasis a distancia independientemente del grado de compromiso del hígado.
  • La supervivencia general de 3 a 5 años que presentan los niños con hepatoblastoma en estadio IV, varía ampliamente según indican los informes publicados, aproximadamente de 20 a 60%.[1,5-7,12,15]

• Los niños con carcinoma hepatocelular en estadio I tienen un buen desenlace.[16]
• El estadio II se observa con muy poca frecuencia como para predecir el desenlace.
• Habitualmente, los estadios III y IV son mortales.[9,17]

El estudio COG-AHEP0731 del COG (Quimioterapia combinada para el tratamiento de pacientes jóvenes recién diagnosticados con cáncer del hígado) incorpora los siguientes grupos de riesgo:

• Riesgo muy bajo
  • Tumor en estadio I con histología puramente fetal y concentración de α-fetoproteína (AFP) mayor de 100 ng/ml.
• Riesgo bajo
  • Tumores en estadios I y II, sin elementos de CNPI y una concentración de AFP mayor de 100 ng/ml.
• Riesgo intermedio
  • Enfermedad residual macroscópica o enfermedad irresecable.
  • Enfermedad resecada macroscópicamente con elementos de CPND.
  • Sin metástasis.
  • La concentración de AFP debe ser mayor de 100 ng/ml.
• Riesgo alto
  • Cualquier paciente con metástasis.
  • Cualquier paciente con concentraciones de AFP de menos de 100 ng/ml, independientemente del estadio.

Bibliografía

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14. De Ioris M, Brugieres L, Zimmermann A, et al.: Hepatoblastoma with a low serum alpha-fetoprotein level at diagnosis: the SIOPEL group experience. Eur J Cancer 44 (4): 545-50, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Zsíros J, Maibach R, Shafford E, et al.: Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery: final results of the SIOPEL-3HR study. J Clin Oncol 28 (15): 2584-90, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Douglass E, Ortega J, Feusner J, et al.: Hepatocellular carcinoma (HCA) in children and adolescents: results from the Pediatric Intergroup Hepatoma Study (CCG 8881/POG 8945). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 13: A-1439, 420, 1994. 
    
    
17. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH, et al.: Hepatocellular carcinoma in children and adolescents: results from the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group intergroup study. J Clin Oncol 20 (12): 2789-97, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Nota: algunas de las referencias bibliográficas del texto de esta sección están acompañadas por un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación.)

Muchas de las mejoras logradas en la supervivencia de cáncer infantil se alcanzaron mediante el uso de nuevos tratamientos que intentaron superar los mejores tratamientos disponibles aceptados. Los ensayos clínicos en el ámbito de la pediatría se diseñan para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que actualmente se acepta como estándar. Esta comparación se puede realizar en un estudio aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo y la comparación de sus resultados con aquellos obtenidos anteriormente con el tratamiento estándar.

Debido a que el cáncer es relativamente poco frecuente en los niños, todos los niños con cáncer de hígado se deben considerar aptos para ingresar en un ensayo clínico. Es necesario que un grupo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles planifique y ejecute un tratamiento óptimo.[1]

Tradicionalmente, se necesitó una resección quirúrgica completa del tumor primario para curar los tumores malignos de hígado en los niños.[2-5]; [6][Grado de comprobación: 3iiA] La meta de los procedimientos quirúrgicos definitivos sigue siendo la resección quirúrgica completa del tumor primario, pero la resección quirúrgica a menudo se combina con otras modalidades de tratamiento (por ejemplo, quimioterapia) para alcanzar esta meta.

La cirugía se usa de tres maneras para tratar el cáncer de hígado primario infantil:

• Resección quirúrgica inicial (sola o seguida de quimioterapia).
• Resección quirúrgica diferida (quimioterapia seguida de cirugía).
• Trasplante ortóptico de hígado.

La sincronización del abordaje quirúrgico es de suma importancia. Por esta razón, los cirujanos con experiencia en la resección y el trasplante de hígado infantil deben participar desde los primeros momentos en el proceso de toma de decisiones para determinar la sincronización óptima y el alcance de la resección.

Si un equipo quirúrgico con experiencia puede extirpar el tumor completamente, se puede necesitar menos quimioterapia posoperatoria. Si se debe administrar quimioterapia preoperatoria, es muy importante consultar con frecuencia con el equipo quirúrgico acerca de la sincronización de la resección, porque la quimioterapia prolongada puede conducir a retrasos innecesarios y, en raros casos, a la evolución del tumor.

La participación temprana de un cirujano pediatra especializado en hígado es especialmente importante para los pacientes con enfermedad en estadios 3 y 4 de PRETEX, los pacientes con compromiso de los vasos hepáticos principales y los pacientes con concentraciones bajas de α-fetoproteína (AFP).[7] Mientras inicialmente se creyó que el compromiso vascular era una contraindicación para la resección, los cirujanos especializados en hígado pueden poner en práctica abordajes dinámicos que eviten un trasplante.[7,8]; [9][Grado de comprobación: 3iiA] En un grupo de pacientes adultos de los que se creyó inicialmente que no eran resecables, se resecó 85% de los pacientes usando un abordaje dinámico del tumor con una tasa de mortalidad de 6%.[8] Los márgenes de resección fueron claros en más de 90% de los pacientes. El logro de una resección completa es imperativo, ya que el trasplante de rescate en pacientes con resección incompleta tiene un resultado inferior al de los pacientes sometidos a trasplante como tratamiento quirúrgico primario.[10]

La decisión sobre el abordaje quirúrgico a emplear habitualmente depende de muchos factores, incluso los siguientes:

• Estadio de PRETEXT.
• Tamaño del tumor primario.
• Presencia de enfermedad hepática multifocal.
• Compromiso vascular.
• Concentraciones de AFP.
• Si la quimioterapia preoperatoria puede convertir un tumor irresecable en un tumor potencialmente resecable.
• Si la enfermedad hepática cumple con los criterios quirúrgicos y patológicos para un trasplante ortóptico de hígado.

