Cáncer de hígado infantil: Tratamiento–Versión para profesionales de salud (PDQ®)

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Información general sobre el cáncer de hígado en la infancia

Afortunadamente el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer en la niñez aumenta lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros tantos, a fin de asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permita alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujanos pediatras.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas infantiles.
  • Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los niños y adolescentes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes y familiares se les ofrece la oportunidad de participación. Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer, por lo general, se diseñan con el fin de comparar un tratamiento que se supone mejor, con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayor parte de los avances alcanzados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se logró a través de ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

El cáncer de hígado es una neoplasia maligna pocas veces vista en niños y adolescentes y se divide, según las características histológicas, en los dos siguientes subgrupos principales:

Otras características histológicas menos comunes son:

Bibliografía
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  2. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular del cáncer de hígado infantil

Los tumores del hígado son poco comunes en la niñez. Su diagnóstico puede constituir un reto, en parte, debido a la carencia de consenso en cuanto al sistema de clasificación. Una revisión histopatológica central sistemática de estos tumores realizada como parte de protocolos terapéuticos colaborativos pediátricos, ha permitido la identificación de subtipos histológicos con relaciones clínicas distintivas. Como resultado, la histopatología se ha incorporado a los protocolos del Children’s Oncology Group (COG) y, en los Estados Unidos, como parámetro de estratificación de riesgo que se usa para el tratamiento del paciente.

El COG Liver Tumor Committee patrocinó el International Pathology Symposium en 2011 para discutir la histopatología y clasificación de los tumores pediátricos del hígado (en especial el hepatoblastoma), y trabaja para lograr un International Pediatric Liver Tumors Consensus Classification que será requisito para los proyectos colaborativos internacionales. Veintidós patólogos expertos en tumores del hígado durante la infancia, en los que se incluye a los que ejercen como revisores centrales de los protocolos del COG, la European Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique (International Society of Paediatric Oncology), la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology), y el Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumors, al igual que oncólogos pediatras y cirujanos especializados en este campo, revisaron más de 50 casos de tumores del hígado durante la infancia. Debatieron sobre las entidades clásicas y las nuevas así como los criterios para su clasificación. El simposio representó el primer paso colaborativo hacia la elaboración de una clasificación que podría contribuir con un sistema común de estratificación del tratamiento que incorpore la histopatología tumoral. Los resultados de esta clasificación internacional de tumores de hígado en la infancia ya fueron publicados.[1] Es demasiado pronto para saber si el sistema de clasificación internacional sería aceptado de manera generalizada entre los patólogos pediatras. Se necesita una clasificación clínica coherente estandarizada que permita la integración de parámetros biológicos nuevos y genética tumoral, a fin de mejorar en el futuro el tratamiento de los pacientes y los resultados.

Para mayor información sobre las características histológicas de cada subtipo de cáncer de hígado en la infancia, consulte las siguientes secciones de este sumario:

Anomalías genómicas en el hepatoblastoma y el carcinoma hepatocelular

Las anomalías genómicas relacionadas con el hepatoblastoma incluyen las siguientes:

  • La frecuencia de las mutaciones del hepatoblastoma, según lo determinaron tres grupos mediante la secuenciación del exoma completo (aproximadamente tres variantes por tumor), la cual fue muy baja en niños menores de 5 años.[2-4]
  • El hepatoblastoma es, principalmente, una enfermedad de la activación de la vía WNT. El principal mecanismo de activación de la vía WNT es las mutaciones activadoras del CTNNB1 y las eliminaciones que comprometen el exón 3. Se tienen informes de que las mutaciones en el CTNNB1 están presente en 70% de los casos.[2] Entre las causas poco comunes de la activación de la vía WNT están las mutaciones en AXIN1, AXIN2 y APC (APC la cual se ve solo en los casos con adenopoliposis colónica familiar).[5]
  • Se informó que la frecuencia de las mutaciones en NFE2L2 en los especímenes de hepatoblastoma fue de 7% (4 de 62 tumores) en un estudio [3] y 10% (5 de 51 especímenes) en otro estudio.[2] En muchos tipos de cáncer se han encontrado mutaciones similares como en el carcinoma hepatocelular. Estas mutaciones dejan a NFE2L2 sin sensibilidad para mantener la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1, lo que a su vez activa la resistencia al estrés oxidativo y se cree que confiere resistencia ante la quimioterapia.
  • Se identificaron mutaciones somáticas en otros genes relacionados con la regulación del estrés oxidativo, como las mutaciones inactivadoras en el dominio tiorredoxina que contiene los genes TXNDC15 y TXNDC16.[3]
  • En la figura se muestra la distribución de las mutaciones en CTNNB1, NFE2L2 y TERT para el hepatoblastoma.[2]
    AmpliarEl cuadro muestra la distribución de las mutaciones CTNNB1, APC, NFE2L2, y TERT en el  hepatoblastoma.
    Figura 1. El estado mutacional y la relevancia funcional del NFE2L2 en el hepatoblastoma. Las características clinicopatológicas y el estado mutacional de los genes CTNNB1, APC, y NFE2L2 como también la región promotora de TERT, están codificadas por colores y representadas en líneas para cada tumor de nuestra cohorte con 43 pacientes de hepatoblastoma (HB) y 4 pacientes con tumores del hígado de células de transición (THCT) y líneas celulares de HB. Reproducido del Journal of Hepatology, Volume 61 (Issue 6), Melanie Eichenmüller, Franziska Trippel, Michaela Kreuder, Alexander Beck, Thomas Schwarzmayr, Beate Häberle, Stefano Cairo, Ivo Leuschner, Dietrich von Schweinitz, Tim M. Strom, Roland Kappler, The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features, páginas 1312–1320, Derechos de autor 2014, con permiso de Elsevier.

Las anomalías genómicas relacionadas con el carcinoma hepatocelular incluyen:

  • Análisis del primer caso de carcinoma hepatocelular pediátrico mediante la secuenciación de exoma completo que muestra una tasa de mutación más alta (53 variantes) y la coexistencia de las mutaciones en CTNNB1 y NFE2L2.[6]
  • El carcinoma hepatocelular fibrolamelar, un subtipo poco común de carcinoma hepatocelular que se observa en niños mayores, se caracteriza por una eliminación de aproximadamente 400 kB en el cromosoma 19 que resulta en la producción de un código de ARN híbrido para una proteína que contiene el dominio aminoterminal de DNAJB1, un homólogo de la carabina molecular DNAJ, fundida en marco con PRKACA, el dominio catalítico de la proteína cinasa A.[7]
  • Un subtipo de cáncer de hígado en la infancia que es poco común y de una malignidad mayor (carcinoma hepatocelular sin especificar [NOS] también denominado tumor de células de transición del hígado) se presenta en niños mayores, y tiene características clínicas e histopatológicas tanto de hepatoblastoma como de carcinoma hepatocelular. Las mutaciones en TERT se observaron en dos de los cuatro casos analizados.[2] Las mutaciones en TERT también se observan con frecuencia en adultos con carcinoma hepatocelular.[8]
Bibliografía
  1. López-Terrada D, Alaggio R, de Dávila MT, et al.: Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium. Mod Pathol 27 (3): 472-91, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Eichenmüller M, Trippel F, Kreuder M, et al.: The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features. J Hepatol 61 (6): 1312-20, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Trevino LR, Wheeler DA, Finegold MJ, et al.: Exome sequencing of hepatoblastoma reveals recurrent mutations in NFE2L2. [Abstract] Cancer Res 73 (8 Suppl): A-4592, 2013. Also available online. Last accessed March 16, 2016.
  4. Jia D, Dong R, Jing Y, et al.: Exome sequencing of hepatoblastoma reveals novel mutations and cancer genes in the Wnt pathway and ubiquitin ligase complex. Hepatology 60 (5): 1686-96, 2014. [PUBMED Abstract]
  5. Hiyama E, Kurihara S, Onitake Y: Integrated exome analysis in childhood hepatoblastoma: Biological approach for next clinical trial designs. [Abstract] Cancer Res 74 (19 Suppl): A-5188, 2014.
  6. Vilarinho S, Erson-Omay EZ, Harmanci AS, et al.: Paediatric hepatocellular carcinoma due to somatic CTNNB1 and NFE2L2 mutations in the setting of inherited bi-allelic ABCB11 mutations. J Hepatol 61 (5): 1178-83, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Honeyman JN, Simon EP, Robine N, et al.: Detection of a recurrent DNAJB1-PRKACA chimeric transcript in fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Science 343 (6174): 1010-4, 2014. [PUBMED Abstract]
  8. Nault JC, Mallet M, Pilati C, et al.: High frequency of telomerase reverse-transcriptase promoter somatic mutations in hepatocellular carcinoma and preneoplastic lesions. Nat Commun 4: 2218, 2013. [PUBMED Abstract]

Estratificación tumoral por imaginología y estadificación posquirúrgica para el cáncer de hígado en la infancia

Tradicionalmente, los cuatro grupos de estudio principales, (International Childhood Liver Tumors Strategy Group [antiguamente Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique–Epithelial Liver Tumor Study Group (SIOPEL)], Children's Oncology Group [COG], Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [Society for Paediatric Oncology and Haematology], y el Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumors) han presentado categorías de estratificación de riesgo disímiles, lo que dificulta la comparación trascontinental de los resultados. Todos los grupos están usando ahora el sistema de agrupación PRE-Treatment EXTent of tumor (PRETEXT) como parte de la estratificación de los riesgos.

La meta principal del tratamiento de los pacientes con cáncer de hígado es la extirpación quirúrgica de toda la enfermedad. Por tanto, la agrupación por riesgo designada para estratificar el tratamiento depende en gran medida, de factores relacionados con la resección quirúrgica inocua del tumor. El agrupamiento por riesgo usa la imaginología para definir los factores que determinan la probabilidad de una resección quirúrgica inocua y satisfactoria.

La importancia de una imaginología de calidad, alta tipo tomografía computarizada, a fin de evaluar a los niños con hepatoblastoma es de suma importancia debido a que la estratificación de los riesgos que definen el tratamiento depende en gran medida del análisis de imaginología. La tomografía trifásica computarizada (sin contraste arterial, o venoso) o imaginología por resonancia magnética (IRM) con sustancia de contraste, se usan para las imaginologías. La frecuencia del uso de IRM con gadoxetato disódico (Eovist), ha ido en aumento y podría mejorar la detección de una enfermedad multifocal. Esta es una sustancia derivada del gadolinio que los hepatocitos absorben y excretan de modo preferencial.

Hay dos sistemas para agrupar el hepatoblastoma y el carcinoma hepatocelular que definen radiográficamente la extensión tumoral del compromiso hepático.

  • PRETEXT (PRE-Treatment EXTent of disease): la amplitud del compromiso hepático se define antes del tratamiento.
  • POSTTEXT (POST-Treatment EXTent of disease): la amplitud del compromiso hepático se define después del tratamiento.

En los estudios SIOPEL, todos los niños con hepatoblastoma se trataron con quimioterapia antes de intentar resecar el tumor primario. Por tanto, la estadificación quirúrgica no ha sido posible.

Grupos PRETEXT y POSTTEXT

Ahora se usa PRETEXT en los principales grupos de ensayos multicéntricos como componente central de los esquemas de estratificación de riesgo que definen el tratamiento del hepatoblastoma. Los grupos PRETEXT fueron concebidos por SIOPEL para su primer ensayo, SIOPEL-1 [1] y revisados para SIOPEL-3 en 2007.[2] PRETEXT se basa en un análisis por tomografía computarizada sobre el compromiso tumoral de las cuatro secciones principales del hígado.

  • Sección posterior derecha (Couinaud 6, 7).
  • Sección anterior derecha (Couinaud 5, 8).
  • Sección media izquierda (Couinaud 4a, 4b).
  • Sección lateral izquierda (Couinaud 2, 3).

La asignación al grupo I, II, III, o IV de PRETEXT, se determina mediante el número de secciones contiguas del hígado que no están comprometidas. PRETEXT se resalta aún más con V, P, E, M, C, F, N, o R dependiendo de la extensión del tumor más allá del parénquima hepático de las secciones principales.

Se han añadido explicaciones a fin de identificar la multifocalidad (F) y la ruptura (R) preoperatoria del tumor. (Consultar el Cuadro 1 para una descripción detallada de los grupos PRETEXT y anotaciones).

La extensión del compromiso tumoral de los vasos mayores y sus efectos en el flujo venoso entrante y el saliente, es un conocimiento fundamental para el cirujano, lo que puede afectar el resultado quirúrgico. El compromiso vascular es fundamental para determinar la resecabilidad del tumor hepático. Es de hacer notar que hay diferencias en las definiciones de compromiso vascular que hace el COG y la de los centros quirúrgicos hepáticos importantes en los Estados Unidos, en comparación con la definición de SIOPEL que se usa en Europa.

