Leucemia linfocítica crónica: Tratamiento–para profesionales de salud (PDQ®)

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Información general sobre la leucemia linfocítica crónica

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por leucemia linfocítica crónica (LLC) en los Estados Unidos en 2016:[1]

  • Casos nuevos: 18.960.
  • Defunciones: 4.660.

La LLC consiste en un trastorno de linfocitos morfológicamente maduros pero inmunológicamente menos maduros, y se manifiesta por la acumulación progresiva de estas células en la sangre, médula ósea y tejido linfático.[2] En este trastorno, el recuento de linfocitos en la sangre generalmente es mayor o igual a 5.000/mm3 con un inmunofenotipo característico (células B positivas CD5 y CD23).[3,4] En la medida en que los análisis se convirtieron en instrumentos más sensibles para detectar células similares a las monoclonales B-LLC en la sangre periférica, los investigadores han detectado una linfocitosis monoclonal de células B (LMB) en 3% de los adultos mayores de 40 años y en 6% de aquellos mayores de 60 años.[5] Este diagnóstico y detección temprana podría indicar falsamente una mejoría en la supervivencia del grupo y podría de manera innecesaria ocasionar preocupación o resultar en una terapia en aquellos pacientes que hubieran permanecido sin ser diagnosticados durante su vida, circunstancia esta conocida en la literatura médica como sobrediagnóstico o pseudoenfermedad.[6,7]

En dos series determinadas con más de 900 pacientes a los que se les dio un seguimiento prospectivo durante una mediana de 5 a 7 años, la LLC manifiesta que requirió de quimioterapia se presentó en el 7% de los pacientes.[5,8] En un análisis de una base de datos con información de hasta 77 meses antes del diagnóstico, casi todos los pacientes con un diagnóstico de LLC presentaron clones de células B prediagnósticos que fueron identificados en la sangre periférica cuando estuvieron disponibles.[4,9]

En aquellos pacientes con LLC evolutiva, el tratamiento con dosis convencionales de quimioterapia no es curativo; determinados pacientes que han sido tratados mediante trasplante de células madre alogénicas, han logrado sobrevivir de manera prolongada sin episodios de enfermedad.[10-14] El tratamiento antileucémico es generalmente innecesario al principio de la enfermedad cuando no hay complicaciones.[15] La mediana de supervivencia en todos los pacientes oscila entre 8 a 12 años, esto acorde a datos de ensayos anteriores desde los años 70 incluyendo los 90.[15,16] Hay sin embargo, una gran variación en cuanto a la supervivencia en sentido individual, que va de varios meses a una esperanza de vida normal. El tratamiento debe ser personalizado con base en el comportamiento clínico de la enfermedad.[17]

Según se encontró en un informe, la LLC se presenta principalmente en pacientes de mediana edad y ancianos, con una mayor frecuencia en los decenios sucesivos de la vida.[18] El curso clínico de esta enfermedad evoluciona de una linfocitosis poco activa sin otra enfermedad evidente a un estado que presenta aumento generalizado de volumen linfático con pancitopenia concomitante. Complicaciones de pancitopenia, incluyendo hemorragia e infección, son una causa principal de muerte en estos pacientes.[19] Anomalías inmunológicas, incluyendo anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia inmunitaria y concentraciones reducidas de inmunoglobulinas pueden complicar el manejo de LLC.[20] Los factores de pronóstico que podrían ayudar a pronosticar el desenlace clínico incluyen el subgrupo citogenético, estado mutacional de inmunoglobulina, ZAP-70 y CD38.[2,21-29] (Para mayor información, consultar la sección sobre Factores pronósticos en la sección de este sumario Información sobre los estadios de la leucemia linfocítica crónica). Los pacientes que presentan linfoma no Hodgkin de multiplicación rápida de grado alto, generalmente linfoma difuso de células B grandes denominado transformación de Richter, tienen un pronóstico precario.[30] En los pacientes con LLC se ve un aumento en el riesgo de presentar otras neoplasias, aun antes del tratamiento.[31] En un análisis poblacional de casi dos millones de pacientes con cáncer de la base de datos National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) se indica que, en aquellos pacientes con LLC preexistente que después presentaron cáncer colorrectal y de mama, la supervivencia específica de cáncer es significativamente más baja (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,46; P < 0,001 para el cáncer colorrectal y CRI 1,41; P = 0,005 para el cáncer de mama) que la supervivencia específica por cáncer en los pacientes de cáncer colorrectal y de mama sin antecedentes de LLC; después de ajustar por edad, sexo, raza y estadio de la enfermedad y excluir las muertes relacionadas con LLC.[32]