En los ensayos clínicos realizados en América del Norte, el Children's Oncology Group (COG) ha recomendado que se lleve a cabo la cirugía inicialmente si se puede lograr una resección completa (para mayor información, consultar la sección sobre Estadificación posquirúrgica del cáncer de hígado infantil). En los ensayos clínicos realizados en Europa que usan el sistema de estadificación prequirúrgica (para mayor información, consultar la sección sobre Estadificación prequirúrgica del hepatoblastoma y el carcinoma hepatocelular), solo los pacientes con enfermedad en estadio 1 de PRETEXT se someten a resección quirúrgica y se realiza una biopsia a todos los demás pacientes. El COG está investigando el uso del estadio PRETEXT en el momento del diagnóstico y después de la quimioterapia para determinar el abordaje quirúrgico óptimo y su sincronización (COG-AHEP0731).

Es difícil comparar los abordajes norteamericanos y europeos. Sin embargo, se obtuvieron resultados algo comparables en niños con tumores en estadios 1 y 2 de PRETEXT en dos estudios internacionales en los que los niños con enfermedad en estadio 2 se trataron con cirugía diferida (quimioterapia con doxorubicina y cisplatino, o cisplatino solo antes intentar la resección quirúrgica del tumor primario de hígado). Los pacientes con tumores en estadio 1 de PRETEXT se trataron con cirugía inicial (la quimioterapia se administró después de una resección completa).[11,12] Los pacientes con tumores en estadio 3 de PRETEXT se trataron con quimioterapia neoadyuvante (4 ciclos de cisplatino y doxorubicina, o cisplatino, vincristina y fluorouracilo) con una nueva evaluación de la resecabilidad y resección si fue posible y, a continuación, dos ciclos más de quimioterapia. La supervivencia general (SG) a 5 años fue de 75%. La supervivencia a 5 años de los pacientes con tumores en estadios 1 y 2 de PRETEXT es de 90 a 100% en los estudios europeos, y parece ser similar a la de los niños tratados en los estudios de América del Norte en los que se realizó la cirugía antes de administrar la quimioterapia. En comparación, en una encuesta de niños con tumores hepáticos tratados antes del uso uniforme de la quimioterapia combinada, se encontró que 45 de 78 pacientes (57%) de hepatoblastoma sometidos a escisión completa del tumor sobrevivieron, mientras que no sobrevivió ningún niño con márgenes positivos o enfermedad macroscópica después de la resección.[3]

Recientemente se relacionó el trasplante de hígado con un éxito significativo en el tratamiento de los niños con tumores hepáticos irresecables.[13-15][Grado de comprobación: 3iiA] En un análisis de la experiencia en todo el mundo se documentó una tasa de supervivencia postrasplante de 70 a 80%.[10,16,17] La invasión intravenosa, los ganglios linfáticos positivos y la diseminación contigua no tuvieron un efecto adverso considerable sobre el desenlace. Se indicó que la quimioterapia adyuvante administrada después del trasplante puede reducir el riesgo de recurrencia tumoral.[18]

Hay resultados discrepantes relacionados con los desenlaces en pacientes con metástasis pulmonar en el momento del diagnóstico que se someten a un trasplante ortóptico de hígado después de la resolución completa de la enfermedad pulmonar en respuesta a la quimioterapia pretrasplante. En algunos estudios se notificaron desenlaces favorables para este grupo de pacientes,[10] mientras que en otros se observaron tasas altas de recidiva del hepatoblastoma.[17,19] Todos estos estudios son limitados debido al escaso número de pacientes; se necesita más estudio para definir mejor los desenlaces en este subgrupo de pacientes.

El registro de United Network for Organ Sharing (UNOS) Standard Transplant and Research Files informó sobre todos los niños menores de 18 años listados para un trasplante de hígado en los Estados Unidos desde octubre de 1987 a julio de 2004. De esos niños, 135 padecían de hepatoblastoma y 41 de carcinoma hepatocelular; ambos grupos recibieron trasplante de hígado con tasas de supervivencia a 5 años de 69% para el hepatoblastoma y de 63% para el carcinoma hepatocelular. Las tasas de supervivencia a los 10 años fueron similares a las tasas a los 5 años.[20,21] En otro estudio de tres instituciones de niños con carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia sin enfermedad a los 5 años fue de aproximadamente 60%.[22] La aplicación de los criterios de Milán para la selección de UNOS de los receptores de los hígados de donantes difuntos es polémica.[23] Sin embargo, los trasplante de hígado de un donante vivo son más comunes en los niños y el desenlace es similar.[19,24] Los factores de riesgo significativos para una recidiva del carcinoma hepatocelular fueron invasión vascular, metástasis a distancia, compromiso de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor y género masculino. Debido al pronóstico precario de los pacientes de carcinoma hepatocelular, se debe considerar un trasplante de hígado lo más temprano posible para trastornos tales como la tirosinemia y la colectasis intrahepática familiar, antes de que se presente una insuficiencia hepática o una neoplasia maligna.