Si bien, el PRETEXT se usa para predecir la resecabilidad tumoral, este cuenta con limitaciones. La distinción entre la invasión real más allá del borde anatómico de una sección hepática y la compresión y desplazamiento del tumor puede ser dificultosa, especialmente al momento del diagnóstico. Además, distinguir entre la invasión del vaso y el compromiso puede ser difícil, particularmente si la imaginología que se obtiene es inadecuada. La asignación al grupo de PRETEXT presenta un grado moderado de variabilidad entre los observadores, y el grupo preoperatorio PRETEXT está de acuerdo con los hallazgos patológicos posoperatorios solo 51% de las veces, con sobreestadificación en 37% de los pacientes y subestadificación en 12% de los pacientes.[3]

Debido a que la distinción de las asignaciones a los grupos PRETEXT es dificultosa, por lo general, se realizan revisiones centrales de las imaginologías en los ensayos clínicos principales. Los pacientes que no participan en ensayos clínicos, deben tomar en cuenta las revisiones radiológicas de los expertos para los casos cuestionables en que la asignación a grupos PRETEXT afecta la elección del tratamiento.

La extensión de la enfermedad postratamiento (POSTTEXT) se obtiene regularmente cada dos ciclos de quimioterapia, alrededor de 10 días después de completarse el curso quimioterapéutico. Se ha mostrado que la mayoría de las respuestas quimioterapéuticas se presentan luego de los primeros dos ciclos de quimioterapia.[4,5] También, un estudio evaluó la resecabilidad quirúrgica luego de dos ciclos versus cuatro ciclos de quimioterapia, lo que mostró que muchos tumores podrían ser resecables después de dos ciclos.[4]

Cuadro 1. Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT y sus anotacionesa
Grupos PRETEXT y POSTTEXT Definición Imagen
aAdaptado de Roebuck et al.[2]
I Compromiso de una sola sección; tres secciones adyacentes sin tumor.
AmpliarCáncer de hígado en estadio I de PRETEXT; el dibujo muestra dos hígados. Las líneas de puntos dividen cada hígado en cuatro  secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, se observa el cáncer en el sector de la extrema izquierda. En el segundo hígado, se observa el cáncer en la sección de la extrema derecha.
II Compromiso de una o dos secciones; dos secciones adyacentes sin tumor.
AmpliarCáncer de hígado en estadio II de PRETEXT; el dibujo muestra cinco hígados. Las líneas de puntos dividen cada hígado en cuatro  secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, se observa cáncer en las dos secciones de la izquierda. En el segundo hígado, se observa cáncer en las dos secciones de la derecha. En el tercer hígado, se observa cáncer en las secciones de la extrema izquierda y la extrema derecha. En el cuarto hígado, se observa cáncer en  la segunda sección desde la izquierda. En el quinto hígado, se observa cáncer en la segunda sección desde la derecha.
III Compromiso de dos o tres secciones; una sección adyacente sin tumor.
AmpliarCáncer de hígado en estadio III de PRETEXT; el dibujo muestra siete hígados. Las líneas de puntos dividen el hígado en cuatro secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, el cáncer se observa en las tres secciones de la izquierda. En el segundo hígado, el cáncer se observa en dos secciones de la izquierda y en la sección de la extrema derecha. En el tercer hígado, se observa cáncer en la sección de la extrema izquierda y en las dos secciones de la derecha. En el cuarto hígado, se observa cáncer en tres secciones de la derecha. En el quinto hígado, se observa cáncer en las dos secciones medias. En el sexto hígado, se observa cáncer en la sección de la extrema izquierda y en la segunda sección  desde la derecha. En el séptimo hígado, se observa cáncer en la sección de la extrema derecha y en la segunda sección desde la izquierda.
IV Compromiso de cuatro secciones.
AmpliarCáncer de hígado en estadio IV de PRETEXT; el dibujo muestra dos hígados. Las líneas de puntos dividen cada hígado en cuatro secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, se observa el cáncer a través de las cuatro secciones. En el segundo hígado, se observa el cáncer en las dos secciones de la izquierda y manchas de cáncer en las dos secciones de la derecha.
Anotaciones  
V Compromiso venoso: compromiso vascular de la vena cava retrohepática o compromiso de las tres venas hepáticas principales (derecha, media, e izquierda).
  V0 —Tumor dentro de 1 cm de distancia.
  V1 —Toca el tumor.
  V2 —Tumor comprime o distorsiona.
  V3 —Crecimiento tumoral infiltrante, atrapamiento vascular o trombosis.
P Compromiso portal: compromiso vascular de la vena porta mayor o ambas vena porta derecha e izquierda
  P0 —Tumor contenido en 1 cm.
  P1 —Toca el tumor.
  P2 —Tumor comprime o distorsiona.
  P3 —Crecimiento tumoral infiltrante, atrapamiento vascular o trombosis.
E Compromiso extrahepático de una estructura contigua como el diafragma, la pared abdominal, el estómago, el colon, etc.
  E1 —Extensión directa del tumor en órganos adyacentes o el diafragma.
  E2 —Nódulos peritoneales (añadir sufijo a E si hay ascitis tumoral).
M Enfermedad metastásica distante (por lo general, a los pulmones, ocasionalmente a los huesos o el encéfalo).
C Compromiso del lóbulo caudado.
  C1 —El tumor compromete el lóbulo caudado (todos los pacientes C1 son por lo menos PRETEXT II).
F Nódulos tumorales multifocales.
  F1 —Dos o más tumores aislados (multifocales).
N Compromiso de ganglio linfático.
  N1 —Metástasis de ganglio linfático abdominal solamente.
  N2 —Metástasis a los ganglios linfáticos extraabdominales (con ganglios abdominales o sin estos).
R Ruptura del tumor.
H1 Imágenes o evidencia clínica de hemorragia intraperitoneal.
M1 Cualquier metástasis excepto E o N.

Pronóstico de hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular por grupo PRETEXT

La supervivencia general (SG) a 5 años en el primer estudio internacional sobre el hepatoblastoma, donde el protocolo en estudio indicaba el tratamiento de los niños dentro del grupo de quimioterapia preoperatoria con doxorrubicina y cisplatino e incluía niños con metástasis, de la manera siguiente:[6,7]

  • 100% para PRETEXT I.
  • 91% para PRETEXT II.
  • 68% para PRETEXT III.
  • 57% para PRETEXT IV.
  • 25% para pacientes con metástasis.

El segundo estudio internacional comparó la SG a los 3 años entre pacientes con hepatoblastoma sin enfermedad extrahepática por grupo de PRETEXT. La supervivencia general a 3 años fue la siguiente:[8]

  • 100% para PRETEXT I.
  • 95% para PRETEXT II.
  • 84% para PRETEXT III.
  • 61% para PRETEXT IV.

El estudio también analizó de manera prospectiva la SG mediante la presencia de enfermedades extrahepáticas intrabdominales sin metástasis a distancia (SG, 58%) y con metástasis a distancia (SG, 44%).[8] Los pacientes que se sometieron a un trasplante ortotópico de hígado se incluyen en todos los resultados de los estudios internacionales.[9]

La supervivencia general a 5 años por grupos de PRETEXT para carcinoma hepatocelular fue como sigue:[10]

  • 44% para PRETEXT I.
  • 44% para PRETEXT II.
  • 22% para PRETEXT III.
  • 8% para PRETEXT IV.

El COG está investigando grupos prospectivos de pacientes con hepatoblastoma que usan el sistema PRETEXT para determinar el momento oportuno de la cirugía y el momento de notificación a tiempo de los centros de trasplante de hígado (COG-AHEP0731).

Estadificación posquirúrgica para los niños con cáncer de hígado (tradicional)

Sistema de estadificación que se basa en datos operatorios y resecabilidad quirúrgica y que se usó por muchos años en los Estados Unidos para agrupar a los niños con cáncer de hígado. Para determinar el tratamiento se utilizó este sistema de estadificación.[11-13] En la actualidad se usan otros sistemas de estadificación para clasificar a los pacientes y determinar las estrategias de tratamiento (para mayor información, consultar el Cuadro 3).

Pronóstico del hepatoblastoma por estadio posquirúrgico

Estadios I y II

En el hepatoblastoma en estadio l, el tumor está completamente resecado.

En el hepatoblastoma en estadio ll, luego de la resección, queda un residuo tumoral microscópico.

Aproximadamente 20 a 30% de los niños con hepatoblastoma están en estadio l o ll. El pronóstico varía dependiendo del subtipo de hepatoblastoma:

  • La histología fetal pura (4% de los hepatoblastomas) tiene una tasa de SG de 3 a 5 años de 100% con quimioterapia mínima o sin esta.[13-15]
  • El hepatoblastoma indiferenciado, que no es microcítico en estadio I y II, con características histológicas diferentes a la fetal tiene una SG de 3 a 4 años de 90 a 100% sin quimioterapia adyuvante.[6,8,13,14,16]
  • De haber presencia de cualquier elemento indiferenciado de células pequeñas en los estadios l o ll de hepatoblastoma, la tasa de supervivencia a 3 años es de 40 a 70%.[14,17]
Estadio III

En el hepatoblastoma en estadio lll, no hay metástasis a distancia y uno de lo siguiente es verdadero:

  • El tumor es irresecable o el tumor es resecado dejando un residuo tumoral macroscópico.
  • Presencia de ganglios linfáticos positivos.

Aproximadamente 50 a 70% de los niños con hepatoblastoma están en estadio lll. La tasa de SG de 3 a 5 años para niños con hepatoblastoma en estadio lll es menos de 70%.[6,8,13,14,18]

Estadio IV (metástasis a distancia)

En el hepatoblastoma en estadio IV, hay metástasis a distancia independientemente de la extensión del compromiso hepático.

Aproximadamente de 10 a 20% de los niños con hepatoblastoma están en estadio IV. La SG de 3 a 5 años para los niños con hepatoblastoma en estadio IV varía ampliamente, de 20 a aproximadamente 60% según los informes publicados.[6-8,13,14,18]

Pronóstico del carcinoma hepatocelular por estadio posquirúrgico

  • Los niños con carcinoma hepatocelular en estadio l presentan un resultado bueno.[19]
  • El estadio ll se ve con muy poca frecuencia como para predecir el resultado.
  • Los estadios lll y IV son, por lo general, mortales.[10,20]
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  20. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH, et al.: Hepatocellular carcinoma in children and adolescents: results from the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group intergroup study. J Clin Oncol 20 (12): 2789-97, 2002. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de hígado en niños

Muchos de los avances en la supervivencia del cáncer infantil se logran como resultado de tratamientos nuevos en los que se intenta superar el mejor tratamiento disponible y aceptado. Los ensayos clínicos en el ámbito de la pediatría se diseñan para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que en la actualidad se considera estándar. Esta comparación se puede hacer en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento, o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos anteriormente con el tratamiento estándar.

Debido a que el cáncer en los niños es relativamente poco frecuente, todos los pacientes con tumores del hígado se consideran aptos para su ingreso en un ensayo clínico. Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación del tratamiento la realice un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles.[1]

Cirugía

Tradicionalmente, para la resección quirúrgica del tumor primario, se hace necesario un resecado quirúrgico completo a fin de curar los tumores malignos del hígado en los niños.[2-6]; [7][Grado de comprobación: 3iiiA] Este enfoque continúa siendo la meta de los procedimientos quirúrgicos definitivos y el resecado quirúrgico se combina con frecuencia con otras modalidades de tratamiento (es decir, trasplante de hígado y quimioterapia). Sin embargo, en los pacientes de hepatoblastoma avanzado, las complicaciones posoperatorias son frecuentes y se relacionan con una supervivencia general más precaria.[8]

Hay tres formas de cirugía para tratar el cáncer de hígado primario pediátrico:

  • Resecado quirúrgico inicial (solo o seguido de quimioterapia).
  • Resecado quirúrgico demorado (precedido de quimioterapia).
  • Trasplante ortotópico de hígado.

El momento del enfoque quirúrgico es de suma importancia. Por esta razón, los cirujanos con experiencia en el resecado quirúrgico del hígado y los trasplantes durante la infancia, se comprometen desde un principio con el proceso de decisión médica para determinar cuál es el momento oportuno y el alcance de la resección. En el caso de los niños y adolescentes con tumor primarios del hígado, el cirujano tiene que estar preparado para realizar un resecado quirúrgico sumamente sofisticado luego de confirmar el diagnóstico mediante análisis anatomopatológico de cortes congelados intraoperatorios. Si bien, el resecado quirúrgico completo es importante para todos los tumores del hígado, es mucho más importante en los carcinomas hepatocelulares debido a que la quimioterapia curativa no está disponible.

Si un equipo quirúrgico experimentado logra extirpar todo el tumor, se podría necesitar menor cantidad de quimioterapias posoperatorias. Si se determina que el tumor es irresecable y que debe administrarse la quimioterapia preoperatoria, es muy importante consultar con frecuencia al equipo quirúrgico con relación al momento oportuno del resecado, ya que la quimioterapia prolongada puede llevar a retrasos innecesarios y, en raros casos, al crecimiento del tumor.

