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Leucemia linfoblástica aguda en adultos: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 6 de marzo de 2014

Tratamiento para la LLA no tratada en adultos

Opciones de tratamiento estándar para la LLA no tratada en adultos
        Tratamiento de inducción a remisión
        Tratamiento profiláctico del SNC
Consideraciones especiales para la LLA de células B y células T en adultos
Ensayos clínicos en curso



Opciones de tratamiento estándar para la LLA no tratada en adultos

Entre las opciones de tratamiento para la LLA no tratada en adultos se incluyen los siguientes:

  1. Tratamiento de inducción a remisión, que incluye lo siguiente:
    • Quimioterapia combinada.
    • Mesilato de imatinib (para pacientes con el cromosoma Filadelfia positivo al [Ph1] LLA).
    • Mesilato de imatinib junto con quimioterapia combinada (para pacientes con LLA positiva al Ph1).
    • Cuidados médicos de apoyo.
  2. Tratamiento profiláctico del sistema nervioso central (SNC) que incluye lo siguiente:
    • Radioterapia craneal más metotrexato intratecal (IT).
    • Metotrexato sistémico de dosis elevada y metotrexato IT sin radioterapia craneal.
    • Quimioterapia IT sola.
Tratamiento de inducción a remisión

Se puede esperar que de 70 a 80% de los adultos con LLA alcancen un estado de remisión completo (RC) después del tratamiento de inducción apropiado que consiste por lo general de un régimen que incluye una combinación de vincristina, prednisona y antraciclinas con asparaginasa o sin esta, lo que produce una tasa de RC de hasta 80%. En pacientes con LLA positiva al Ph1, la tasa de remisión es por lo general superior a 90% cuando los regímenes de inducción estándar se combinan con los inhibidores de la tirosina cinasa Bcr-abl. En el estudio más grande publicado hasta la fecha con pacientes de LLA positivos al Ph1, la supervivencia general (SG) en 1.913 pacientes adultos de LLA fue de 39% a 5 años.[1]

Se puede esperar que los pacientes que sufren una recaída después de la remisión mueran en el trascurso de 1 año, aun cuando se logre una segunda RC. Si se dispone de donantes adecuados y si el paciente es menor de 55 años, se puede considerar el trasplante de médula ósea para el manejo de esta enfermedad.[2] Los centros de trasplantes que realizan cinco o menos trasplantes al año, por lo general tienen resultados más precarios que los centros grandes.[3] Las trasfusiones con productos sanguíneos de un posible donante se deben evitar en lo posible, si se considera realizar un trasplante alogénico.[4-10]

Quimioterapia combinada

La mayoría de los regímenes actuales de inducción para pacientes con LLA en adultos incluye prednisona, vincristina y una antraciclina. Algunos regímenes, como aquellos que se usan en el estudio del Cancer and Leukemia Group (CALGB) (CLB-8811), también añaden otros fármacos, tales como asparaginasa o ciclofosfamida. Los regímenes de inducción con fármacos múltiples producen tasas de respuesta completa que van de 60 a 90%.[1,4,5,11,12]

Mesilato de imatinib

Por lo general, el mesilato de imatinib se incorpora en el plan terapéutico en pacientes con LLA positiva al Ph1. El mesilato de imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa del BCR-ABL disponible de forma oral, ha mostrado tener actividad clínica como fármaco único contra esta enfermedad.[13,14][Grado de comprobación: 3iiiDiv El imatinib, por lo general, se incorpora en regímenes quimioterapéuticos en pacientes más jóvenes. Se han publicado varios estudios de un solo grupo en los que las tasas de RC y supervivencia son comparables a los controles tradicionales.

Datos probatorios (Mesilato de imatinib):

Varios estudios indican que añadir imatinib a los regímenes de inducción con quimioterapia convencional combinada da como resultado tasas de respuestas completas, tasas de supervivencia sin complicaciones y tasas de SG más altas que en los controles tradicionales.[15-17] Al presente, no se puede llegar a ninguna conclusión a partir de estos estudios, con relación a qué dosis o programa de imatinib resulta óptima.

  1. En un estudio de imatinib combinado con quimioterapia que realizó el Northern Italy Leukemia Group, los pacientes de LLA recién diagnosticados, sin tratamiento previo, positivos al Ph1 se trataron con un régimen de inducción que contenía idarrubicina, vincristina, prednisona y L-asparaginasa.[18] Luego de obtener una cohorte inicial, el estudio se modificó para incluir el imatinib (600 mg por día entre los días 15 y 21).
    • La intención fue proceder con un trasplante alogénico con todos aquellos pacientes que lograron la remisión, siempre y cuando se pudiera identificar un donante ALH compatible. Los pacientes carentes de un donante recibían un trasplante autógeno. Luego de concluir la quimioterapia y el trasplante, todos los pacientes debían recibir imatinib como mantenimiento mientras pudieran tolerarlo. Luego de que se obtuviera la participación de 20 pacientes en el grupo de imatinib, se tuvo que omitir la L-asparaginasa del régimen en ambos grupos debido a su toxicidad.