La ruptura del tumor en el momento de la presentación que resulta en hemorragia grave que se puede controlar mediante una embolización arterial a través de un catéter o una resección parcial para estabilizar al paciente, no excluye un desenlace favorable cuando se sigue con quimioterapia y cirugía definitiva.[25]

Puede no ser necesaria una segunda resección de márgenes positivos o radioterapia en pacientes de hepatoblastoma resecado en forma incompleta cuyo tumor residual es microscópico y que luego reciben quimioterapia.[17,26] En un estudio europeo realizado entre 1990 y 1994, se encontró tumor en los márgenes quirúrgicos de 11 pacientes después de una resección hepática y solo dos murieron, ninguno de los cuales tenía recidiva local. No se sometió a ninguno de los 11 pacientes a una segunda resección y solo un paciente recibió radioterapia después de la operación. Todos los pacientes se trataron con cuatro ciclos de cisplatino y doxorubicina antes de la cirugía y dos ciclos de quimioterapia posoperatoria. En otro estudio europeo sobre hepatoblastoma de riesgo alto, 11 pacientes tenían un tumor residual microscópico después de la cirugía inicial y recibieron entre 2 y 4 ciclos de quimioterapia posoperatoria sin cirugía adicional. Sobrevivieron 9 de esos 11 pacientes.[17]

La resección quirúrgica de una enfermedad distante también contribuyó a la cura de niños con hepatoblastoma. Se recomienda la resección de las metástasis pulmonares cuando el número de metástasis es limitado [27,28] y a menudo se realiza al mismo tiempo que la resección del tumor primario. Toda vez que sea posible, se recomienda la resección de áreas de enfermedad localmente invasora, como el diafragma, y de metástasis cerebrales aisladas.[29]

En los últimos años, prácticamente todos los niños con hepatoblastoma se trataron con quimioterapia y, en algunos centros, se trata a los niños con hepatoblastoma resecable con quimioterapia preoperatoria, que puede reducir la incidencia de complicaciones quirúrgicas en el momento de la resección.[11,12,26]

En un estudio internacional, se administró quimioterapia neoadyuvante antes de la resección (doxorubicina y cisplatino) a todos los niños con hepatoblastoma, con metástasis o sin esta, en estadios 2, 3 o 4 de PRETEXT. La quimioterapia se toleró bien. El hepatoblastoma en estadio 1 de PRETEX se resecó y se trató con la misma quimioterapia. Después de la quimioterapia y excluyendo a los que recibieron trasplante de hígado (menos de 5% de pacientes), se obtuvo una resección completa en 87% de los niños. Esta estrategia resultó en una SG a 5 años de 75% después del diagnóstico para todos los niños que participaron en el estudio.[11] Se observaron resultados idénticos en un estudio internacional de seguimiento.[12] El Childhood Liver Tumour Strategy Group (SIOPEL) comparó cisplatino con cisplatino y doxorubicina en pacientes de hepatoblastoma de riesgo estándar antes de la cirugía. El riesgo estándar se definió como tumor limitado al hígado que no comprometiera más de tres sectores. Las tasas de resección fueron similares para los grupos de cisplatino (95%) y los grupos de cisplatino y doxorubicina (93%), al igual que la SG (95 y 93%, respectivamente).[30][Grado de comprobación: 1iiA] En otro estudio de SIOPEL se trató a pacientes de hepatoblastoma de riesgo alto con cisplatino que se alternaba con carboplatino y doxorubicina en dosis intensivas. En 74 pacientes con tumores de estadio 4 de PRETEXT, 22 de los cuales también tenían metástasis, 31 se volvieron resecables y 26 recibieron un trasplante. La SG a 3 años de este grupo fue de 69%± 11%. La SG a 3 años de todos los pacientes con metástasis fue de 62% ± 12%.[17]

En contraste, en un protocolo de tratamiento para niños con hepatoblastoma formulado por el American Intergroup, se promovió la resección en el momento del diagnóstico para todos los tumores susceptibles de resección sin riesgo indebido. En el marco del protocolo (COG-P9645), no se trató a niños con tumores en estadio I de histología puramente fetal con quimioterapia preoperatoria o posoperatoria, a menos que padecieran de una enfermedad evolutiva. Se necesitarán estudios adicionales para determinar si la quimioterapia preoperatoria es preferible a la resección seguida de quimioterapia para los niños con hepatoblastoma en estadios 2, 3 y 4 de PRETEXT.

En casos poco frecuentes, la quimioterapia erradicó completamente las metástasis pulmonares y eliminó focos tumorales multinodulares en el hígado. La quimioterapia multifarmacológica intensiva basada en platino y doxorubicina puede inducir regresiones completas en aproximadamente 50% de los pacientes, con una subsiguiente supervivencia sin complicaciones a 3 años de 56%.[17] La quimioterapia ha tenido mucho más éxito en el tratamiento del hepatoblastoma que en el carcinoma hepatocelular.[4,5,11,12,31-33]

Se cuestiona la utilidad de la radioterapia porque el hígado no puede tolerar dosis altas de radiación.[32,34]

La radioterapia, incluso combinada con quimioterapia, no ha curado a los niños con tumores irresecables. Es posible que la radioterapia cumpla una función en el manejo del hepatoblastoma resecado de modo incompleto,[32,34] aunque en un estudio de 154 pacientes de hepatoblastoma no se confirmó este hallazgo.[26] En este estudio se observó que la segunda resección de márgenes positivos o la radioterapia pueden no ser necesarias para pacientes con hepatoblastoma resecado de manera incompleta cuyo tumor residual es microscópico.[26]

Para los pacientes con enfermedad en estadio IV en quienes se controla la enfermedad extrahepática, pero el tumor primario permanece irresecable después de la quimioterapia estándar, se usó la radioterapia como medida de tratamiento interino antes de la nueva exploración quirúrgica.

Otros abordajes de tratamiento, como la quimioembolización transarterial, se utilizaron en pacientes con hepatoblastoma en estadio III estadificado después de la cirugía.[35,36]

En los adultos con hígados cirróticos, se puede tratar con éxito tumores pequeños (<5 cm) con criocirugía, inyección intratumoral de alcohol y ablación por radiofrecuencia.[37-39] Algunos abordajes locales, como la criocirugía, la ablación por radiofrecuencia y la embolización transarterial que suprimen la evolución tumoral de un carcinoma hepatocelular, se usan como terapia puente en adultos para demorar el crecimiento del tumor mientras el paciente está en la lista de espera para un trasplante hepático cadavérico.[40] Se utilizó la quimioembolización transarterial en arterial en unos pocos niños para reducir con éxito el tamaño del tumor y permitir la resección.[36] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer primario del hígado en adultos.)