Es sumamente importante la participación a tiempo de un cirujano hepático, pediatra experto en los pacientes con enfermedad PRETEXT III o IV, que comprometen los vasos hepáticos mayores (V+ [venoso] o P+ [portal]), o concentraciones de alfafetoproteína (AFP) bajas.[9] Al principio se pensó que el compromiso vascular era una contraindicación para la resección, los cirujanos expertos en el hígado, con frecuencia están capacitados para realizar enfoques radicales mientras evitan el trasplante.[9,10]; [11][Grado de comprobación: 3iiA] Es determinante que se logre la resección completa debido a que el trasplante de último recurso de aquellos pacientes que quedaron con resecado incompleto produce un resultado inferior en comparación con los pacientes que recibieron trasplante como tratamiento quirúrgico primario.[12]

La decisión sobre que método quirúrgico usar, depende de muchos factores como los siguientes:

  • Grupo PRETEXT y grupo POSTTEXT.
  • Tamaño del tumor primario.
  • Presencia de enfermedad hepática multifocal.
  • Compromiso vascular.
  • Concentraciones de AFP.
  • Si la quimioterapia preoperatoria es capaz de convertir un tumor irresecable en uno potencialmente resecable.
  • Si la enfermedad hepática cumple con los criterios quirúrgicos e histopatológicos para un trasplante ortotópico de hígado.

El enfoque que asume el Children's Oncology Group (COG) en los ensayos clínicos norteamericanos, es realizar las cirugías durante el inicio cuando se puede lograr un resecado completo con una hemihepatectomía simple de márgenes negativos. El COG ha estudiado el uso de PRETEXT y POSTTEXT para determinar el enfoque óptimo y oportuno de la cirugía. Los agrupamientos por imaginología POSTTEXT se realizan después de dos a cuatro ciclos de quimioterapia para determinar el momento oportuno para la cirugía definitiva (Para mayor información, consultar la sección de este sumario Estratificación tumoral mediante imaginología y estadificación posquirúrgica para el cáncer de hígado infantil).[4,13]

Trasplante de hígado ortotópico

El trasplante de hígado se ha relacionado recientemente con una tasa importante de satisfacción en el tratamiento de niños con tumores hepáticos irresecables.[14-16][Grado de comprobación: 3iiA] En una revisión de la experiencia mundial, se ha documentado una tasa de supervivencia postrasplante de 70 a 80% en los niños con hepatoblastomas.[12,17,18] La invasión intravenosa, los ganglios linfáticos positivos, y la diseminación contigua, no tuvieron un efecto adverso significativo en los resultados. Se ha indicado que después de un trasplante, la quimioterapia adyuvante podría disminuir el riesgo de recurrencia del tumor.[19]

Pruebas (trasplante ortotópico):

  1. El registro United Network for Organ Sharing (UNOS) Standard Transplant and Research Files incluyó a todos los niños menores de 18 años en lista para trasplante de hígado en los Estados Unidos desde octubre 1987 hasta julio 2004. De estos niños, 135 presentaron hepatoblastoma y 41 presentaron carcinoma hepatocelular y ambos grupos recibieron trasplante de hígado.[20,21]
    • Las tasas de supervivencia a 5 años fue de 69% para el hepatoblastoma y de 63% para el carcinoma hepatocelular.
    • Las tasas de supervivencia a 10 años fueron similares a las tasas de 5 años.
  2. En un estudio de tres instituciones en niños con carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia general a 5 años sin enfermedad fue de aproximadamente 60%.[22]

La ejecución de los criterios de Milán para la selección de UNOS para receptores de hígado de cadáver sigue siendo polémica.[23] Es de hacer notar que los criterios de Milán para los trasplantes de hígado, están planteados para adultos con cirrosis y carcinoma hepatocelular. Estos no conciernen a los niños y adolescentes con carcinoma hepatocelular, especialmente aquellos sin cirrosis. Los trasplantes de hígado de donantes vivientes son más comunes entre niños y el resultado es similar a aquellos que reciben trasplante de hígado cadavérico.[24,25] En el carcinoma hepatocelular, la invasión vascular, la metástasis a distancia, compromiso de ganglio linfáticos, tamaño tumoral, y ser de sexo masculino constituyeron factores de riesgo significativos de recidiva. Debido a lo precario del pronóstico del paciente con carcinoma hepatocelular, el trasplante hepático debe tomarse en consideración en caso de trastornos como la tirosinemia y la colestasis intrahepático familiar al inicio del curso, antes de la evolución de una insuficiencia renal y neoplasia.

Resección quirúrgica para la enfermedad metastásica

El resecado quirúrgico de la enfermedad distante ha contribuido también con la cura de niños con hepatoblastoma. Se recomienda la resección de las metástasis pulmonares cuando el número de metástasis es limitado [26-28] y, con frecuencia, se realiza al mismo tiempo que la resección del tumor primario. Cuando es posible, se recomienda el resecado de áreas de la enfermedad localmente invasiva, como la del diafragma, y metástasis cerebrales aisladas.[29]

Quimioterapia

Los regímenes quimioterapéuticos que se usan en el tratamiento del hepatoblastoma y el carcinoma hepatocelular se describen en sus respectivas secciones (para mayor información, consultar las secciones Tratamiento del hepatoblastoma y el Tratamiento del carcinoma hepatocelular). La quimioterapia ha sido mucho más beneficiosa en el tratamiento del hepatoblastoma que en el carcinoma hepatocelular.[4,5,30-34]

El procedimiento diagnóstico habitual en los Estados Unidos es la quimioterapia preoperatoria cuando el tumor es irresecable, y quimioterapia posoperatoria luego de completarse la resección, aún si se administró quimioterapia preoperatoria. La quimioterapia preoperatoria es beneficiosa para los niños con hepatoblastoma; sin embargo, el uso de quimioterapia posoperatoria después de resecciones quirúrgicas definitivas o trasplante de hígado no se ha investigado de manera aleatorizada.

Radioterapia

Se cuestiona la utilidad de la radioterapia debido a que el hígado no tolera dosis altas de radiación.[31,35]

La radioterapia aun combinada con quimioterapia no ha curado a los niños con tumores irresecables. La radioterapia podría llenar un cometido en el manejo de los hepatoblastomas resecados de forma incompleta,[31,35] aunque un estudio con 154 pacientes de hepatoblastoma no confirmaron estos datos.[36] Este estudio observó que la radioterapia o una segunda resección de márgenes positivos podría no ser necesaria en pacientes con hepatoblastoma cuyo tumor residual es microscópico.[36]

Otros enfoques de tratamiento

Otros enfoques de tratamiento como la quimioembolización transarterial (QETA) se usa en aquellos pacientes con hepatoblastoma inoperable.[37,38] La QETA se usa en algunos niños para reducir el tumor y permitir el resecado.[38] La quimioterapia seguida por QETA, seguida por ecografía con enfoque de alta intensidad mostró resultados promisorios en China en pacientes de PRETEXT lll y lV, algunos de los cuales eran resecables pero no fueron operados porque los padres se opusieron.[39]

La radioembolización transarterial con cuentas de resina de itrio 90 se usa como paliativo en los niños con carcinoma hepatocelular.[40] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer primario de hígado en adultos).

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  4. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH, et al.: Hepatocellular carcinoma in children and adolescents: results from the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group intergroup study. J Clin Oncol 20 (12): 2789-97, 2002. [PUBMED Abstract]
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Hepatoblastoma

Incidencia

La incidencia anual de hepatoblastoma en los Estados Unidos parece haberse duplicado desde 0,8 (1975–1983) a 1,6 (2002–2009) por millón de niños de 19 años de edad o menos.[1,2] Se desconoce la causa de este incremento, pero el aumento en la supervivencia de lactantes prematuros de peso muy bajo, lo cual está relacionado con el hepatoblastoma, parece haber contribuido.[3] En Japón, el riesgo de hepatoblastomas entre niños que pesaron menos de 1.000 g al momento del nacimiento representa 15 veces más riesgo que en los niños con un peso normal al nacer.[4] Otros datos han confirmado la alta incidencia de hepatoblastoma cuando el peso al nacer es muy bajo entre los lactantes prematuros.[5] Los intentos para identificar los factores que resultan del tratamiento de lactantes prematuros no han revelado ninguna indicación de la causa para el aumento de hepatoblastoma.[3]

La edad en que se inicia el cáncer de hígado en los niños se relaciona con la histología del tumor. El hepatoblastoma, por lo general, se presenta antes de los 3 años de edad, y aproximadamente 90% de los tumores malignos del hígado en niños de 4 años o menos son hepatoblastomas.[6]

Factores de riesgo

Las condiciones relacionadas con un aumento en el riesgo de hepatoblastoma se describen en el Cuadro 2

Cuadro 2. Afecciones relacionadas con el hepatoblastoma
Trastornos relacionados Observaciones clínicas
Síndrome de Aicardi [7] Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome de Aicardi.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann [8,9] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome de Beckwith-Wiedemann y la hemihiperplasia).
Poliposis adenomatosa familiar [10-12] Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Poliposis adenomatosa familiar.
Enfermedades de acumulación de glucógeno l-lV [13] Los síntomas varían por trastorno individual.
Lactantes con peso bajo al nacer [3-5,14,15] Neonatos prematuros y pequeños para la edad de gestación.
Síndrome Simpson-Golabi-Behmel [16] Macroglosia, macrosomía, anomalías renales y esqueléticas, y aumento en el riesgo de tumor de Wilms.
Trisomía 18, otras trisomías [17] Trisomía 18: microcefalia y micrognatia, puños cerrados con dedos superpuestos y retraso del desarrollo. La mayoría de los pacientes (>90%) mueren durante el primer mes de vida.

Síndrome de Aicardi

Se presume que el síndrome de Aicardi es una afección relacionada con el cromosoma X que se presenta exclusivamente en las mujeres, lo que lleva a la hipótesis de que una mutación en el cromosoma X causa mortalidad en los varones. Este se define clásicamente como agenesia del cuerpo calloso, lagunas coriorretinianas, y espasmos infantiles, con una cara característica. Con frecuencia se observan defectos adicionales del encéfalo, ojo y defectos costovertebrales.[7]

Síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia

La incidencia del hepatoblastoma aumenta entre 1.000 a 10.000 veces en niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann.[9,18] El hepatoblastoma también aumenta en la hipertrofia, ahora llamada hemihiperplasia, una afección que resulta en asimetría entre el lado derecho e izquierdo del cuerpo cuando una parte del cuerpo crece más rápido que lo normal.[19,20]

El síndrome de Beckwith-Wiedemann, por lo general, lo causa los cambios epigenéticos y es esporádico. También lo puede causar las mutaciones genéticas y ser familiar. Cualquier mecanismo se puede relacionar con un aumento de la incidencia de los tumores embrionarios, como el tumor de Wilms y el hepatoblastoma.[9] La expresión de ambos alelos IGFR2 y el consiguiente aumento de la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) han sido implicados en la macrosomía y los tumores embrionarios del síndrome de Beckwith-Wiedemann.[9,21] Cuando son esporádicos, los tipos de tumores embrionarios relacionados con el síndrome de Beckwith-Wiedemann con frecuencia se han sometido a cambios somáticos en el locus del síndrome de Beckwith-Wiedemann y el IGF-2.[22,23] La genética de los tumores en niños con hemihiperplasia no se ha definido con claridad.

Para identificar neoplasias malignas abdominales en estadio temprano, todos los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann o hemihiperplasia aislada deben someterse con frecuencia a exámenes de detección para diversos tipos de tumores mediante ecografía abdominal.[20] El uso de las concentraciones de alfafetoproteína (AFP) ha ayudado en la detección a tiempo del hepatoblastoma en estos niños.[24] Debido a que el hepatoblastoma en el síndrome de Beckwith-Wiedemann se detecta en estadio temprano y los tumores son pequeños, se ha indicado que puede reducirse el tratamiento después de la cirugía.[18]

Poliposis adenomatosa familiar

Hay una relación entre el hepatoblastoma y la poliposis adenomatosa familiar (PAF); los niños en familias portadoras del gen APC , tienen riesgo de hepatoblastoma que se multiplica por 800. Sin embargo, se informa que el hepatoblastoma se presenta en menos de 1% de los miembros de familias con PAF, pero los exámenes de detección del hepatoblastoma entre miembros de familias con PAF mediante el uso de ecografía y concentraciones de AFP resulta polémico.[10-12,25] No obstante, un estudio de 50 niños consecutivos con hepatoblastoma esporádico aparente, indicó que 5 niños (10%) presentaron mutaciones de la línea germinal APC.[25] Las pruebas actuales no descartan la posibilidad de que la predisposición a un hepatoblastoma podría estar limitada a un subconjunto específico de mutaciones en APC. Otro estudio de niños con hepatoblastoma observó una primacía de la mutación en la región 5' del gen, pero algunos pacientes presentaron mutaciones más cercanas a la región 3'.[26] Este estudio preliminar provee algunas pruebas de que los exámenes de detección en niños con hepatoblastoma para las mutaciones APC y cáncer de colon podría ser apropiada.