La confusión con otras enfermedades se puede evitar con la determinación de los marcadores celulares de superficie. Los linfocitos de la LLC coexpresan los antígenos CD19 y CD20 de las células B junto con el antígeno CD5 de las células T.[33] Esta coexpresión sólo sucede en otra entidad clínica, el linfoma de células de manto. Las células B de la LLC expresan concentraciones relativamente bajas de inmunoglobulina de superficie de membrana (comparadas con las células B normales de la sangre periférica) y una sola cadena ligera (κ o λ).[15] La LLC se diagnostica por un incremento absoluto de linfocitosis, infiltración de la médula ósea o ambos, junto con las características de morfología e inmunofenotipo, lo que confirma la población clonal característica.

El diagnóstico diferencial debe excluir la leucemia de células pilosas y la macroglobulinemia de Waldenström (para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la leucemia de células pilosas y Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos). La macroglobulinemia de Waldenström tiene una evolución natural y opciones terapéuticas similares a las de la LLC, con la excepción del síndrome de hiperviscosidad relacionado con la macroglobulinemia como resultado de una concentración alta de inmunoglobulina M. La leucemia prolinfocítica (LPL) es una entidad poco común que se caracteriza por un número excesivo de prolinfocitos en la sangre con un fenotipo típico que es positivo para CD19, CD20, e inmunoglobulina de superficie de membrana y negativo para CD5. Estos pacientes presentan esplenomegalia y una respuesta precaria a quimioterapia de dosis alta o baja.[15,34]

La cladribina (2-clorodeoxiadenosina) parece ser un agente activo (60% de remisión completa) para pacientes con leucemia prolinfocítica de células B.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El alemtuzumab (campath-1H), un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52, fue utilizado por 76 pacientes con leucemia prolinfocítica de células T después de no haber respondido ante la quimioterapia previa (usualmente pentostatina o cladribina) quienes lograron 51% de tasa de respuesta (intervalo de confianza 95%, 40–63%) y una mediana de tiempo hasta la evolución de 4,5 meses (con un intervalo , 0,1–45,4 meses).[36][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Estas tasas de respuesta han sido confirmadas por otros investigadores.[37] Los pacientes con LLC que muestran transformación prolinfocitoide mantienen el fenotipo clásico de LLC y tienen un pronóstico más precario que los pacientes con LPL.

La leucemia de linfocitos granulares grandes (LLG) se caracteriza por linfocitosis con un inmunofenotipo de linfocitos citotóxicos naturales (CD2, CD16 y CD56) o un inmunofenotipo de células T (CD2, CD3 y CD8).[38-40] Estos pacientes presentan con frecuencia neutrocitopenia y antecedentes de artritis reumatoide. La evolución natural es poco activa, marcada frecuentemente por anemia y esplenomegalia. Esta afección parece corresponder al espectro clínico del síndrome de Felty.[41] Un dato genético característico que se presenta en casi 50% de los pacientes con LLG de células T se trata de mutaciones en el transductor de señales y activador del gen de la transcripción 3 (STAT 3).[42] La terapia incluye dosis bajas de ciclofosfamida o metotrexato orales, ciclosporina y el tratamiento de las infecciones bacterianas adquiridas durante la neutrocitopenia grave.[38,40,43,44]

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información sobre la LLC son:

Bibliografía
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Información sobre los estadios de la leucemia linfocítica crónica

La estadificación es útil en la leucemia linfocítica crónica (LLC) para predecir el pronóstico y también para estratificar a pacientes con el fin de lograr comparaciones para interpretar resultados específicos del tratamiento. La anemia y la trombocitopenia son las principales variables de pronóstico adverso.