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Tratamiento del hepatoblastoma

• Para los tumores de histología puramente fetal (HPF), resección quirúrgica completa, seguida de conducta expectante o doxorubicina como sustancia única.

  En el estudio COG-P9645 del Children's Oncology Group (COG), los hepatoblastomas de HPF en estadio I con dos mitosis o menos por 10 campos de alta potencia no se trataron con quimioterapia. Un tumor completamente extirpado de histología puramente fetal y favorable[1] se puede vigilar cuidadosamente sin más terapia.[2] Un foco pequeño de histología de células pequeñas no diferenciadas dentro de un tumor, que por lo demás es de HPF se debe tratar con quimioterapia intensiva.[3]

• Escisión quirúrgica macroscópica seguida de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con cisplatino, vincristina y fluorouracilo, o cisplatino y doxorubicina, o cisplatino solo.[1,4-6]

  La quimioterapia combinada demostró tener un beneficio significativo para los niños con hepatoblastoma. La quimioterapia basada en cisplatino resultó en una tasa de supervivencia de más de 90% para los niños con enfermedad posquirúrgica en estadios I y II.[4-7]

  En un ensayo clínico aleatorizado se demostró una eficacia comparable entre cisplatino, vincristina y fluorouracilo, y cisplatino y doxorubicina para el tratamiento del hepatoblastoma. Aunque el resultado fue nominalmente mayor para los niños que recibieron cisplatino y doxorubicina, esta diferencia no fue estadísticamente significativa, y la combinación de cisplatino, vincristina y fluorouracilo fue significativamente menos tóxica que las dosis de cisplatino y doxorubicina con la que se comparó.[1]

• Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica, seguida de resección quirúrgica completa.

  En aproximadamente 75% de los niños y adolescentes con hepatoblastoma inicialmente irresecable, los tumores se pueden volver resecables con quimioterapia preoperatoria con base en cisplatino; entre 60 y 65% sobreviven sin enfermedad.[8]

  En un ensayo clínico aleatorizado realizado en América del Norte se demostró que el régimen de cisplatino, vincristina y fluorouracilo tiene una eficacia comparable al régimen de cisplatino y doxorubicina para el tratamiento del hepatoblastoma. Aunque el desenlace fue nominalmente más elevado para los niños que recibieron cisplatino y doxorubicina, esta diferencia no fue estadísticamente significativa; la combinación de cisplatino, vincristina y fluorouracilo resultó ser significativamente menos tóxica que las dosis de cisplatino y doxorubicina empleadas.[1]

  También se usó con éxito una combinación de ifosfamida, cisplatino y doxorubicina para el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzado.[9] La sustitución de una parte de cisplatino por carboplatino en el régimen de cisplatino, vincristina y doxorubicina se relacionó con una disminución de la supervivencia sin complicaciones (SSC).[10]

• Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si el tumor primario permanece irresecable, se puede realizar un trasplante ortóptico de hígado.

  Los pacientes cuyos tumores permanecen irresecables se deben considerar para un trasplante de hígado.[6,11-15] En presencia de características que predicen la irresecabilidad, es aconsejable entrar temprano en contacto con un servicio pediátrico de trasplantes de hígado.[16]

• Un abordaje alternativo de quimioembolización transarterial para el tratamiento de la enfermedad quirúrgicamente irresecable.[17,18]

El desenlace de un hepatoblastoma metastásico en el momento del diagnóstico es precario, pero la supervivencia a largo plazo y la cura son posibles.[1,4,7] Las tasas de supervivencia de 3 a 5 años varían de 20 a 60%.[19-21]

• Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Cuando sea posible, esto se sigue con resección quirúrgica del tumor primario y la enfermedad extrahepática. Si el tumor primario se pudo resecar completamente, se continuará con quimioterapia adicional.

  El régimen estándar consiste en cuatro ciclos de cisplatino, vincristina y fluorouracilo [1] o quimioterapia combinada con doxorubicina y cisplatino,[6,19] seguida por un intento de resección completa del tumor. Si el tumor se extirpa completamente, se deben administrar dos ciclos posoperatorios de la misma quimioterapia.

  En un estudio para el que se empleó un régimen bien tolerado de quimioterapia con doxorubicina y cisplatino, cerca de 50% de los pacientes con metástasis en el momento de la presentación sobrevivieron cinco años a partir del diagnóstico. La mitad de estos sobrevivientes contrajeron una enfermedad evolutiva, que fue tratada con éxito mediante cirugía y otras intervenciones.[6] En otro estudio, la quimioterapia multifarmacológica basada en platino y doxorubicina indujo una regresión completa en aproximadamente 50% de los pacientes, con una subsiguiente SSC a 3 años de 56%.[20]

  En varios estudios se probaron diferentes regímenes de quimioterapia. En un ensayo clínico aleatorizado se comparó el régimen de cisplatino, vincristina y fluorouracilo con el de cisplatino y doxorubicina. Aunque el desenlace fue nominalmente más elevado para los niños que recibieron cisplatino y doxorubicina, esta diferencia no fue estadísticamente significativa; la combinación de cisplatino, vincristina y fluorouracilo fue menos tóxica en comparación con el régimen de cisplatino y doxorubicina.[1] El régimen de cisplatino y doxorubicina que se usó en estudios internacionales parece ser menos tóxico que en el estudio de América del Norte.[6] La adición de carboplatino para intensificar la combinación de cisplatino y doxorubicina puede haber reducido su eficacia.[5] La sustitución de una parte de cisplatino por carboplatino en el régimen de cisplatino, vincristina y fluorouracilo se relacionó con una disminución de la SSC.[10] También se usó con éxito una combinación de ifosfamida, cisplatino y doxorubicina para el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzado.[9]