En ausencia de las mutaciones de la línea germinal APC, el hepatoblastoma infantil no tiene mutaciones somáticas en el gen APC; sin embargo, estos con frecuencia traen mutaciones en el gen de beta-catenina cuya función está estrechamente relacionada con el APC.[27]

Diagnóstico

Siempre se indica biopsia del tumor a fin de asegurar el diagnóstico de un tumor de hígado excepto en las siguientes circunstancias:

  • En el hemangioendotelioma infantil de hígado, el cual se puede diagnosticar mediante imaginología.
  • En el coriocarcinoma hepático infantil, el cual se puede diagnosticar mediante imaginología y una gonadotropina coriónica humana ß (ß-hCG) muy elevada.[28]

Los marcadores tumorales AFP y ß-hCG son muy útiles para el diagnóstico y tratamiento de los tumores del hígado. Si bien, la AFP está elevada en la mayoría de los niños con neoplasia hepática, no es patognomónica de un tumor maligno del hígado.[29] La concentración de AFP puede ser elevada debido a un tumor benigno, al igual que un tumor sólido maligno. La concentración de AFP es muy alta en los neonatos y va decayendo después del nacimiento. La semivida del AFP es de 5 a 7 días, y para el año de edad, debería ser menor de 10 ng/ml.[30]

Pronóstico y factores pronósticos

La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años en los niños con hepatoblastoma es 70%.[31,32] Los neonatos con hepatoblastoma tienen resultados comparables con los niños mayores hasta los cinco años.[33]

Los grupos de estudios individuales sobre el cáncer infantil han intentado definir la importancia relativa de una variedad de factores pronósticos presentes al momento del diagnóstico y en respuesta al tratamiento.[34,35]

Los factores que afectan el pronóstico incluyen los siguientes:

  • Grupo PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT): en los estudios del International Childhood Liver Tumors Strategy Group (SIOPEL), presentar grupos de PRETEXT bajos al momento del diagnóstico, es decir (tumores PRETEXT I, II y III) es un buen factor pronóstico, donde PRETEXT IV es un factor pronóstico precario. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Estratificación del tumor mediante imaginología y estadificación posquirúrgica para el cáncer de hígado en la infancia).
  • Estadio tumoral: en los estudios del Children's Oncology Group (COG), los tumores en estadio l que fueron resecados al momento del diagnóstico y los tumores con histología fetal pura, cuentan con un buen pronóstico. El tratamiento de estos tumores es diferente al de los tumores en otros estadios y características histologías. La metástasis se considera un factor pronóstico precario.
  • Factores relacionados con el tratamiento:

    Cirugía: para curar el hepatoblastoma se requiere un resecado tumoral macroscópico. Los hepatoblastomas son por lo general multifocales y por tanto, el resecado es posible. Si se extirpa un hepatoblastoma en su totalidad, la mayoría de los pacientes sobreviven, pero debido al compromiso vascular u otros compromisos, menos de un tercio de los pacientes presentan lesiones factibles de resecado completo al momento del diagnóstico. Por tanto, es de suma importancia que un niño con probabilidades de presentar un hepatoblastoma, sea evaluado por un cirujano pediatra con experiencia en la resección de hepatoblastomas en niños y tenga acceso a un programa de trasplante de hígado. En los tumores avanzados, el tratamiento quirúrgico del hepatoblastoma es un procedimiento complicado. Las complicaciones posoperatorias en los pacientes de riesgo alto disminuyen la tasa de supervivencia general.[36]

    Quimioterapia: la quimioterapia con frecuencia disminuye el tamaño y la extensión del hepatoblastoma, permitiendo un resecado completo.[37-41] El trasplante ortotópico de hígado provee una opción de tratamiento adicional para pacientes cuyos tumores permanecen irresecables luego de una quimioterapia preoperatoria;[42,43] sin embargo, la presencia de tumor residual microscópico en los márgenes quirúrgicos no evita un resultado favorable.[44,45] Esto se debe a cursos adicionales de quimioterapia que se administraron antes o después de la resección.[37,38,44]

    (Para mayor información sobre los resultados relacionados con regímenes quimioterapéuticos específicos, consultar el Cuadro 4 ).

  • Factores relacionados con los marcadores tumorales:

    Noventa por ciento de los pacientes con hepatoblastoma y dos tercios de los pacientes con carcinoma hepatocelular muestran que el marcador tumoral del suero AFP aumenta en forma paralela a la actividad de la enfermedad. Las concentraciones de AFP al momento del diagnóstico y la tasa de disminución durante el tratamiento se comparan con un rango normal ajustado por edad. La ausencia de una disminución significativa en las concentraciones de AFP con el tratamiento podría predecir una reacción precaria ante el tratamiento.[46]

    La carencia de concentraciones elevadas de AFP al momento del diagnóstico (AFP menor de 100 ng/ml) se presenta en un porcentaje pequeño de niños con hepatoblastoma y parece estar relacionado con un pronóstico muy precario, al igual que con la variante de hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas. Algunas de estas variantes no expresan INI1 debido a una mutación en INI1 y se podrían considerar como tumores rabdoides del hígado; todos hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas que se analizan a ver si hay pérdida de la expresión de INI1 mediante inmunohistoquímica.[47-52]

    Las concentraciones de ß-hCG podrían estar elevadas en niños con hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular, que podría resultar en pubertad precoz en los varones.[53,54]

  • Características histológicas del tumor:

    (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre características histológicas).

Se han indicado otras variables como factor pronóstico precario, pero la importancia relativa del significado pronóstico ha sido difícil de definir. En el estudio SIOPEL-1, un análisis multivariado de factores pronósticos luego de una reacción positiva ante la quimioterapia, indicó solamente una variable, PRETEXT, que predijo la SG, mientras que la metástasis y el PRETEXT pronosticó la supervivencia sin complicaciones (EFS).[47] En un análisis de un estudio intergrupal estadounidense a partir del diagnóstico, se encontró que la histología fetal pura, la histología indiferenciada de células pequeñas y una AFP menor de 100 ng/ml constituyeron factores pronósticos en un análisis de orden logarítmico. PRETEXT fue un factor pronóstico entre los pacientes designados como grupo lll, pero no en el grupo lV.[51,55]

Características histológicas

El hepatoblastoma surge a partir de precursores de los hepatocitos y pueden presentar diversas morfologías, como las siguientes:[56]

  • Células pequeñas que no reflejan diferenciación epitelial o estromal.
  • Células embrionarias epiteliales que semejan el epitelio del hígado entre las 6 y 8 semanas de gestación.
  • Hepatocitos fetales bien diferenciados, morfológicamente indistinguibles de las células hepáticas del feto.

En la mayoría de los casos, el tumor consiste de una mezcla de precursores de hepatocitos epiteliales. Alrededor de 20% de los tumores presentan derivados del estroma como elementos osteoideo, condroideo y rabdoideo. Ocasionalmente, se encuentran elementos neurales, melanocíticos, escamosos y enteroendocrinos. Los siguientes dos subtipos histológicos presentan importancia clínica.

Hepatoblastoma de histología fetal pura

Los análisis de pacientes con hepatoblastomas previamente resecados (antes de aplicarse quimioterapia) indican que los pacientes con tumores de histología fetal pura presentan un mejor pronóstico que los pacientes con una mezcla de componentes embrionarios más primitivos y de multiplicación celular rápida u otros tejidos indiferenciados. Los estudios dan cuenta de lo siguiente:

  1. En un estudio de pacientes con hepatoblastoma y tumores de histología fetal pura se observó lo siguiente:[39]
    • La tasa de supervivencia en pacientes que recibieron cuatro dosis de doxorrubicina como fármaco único fue de 100%. Esto indicó que los pacientes con tumores de histología fetal pura podrían no necesitar quimioterapia después de un resecado completo.[57,58]
  2. En un estudio del COG (COG-P9645), 16 pacientes de hepatoblastoma de histología fetal pura con dos mitosis o menos por 10 campos de gran aumento en el microscopio, no se les administró quimioterapia. De manera retrospectiva, sus grupos de PRETEXT fueron grupos I (n = 4), grupo II (n = 6), y grupo III (n = 2).[59]
    • La supervivencia fue de 100% sin la administración de quimioterapia.
    • Los 16 pacientes que participaron en este estudio estaban vivos sin presentar indicios de enfermedad en una mediana de seguimiento de 4,9 años (rango de 9 meses a 9,2 años).

Por tanto, la resección completa de un hepatoblastoma fetal puro podría evitar la necesitad de quimioterapia.

Hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas

El hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas es una variante poco común del hepatoblastoma que representa un porcentaje pequeño de todos los hepatoblastomas. Este tiende a presentarse a una edad temprana (6–10 meses) en comparación con otros casos de hepatoblastoma [51,60] y se relaciona con concentraciones de AFP que son normales para la edad al momento de presentarse.[50,60]

Histológicamente, el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciado se tipifica por una población difusa de células pequeñas con citoplasmas escaso semejante a los neuroblastos.[61]

Ocasionalmente, los hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas son idénticos a los tumores rabdoides malignos y presentan las siguientes anomalías características.

  • Anomalías cromosómicas. Estas anomalías incluyen desplazamientos que implican un punto de ruptura en el cromosoma 22q11 y eliminación homocigótica en la región del cromosoma 22q12 que alberga el gen SMARCB1/INI1.[60,62]
  • Carencia de INI1. La imposibilidad de detección del INI1 mediante inmunohistoquímica es otra de las características compartida por algunos hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas y tumores rabdoides malignos.[60]
  • Pronóstico precario. La tercera característica compartida entre los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas y los tumores rabdoides es lo precario del pronóstico que se relaciona con cada uno.[51,60,63]

Los pacientes con hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas cuyos tumores son irresecables cuentan con un pronóstico particularmente precario.[60] Los pacientes con tumores en estadio l parecen presentar un aumento en el riesgo de que el tratamiento no funcione ante la presencia de elementos de células pequeñas.[64] Por esta razón, los tumores compuestos de histología fetal pura o una mezcla de células fetales y embrionarias deben someterse a un análisis histológico ya que un foco pequeño con histología de células pequeñas indiferenciadas indica la necesidad de quimioterapia intensiva.[64] En el estudio actual del COG, COG-AHEP0731, se investiga un tratamiento radical para esta histología. En este estudio, el hepatoblastoma que de otra forma se consideraría de riesgo bajo o muy bajo, sube a un grado de riesgo intermedio de encontrarse elementos de células pequeñas indiferenciadas (para mayor información, consultar el Cuadro 3).

Estratificación de riesgo

Hay diferencias significativas en la estratificación de riesgo que se usa para determinar el tratamiento en los grupos de estudios de niños con cáncer que hace que sea difícil la comparación de los resultados de los tratamientos administrados. En el Cuadro 3 se muestra el carácter variable en la definición de grupos de riesgos.

Cuadro 3. Comparación del uso de PRETEXT en los esquemas de estratificación de riesgos para el hepatoblastomaa,b
  COG (AHEP-0731) SIOPEL (SIOPEL-3, HR 4, 6) GPOH JPLT (JPLT 2 y 3)
AFP = alfafetoproteína; COG = Children's Oncology Group; GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; CPI = células pequeñas indiferenciadas; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group.
aAdaptación de Czauderna et al.[55]
bConsultar el Cuadro 1 para mayor información sobre las anotaciones que se usan en PRETEXT.
cLas definiciones de COG y PRETEXT sobre compromisos vasculares difieren.
Riesgo muy bajo PRETEXT I o II; histología fetal pura; resección primaria al momento del diagnóstico.      
Riesgo bajo o riesgo estándar PRETEXT I o II de cualquier histología con resección primaria al momento del diagnóstico PRETEXT I, II o III PRETEXT I, II o III PRETEXT I, II o III
Riesgo intermediob PRETEXT II, III, o IV irresecable al momento del diagnóstico; o V+c, P+, E+; características histológicas de CPI     PRETEXT IV o cualquier PRETEXT con ruptura; o N1, P2, P2a, V3, V3a; o multifocal
Riesgo altob Cualquier PRETEXT con M+; concentración de AFP <100 ng/ml Cualquier PRETEXT; V+, P+, E+, M+; características histológicas de CPI; concentración de AFP <100 ng/ml; ruptura del tumor Cualquier PRETEXT con V+, E+, P+, M+ o multifocal Cualquier PRETEXT con M1 o N2; o concentración de AFP <100 ng/ml

Tratamiento del hepatoblastoma

La quimioterapia con base en el cisplatino produjo una tasa de supervivencia de más de 90% en los niños con PRETEXT AND POST-Treatment EXTent (POSTTEXT) I y II con enfermedad resecable antes y después de la quimioterapia.[38,40,48]

Los regímenes quimioterapéuticos que se usan para el tratamiento del hepatoblastoma y sus respectivos resultados se describen en el Cuadro 4. (Para mayor información que describa cada estadio, consultar la sección Estratificación tumoral mediante imaginología y estadificación posquirúrgica en el cáncer de hígado infantil).