La LLC no tiene sistema de estadificación estándar. El sistema de clasificación de Rai y la clasificación de Binet se presentan a continuación.[1,2] Un grupo de trabajo auspiciado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) formuló directrices estandarizadas de criterios relacionados con la idoneidad, la respuesta y los efectos tóxicos a ser utilizados en ensayos clínicos de LLC en el futuro.[3]

Sistema de clasificación Rai

Estadio 0

LLC en estadio 0 se caracteriza por linfocitosis absoluta (>15.000/mm3) sin adenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.

Estadio I

LLC en estadio I se caracteriza por una linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.

Estadio II

LLC en estadio II se caracteriza por una linfocitosis absoluta, ya sea con hepatomegalia o esplenomegalia con linfadenopatía o sin esta.

Estadio III

LLC en estadio III se caracteriza por una linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina <11 g/dl) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas.

Estadio IV

LLC en estadio IV se caracteriza por una linfocitosis absoluta y trombocitopenia (<100.000/mm3) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin estas.

Clasificación Binet

Estadio clínico A*

LLC en estadio A se caracteriza por la ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres áreas de compromiso linfoide (estadios Rai 0, I, y II).

Estadio clínico B*

LLC en estadio B se caracteriza por la ausencia de anemia o trombocitopenia con tres o más áreas de implicación linfoide (estadios Rai I y II).

Estadio clínico C

LLC en estadio C se caracteriza por anemia o trombocitopenia independientemente del número de áreas con aumento de volumen linfoide (estadios Rai III y IV).

*[Nota: las áreas linfoides incluyen la cervical, axilar, inguinal y el bazo].

La estadificación Binet integra el número de grupos nodales comprometidos con la enfermedad, con la insuficiencia de médula ósea. Su beneficio principal se deriva del reconocimiento de una forma predominantemente esplénica de la enfermedad, la cual puede tener un mejor pronóstico que en la estadificación Rai, y del reconocimiento que la presencia de anemia o trombocitopenia tiene un pronóstico similar y no amerita un estadio separado. Ninguno de los sistemas separa las causas inmunitarias de las otras causas de la citopenia. Los pacientes con trombocitopenia o anemia o ambos como resultado de infiltración extensa de la médula ósea y producción irregular (Rai III/IV, Binet C) tienen un pronóstico más precario que los pacientes con citopenias inmunitarias.[4] El International Workshop on CLL ha recomendado la integración de la clasificación Rai y Binet de la siguiente manera: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).[5] El grupo de trabajo auspiciado por el NCI ha publicado unas guías para el diagnóstico y tratamiento de LLC en ensayos clínicos y en la práctica general.[3] El uso de estos sistemas permite la comparación de los resultados clínicos y el establecimiento de directrices terapéuticas.

Factores pronósticos

Los marcadores pronósticos nuevos están disponibles tanto para médicos como investigadores.[6-8] La utilización de estos marcadores para estratificar a los pacientes en los ensayos clínicos, para ayudar en la evaluación de la necesidad de terapia y para ayudar a seleccionar el tipo de terapia, continua evolucionando. Con el fin de verificar y establecer la función de estos marcadores pronósticos, hay ensayos clínicos en curso. Todavía no hay análisis multivariantes grandes para probar la potencia relativa de estas variables pronósticas individuales.[9] Los índices pronósticos están bajo evaluación y requerirán de una validación prospectiva.[8,10] Los marcadores de pronóstico nuevos son, entre otros, los siguientes:

  • Mutación de gen de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgVH).[11-15] El hallazgo de un número significativo de mutaciones en esta región está relacionado con la mediana de supervivencia que excede los 20 a 25 años. La ausencia de mutaciones se relaciona con una mediana de supervivencia de 8 a 10 años.
  • ZAP-70. Se propuso la ZAP-70 como sustituta del estado mutacional.[16-19] La positividad al ZAP-70, en los pacientes que no han sido tratados con anterioridad y que son asintomáticos (>30%) está relacionada con una mediana de supervivencia más desfavorable (6–10 años), mientras que un ZAP-70 negativo se relaciona con una mediana de supervivencia de más de 15 años. Una evaluación prospectiva de estos marcadores llevada a cabo en un estudio aleatorizado de quimioterapia con base en la fludarabina (E2997 [NCT00003764]), no logró mostrar diferencia alguna en cuanto a las tasas de respuestas, duración de las respuestas, supervivencia sin avance o supervivencia general (SG).[20]
  • Anomalías cromosómicas mediante hibridación fluorescente in situ (HFIS). Las anomalías cromosómicas HFIS estuvieron relacionadas con el pronóstico tanto en estudios prospectivos como retrospectivos y con el tiempo se ha visto una evolución clonal.[21-24] El 13q- es favorable (con una mediana de SG de 17 años, en un estudio prospectivo).[24] La trisomía 12 y 11q- tienen pronósticos menos favorables (con una mediana de SG de 9 a 11 años en un estudio prospectivo).[24] En particular, 17p está relacionado con una mutación en TP53 y con tasas de respuestas precarias, además de una duración corta de la respuesta a las opciones terapéuticas estándares.[14] El 17p- se relaciona con el pronóstico más desfavorable (con una mediana de SG de 7 años en un ensayo prospectivo).[20,24,25] La combinación de una citogenética adversa como 11q- o 17p- (indica un pronóstico más precario) con la negatividad de ZAP-70 (indica un mejor pronóstico) en los mismos pacientes, dio como resultado un pronóstico más precario.[19] Estos hallazgos hacen énfasis en la necesidad de llevar a cabo estudios en los que se combinen estos marcadores pronósticos.[9]
  • Inmunofenotipo CD38.[12,26] La positividad CD38 (>30%) se correlaciona con un pronóstico más precario, pero existe una tasa de 30% de positivos falsos y una de 50% de negativos falsos donde se utiliza el estado mutacional IgVH como método de referencia para el pronóstico.

Entre otros, los factores pronósticos son los siguientes:

  • Estadio.[1,2] (Para mayor información, consultar la sección Sistema de clasificación Rai y la sección Clasificación Binet en este sumario).
  • Resultados de tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (TEP-TC). Entre 432 pacientes evaluados de manera retrospectiva, 209 pacientes presentaron un valor estandarizado de captación máximo (VECmax) de 5 o más.[27] En estos pacientes, 80% tenía LLC con características histológicas de gran malignidad o síndrome de Richter; ambas entidades con pronósticos más precarios por igual. Si el VECmax era de 10 o más alto, la tasa de SG a 5 años fue de solo 30%.[27]
  • Período de duplicación linfocítica (duplicación del recuento de glóbulos blancos en exceso de un año indica un pronóstico favorable).[28]
  • Microglobulina β-2 (concentraciones más altas indican un pronóstico más precario).[29]
Bibliografía
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) abarca desde la observación periódica con tratamiento de complicaciones infecciosas, hemorrágicas o inmunológicas hasta una variedad de opciones terapéuticas como los esteroides, fármacos alquilantes, análogos de la purina, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales y opciones de trasplante.[1] Debido a que esta enfermedad por lo general no es curable, se da en una población anciana y a menudo evoluciona con lentitud, con frecuencia se trata de forma conservadora.[1] En los pacientes asintomáticos, el tratamiento podría ser diferido hasta que el paciente presente síntomas conforme la enfermedad evolucione. Debido a que la tasa de evolución podría variar de paciente a paciente, con largos períodos de estabilidad y algunas veces regresiones espontáneas, se requiere de observaciones frecuentes y cuidadosas para vigilar el curso clínico.[2]

Un metanálisis de ensayos aleatorizados no mostró beneficio alguno en cuanto a la supervivencia en relación con la terapia inmediata versus terapia diferida en pacientes con enfermedad en estadio temprano, ni el uso de regímenes combinados que incorporaron una antraciclina en comparación con un fármaco alquilante único para la enfermedad en estadio avanzado.[3][Grado de comprobación: 1iiA] Una variedad de factores clínicos, que incluye la mutación IgVH, anomalías cromosómicas por análisis de hibridación fluorescente in situ o citogenética, microglobulina β-2 y tiempo de duplicación de linfocitos podrían servir para pronosticar el avance de la enfermedad.[1]