    • Los resultados en la primera cohorte de 35 pacientes (sin imatinib) se compararon con aquellos de la cohorte subsiguiente de 59 pacientes (tratados con imatinib). En los pacientes tratados con imatinib, la probabilidad de SG a 5 años fue de 38% (mediana de 3,1 años) en comparación con 23% en el grupo sin imatinib (mediana de 1,1 años; P = 0,009).[18][Grado de comprobación: 3iii]

    • Las deficiencias de este estudio no aleatorizado fueron el tamaño reducido de la muestra (94 pacientes en total) y el cambio en el régimen de tratamiento (omisión de la L-asparaginasa) a mitad del estudio. Sin embargo, los resultados indican que la inclusión de imatinib en un régimen quimioterapéutico relativamente estándar para pacientes adultos recién diagnosticados con LLA positiva al Ph1 podría proveer una ventaja significativa en cuanto a la supervivencia.

  2. En otro estudio, 10 pacientes con LLA positiva al Ph1 y 10 pacientes de leucemia mielógena crónica con crisis de blastos linfoidea fueron tratados con dosis de imatinib que oscilaban entre 300 mg a 1.000 mg por día presentaron respuestas medulares. Las respuestas fueron de corta duración, y la mayoría de los pacientes recayeron en una mediana de 58 días después de empezar el tratamiento.

  3. En otro estudio, 48 pacientes con LLA positiva al Ph1 se trataron con 400 a 800 mg de imatinib por día.[14] La tasa de RC fue de 60%, donde 9 de cada 48 pacientes (19%) obtuvieron una remisión completa. Las respuestas, de nuevo, fueron de corta duración con una mediana de duración de 2,2 meses.

En cada uno de estos estudios, entre los efectos secundarios comunes se encuentran las náuseas y las anomalías en las enzimas del hígado, en las que se necesitó interrumpir o reducir la dosis de imatinib.[13,14] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Náuseas y vómitos). Un trasplante alogénico posterior no parece verse afectado de forma adversa con la adición de imatinib al régimen de tratamiento).

El imatinib se incorpora por lo general al tratamiento de los pacientes con LLA positiva al Ph1. Si hay un donante adecuado disponible, se deberá considerar el trasplante alogénico de médula ósea porque las remisiones son generalmente cortas con los ensayos clínicos convencionales de quimioterapia para la LLA.

Cuidados médicos de apoyo

Ya que la mielodepresión es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento quimioterapéutico, los pacientes se deberán vigilar de cerca durante el tratamiento de inducción para la remisión. Deberá haber instalaciones disponibles para apoyo hematológico, así como para el tratamiento de complicaciones infecciosas.

Los cuidados médicos de apoyo durante el tratamiento de inducción a remisión deberán incluir de forma rutinaria transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas cuando resulte apropiado.[19,20]

Datos probatorios (Cuidados médicos de apoyo):

  1. Hay estudios aleatorizados que han mostrado resultados similares en pacientes que recibieron transfusiones profilácticas de plaquetas con concentración de 10.000/ en vez de 20.000/mm3.[21]

  2. La incidencia de aloinmunización de plaquetas fue similar entre los grupos asignados al azar a recibir uno de lo siguiente de donantes aleatorizados.[22]
    • Concentrados de plaquetas congregadas.
    • Concentrados de plaquetas congregadas filtradas.
    • Concentrados de plaquetas de un conjunto que ha sido irradiado con rayos ultravioleta B.
    • Plaquetas filtradas obtenidas por aféresis.

El tratamiento empírico antimicrobiano de amplio espectro es una necesidad absoluta para pacientes febriles que son profundamente neutropénicos.[23,24] Las instrucciones cuidadosas de higiene personal, cuidado dental y reconocimiento de signos precoces de infección son apropiadas en todos los pacientes. Las instalaciones completas de aislamiento, incluso aire filtrado, comida estéril, y esterilización de la flora intestinal no se indican rutinariamente, pero pueden beneficiar a los pacientes de trasplante.[25,26]

Una ablación rápida de médula ósea con regeneración consecuente temprana de médula ósea disminuye la morbilidad y la mortalidad. Las transfusiones de leucocitos pueden ser beneficiosas en algunos pacientes con médula aplásica e infecciones serias que no responden a antibióticos.[27] Los antibióticos orales profilácticos pueden ser apropiados en pacientes en los que se espera una granulocitopenia prolongada y profunda (<100/mm3 por 2 semanas), aunque se necesitan más estudios.[28] En tales pacientes, los cultivos de vigilancia en serie pueden ser útiles para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes.