Cuadro 4. Resultados de los ensayos multicéntricos sobre el hepatoblastomaa
Estudio Régimen quimioterapéutico Números de pacientes Resultados
AFP = alfafetoproteína; C5V = cisplatino, 5-fluorouracilo (5FU) y vincristina; CARBO = carboplatino; CCG = Children’s Cancer Group; CDDP = cisplatino; CITA = pirarubicina-cisplatino; COG = Children's Oncology Group; DOXO = doxorrubicina; SSC = supervivencia sin complicaciones; GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); RA = riesgo alto; IFOS = ifosfamida; IPA = ifosfamida, cisplatino, y doxorrubicina; JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; NR = no registrado; SG = supervivencia general; PLADO = cisplatino y doxorrubicina; POG = Pediatric Oncology Group; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group; RE = riesgo estándar; SUPERPLADO = cisplatino, doxorrubicina, y carboplatino; THP = tetrahidropranilo-adriamycin (pirarrubicina); VP = vinorelbina y cisplatino; VPE+ = venoso, portal y compromiso extrahepático; VP16 = etopósido.
aAdaptado de Czauderna et al.[55] y Meyers et al.[65]
bEl estudio cerró antes de tiempo debido a resultados inferiores en el grupo CDDP/CARBO.
INT0098 (CCG/POG) 1989–1992 C5V vs. CDDP/DOXO Estadio I/II: 50 SSC/SG a 4 años:
I/II = 88%/100% vs. 96%/96%
Estadio III: 83 III = 60%/68% vs. 68%/71%
Estadio IV: 40 IV = 14%/33% vs. 37%/42%
P9645 (COG)b 1999–2002 C5V vs. CDDP/CARBO Estadio I/II: Pendiente de publicación SSC a 1 año:
I/II: Pendiente de publicación
Estadio III: 38 III/IV: C5V = 51%; CDDP/CARBO = 37%
Estadio IV: 50
HB 94 (GPOH) 1994–1997 I/II: IFOS/CDDP/DOXO Estadio I: 27 SSC/SG a 4 años:
I = 89%/96%
Estadio II: 3 II = 100%/100%
III/IV: IFOS/CDDP/DOXO + VP/CARBO Estadio III: 25 III = 68%/76%
Estadio IV: 14 IV = 21%/36%
HB 99 (GPOH) 1999–2004 RE: IPA RE: 58 SSC/SG a 3 años:
RE = 90%/88%
RA: CARBO/VP16 RA: 42 RA = 52%/55%
SIOPEL-2 1994-1998 RA: PLADO PRETEXT I: 6 SSC/SG a 3 años:
RE: 73%/91%
PRETEXT II: 36
PRETEXT III: 25
RA: CDDP/CARBO/DOXO PRETEXT IV: 21 RA: IV = 48%/61%
Metástasis: 25 RA: metástasis = 36%/44%
SIOPEL-3 1998-2006 RE: CDDP vs. PLADO RE: PRETEXT I: 18 SSC/SG a 3 años:
RA: CDDP = 83%/95%; PLADO = 85%/93%
PRETEXT II: 133
PRETEXT III: 104
RA: SUPERPLADO RA: PRETEXT IV: 74 RA: general = 65%/69%
VPE+: 70  
Metástasis: 70 Metástasis = 57%/63%
AFP <100 ng/ml: 12  
SIOPEL-4 2005-2009 RA: bloque A: semanal; CDDP/3 DOXO semanal; bloque B: CARBO/DOXO PRETEXT I: 2 SSC/SG a 3 años:
Todo RA = 76%/83%
PRETEXT II: 17
PRETEXT III: 27
PRETEXT IV: 16 RA: IV = 75%/88%
Metástasis: 39 RA: Metástasis = 77%/79%
JPLT 1 1991-1999 I/II: CDDP(30)/THP-DOXO Estadio I: 9 SSC/SG a 5 años:
I = SI/100%
Estadio II: 32 II = NR/76%
III/IV: CDDP(60)/THP-DOXO Estadio IIIa: 48 IIIa = NR/50%
Estadio IIIb: 25 IIIb = NR/64%
Estadio IV: 20 IV = NR/77%
JPLT 2 1999-2010 I: Dosis baja CDDP-pirarrubicina PRETEXT I–IV: 212 SSC/SG a 5 años:
  I = NR/100%
II–IV: CITA   II = NR/89%
  III = NR/93%
  IV = NR/63%
Metástasis: Quimioterapia de dosis alta + trasplante de células madre   Metástasis = 32%

Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma recién diagnosticado dependen de los siguientes:

  • Si el cáncer se puede resecar al momento del diagnóstico.
  • Histología tumoral.
  • Cómo reacciona el cáncer ante la quimioterapia.
  • Si el cáncer ha hecho metástasis.

Opciones de tratamiento del hepatoblastoma resecable al momento del diagnóstico

Aproximadamente del 20 al 30% de los niños con hepatoblastoma presentan enfermedad resecable al momento del diagnóstico. El pronóstico varía dependiendo del subtipo histológico:

  • Histología fetal pura (4% del hepatoblastoma) cuenta con 3 a 5 años de tasa de SG de 100% con quimioterapia mínima o no adyuvante.[39,51,59]
  • Las histología fetal que no es pura, y los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas presentan una tasa de SG de 3 a 4 años de 90 a 100% con quimioterapia adyuvante.[39,40,48,51,66]
  • Si hay presencia de elementos de células pequeñas indiferenciadas la tasa de supervivencia a 3 años es entre 40 y 70%.[50,51]

El tratamiento del hepatoblastoma que se puede resecar al momento del diagnóstico depende de la histología del tumor.

Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma de histología fetal pura incluyen lo siguiente:

  1. Resecado quirúrgico completo seguido de espera cautelosa o quimioterapia.[59]

Pruebas (resección quirúrgica completa seguida de espera cautelosa o quimioterapia):

  1. En un ensayo clínico prospectivo del COG (INT0098), nueve niños en estadio l con histología fetal pura (completamente resecada) y menos de dos mitosis por campo de gran aumento se trataron con doxorrubicina adyuvante durante cuatro ciclos. Los nueve niños presentaron 100% SSC y SG con una mediana de seguimiento de 5,1 años.[59]
  2. En el estudio del COG, P9645 (NCT00003994), se administró quimioterapia a 16 pacientes con tumores en estadio l (totalmente resecados) que presentaban histología fetal pura y recibieron quimioterapia sin adyuvantes; el SSC y la SG fueron de 100%, incluyendo a un paciente que se sometió a una segunda cirugía para abordar los márgenes positivos de un tumor. En una clasificación retrospectiva PRETEXT de 21 de estos 25 pacientes con datos adecuados, PRETEXT I, II, y III se encontraron en siete, diez y cuatro pacientes.[59]
  3. En las siguientes series pequeñas se informó del tratamiento con quimioterapia radical de un foco pequeño de histología indiferenciada de células pequeñas en lo que de otra forma sería un tumor de histología fetal pura, lo que resalta la importancia de un análisis histológico completo de una aparente histología fetal pura.[64] En un estudio retrospectivo con 16 pacientes de hepatoblastoma que fueron tratados en diversas instituciones, se sometió a los pacientes a resección quirúrgica completa, pero también se encontraron elementos (y en algunos casos predominancia) de unas características histológicas de células pequeñas en el tumor resecado. Diez de 16 pacientes recidivaron, y cinco de estos pacientes murieron por hepatoblastoma.[64]

Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma de histología fetal impura incluyen lo siguiente:

  1. Resecado quirúrgico macroscópico (con márgenes microscópicos o sin estos) y quimioterapia preoperatoria o posoperatoria.

Prueba de (resección quirúrgica completa, con márgenes microscópicos o sin estos, y quimioterapia preoperatoria o posoperatoria):

  1. Una escisión quirúrgica macroscópica con márgenes microscópicos o sin estos, seguida de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con cisplatino, vincristina y fluorouracilo o cisplatino y doxorrubicina o cisplatino solo.[38-40,48]

    Una segunda resección de márgenes positivos o radioterapia podrían no ser necesarias en los pacientes de hepatoblastoma con resecado incompleto cuyo tumor residual es microscópico y que de manera subsiguiente recibe quimioterapia.[44,52]

  2. En un estudio europeo que se condujo entre 1990 y 1994, 11 pacientes presentaron tejido tumoral en los márgenes quirúrgicos luego de una resección hepática y dos pacientes murieron, ninguno de los cuales presentó una recurrencia local. Ninguno de los once pacientes se sometieron a una segunda resección y solo un paciente recibió radioterapia posoperatoria. Todos los pacientes se trataron con cuatro ciclos de cisplatino y doxorrubicina antes de cirugía y recibieron dos ciclos de quimioterapia posoperatoria.[44]
  3. En otro estudio europeo del hepatoblastoma de riesgo alto, 11 pacientes presentaron residuo tumoral microscópico como remanente de la cirugía inicial y recibieron de dos a cuatro ciclos posoperatorios de quimioterapia sin cirugía adicional. De estos 11 pacientes, 9 sobrevivieron.[52]
  4. En el estudio SIOPEL-2, 13 de los 13 pacientes con márgenes de resección microscópica positiva sobrevivieron.[48]
  5. Un estudio clínico con distribución al azar mostró que los tratamientos con cisplatino/vincristina/fluorouracilo y cisplatino/doxorrubicina eran similares en su eficacia contra el hepatoblastoma.[39]
    • Si bien los resultados fueron nominalmente más altos en los niños que recibieron cisplatino o doxorrubicina, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
    • Durante una comparación, la combinación cisplatino/vincristina/fluorouracilo fue significativamente menos tóxica que las dosis de cisplatino/doxorrubicina.

Los resultados de los ensayos clínicos quimioterapéuticos se describen en el Cuadro 4.

Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma irresecable o que no se resecó al momento del diagnóstico

La ruptura del tumor al momento de presentación, que resulta en una hemorragia significativa que se puede controlar por embolización arterial transcatéter o resección parcial a fin de estabilizar al paciente, no exime de un resultado favorable cuando se sigue con quimioterapia y cirugía definitiva.[67]

Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma que no es resecable o que no se extirpa al momento del diagnóstico incluyen lo siguiente:

  1. La quimioterapia seguida de una reevaluación de la resecabilidad quirúrgica y resección quirúrgica completa.
  2. La quimioterapia seguida de reevaluación de la resecabilidad quirúrgica y trasplante ortotópico del hígado.[40,42,68-71]
  3. Quimioembolización transarterial (QETA). La QETA se puede usar para mejorar la resecabilidad antes de los enfoques quirúrgicos definitivos.[72,73]

En años recientes, casi todos los niños con hepatoblastoma han sido tratados con quimioterapia, y en los centros europeos, los niños con hepatoblastoma resecable se tratan con quimioterapia preoperatoria, lo que podría reducir la incidencia de complicaciones quirúrgicas al momento de la resección.[40,44,48] La quimioterapia preoperatoria ha mostrado ser beneficiosa en los niños con hepatoblastoma. Por el contrario, un estudio intergrupal estadounidense sobre el tratamiento de niños con hepatoblastomas alentó las resecciones al momento del diagnóstico para todos los tumores factibles de resección sin riesgos excesivos. El estudio (COG-P9645) no trató a niños con tumores en estadio l con histología fetal pura con quimioterapia preoperatoria o posoperatoria a menos que presentaran enfermedad evolutiva.[59] En este estudio la mayoría de los tumores PRETEXT III y todos los PRETEXT IV se trataron con quimioterapia antes de la resección o el trasplante.