Las complicaciones infecciosas en la enfermedad avanzada son, en parte, consecuencia de la hipogammaglobulinemia y de la incapacidad de dar inicio a una defensa humoral contra microorganismos bacterianos o virales. El herpes zoster representa una infección viral frecuente en estos pacientes, pero también pueden ocurrir infecciones por Pneumocistis carinii y Cándida albicans. El reconocimiento temprano de infecciones y la institución de una terapia apropiada son elementos de importancia en la supervivencia a largo plazo de estos pacientes. En un estudio aleatorizado de inmunoglobulina intravenosa (400 mg/kg cada tres semanas por un año) de pacientes con LLC e hipogammaglobulinemia, se produjeron significativamente menos infecciones bacterianas y un retraso significativo en el comienzo de la primera infección durante el período de estudio.[4] Sin embargo, no hubo efecto en cuanto a la supervivencia. La administración rutinaria crónica de inmunoglobulina intravenosa es costosa, y el beneficio a largo plazo (>1 año) no ha sido probado.[5,6]

En un porcentaje pequeño de pacientes también se pueden presentar segundos cánceres malignos y leucemias agudas inducidas por tratamiento.[7] La transformación de LLC a un linfoma de células grandes difuso (síndrome de Richter) tiene un pronóstico precario con una mediana de supervivencia de menos de 1 año, aunque el 20% de los pacientes pueden vivir más de cinco años después de quimioterapia combinada intensiva.[8] (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

La anemia hemolítica autoinmunitaria o la trombocitopenia se pueden presentar en pacientes en cualquier estadio de LLC.[9] La terapia inicial incluye corticoesteroides con fármacos alquilantes o sin estos (la fludarabina podría empeorar la anemia hemolítica). Con frecuencia se recomienda controlar la destrucción autoinmunitaria con corticosteroides, si es posible, antes de administrar quimioterapia supresora de la médula, ya que puede ser difícil la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas en estos pacientes. Las terapias alternativas son la globulina inmune de dosis alta, rituximab, ciclosporina, azatioprina, esplenectomía y radioterapia de dosis baja dirigida al bazo.[10,11] El síndrome de lisis tumoral es una complicación poco común (que se presenta en uno de cada 300 pacientes) de la quimioterapia para pacientes con enfermedad masiva.[12]

Cerca del 1% de los casos morfológicos de LLC expresan marcadores de células T (CD4 y CD7) y tienen reordenamientos clonales de los genes receptores de células T. Estos pacientes tienen una frecuencia más alta de lesiones de la piel, una forma de linfocito más variable y una mediana de supervivencia más corta (13 meses) con respuestas mínimas a quimioterapia.[13]

Las exploraciones por tomografía computarizada (TC) presentan una función muy limitada para el seguimiento de pacientes luego de completar el tratamiento; la decisión de tratar la recaída se determinó mediante exploración por TC o ecografía en solo 2 de 176 pacientes en tres ensayos prospectivos del German CLL Study Group.[14]

Bibliografía
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Leucemia linfocítica crónica en estadio 0

Debido a la naturaleza poco activa de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en estadio 0, no se aconseja tratamiento.[1] En el French Cooperative Group sobre la LLC, se asignó al azar a 1.535 pacientes con enfermedad en estadio A sin tratamiento previo a recibir clorambucilo o ningún tratamiento inmediato, y no se encontró una ventaja en la supervivencia en el grupo tratado con clorambucilo.[2][Grado de comprobación: 1iiA] En un metanálisis de seis ensayos con clorambucilo de terapia inmediata versus diferida (que incluyó el ensayo anteriormente mencionado del French Cooperative Group (Grupo de Cooperación Francés) no se observó diferencia en la supervivencia general a 10 años.[3][Grado de comprobación: 1iiA] No se ha determinado si una terapia inmediata con un análogo nucleosídico o cualquier otra estrategia nueva, sería superior al enfoque de limitarse sencillamente a una conducta expectante.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 chronic lymphocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  3. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999. [PUBMED Abstract]

Leucemia linfocítica crónica en estadios I, II, III y IV

Varias décadas de ensayos prospectivos aleatorizados grandes con pacientes sin tratamiento previo, han mostrado mejorías estadísticas significativas en las tasas de respuesta, supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia sin avance (SSA) en comparación con una combinación de fármacos versus alquilantes de un solo fármaco,[1,2] pero solo tres ensayos han logrado mostrar mejorías estadísticamente significativas en la supervivencia general (SG).[3-5]