  Toda vez que sea posible, se debería extirpar quirúrgicamente las metástasis pulmonares residuales de los pacientes en estadio IV con el tumor primario resecado.[19] En una revisión de pacientes tratados en un ensayo del U.S. Intergroup se indicó que la resección se puede llevar a cabo en el momento de la resección del tumor primario.[21][Grado de comprobación: 3iiA]

• Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si la enfermedad extrahepática está en completa remisión y el tumor primario permanece irresecable, se puede realizar un trasplante ortóptico de hígado. Hay resultados discrepantes con respecto a los desenlaces en pacientes con metástasis pulmonar en el momento del diagnóstico que se someten a un trasplante ortóptico de hígado después de la resolución completa de la enfermedad pulmonar en respuesta a la quimioterapia pretrasplante. En algunos estudios se notificaron desenlaces favorables para este grupo de pacientes,[9] mientras que en otros se observaron tasas altas de recidiva del hepatoblastoma.[11,12,15,17] Todos estos estudios son limitados debido al escaso número de pacientes; se necesita más estudio para definir mejor los desenlaces en este subgrupo de pacientes.
• Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si la enfermedad extrahepática es irresecable (después de la quimioterapia neoadyuvante), los abordajes alternativos de tratamiento pueden incluir los siguientes procedimientos:
  • Administración de sustancias no estándar de quimioterapia.
  • Quimioembolización transarterial.
  • Radioterapia.

  Los pacientes cuyos tumores extrahepáticos permanecen irresecables o no son aptos para un trasplante, se deberían considerar para una quimioterapia alternativa, como irinotecán,[22-24] dosis altas de cisplatino y etopósido, infusión continua de doxorubicina, radioterapia [4,25] o quimioembolización mediante infusión arterial hepática.[18,26]

• Quimioterapia seguida de radioterapia, seguida por una nueva exploración quirúrgica para pacientes en quienes la enfermedad extrahepática está controlada, pero el tumor permanece irresecable después del tratamiento con regímenes estándar de quimioterapia.

La siguiente opción de tratamiento se encuentra en investigación en un ensayo clínico del COG. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• COG-AHEP0731 (Quimioterapia combinada para el tratamiento de pacientes jóvenes recién diagnosticados con cáncer del hígado): se intenta la resección quirúrgica completa de todos los tumores en estadio 1 de PRETEXT y aquellos tumores en estadio 2 de PRETEXT con margen radiográfico mayor de 1 cm en la vena hepática media, la vena cava inferior (VCI) retrohepática o la bifurcación portal. Se realiza biopsia solo para los tumores en estadio 2 de PRETEXT con margen radiográfico de menos de 1 cm en la vena hepática media, la VCI retrohepática y la bifurcación portal.
  • Para el estadio I de HPF con una concentración de α-fetoproteína (AFP) mayor de 100 ng/ml, células no pequeñas no diferenciadas (CNPI) (riesgo muy bajo): resección y observación sin quimioterapia.
  • Para los estadios I y II con una concentración de AFP mayor de 100 ng/ml, CNPI (riesgo bajo): cisplatino, 5-fluorouracilo y vincristina por dos ciclos de tres semanas.
  • Para los estadios I y II con una concentración de AFP mayor de 100 ng/ml, con elementos de CNPI (riesgo intermedio): cisplatino, 5-fluorouracilo, vincristina y doxorubicina por seis ciclos, con dexrazoxano en los dos últimos ciclos.

La siguiente opción de tratamiento se encuentra en investigación en un ensayo clínico del COG. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• COG-AHEP0731 (Quimioterapia combinada para el tratamiento de pacientes jóvenes recién diagnosticados con cáncer del hígado):
  • Biopsia sola para los tumores en estadio 2 de PRETEXT con margen radiográfico de menos de 1 cm en la vena hepática media, la VCI retrohepática y la bifurcación portal, y para los tumores en estadio 3 de PRETEXT y estadio 4 de PRETEXT.
  • Enfermedad residual macroscópica o enfermedad irresecable sin CNPI, concentración de AFP mayor de 100 ng/ml (riesgo intermedio): 2 a 4 ciclos de cisplatino, 5-fluorouracilo, vincristina y doxorubicina (C5VD), seguidos de resección o trasplante ortóptico de hígado; luego, 2 a 4 ciclos adicionales de C5VD para completar un total de seis ciclos de quimioterapia, con dexrazoxano en los dos últimos ciclos.
  • Uso del sistema de estadificación PRETEXT después de la quimioterapia para determinar la resecabilidad (denominado POST-TEXT): los tumores que se consideran resecables después de 2 a 4 ciclos de quimioterapia son los siguientes:
    • Tumores en estadio 1 de POST-TEXT.
    • Tumores en estadio 2 de POST-TEXT con margen radiográfico mayor de 1 cm en la vena hepática media, la VCI retrohepática o la bifurcación portal.
  • Tumores en estadio III con una concentración de AFP menor de 100 ng/ml (riesgo alto): dos ciclos de vincristina e irinotecán (VI), seguidos de seis ciclos de C5VD. Aquellos pacientes cuyos tumores responden al VI también recibirán dos ciclos adicionales de VI para completar un total de 10 ciclos de quimioterapia. La resecabilidad se determinará mediante la estadificación POST-TEXT como se indica más arriba.
  • Los pacientes de hepatoblastomas primarios que permanecen irresecables, definidos como tumores con márgenes radiográficos venosos de menos de 1 cm, multifocales en estadio 3 de POST-TEXT o en estadio 4 de POST-TEXT se remitirán a un centro de trasplante hepático después de los dos primeros ciclos de C5VD. La resección o el trasplante hepático ortóptico se realizarán después de cuatro ciclos de C5VD.