Según se indica en el estudio CALGB (CLB-9111), el uso de factores de crecimiento mieloides durante el tratamiento de inducción a remisión parece disminuir el tiempo para la reconstitución hematopoyética.[29,30]

Tratamiento profiláctico del SNC

La institución temprana de profilaxis del SNC es de suma importancia para lograr control de la enfermedad santuario.

Consideraciones especiales para la LLA de células B y células T en adultos

Hay dos subtipos adicionales de LLA en adultos que requieren consideración especial. La LLA de células B (que expresa inmunoglobulina de superficie y anomalías citogenéticas tales como t(8;14), t(2;8) y t(8;22)), por lo general no se cura con los regímenes típicos para la LLA. Los regímenes de intensidad alta, dinámicos y de corta duración, como los que se usaron previamente en el CLB-9251(NCT00002494), que son similares a los que se usan en el linfoma no Hodgkin de multiplicación rápida, han mostrado tasas de respuesta elevadas y tasas de curación (75% de RC; 40% de supervivencia sin fracaso).[31-33] De manera semejante, la LLA de células T, como el linfoma linfoblástico, ha mostrado tasas elevadas de curación cuando se trata con regímenes que contienen ciclofosfamida.[4]

Siempre que sea posible, los pacientes con LLA de células B o células T deben participar en ensayos clínicos diseñados para mejorar los resultados en estos subconjuntos. (Para mayor información, consultar las secciones Linfoma de Burkitt/linfoma difuso de células pequeñas no hendidas y el Linfoma linfoblástico en el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated adult acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al.: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 111 (4): 1827-33, 2008.  [PUBMED Abstract]

  2. Bortin MM, Horowitz MM, Gale RP, et al.: Changing trends in allogeneic bone marrow transplantation for leukemia in the 1980s. JAMA 268 (5): 607-12, 1992.  [PUBMED Abstract]

  3. Horowitz MM, Przepiorka D, Champlin RE, et al.: Should HLA-identical sibling bone marrow transplants for leukemia be restricted to large centers? Blood 79 (10): 2771-4, 1992.  [PUBMED Abstract]

  4. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al.: A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood 85 (8): 2025-37, 1995.  [PUBMED Abstract]

  5. Linker CA, Levitt LJ, O'Donnell M, et al.: Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: a follow-up report. Blood 78 (11): 2814-22, 1991.  [PUBMED Abstract]

  6. Barrett AJ, Horowitz MM, Gale RP, et al.: Marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia: factors affecting relapse and survival. Blood 74 (2): 862-71, 1989.  [PUBMED Abstract]

  7. Dinsmore R, Kirkpatrick D, Flomenberg N, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 62 (2): 381-8, 1983.  [PUBMED Abstract]

  8. Jacobs AD, Gale RP: Recent advances in the biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. N Engl J Med 311 (19): 1219-31, 1984.  [PUBMED Abstract]

  9. Doney K, Buckner CD, Kopecky KJ, et al.: Marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia in first marrow remission. Bone Marrow Transplant 2 (4): 355-63, 1987.  [PUBMED Abstract]

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  11. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988.  [PUBMED Abstract]

  12. Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al.: Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer 101 (12): 2788-801, 2004.  [PUBMED Abstract]

  13. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 344 (14): 1038-42, 2001.  [PUBMED Abstract]

  14. Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, et al.: A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood 100 (6): 1965-71, 2002.  [PUBMED Abstract]

  15. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al.: Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 103 (12): 4396-407, 2004.  [PUBMED Abstract]

  16. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al.: High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol 24 (3): 460-6, 2006.  [PUBMED Abstract]

  17. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al.: Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood 108 (5): 1469-77, 2006.  [PUBMED Abstract]

  18. Bassan R, Rossi G, Pogliani EM, et al.: Chemotherapy-phased imatinib pulses improve long-term outcome of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Northern Italy Leukemia Group protocol 09/00. J Clin Oncol 28 (22): 3644-52, 2010.  [PUBMED Abstract]

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  20. Murphy MF, Metcalfe P, Thomas H, et al.: Use of leucocyte-poor blood components and HLA-matched-platelet donors to prevent HLA alloimmunization. Br J Haematol 62 (3): 529-34, 1986.  [PUBMED Abstract]

  21. Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, et al.: The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto. N Engl J Med 337 (26): 1870-5, 1997.  [PUBMED Abstract]

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