Ensayos aleatorizados con mejoría de la supervivencia general

El primer ensayo, fue una comparación de clorambucilo contra fludarabina para leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento, en el que, luego de una mediana de seguimiento de 15 años, se observó una mejoría en la mediana de SG de los pacientes bajo el régimen de fludarabina de 63 meses versus 59 meses (P = 0,04), y una mejoría en el porcentaje de pacientes que estaban vivos a los 8 años (31 versus 19%, P = 0,04).[3,6][Grado de comprobación: 1iiA]

En el segundo ensayo, con 817 pacientes sin tratamiento previo, se comparó FCR (fludarabina + ciclofosfamida + rituximab) versus FC (fludarabina + ciclofosfamida) durante una mediana de seguimiento de 38 meses y se observó una mejoría en la SG a 3 años en la combinación con rituximab (es decir, 87 vs. 83%, P = 0,01).[4][Grado de comprobación: 1iiA] Aun así, ni la fludarabina ni la FCR se compararon con la conducta expectante en un estudio aleatorizado de pacientes asintomáticos o mínimamente afectados.

En un ensayo prospectivo aleatorizado con 391 pacientes de LLC recidivante o resistente al tratamiento y linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), se comparó ibrutinib con ofatumumab. Durante una mediana de seguimiento de 9,4 meses, la SG de 12 meses fue mejor con ibrutinib (90 a 81%, CRI, 0,43; P = 0,005).[5][Grado de comprobación: 1iiA]

Depuración de la enfermedad residual mínima

Las mejorías en las tasas de respuesta a regímenes más intensivos ha potenciado la depuración de la enfermedad residual mínima (ERM). En un estudio prospectivo conde 493 pacientes, la depuración de la ERM fue un factor pronóstico independiente de la SG mediante análisis multivariado.[7] El criterio indirecto de valoración de eliminación de enfermedad residual, si bien es pronóstico,[7,8] no mostró que mejora la supervivencia en un ensayo prospectivo aleatorizado. En un estudio necesario se incluirían aquellos pacientes que no logran depurar completamente la médula con tratamiento de inducción y, luego, durante la recidiva se asignarían al azar a más tratamientos alternativos versus el mismo tratamiento, y se usaría la SG como criterio de valoración primario.[1,2]

Selección de opciones de tratamiento

La secuenciación de las siguientes opciones de tratamiento no se puede determinar a partir del grupo actual de ensayos clínicos que ya han sido completados. Cuando los pacientes se tornan sintomáticos o requieren tratamiento, FCR es la opción que se elige con mayor frecuencia fuera del entorno de ensayos clínicos, por lo general a partir del estudio prospectivo descrito anteriormente.[4]

Ante la carencia de ensayos prospectivos aleatorizados que permitirían obtener información sobre la mejor opción para el tratamiento inicial y la elección subsiguiente en el momento de la primera recaída, en diferentes centros clínicos se han creado estrategias teóricas múltiples. Sin un ensayo clínico, que por lo general tiene prioridad, la mayoría de los médicos están de acuerdo en que el tratamiento debe comenzar cuando los pacientes presentan citopenias marcadas que, de modo sistemático indican enfermedad en estadio avanzado; o cuando se tornan lo suficientemente sintomáticas como para que se afecte en forma notable la calidad de vida, como cuando tienen linfadenopatía voluminosa en crecimiento o síntomas debilitantes.