La siguiente opción de tratamiento se encuentra en investigación en un ensayo clínico del COG. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• COG-AHEP0731 (Quimioterapia combinada para el tratamiento de pacientes jóvenes recién diagnosticados con cáncer del hígado):
  • Tumores en estadio IV con cualquier histología y cualquier concentración de AFP (riesgo alto): dos ciclos de vincristina e irinotecán (VI), seguidos de seis ciclos de C5VD. Aquellos pacientes cuyos tumores responden al VI también recibirán dos ciclos adicionales de VI para completar un total de 10 ciclos de quimioterapia. La resecabilidad se determinará mediante la estadificación POST-TEXT como se indica más arriba.
  • Las metástasis residuales se deberán resecar en el momento de la cirugía definitiva o, en el caso de un trasplante de hígado, antes del trasplante para que el paciente quede libre de enfermedad extrahepática antes del trasplante. Quienes no queden libres de enfermedad extrahepática continuarán recibiendo quimioterapia y no se someterán a trasplante.

Bibliografía

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Tratamiento del carcinoma hepatocelular

• Resección quirúrgica completa del tumor primario seguida de quimioterapia.

  En un ensayo aleatorizado, 7 de 8 pacientes de carcinoma hepatocelular en estadio I sobrevivieron sin enfermedad después de la quimioterapia adyuvante basada en cisplatino.[1] En una encuesta de tumores hepáticos infantiles tratados antes del uso uniforme de la quimioterapia, sobrevivieron solo 12 de 33 pacientes de carcinoma hepatocelular sometidos a escisión completa del tumor.[2] Esto indica que la quimioterapia adyuvante puede beneficiar a los niños con un carcinoma hepatocelular completamente resecado. Se puede recomendar la terapia con cisplatino y doxorubicina como terapia adyuvante ya que estas son sustancias activas para el tratamiento del carcinoma hepatocelular.[3]

• Quimioterapia seguida de resección quirúrgica completa del tumor primario.[3]
• Un abordaje alternativo de tratamiento podría ser la quimioembolización transarterial seguida de resección quirúrgica completa del tumor primario.

  En estudios realizados con adultos en la China se indica que la repetición de la quimioembolización transarterial hepática antes de la cirugía puede mejorar el resultado de una hepatectomía posterior.[4] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer primario del hígado en adultos.)

• Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica, seguida por la resección quirúrgica completa del tumor primario.

  Para la cura, es necesario el uso de quimioterapia neoadyuvante seguida de resección quirúrgica macroscópica completa del tumor primario.

• Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si el tumor primario permanece irresecable, se puede llevar a cabo un trasplante ortóptico de hígado.

  El trasplante de hígado ha sido un tratamiento exitoso para los niños con un carcinoma hepatocelular irresecable; la supervivencia es de casi 60% y la mayoría de las muertes obedecen a una recidiva tumoral.[5-7]

• Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si el tumor primario permanece irresecable, los abordajes alternativos de tratamiento pueden incluir los siguientes procedimientos:
  • Criocirugía.
  • Inyección intratumoral de alcohol.
  • Quimioembolización transarterial.
  • Radioterapia.

  No hay ningún tratamiento para el carcinoma hepatocelular irresecable que haya resultado especialmente eficaz para el grupo de edad pediátrico. En un estudio de 41 pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria con cisplatino y doxorubicina, esto resultó en un grado de reducción del tamaño del tumor con una disminución de las concentraciones de α-fetoproteína (AFP) en cerca de 50% de pacientes. Los que respondieron tuvieron resecabilidad tumoral y supervivencia superiores, aunque la supervivencia general (SG) fue de 28% y solo sobrevivieron quienes fueron sometidos a resección completa.[3] La criocirugía, la inyección intratumoral del alcohol y la ablación por radiofrecuencia pueden tratar con éxito tumores pequeños (<5 cm) en los adultos con hígados cirróticos.[4,8,9] Algunos abordajes locales como la criocirugía, la ablación por radiofrecuencia y la quimioembolización transarterial que suprimen la evolución tumoral del carcinoma hepatocelular se usan como terapia puente en adultos para demorar el crecimiento del tumor mientras están en lista de espera para un trasplante hepático cadavérico.[10] La quimioembolización transarterial se ha usado en pocos niños para reducir con éxito el tamaño del tumor de modo de permitir la resección.[4,11] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer primario del hígado en adultos.)

• Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica, seguida de resección quirúrgica completa del tumor primario.

  Para la cura, es necesario el uso de quimioterapia neoadyuvante seguida de resección quirúrgica macroscópica completa del tumor primario.

• Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si el tumor primario permanece irresecable, se puede llevar a cabo un trasplante ortóptico de hígado.

  El trasplante de hígado ha sido una terapia exitosa para los niños con un carcinoma hepatocelular irresecable; la supervivencia es de casi 60% y la mayoría de las muertes obedecen a una recidiva tumoral.[5-7]

• Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si el tumor primario permanece irresecable, los abordajes alternativos de tratamiento pueden incluir los siguientes procedimientos:
  • Criocirugía.
  • Inyección intratumoral de alcohol.
  • Embolización transarterial.
  • Radioterapia.

  No hay ningún tratamiento para el carcinoma hepatocelular irresecable que haya resultado especialmente eficaz para el grupo de edad pediátrico. En un estudio de 41 pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria con cisplatino y doxorubicina, esto resultó en un grado de reducción del tamaño del tumor con una disminución de las concentraciones de AFP en cerca de 50% de pacientes. Los que respondieron tuvieron resecabilidad tumoral y supervivencia superiores, aunque la SG fue de 28% y solo sobrevivieron quienes fueron sometidos a resección completa.[3] La SG a 5 años para los pacientes con enfermedad en estadio 4 de PRETEXT, incluso aquellos con metástasis o enfermedad extrahepática fue de 1 en 13.[3] La criocirugía, la inyección intratumoral del alcohol y la ablación por radiofrecuencia pueden tratar con éxito tumores pequeños (<5 cm) en los adultos con hígados cirróticos.[4,8,9] Algunos abordajes locales como la criocirugía, la ablación por radiofrecuencia y la quimioembolización transarterial que suprimen la evolución tumoral del carcinoma hepatocelular se usan como terapia puente en adultos para demorar el crecimiento del tumor mientras están en lista de espera para un trasplante hepático cadavérico.[6,10,12] La quimioembolización transarterial se ha usado en pocos niños para reducir con éxito el tamaño del tumor de modo de permitir la resección.[4,11] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer primario del hígado en adultos.)