Los pacientes cuyos tumores permanecen irresecables deben considerarse aptos para un trasplante de hígado.[40,42,68-71] En la presencia de características que predicen irresecabilidad, es de suma importancia coordinar a tiempo con un servicio de trasplante de hígado para niños.[49]

Pruebas (quimioterapia seguida de reevaluación de la resecabilidad quirúrgica y resección quirúrgica completa):

  1. En el estudio SIOPEL (SIOPEL-1), la quimioterapia preoperatoria (doxorrubicina y cisplatino) se le administró a todos los niños con hepatoblastoma con metástasis o sin esta. La quimioterapia se toleró bien. Luego de la quimioterapia, y excluyendo a aquellos que recibieron trasplante de hígado (menos de 5% de los pacientes), se sometieron a resección completa.[40]
    • La resección completa se obtuvo en 87% de los niños.
    • Esta estrategia produjo una SG de 75% a los 5 años del diagnóstico.
  2. Idénticos resultados se observaron en un estudio internacional de seguimiento (SIOPEL-2).[48]
  3. SIOPEL comparó cisplatino solo con cisplatino y doxorrubicina en pacientes de hepatoblastoma con riesgo preoperatorio estándar. El riesgo estándar se definió como un tumor confinado al hígado sin afectar más de tres sectores.[66][Grado de comprobación:1iiA]
    • Las tasas de resección fueron similares para los grupos de cisplatino (95%) y de cisplatino/doxorrubicina (93%).
    • Las tasas de SG fueron también similares para los grupos de cisplatino (95%) y de cisplatino/doxorrubicina (93%).
  4. En un estudio piloto, el SIOPEL-3HR, se administró cisplatino alternando con carboplatino/doxorrubicina en dosis altas a los pacientes de hepatoblastoma con riesgo alto.[52]
    • En 74 pacientes con tumores PRETEXT IV, 22 de los cuales también presentaron metástasis, 31 se convirtieron en resecables y 26 se sometieron a trasplante. La SG a 3 años de este grupo fue 69% ± 11%.
    • De los 70 pacientes con metástasis inscritos en este ensayo, la tasa de SSC a 3 años fue de 56% y la tasa de SG fue de 62%. De los pacientes con metástasis de pulmón, 50% lograron remisión completa de las metástasis con solo quimioterapia (sin cirugía pulmonar).
  5. En SIOPEL-4, la dosis de cisplatino fue intensificada (frecuencia, cada 2 semanas) en un estudio prospectivo de un solo grupo. La SSC a tres años fue de 76% y la SG fue de 83%. La toxicidad fue importante pero aceptable.[45][Grado de comprobación: 2A]
  6. Aproximadamente en 75% de los niños y adolescentes con hepatoblastoma irresecable, los tumores se pueden convertir en resecables con quimioterapia preoperatoria con base en el cisplatino, y 60 a 65% sobrevivirá sin enfermedad.[74]
  7. La combinación de ifosfamida, cisplatino, y doxorrubicina seguida de resección posinducción también se usa en el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzado.[75]
  8. En los Estados Unidos, los tumores irresecables se tratan con quimioterapia antes de la resección o el trasplante.[37-39,59] Sobre la base de la imaginología radiográfica, la mayoría de los hepatoblastomas en estadios lll y lV se tornan resecables luego de dos cursos de quimioterapia.[76]

La quimioterapia, seguida de QETA seguida de ecografía enfocada de intensidad alta, mostró resultados promisorios en China con los pacientes de hepatoblastoma en PRETEXT III y IV, algunos de los cuales eran resecables pero que no se sometieron a resección quirúrgica debido a la negativa de los padres.[77]

Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma con metástasis al momento del diagnóstico

Los resultados de la metástasis del hepatoblastoma son precarios, pero la supervivencia a largo plazo y la cura son posibles.[37-39] Las tasas de supervivencia a 3 y 5 años oscilan entre el 20 y 60%.[52,78,79]

Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma metastásico al momento del diagnóstico incluyen lo siguiente:

  1. Quimioterapia seguida de reevaluación de la resecabilidad quirúrgica.
    • Si el tumor primario y la enfermedad extrahepática es resecable luego de la quimioterapia, resección quirúrgica seguida de quimioterapia adicional.
    • Si la enfermedad extrahepática está en remisión completa luego de quimioterapia o cirugía, pero el tumor primario permanece irresecable, trasplante ortotópico del hígado.
    • Si la enfermedad extrahepática no es resecable o el paciente no es apto para el trasplante, quimioterapia adicional, QETA o radioterapia.

El régimen quimioterapia combinada estándar es de cuatro ciclos de cisplatino/vincristina/fluorouracilo [39] o doxorrubicina/cisplatino [40,59,78] seguida de la intención de un resección tumoral completa. Si el tumor se extirpa en su totalidad, por lo general se administran dos ciclos posoperatorios de la misma quimioterapia. Hay informes de resultados con diferentes regímenes quimioterapéuticos (para mayor información, consultar el Cuadro 4).

La quimioterapia de dosis alta con células madre como profilaxis anticitotóxica no parece ser más eficaz que la quimioterapia estándar multifarmacológica.[80]

Prueba (quimioterapia seguida de reevaluación de resecabilidad quirúrgica; resección quirúrgica completa del tumor primario y enfermedad extrahepática seguida de quimioterapia adicional):

  1. El estudio SIOPEL-1 empleó un régimen bien tolerado de quimioterapia con doxorrubicina/cisplatino.[40]
    • Cerca del 50% de los pacientes con metástasis al momento de presentación sobrevivieron 5 años después del diagnóstico. La mitad de estos sobrevivientes presentaron enfermedad evolutiva que se trató eficazmente con cirugía y otras intervenciones.
  2. En casos poco frecuentes, la quimioterapia ha erradicado las metástasis pulmonares y eliminado los focos de tumores multinodulares en el hígado. En el estudio SIOPEL-3HR, los pacientes con enfermedad metastásica se trataron con quimioterapia multifarmacológica intensiva derivada del platino y la doxorrubicina.[52]
    • Este régimen indujo a una regresión completa en aproximadamente 50% de los pacientes con una SSC subsiguiente a 3 años de 56%.
  3. Un ensayo prospectivo de factibilidad, (SIOPEL-4 [NCT00077389]) de dosis densa de quimioterapia derivada del cisplatino y cirugía radical, se evaluó a 62 pacientes con hepatoblastoma de riesgo alto.[45][Grado de comprobación: 3iiDi]
    • Este régimen de tratamiento dio como resultado una SSC a los tres años de 76% y una SG de 83%.
    • De los 37 pacientes con metástasis distante durante el estudio, 27 (78%) permanecieron sin enfermedad a los 3 años.
  4. Un ensayo clínico aleatorizado comparó cisplatino/vincristina/fluorouracilo con cisplatino/doxorrubicina. Si bien el resultado fue nominalmente mejor para los niños que recibieron cisplatino/doxorrubicina, esta diferencia no fue estadísticamente significativa y la combinación cisplatino/vincristina/fluorouracilo fue menos tóxica que el régimen de cisplatino/doxorrubicina.[39]
  5. El régimen de cisplatino/doxorrubicina que se usó en los estudios internacionales parece que fue menos tóxico que el que se usó en el estudio de Norteamérica.[40]
  6. En el SIOPEL-2, la adición de carboplatino para intensificar el cisplatino/doxorrubicina no produjo aumento en eficacia.[48]
  7. En el estudio del COG p9605, un régimen de tratamiento intensificado de platino alternado con cisplatino y carboplatino se vinculó con un resultado precario en la SSC.[81]
  8. En el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzado se usa una combinación de ifosfamida, cisplatino y doxorrubicina.[75]

En los pacientes con resección del tumor primario, cualquier remanente de metástasis pulmonar se extirpa quirúrgicamente de ser posible.[78] Una revisión de los pacientes tratados en un ensayo intergrupal en los EE. UU. indicó que la resección de las metástasis se puede hacer al momento de la resección del tumor primario.[79][Grado de comprobación: 3iiA]

Si la enfermedad extrahepática está en remisión completa luego de la quimioterapia y el tumor primario permanece irresecable, se puede realizar un trasplante ortotópico.[45,52,59,75]

El resultado del desenlace, suele discrepar en aquellos pacientes con metástasis de pulmón al momento del diagnóstico que se sometieron a trasplante ortotópico del hígado luego de una resolución completa de la enfermedad pulmonar como reacción a la quimioterapia pretrasplante. Algunos estudios informan de resultados favorables para estos grupos,[45,52,75] mientras que otros han notado tasas altas de recurrencia de hepatoblastoma.[42,68,71,72] Todos estos estudios están limitados por un pequeño número de pacientes; se necesitan más estudios para definir mejor los resultados en este subconjunto de pacientes.

Si la enfermedad extrahepática no es resecable después de la quimioterapia o el paciente no está apto para el trasplante, los enfoques alternos de tratamiento son los siguientes:

  • Fármacos quimioterapéuticos no estandarizados. Los fármacos quimioterapéuticos no estandarizados como el irinotecán, dosis altas de cisplatino/etopósido o infusión continua de doxorrubicina.[82-84]; [85][Grado de comprobación: 3iiA]
  • Quimioembolización transarterial.[73,86]
  • Radioterapia.[87]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hepatoblastoma recién diagnosticado

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • COG-AHEP0731 (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed Liver Cancer): en todos los tumores PRETEXT I se intenta lograr un resecado completo al igual que en los PRETEXT II con márgenes radiográficos mayores de 1 cm en la vena hepática media, la vena cava inferior retrohepática y la bifurcación portal. El tipo PRETEXT l de histología fetal pura con concentraciones de AFP mayores de 100 ng/ml, con células no pequeñas indiferenciadas (de riesgo muy bajo) se trata con resección y observación sin quimioterapia.

    Todos los pacientes con hepatoblastoma metastásico y los pacientes con cualquier estadio o grupo de PRETEXT con hepatoblastoma y AFP inicial menor de 100 ng/ml, se tratan con una combinación novedosa de vincristina, irinotecán, y temsirolimús (VIT) para estimar la tasa de reacción de esta combinación nueva de fármacos. Este régimen incluye dos ciclos iniciales de VIT en las 6 semanas iniciales de tratamiento. Los pacientes que reaccionan positivamente al VIT continúan recibiendo esta combinación. Los pacientes que reaccionan recibirán un tratamiento total de seis ciclos de cisplatino, 5-fluorouracilo, vincristina (C5VD) y tratamiento con dos ciclos más de VIT (total de cuatro). Los pacientes que no reaccionen recibirán solo seis ciclos de C5VD luego del margen de tratamiento inicial.

Opciones de tratamiento de hepatoblastoma recurrente o evolutivo

El pronóstico de un paciente con hepatoblastoma recurrente o evolutivo depende de varios factores, como los siguientes:[88]

  • Sitio de recidiva.
  • Tratamiento previo.
  • Consideraciones individuales del paciente.

Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma recurrente o evolutivo incluyen lo siguiente:

  1. Resección quirúrgica. En los pacientes de hepatoblastoma con resección completa al momento inicial del diagnóstico, recibir un tratamiento quirúrgico radical para una metástasis pulmonar aislada que se presenta en el transcurso de la enfermedad, podría lograr una sobrevivencia prolongada sin enfermedad.[79,88]

    De ser posible, las metástasis aisladas deben resecarse en su totalidad en aquellos pacientes cuyo tumor primario está controlado.[89] Un estudio retrospectivo de pacientes en los estudios SIOPEL 1, 2 y 3, mostró una incidencia de 12% de recurrencia luego de una remisión completa por imaginología y AFP. Los resultados después de la recurrencia fueron mejores si el tumor era factible de cirugía. De los pacientes que se sometieron a quimioterapia y cirugía, la SSC a 3 años fue de 34% y la SG fue 43%.[88][Grado de comprobación: 3iiA]

    Se sugiere la participación en un ensayo clínico si la totalidad de enfermedad recurrente no se puede extirpar de forma quirúrgica. Los ensayos clínicos de fase l y fase ll podrían ser apropiados y se deben tomar en cuenta.

  2. Quimioterapia. Los análisis de sobrevivencia después de la recurrencia mostraron que algunos pacientes tratados con cisplatino/vincristina/fluorouracilo podría administrárseles quimioterapia antineoplásica de último recurso que contienen regímenes de doxorrubicina, pero los pacientes tratados con doxorrubicina/cisplatino no pueden ser tratados con vincristina/fluorouracilo como último recurso.[90] La adición de doxorrubicina a vincristina/fluorouracilo/cisplatino se encuentra en evaluación clínica en el estudio del COG COG-AHEP0731. La combinación de vincristina/irinotecán e irinotecán como fármaco único se ha utilizado con cierto éxito.[85]; [84][Grado de comprobación: 3iiiA]
  3. Trasplante de hígado. En los casos de pacientes con recidiva no metastásica en el hígado que no es factible de extirpación, se sugiere un trasplante de hígado.[42,68,71]
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Carcinoma hepatocelular

Incidencia

La incidencia anual de carcinoma hepatocelular en los Estados Unidos es 0,8 por millón de niños entre las edades 0 y 14 años y 1,5 por millón entre adolescentes de 15 a 19 años.[1] Si bien, la incidencia de carcinoma hepatocelular en adultos en los Estados Unidos ha aumentado de manera constante desde 1970, posiblemente debido al aumento creciente de la infección por hepatitis C crónica, [2] la incidencia en niños no ha aumentado. En varios países asiáticos, la incidencia de carcinoma hepatocelular en los niños es 10 veces más alta que en Norteamérica. Esta incidencia alta parece estar relacionada con la incidencia de la hepatitis B adquirida en la etapa perinatal, que en la mayoría de los casos se puede prevenir mediante vacunación y administración de inmunoglobulinas antihepatitis B al recién nacido.[3]

El carcinoma hepatocelular fibrolamelar, un subtipo de carcinoma hepatocelular sin relación con la cirrosis, la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis (VHC), por lo general se presenta en adolescentes y adultos jóvenes, pero hay informes de su presencia en los lactantes.[4]

Factores de riesgo

Las afecciones que se relacionan con el carcinoma hepatocelular se describen en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Afecciones relacionadas con el carcinoma hepatocelular
Trastornos relacionados Observaciones clínicas
Síndrome de Alagille [5] Frente prominente y ancha, ojos hundidos y mentón pequeño puntiagudo. La anomalía de las vías biliares producen cicatrización intrahepática.
Enfermedades de acumulación de glucógeno l-lV [6] Los síntomas varían por trastorno individual.
Hepatitis B y C [7-9] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Infección por hepatitis B y hepatitis C).
Colestasis intrahepática familiar evolutiva [10,11] Los síntomas de ictericia, prurito, y retraso del desarrollo comienzan en la infancia y evolucionan hacia la hipertensión portal y la insuficiencia hepática.
Tirosinemia [12] Los primeros meses de vida: retraso del desarrollo, vómitos e ictericia.