  1. Citorreducción máxima. Esta estrategia implica utilizar un régimen de combinación que probablemente permita lograr una remisión completa durable. A partir de los ensayos clínicos aleatorizados descritos con anterioridad, FCR es una opción popular para el tratamiento de inducción.[4] La combinación de BR (bendamustina + rituximab) es otro régimen utilizado en esta estrategia.[9,10] Otras combinaciones son R-CHOP (rituximab + ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina más prednisona) y R-CVP (en la que se elimina la doxorrubicina de R-CHOP). La ventaja de este abordaje es que logra la mayor duración de la primera remisión; los inhibidores de los receptores de linfocitos B u otras opciones son válidas en el momento de la recaída.
  2. Evitar alquilantes y análogos de las purinas. El objetivo de esta estrategia es minimizar la posibilidad de que surjan subclones con mutaciones nocivas que luego sean resistentes a futuros tratamientos. Con esta estrategia, también se evitan las citopenias prolongadas y las infecciones recidivantes prolongadas y, en algunos, casos mortales que se observan después del tratamiento con estos fármacos. El tratamiento inicial con un anticuerpo monoclonal, como rituximab (en dosis altas o con un plan de dosificación más frecuente) con rituximab de mantenimiento o sin este, es coherente con esta estrategia. El uso posterior, durante una recaída, de un inhibidor de los receptores de linfocitos B, como ibrutinib o idelalisib, es coherente con este abordaje.[11,12] Los beneficios a largo plazo de este abordaje son teóricos y todavía no se han confirmado en ensayos con seguimiento adecuado. Evitar los alquilantes o los análogos de las purinas podría ser particularmente beneficioso para los pacientes más jóvenes, en quienes se debe disminuir el riesgo de efectos tóxicos por muchos años futuros. Esta estrategia también se utiliza para prevenir los efectos secundarios nocivos del tratamiento con alquilantes o análogos de las purinas en los pacientes de mayor edad con comorbilidades importantes.
  3. Tratamiento adaptado al riesgo. Algunos médicos utilizan factores pronósticos, como el estado de mutaciones de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgVH), 17p- o 11Q, para ayudar a fundamentar la selección del tratamiento. Los pacientes con mejor pronóstico pueden recibir un tratamiento más suave que tiene menos efectos secundarios de corto y largo plazo. Este abordaje también se podría aplicar para pacientes de más edad con comorbilidades múltiples. Los pacientes con peor pronóstico pueden recibir regímenes de combinación que se utilizan para citorreducción máxima.

Opciones de tratamiento

Las opciones estándar se ordenan de forma aproximada según el grado de efectos tóxicos, comenzando por las opciones menos tóxicas. Las opciones descubiertas en forma más reciente se mencionan al final de la lista siguiente. Las opciones estándar y las recién descubiertas son las siguientes:

  1. Observación.[13] Fuera del contexto de un ensayo clínico, la observación es el tratamiento para los pacientes asintomáticos o escasamente afectados con leucemia linfocítica crónica (LLC). Todavía no hay datos que indiquen daño alguno en demorar la terapia hasta que el paciente se torne sintomático o desarrolle citopenias graves a pesar del apoyo de los factores del crecimiento. Debido a que la tasa de evolución podría variar de paciente a paciente, con amplios períodos de estabilidad y algunas veces regresiones espontáneas, se requiere de observaciones frecuentes y cuidadosas para controlar el curso clínico. Un nomograma que permite pronosticar el tiempo hasta el primer tratamiento depende del número de sitios con ganglios linfáticos, el tamaño de los ganglios linfáticos cervicales, la concentración de lactato-deshidrogenasa, el estado de mutaciones (IgVH) y la presencia de eliminaciones en 11Q o 17p determinadas mediante prueba de hibridación por fluorescencia in situ (HFIS).[14]
  2. Rituximab. El rituximab es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD20.[15-19] Cuando se utiliza solo, se requiere de dosis más altas de rituximab o un aumento en la frecuencia o duración de la terapia para obtener respuestas comparables a las vistas en otros linfomas de crecimiento lento.
  3. Ofatumomab. El ofatumomab es un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20.[20] En un ensayo con 138 pacientes tratados con anterioridad con fludarabina y alemtuzumab, se observaron tasas de respuesta general de cerca de 50% en pacientes con resistencia a la fludarabina y exposición previa al rituximab [20,21][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  4. Obinutuzumab. El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20. En un ensayo aleatorizado prospectivo (NCT01010061), se asignó al azar a 781 pacientes con problemas médicos coexistentes sin tratamiento previo a clorambucilo y obinutuzumab, versus clorambucilo y rituximab, versus clorambucilo solo.[22] La mejor mediana de SSA fue la del grupo de obinutuzumab (26,7 meses) versus la del grupo de rituximab (16,3 meses) versus la del grupo de clorambucilo solo (11,1 meses) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,18; intervalo de confianza [IC], 0,13–0,24; P < 0,001) en el grupo de obinutuzumab y clorambucilo versus clorambucilo solo; en el grupo de rituximab y clorambucilo versus clorambucilo solo (CRI, 0,44; IC 95%, 0,34–0,57; P < 0,001). La SG a 2 años mejoró significativamente en el grupo de obinutuzumab (91%) versus el grupo de clorambucilo solo (80%) (CRI, 0,41; IC 95%, 0,23–0,74, P = 0,002). Los pacientes que recibieron obinutuzumab no prolongaron su supervivencia en comparación con aquellos a los que se les administró rituximab solo.[22][Grado de comprobación: 1iiA]
  5. Idelalisib. El idelalisib es un inhibidor oral de la isoforma δ de la fosfatidilinositol 3-cinasa, ubicado en la secuencia en cadena del receptor de células B. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y prospectivo (NCT01539512), se administró rituximab e idelalisib versus rituximab y placebo a 220 pacientes tratados principalmente con regímenes a base de fludarabina y con problemas médicos coexistentes, como insuficiencia renal.[11] Con una mediana de seguimiento menor de 1 año, la tasa de SSA a las 24 semanas favoreció al grupo de rituximab e idelalisib (93%) versus el grupo de rituximab y placebo (46%) (CRI, 0,15; IC 95%, 0,08–0,28; P < 0,001), y la tasa de SG a 1 año fue significativamente mejor en el grupo de rituximab e idelalisib (92%) versus el grupo de rituximab y placebo (80%) (CRI, 0,28; IC 95%, 0,09–0,86; P = 0,02).[11][Grado de comprobación: 1iA] Se observó una mediana de SSA de 16 meses en un ensayo de fase I con pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento muy pretratados.[23]
  6. Ibrutinib. El ibrutinib es un inhibidor irreversible selectivo de la tirosina-cinasa de Bruton, una molécula de señalización que se ubica arriba de la secuencia en cadena de señalización del receptor de células B. En ensayos de pacientes sin tratamiento previo y de pacientes con LLC recidivante o resistente al tratamiento, se mostraron respuestas duraderas al fármaco oral en estudios de fase I y II.[24,25][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En un ensayo de fase Ib–II (NCT01105247) de 85 pacientes con LLC recidivante o resistente al tratamiento, se mostró una tasa de SSA a 26 meses de 75%; en el ensayo se incluyó a pacientes con 17p- o resultado de HFIS sin mutación en IgVH.[12][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Los pacientes que suspendieron temprano el ibrutinib debido al avance de la enfermedad o por intolerancia al fármaco, presentaron desenlaces muy deficientes atribuidos sobre todo a factores prexistentes de pronóstico adverso.[26,27]