No hay ningún tratamiento para el carcinoma hepatocelular metastásico que haya resultado especialmente eficaz para el grupo de edad pediátrico. En dos estudios, el cisplatino ya sea con vincristina y fluorouracilo o con una infusión continua de doxorubicina no resultó eficaz para tratar adecuadamente a 25 pacientes de carcinoma hepatocelular metastásico.[1,3] Ocasionalmente, hay pacientes que se pueden beneficiar con la terapia con cisplatino y doxorubicina, especialmente si el tamaño del tumor hepático se reduce como para permitir la resección de la enfermedad. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer primario del hígado en adultos.)

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Tratamiento del sarcoma embrionario indiferenciado del hígado

El sarcoma embrionario indiferenciado del hígado es tan poco frecuente que solo se publicaron series pequeñas con respecto al tratamiento. Sin embargo, el uso de regímenes quimioterapéuticos intensivos parece mejorar la supervivencia general (SG). El abordaje generalmente aceptado es la resección de la masa del tumor primario en el hígado, siempre que sea posible. La quimioterapia neoadyuvante puede ser eficaz para reducir una masa irresecable del tumor primario, lo que permite llevar a cabo la resección.[1-4] Hay relativamente pocos sobrevivientes aún después de la resección completa de la enfermedad.[5] En varias series pequeñas de pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante, la supervivencia fue un poco mejor.[4,6-9] En ocasiones, se usó con éxito un trasplante de hígado para tratar un tumor primario que de otra manera es irresecable.[10,11] En una serie de los Italian and German Soft Tissue Sarcoma Cooperative Groups, se trató a los pacientes con cirugía conservadora o biopsia seguidas de quimioterapia neoadyuvante que incluyó combinaciones variables de vincristina, ciclofosfamida, dactinomicina, doxorubicina e ifosfamida. Después de la evaluación de la enfermedad, habitualmente realizada después de cuatro ciclos de quimioterapia, se realizó una segunda cirugía de exploración para tratar de extirpar el tumor primario residual y luego más quimioterapia o quimioterapia adyuvante. De los 17 pacientes, 10 sobrevivieron después de su primera remisión completa y un paciente sobrevivió después de su tercera remisión completa.[6]

La siguiente opción de tratamiento se encuentra en investigación en un ensayo clínico del Children's Oncology Group (COG). Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• Estudio COG-ARST0332 del COG (Observación, radioterapia, quimioterapia combinada o cirugía para el tratamiento de pacientes jóvenes con sarcoma de tejido blando): para el tratamiento del sarcoma embrionario del hígado. Los pacientes con enfermedad resecable reciben quimioterapia adyuvante; aquellos con enfermedad irresecable reciben quimioterapia neoadyuvante. La quimioterapia contiene doxorubicina e ifosfamida. A diferencia del tratamiento para otros sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, la radioterapia es opcional.

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3. Kim DY, Kim KH, Jung SE, et al.: Undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver: combination treatment by surgery and chemotherapy. J Pediatr Surg 37 (10): 1419-23, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
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Tratamiento del coriocarcinoma de hígado infantil

El coriocarcinoma del hígado es un tumor muy poco frecuente que parece originarse en la placenta durante la gestación y se presenta con una masa en el hígado en los primeros pocos meses de vida. La metástasis en la placenta originada en los tejidos maternos se presenta en muchos casos y se necesita examinar la gonadotropina coriónica humana beta (GCH-β) de la madre. A menudo, los lactantes están anémicos y pueden verse inestables en el momento de presentación debido a la hemorragia del tumor. Se puede realizar el diagnóstico clínico sin una biopsia cuando hay concentraciones extremadamente altas del suero de la GCH-β y concentraciones normales de alfafetoproteína (AFP) para la edad.[1] La extirpación quirúrgica inicial de la masa tumoral puede ser difícil por su tendencia a la friabilidad y la hemorragia. A menudo, se realiza una extracción quirúrgica del tumor primario residual después de la quimioterapia neoadyuvante.[1]

Los tumores trofoblásticos gestacionales maternos son exquisitamente sensibles al metotrexato y muchas mujeres, incluso aquellas con metástasis a distancia, se curan con quimioterapia de una sola sustancia. Tanto el coriocarcinoma materno como el infantil se originan en la misma neoplasia maligna placentaria. La combinación de cisplatino, etopósido y bleomicina, tal como se usa para otros tumores infantiles de células germinales, ha sido eficaz para algunos pacientes y es seguido de un resecado de masa residual. El uso de metotrexato neoadyuvante para el coriocarcinoma infantil no ha tenido un éxito uniforme, aunque a menudo resulta en una respuesta.[1]

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Tratamiento del cáncer de hígado infantil recidivante