Síndrome de Alagille

El síndrome de Alagille es un síndrome genético dominante autosómico que compromete las vías biliares del hígado con facies características. Con frecuencia, también hay complicación del corazón y los vasos sanguíneos del cerebro y los riñones. Por lo general, lo causa la mutación o eliminación del gen JAG1.[5]

Infección por hepatitis B y hepatitis C

En los niños se relaciona el carcinoma hepatocelular con la HBV adquirida de forma perinatal, mientras que, en los adultos se relaciona con las infecciones crónicas por VHB y VHC.[7-9] La diseminación amplia de la inmunización para la hepatitis B ha disminuido la incidencia de carcinoma hepatocelular en Asia.[3] En comparación con los adultos, el período de incubación desde la infección por el virus de la hepatitis hasta el origen del carcinoma hepatocelular es extremadamente corto en un subconjunto de niños con el virus adquirido de forma perinatal. Las mutaciones en el gen receptor del factor de crecimiento del hepatocito/met puede ser un mecanismo que resulta en la reducción del período de incubación.[13] La infección por el virus de la hepatitis C se relaciona con formación de cirrosis y carcinoma hepatocelular que toma décadas para formarse y que, por lo general, no se observa en niños.[9] En los niños, en comparación con los adultos, es menos frecuente que la cirrosis produzca carcinoma hepatocelular, y la cirrosis solo se observa en 20 a 35% de los niños con tumores por carcinoma hepatocelular.

Los tipos específicos de las lesiones hepáticas no virales y de cirrosis, que se relacionan con el carcinoma hepatocelular en los niños, son los siguientes:

  • Tirosinemia. A los pacientes de tirosinemia se les hace examen de detección de manera regular para el carcinoma hepatocelular, independientemente de si reciben tratamiento con con 2-(2 nitro-4-3 trifluoro-metilbenzoil)-1, 3-ciclohexanediona o si no lo reciben.[12]
  • Colestasis intrahepática familiar progresiva. El carcinoma hepatocelular puede surgir en niños muy jóvenes con mutaciones en la bomba de exportación de sales biliares ABCB11, lo que causa colestasis intrahepática familiar evolutiva.[10]

Diagnóstico

Para mayor información, consultar la subsección sobre el Diagnóstico en la sección sobre el Hepatoblastoma de este sumario.

Pronóstico y factores pronósticos

La tasa de supervivencia general a 5 años (SG) es de 42% para niños y adolescentes con carcinoma hepatocelular.[1] La supervivencia a 5 años para el carcinoma hepatocelular puede depender del estadio; en un estudio intergrupal sobre quimioterapia conducido en los 90, siete de ocho pacientes en estadio l sobrevivieron, y menos de 10% en estadio lll y lV sobrevivieron.[1,14] Un análisis de los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) encontró una tasa de SG a 5 años de 24%, una tasa de sobrevivencia a 10 años de 23% y una tasa de sobrevivencia a 20 años de 8% en los pacientes hasta los 19 años de edad, lo que indica una mejoría en los resultados que se relaciona con los tratamientos más recientes. En un análisis multivariado de los datos del SEER, la resección quirúrgica, el tumor localizado y no pertenecer a una etnia hispana todos presentaron una mejoría en los resultados. La resección quirúrgica completa versus la incompleta, se relacionó con una SG de 60 versus 0%.[15][Grado de comprobación: 3iiiA]

Los factores que afectan el pronóstico incluyen los siguientes:

  • Factores relacionados con el tratamiento:

    La cura del carcinoma hepatocelular requiere resecado macroscópico. Sin embargo, con frecuencia el carcinoma hepatocelular es invasivo de forma extensa o multicéntrico, y menos de 30% es resecable. El trasplante ortotópico de hígado ha resultado positivo en determinados niños con carcinoma hepatocelular.[16]

  • El grupo PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) (resecabilidad) es también un factor pronóstico (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Estratificación del riesgo).
  • Características histológicas del tumor:

    (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre características histológicas).

Características histológicas

Las células del carcinoma hepatocelular tienen apariencia epitelial. El carcinoma hepatocelular por lo general surge en el lóbulo derecho del hígado.

Carcinoma fibrolamelar

Se ha descrito una variante particular del carcinoma hepatocelular, llamada carcinoma fibrolamelar, en el hígado de niños mayores y adultos jóvenes y muy pocas veces en lactantes. [4,17] Esta característica histológica se define por un transcripto de la fusión creada por la eliminación de la sección 400 kb del cromosoma 19, lo que se observó en 15 de los 15 tumores que se analizaron.[18]

Se piensa que el carcinoma fibrolamelar se relaciona con un mejor pronóstico y no se vincula con cirrosis.[2,17,19] A diferencia del carcinoma hepatocelular en adultos, que no es fibrolamelar, el carcinoma hepatocelular fibrolamelar en los niños mayores y adultos, no muestra de forma clara que su incidencia va en aumento con el paso del tiempo.[2,17] La mejoría en los resultados en estudios anteriores se podría relacionar con una proporción mayor de tumores menos invasivos y más resecables ante la ausencia de cirrosis; los resultados de recientes estudios prospectivos, cuando se comparan, estadio por estadio y grupos de PRETEXT con grupos de PRETEXT no es diferente de los carcinomas hepatocelulares.[20,21]; [22][Grado de comprobación: 3iiA]

Carcinoma hepatocelular sin especificar

El carcinoma hepatocelular sin especificar (NOS), también se conoce como tumor de células de transición del hígado. Este tumor con ambas características de carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma es una neoplasia poco común que se encuentra en niños mayores y adolescentes, y tiene una posición intermedia presunta entre hepatoblastos y células tumorales más maduras parecidas al hepatocito. Las células tumorales podrían variar en regiones del tumor entre el hepatoblastoma clásico y el carcinoma hepatocelular obvio. En la clasificación internacional de consenso, estos tumores se les llama carcinoma hepatocelular, NOS.[23] Los tumores son por lo regular unifocales y pueden presentar necrosis central al momento de la presentación. La reacción ante la quimioterapia no se ha estudiado de manera rigurosa pero se cree que es muy parecida al carcinoma hepatocelular.[24]

Tratamiento del carcinoma hepatocelular

Las opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular recién diagnosticado dependen de lo siguiente:

  1. Si el cáncer se puede resecar al momento del diagnóstico.
  2. Cómo reacciona el cáncer ante la quimioterapia.
  3. Si el cáncer ha hecho metástasis.
  4. Si el cáncer se relaciona con el VHB.

Opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular que es resecable al momento del diagnóstico

Las opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular que es resecable al momento del diagnóstico incluyen lo siguiente:

  1. El resecado quirúrgico completo del tumor primario seguido de quimioterapia.
  2. Quimioterapia seguida de resección quirúrgica completa del tumor primario.[20]
  3. Resección quirúrgica completa sin quimioterapia.

La quimioterapia y la resección quirúrgica son los pilares principales de tratamiento para el carcinoma hepatocelular resecable.

Pruebas (resección quirúrgica seguida de quimioterapia):

  1. Siete de ocho pacientes con carcinoma hepatocelular en estadio l a los que se les administró quimioterapia adyuvante con base en el cisplatino, sobrevivieron sin enfermedad.[14]
  2. En una encuesta sobre tumores de hígado en la infancia tratados antes del uso sistemático de quimioterapia, solo 12 de 33 pacientes con carcinoma hepatocelular que presentaron escisión tumoral completa, sobrevivieron.[25] Esto indica que la quimioterapia adyuvante podría beneficiar a los niños con carcinoma hepatocelular resecado en su totalidad.
  3. El cisplatino y la doxorrubicina se pueden administrar como tratamiento adyuvante ya que estos fármacos actúan en el tratamiento del carcinoma hepatocelular.[20]
  4. En un análisis de los datos del SEER para niños y adolescentes menores de 20 años diagnosticados entre 1976 y 2009, que se sometieron a resecado completo, presentaron una tasa de SG a 5 años de 60% y los que no, una tasa de supervivencia a 5 años equivalente a 0.[15][Grado de comprobación: 3iiiA]

A pesar de las mejorías en las técnicas quirúrgicas, la administración de quimioterapia y los cuidados para sustentar al paciente de los últimos 20 años, los ensayos clínicos de quimioterapia contra el cáncer para el carcinoma hepatocelular de la infancia, no han mostrado mejoría en cuanto a la supervivencia.[20]

Opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular que no es metastásico ni resecable al momento del diagnóstico

Para la cura, se hace necesario el uso de quimioembolización transarterial neoadyuvante (QETA) a fin de, mejorar la resecabilidad o el trasplante de hígado, lo que podría permitir el resecado completo del tumor.

Las opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular no metastásico, que no es resecable al momento del diagnóstico incluyen lo siguiente:

  1. Quimioterapia seguida de reevaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si el tumor primario es resecable, resección quirúrgica completa.
  2. Quimioterapia seguida de reevaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si el tumor primario es irresecable:
    • Trasplante ortotópico de hígado.
    • Temporización QETA seguida de resección completa o trasplante de hígado.
    • QETA sola.

Prueba (quimioterapia seguida de reevaluación seguida de resecabilidad quirúrgica y resección completa del tumor primario):

  1. Un estudio prospectivo con 41 pacientes que estaban para recibir quimioterapia preoperatoria con cisplatino/doxorrubicina produjo cierto grado de disminución en el tamaño tumoral, con disminución de la concentración de alfafetoproteína (AFP) cerca del 50% de los pacientes. Los pacientes que reaccionan tienen una resecabilidad tumoral y supervivencia superiores, aunque la SG fue de 28% y solo aquellos sometidos a resección completa, sobrevivieron.[20]

Prueba (quimioterapia o QETA seguida por reevaluación de la resecabilidad quirúrgica; opciones de tratamiento para el tumor primario irresecable luego de quimioterapia o QETA):

  1. Los pacientes cuyo tumor primario permanece irresecable luego de la quimioterapia, deben tomarse en cuenta para un trasplante ortotópico del hígado. El trasplante de hígado ha sido un tratamiento positivo para los niños con carcinoma hepatocelular irresecable; la sobrevivencia es cerca de 60% donde la mayoría de las defunciones son consecuencia de la recidiva tumoral.[16,26-28]
  2. Una revisión del tratamiento del carcinoma hepatocelular en pacientes menores de 20 años registrados en SEER, indicó que 75% de los pacientes se sometieron a resecado y 25% se sometieron a trasplante de hígado. La SG a 5 años fue 53,4% con resección y 85,3% con trasplante, lo que indica que los criterios de trasplante en el carcinoma hepatocelular podría flexibilizarse para beneficio de los pacientes. Este enfoque se beneficiaría de los análisis prospectivos.[29]
  3. La QETA seguida de resección quirúrgica completa del tumor primario puede ser una opción ante la resección quirúrgica luego de la quimioterapia. En china, los estudios con adultos indicaron que QETA hepático repetido antes de la cirugía podría mejorar el resultado de la hepatectomía subsiguiente.[30] Un metanálisis encontró siete ensayos aleatorizados que compararon la resección sola versus QETA seguida de resección. La supervivencia sin complicaciones a 3 años (SSC) y la SG no mostraron diferencia entre los dos grupos, pero la SSC a 5 años y la SG favorecieron QETA seguido de resección.[31] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer primario de hígado en adultos).

Si el tumor primario no es resecable luego de la quimioterapia y el paciente no es apto para el trasplante, los enfoques de tratamientos alternos que se usan en adultos son los siguientes:

  • Sorafenib.
  • QETA.
  • Criocirugía.
  • Inyección intratumoral de alcohol.
  • Radioterapia.

Hay muy pocos o ningún dato sobre el uso de estos enfoques de tratamiento alternativos en los niños.

Datos limitados provenientes de un estudio piloto europeo indican que el sorafenib fue bien tolerado en 12 niños y adolescentes recién diagnosticados con carcinoma hepatocelular avanzado cuando se administra en quimioterapia combinada con cisplatino y doxorrubicina.[32] Se necesitan estudios ulteriores para definir su función en el tratamiento de niños con carcinoma hepatocelular.

La criocirugía, inyección intratumoral de alcohol y ablación por radiofrecuencia pueden tratar positivamente tumores pequeños (<5 cm) en adultos con cirrosis hepática.[30,33,34] Algunos enfoques locales como la criocirugía, ablación por radiofrecuencia y QETA, que suprimen el avance del tumor en el carcinoma hepatocelular, se usan como tratamiento que sirve de puente en los adultos con el fin de demorar el crecimiento del tumor mientras están en lista de espera de un trasplante de hígado proveniente de un cadáver.[35] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer primario de hígado en adultos).

Opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular con metástasis en el momento del diagnóstico

Ningún tratamiento específico ha sido eficaz en el tratamiento del carcinoma hepatocelular metastásico en el grupo etario que conforma la pediatría. En dos ensayos prospectivos, cisplatino más ya sea vincristina/fluorouracilo o infusión continua con doxorrubicina resultó ineficaz para tratar de forma adecuada a 25 pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico.[14,20] Algunos pacientes pueden beneficiarse de manera transitoria del tratamiento con cisplatino/doxorrubicina, especialmente si el tumor hepático localizado se reduce de manera adecuada para permitir la resección de la enfermedad, y la metástasis desaparece o se torna resecable.

Opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B

Si bien el carcinoma hepatocelular relacionado con el VHB no es común en los niños estadounidenses, el tratamiento con inhibidores de VHB tipo análogos nucleotídicos o nucleosídos mejora el pronóstico posoperatorio en niños y adultos tratados en China.[36]

Las opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular relacionado con el VHB incluyen lo siguiente:

  1. Tratamiento antivírico.

Pruebas (tratamiento antivírico):

  1. En un ensayo controlado aleatorizado con 163 pacientes luego de someterse a una hepatectomía radical se evaluó a los pacientes en cuanto a su reacción a uno de los tres tratamientos antivíricos.[36]
    • En un análisis multivariado de Cox, se observó que los tratamientos antivíricos disminuyen de manera significativa la recidiva de carcinoma hepatocelular con cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,48 (intervalo de confianza [IC] 95%, 0,32–0,70) y muerte relacionada con el carcinoma hepatocelular con CRI de 0,26 (IC 95%, 0,14–0,50).
    • Los pacientes que recibieron tratamientos antivíricos disminuyen de manera significativa la recidiva precoz (CRI 0,41; IC 95% 0,27–0,62) y mejoran la función hepática 6 meses después de la cirugía en comparación con los controles (P< 0,001).

Opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular recidivante o evolutivo

El pronóstico para el paciente con carcinoma hepatocelular recidivante evolutivo es en extremo precario.[37]

Las opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular recidivante o evolutivo incluyen lo siguiente:

  1. Temporización de la quimioembolización antes del trasplante o trasplante de hígado inmediato, para aquellos con recidiva aislada del hígado.[16,26,38]
  2. Los ensayos clínicos de fase l y fase ll podrían ser apropiados y se deben tomar en cuenta.
    • El sorafenib ha producido una mejora en la supervivencia sin evolución en adultos con carcinoma hepatocelular avanzado. Para los pacientes adultos que recibieron sorafenib, la mediana de supervivencia y el tiempo transcurrido hacia la evolución radiológica duró 3 meses más que los que recibieron placebo.[39] El ensayo clínico del COG de fase ll con el sorafenib como fármaco único ya se completó en niños y los resultados del estudio siguen pendientes.
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Sarcoma embrionario indiferenciado de hígado

Incidencia

El sarcoma embrionario indiferenciado de hígado (SEIH) es una entidad clínica y patológica diferente y comprende de 2 a 15% de las neoplasias malignas hepáticas en niños.[1]

Diagnóstico

El SEIH se presenta como una masa abdominal, con frecuencia con dolor o malestar, por lo general, entre los 5 y 10 años de edad. Es frecuente la infiltración generalizada en el hígado y las metástasis pulmonares. Suele aparecer sólido o quístico en la imaginología y con necrosis central.

Las presentaciones distintivas son los glóbulos hialinos intracelulares característicos y la anaplasia marcada en un fondo mesenquimatoso.[2] Muchos SEIH contienen diversos elementos de maduración celular mesenquimatosa, como el músculo liso y la grasa. Los sarcomas indiferenciados, como los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas, se deben examinar mediante inmunohistoquímica en busca de pérdida de la expresión INI1 para ayudar a descartar tumores rabdoides en el hígado.

Es importante establecer la diferencia diagnóstica entre el SEIH y el rabdomiosarcoma de las vías biliares debido a que estos comparten ciertas características clinicopatológicas pero el tratamiento difiere entre los dos como se muestra en el Cuadro 6.[1] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil).

Cuadro 6. Diferencias diagnósticas entre el sarcoma embrionario indiferenciado de hígado y el rabdomiosarcoma de las vías biliaresa
  Sarcoma embrionario indiferenciado de hígado Rabdomiosarcoma de las vías biliares
aAdaptado de Nicoli et al.[1]
Edad en el momento del diagnóstico Mediana de edad 10,5 años Mediana de edad 3,4 años
Localización del tumor Con frecuencia surge en el lóbulo derecho del hígado Con frecuencia surge en el hilio del hígado
Obstrucción biliar Inusual Frecuente; la ictericia es un síntoma común del cuadro clínico inicial
Tratamiento Cirugía y quimioterapia Cirugía (por lo general biopsia solamente), radioterapia y quimioterapia

Características histológicas

Las características histológicas distintivas son glóbulos hialinos intracelulares y anaplasia marcada en un fondo mesenquimatoso.[2]

Las pruebas histológicas y clínicas fuertes indican que el SEIH puede surgir de hamartomas mesenquimatosos que ya estaban en el hígado, que son masas multiquísticas benignas grandes que se presentan en los primeros 2 años de vida.[1] En un informe de 11 casos de SEIH, cinco surgieron relacionados con hamartoma mesenquimatoso del hígado, y se notaron zonas de transición entre las características ´histológicas.[3] Muchos harmatomas mesenquimatosos del hígado presentan un desplazamiento característico con ruptura en el 19q13.4 y varios SEIH cuentan con el mismo desplazamiento.[4,5] Algunos SEIH que surgen de hamartomas mesenquimatosos del hígado podrían presentar cariotipos complejos que no comprometen el 19q13.4.[4]

Opciones de tratamiento para los sarcomas embrionarios indiferenciados de hígado

El SEIH es poco frecuente. Solo se han publicado series pequeñas con relación al tratamiento.

La supervivencia general (SG) de los niños con SEIH parece ser sustancialmente mejor del 50% cuando se combinan los informes, si bien todas las series son pequeñas y la mayoría se pueden seleccionar para señalar informes de tratamientos positivos.[6]; [7][Grado de comprobación: 3iiA]; [8-16][Grado de comprobación: 3iiiA]

Las opciones de tratamiento para los SEIH son las siguientes:

  • Resección quirúrgica y quimioterapia.
  • Trasplante de hígado para tumor irresecable.

El enfoque generalmente aceptado, de ser posible, es el resecado de la masa tumoral primaria en el hígado. Sin embargo, el uso de regímenes de quimioterapia radical parece haber mejorado la SG. La quimioterapia neoadyuvante puede ser eficaz en la disminución del tamaño de una masa tumoral primaria que no es resecable produciendo su resecabilidad.[8-11] La mayoría de los pacientes son tratados con regímenes quimioterapéuticos que con frecuencia se usan para el rabdomiosarcoma pediátrico o el sarcoma de Ewing sin cisplatino.[6]; [7][Grado de comprobación: 3iiA]; [8-16][Grado de comprobación: 3iiiA]

Pruebas (resecado quirúrgico y quimioterapia):

  1. En las únicas series prospectivas que tratan el SEIH que provinieron de los Italian and German Soft Tissue Sarcoma Cooperative Groups, los pacientes fueron tratados con (1) cirugía conservadora o (2) biopsia seguida de quimioterapia neoadyuvante integrada de varias combinaciones de vincristina, ciclofosfamida, dactinomicina, doxorrubicina e ifosfamida. La evaluación de la enfermedad, por lo general, luego de cuatro ciclos de quimioterapia fue seguida de cirugía de revisión cuando era apropiado para tratar de extirpar el tumor primario residual seguido de quimioterapia adyuvante o adicional.[12]
    • Diez de 17 pacientes sobrevivieron en su primera remisión completa, y un paciente sobrevivió en su tercera remisión completa.

En ocasiones, el trasplante de hígado se ha utilizado con éxito en el tratamiento de un tumor primario que de otra manera era irresecable.[14,16,17]

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  10. Kim DY, Kim KH, Jung SE, et al.: Undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver: combination treatment by surgery and chemotherapy. J Pediatr Surg 37 (10): 1419-23, 2002. [PUBMED Abstract]
  11. Webber EM, Morrison KB, Pritchard SL, et al.: Undifferentiated embryonal sarcoma of the liver: results of clinical management in one center. J Pediatr Surg 34 (11): 1641-4, 1999. [PUBMED Abstract]
  12. Bisogno G, Pilz T, Perilongo G, et al.: Undifferentiated sarcoma of the liver in childhood: a curable disease. Cancer 94 (1): 252-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  13. Urban CE, Mache CJ, Schwinger W, et al.: Undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver in childhood. Successful combined-modality therapy in four patients. Cancer 72 (8): 2511-6, 1993. [PUBMED Abstract]
  14. Okajima H, Ohya Y, Lee KJ, et al.: Management of undifferentiated sarcoma of the liver including living donor liver transplantation as a backup procedure. J Pediatr Surg 44 (2): e33-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  15. Weitz J, Klimstra DS, Cymes K, et al.: Management of primary liver sarcomas. Cancer 109 (7): 1391-6, 2007. [PUBMED Abstract]
  16. Plant AS, Busuttil RW, Rana A, et al.: A single-institution retrospective cases series of childhood undifferentiated embryonal liver sarcoma (UELS): success of combined therapy and the use of orthotopic liver transplant. J Pediatr Hematol Oncol 35 (6): 451-5, 2013. [PUBMED Abstract]
  17. Kelly MJ, Martin L, Alonso M, et al.: Liver transplant for relapsed undifferentiated embryonal sarcoma in a young child. J Pediatr Surg 44 (12): e1-3, 2009. [PUBMED Abstract]

Coriocarcinoma del hígado en la infancia

El coriocarcinoma del hígado es un tumor muy poco común que parece originarse en la placenta durante la gestación y se presenta mediante una masa hepática en los primeros pocos meses de vida. La metástasis de la placenta a los tejidos maternos se presenta en muchos casos, necesitando la prueba materna de la gonadotropina coriónica humana ß (ß-hCG). Los lactantes con frecuencia son inestables al momento del diagnóstico debido a una hemorragia tumoral. El diagnóstico clínico se puede realizar sin biopsia a partir de la imaginología tumoral del hígado relacionado con concentraciones extremadamente altas en suero de ß-hCG y concentraciones normales de alfafetoproteína (AFP) para la edad.[1]

Ambos están presentes, citotrofoblastos y sincitiotrofoblastos. Los primeros son nidos cohesionados de células de tamaño mediano con citoplasma claro, márgenes celulares distintivos y núcleos vesiculares. Los últimos son sincitios multinucleados muy grandes que se forman de los citotrofoblastos.[2]

Opciones de tratamiento para el coriocarcinoma del hígado en la infancia

Las opciones de tratamiento para el coriocarcinoma del hígado en la infancia incluyen las siguientes:

  1. Resección quirúrgica.[1]
  2. Quimioterapia seguida de resección quirúrgica.

La extirpación quirúrgica inicial de la masa tumoral podría ser dificultosa debido a su friabilidad y tendencia hemorrágica. Con frecuencia la extirpación quirúrgica del tumor primario se realiza después de la quimioterapia adyuvante.[1]

Los tumores trofoblásticos gestacionales maternos son sumamente sensibles al metotrexato, y muchas mujeres, incluyendo a aquellas con metástasis a distancia, se curan con monoquimioterapia. El coriocarcinoma materno e infantil, ambos provienen de la misma neoplasia placentaria. La combinación de cisplatino, etopósido y bleomicina, como se usa en otros tumores de células germinativas en la infancia, ha sido eficaz en algunos pacientes y se sigue con resecado de la masa tumoral. El uso del metotrexato neoadyuvante en el coriocarcinoma infantil, si bien con frecuencia logra una reacción, no ha sido uniformemente positivo.[1]

Bibliografía
  1. Yoon JM, Burns RC, Malogolowkin MH, et al.: Treatment of infantile choriocarcinoma of the liver. Pediatr Blood Cancer 49 (1): 99-102, 2007. [PUBMED Abstract]
  2. Olson T, Schneider D, Perlman E: Germ cell tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins, 2011, pp 1045-1067.

Hemangioendotelioma epitelioide

El hemangioendotelioma epitelioide es un cáncer vascular poco común que se presenta en el hígado y otros órganos. (Para mayor información, consultar la sección sobre el Hemangioendotelioma epitelioide en el sumario del PDQ Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés childhood liver cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Modificaciones a este sumario (04/04/2016)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

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Este sumario fue objeto de amplia revisión y actualización.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de hígado infantil. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Cáncer de hígado infantil son:

  • Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
  • Christopher N. Frantz, MD (Alfred I. duPont Hospital for Children)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Thomas A. Olson, MD (AFLAC Cancer Center and Blood Disorders Service of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
  • Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Cáncer de hígado infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/higado/pro/tratamiento-higado-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

  • Actualización: 4 de abril de 2016

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