El pronóstico para un paciente con hepatoblastoma recidivante o evolutivo depende de muchos factores, incluso el sitio de la recidiva, el tratamiento previo y las consideraciones individuales de cada paciente. Por ejemplo, para los pacientes de hepatoblastoma en estadio I en el momento del diagnóstico inicial, el tratamiento quirúrgico intensivo de las metástasis pulmonares aisladas que se desarrollan en el curso de la enfermedad puede hacer posible la extensión de la supervivencia sin enfermedad.[1,2] En un análisis de la supervivencia después de la recidiva, se demostró que algunos pacientes tratados con cisplatino, vincristina y fluorouracilo se podrían salvar con regímenes que contienen doxorubicina, pero que los pacientes tratados con doxorubicina y cisplatino no se podrían salvar con vincristina y fluorouracilo.[3] La adición de doxorubicina al régimen de vincristina, fluorouracilo y cisplatino se encuentra bajo evaluación clínica en el estudio COG-AHEP0731 del COG. La combinación de vincristina e irinotecán se ha usado con cierto éxito.[4][Grado de comprobación: 3iiiA] Si fuera posible, las metástasis aisladas se deberían resecar completamente en pacientes cuyo tumor primario está controlado.[5] Se debe considerar un trasplante de hígado para los pacientes con recidiva aislada en el hígado.[6-8] Se debe considerar un tratamiento en un ensayo clínico si no se puede extirpar completamente la enfermedad recidivante mediante cirugía. Los ensayos clínicos de fase I y fase II pueden ser apropiados y se deben tener en cuenta.

El pronóstico para un paciente con carcinoma hepatocelular recidivante o evolutivo es precario.[9] Se debe considerar la quimioembolización o un trasplante de hígado para los pacientes con recidiva aislada en el hígado.[6-8] Los ensayos clínicos de fase I y fase II pueden ser apropiados y se deben tener en cuenta. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer primario del hígado en adultos.)

El siguiente tratamiento está bajo investigación en el ensayo clínico del Children's Oncology Group (COG). El portal de internet del NCI tiene información disponible en inglés sobre ensayos clínicos en curso.

• COG-ADVL1121 (El tosilato de sorafenib para el tratamiento de pacientes más jóvenes con rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, cáncer del hígado o cáncer de la tiroides recidivantes o resistentes): Un estudio de fase ll con sorafenib, la cinasa Raf y el inhibidor del receptor de la tirosina, en niños y adultos jóvenes con rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, carcinoma hepatocelular y carcinoma tiroide papilar, recidivantes o resistentes. La meta de este estudio es determinar la tasa de respuesta objetiva del sorafenib en niños con rabdomiosarcoma recidivante o resistente. Los pacientes deben tener entre 2 y 30 años.

Bibliografía

1. Feusner JH, Krailo MD, Haas JE, et al.: Treatment of pulmonary metastases of initial stage I hepatoblastoma in childhood. Report from the Childrens Cancer Group. Cancer 71 (3): 859-64, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Perilongo G, Brown J, Shafford E, et al.: Hepatoblastoma presenting with lung metastases: treatment results of the first cooperative, prospective study of the International Society of Paediatric Oncology on childhood liver tumors. Cancer 89 (8): 1845-53, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Malogolowkin MH, Katzenstein HM, Krailo M, et al.: Redefining the role of doxorubicin for the treatment of children with hepatoblastoma. J Clin Oncol 26 (14): 2379-83, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Qayed M, Powell C, Morgan ER, et al.: Irinotecan as maintenance therapy in high-risk hepatoblastoma. Pediatr Blood Cancer 54 (5): 761-3, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Robertson PL, Muraszko KM, Axtell RA: Hepatoblastoma metastatic to brain: prolonged survival after multiple surgical resections of a solitary brain lesion. J Pediatr Hematol Oncol 19 (2): 168-71, 1997 Mar-Apr.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Otte JB, Pritchard J, Aronson DC, et al.: Liver transplantation for hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL-1 and review of the world experience. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 74-83, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Reyes JD, Carr B, Dvorchik I, et al.: Liver transplantation and chemotherapy for hepatoblastoma and hepatocellular cancer in childhood and adolescence. J Pediatr 136 (6): 795-804, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Austin MT, Leys CM, Feurer ID, et al.: Liver transplantation for childhood hepatic malignancy: a review of the United Network for Organ Sharing (UNOS) database. J Pediatr Surg 41 (1): 182-6, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Malogolowkin MH, Stanley P, Steele DA, et al.: Feasibility and toxicity of chemoembolization for children with liver tumors. J Clin Oncol 18 (6): 1279-84, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés childhood liver cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Modificaciones a este sumario (04/06/2012)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general

Se añadió texto para indicar que en un informe de 11 casos de SEIH, cinco surgieron en relación con el HMH y se notaron las zonas de transición entre las histologías.Muchos HMH tienen un desplazamiento característico con un punto crítico en el 19q13.4 y varios SEIH tienen el mismo desplazamiento. Algunas SEIH que surgen del HMH podrían presentar cariotipos complejos sin comprometer los 19q13,4 (se citó a Shehata et al. como referencia 51).

Se añadió una subsección nueva titulada Hemangioendotelioma epitelioide.

Clasificación celular

Se añadió texto para indicar que en el estudio COG-P9645, del Children's Oncology Group, 16 pacientes de hepatoblastoma con histología puramente fetal en estadio I, con dos mitosis o menos por cada 10 campos de alta potencia no se trataron con quimioterapia. Sus estadios PRETEXT retrospectivos fueron estadio l (n = 4), estadio II (n = 6) y estadio III (n = 2). La supervivencia fue 100% sin administración de quimioterapia; por tanto, el resecado completo de un hepatoblastoma puramente fetal podría obviar la necesidad de quimioterapia (se citó a Malogolowkin et al. como referencia 4).

Tratamiento del hepatoblastoma

Se añadió a Malogolowkin et al. como referencia 1.

Tratamiento del cáncer de hígado infantil recidivante

Se añadió una subsección nueva titulada Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para el carcinoma hepatocelular recidivante.

Información sobre este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer del hígado infantil. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

• discutirse en una reunión,
• citarse incluyendo el texto, o
• sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Cáncer del hígado infantil son:

• Christopher N. Frantz, MD (Alfred I. duPont Hospital for Children)
• Karen Jean Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Thomas A. Olson, MD (AFLAC Cancer Center and Blood Disorders Service of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Cáncer del hígado infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/higadoinfantil/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.