    En un ensayo aleatorizado con 391 pacientes de LLC/LLP recidivante o resistente al tratamiento se comparó ibrutinib con ofatumumab. Durante una mediana de seguimiento de 9,4 meses, la SG a 12 meses fue mejor para ibrutinib (90 a 81%, CRI, 0,43; P = 0,005).[5][Grado de comprobación: 1iiA] Se observaron desenlaces similares en los pacientes con enfermedad resistente a los análogos de las purinas o quienes tenían una eliminación cromosómica en 17p.

  7. Fármacos alquilantes orales con corticosteroides o sin estos.[28] El French Cooperative Group sobre la LLC, asignó al azar a 1.535 pacientes con enfermedad en estadio A sin tratamiento previo a recibir ya sea clorambucilo o ningún tratamiento inmediato, y no encontró ventaja alguna en cuanto a la supervivencia con el clorambucilo.[29][Grado de comprobación: 1iiA] Un metanálisis de seis ensayos con clorambucilo sobre terapia inmediata versus demorada (como el ensayo mencionado con anterioridad del French Cooperative Group) no mostró diferencia alguna en cuanto a la SG a 10 años.[13][Grado de comprobación: 1iiA]
  8. Análogos de las purinas.[30-35] En varios ensayos aleatorizados, se han comparado los análogos de las purinas con el clorambucilo; con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona o con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) en pacientes sin tratamiento previo.[6,36-39] Todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más altas o equivalentes de los análogos de las purinas y la mayoría mostró una mejora en la SSA; una alcanzó el nivel de significación de SG y favoreció a fludarabina.[3,36-40][Grado de comprobación: 1iiDiii]

    En una comparación de clorambucilo versus fludarabina, luego de una mediana de seguimiento de 15 años, se observó pacientes con una mejoría en la mediana de SG con la fludarabina de 63 meses vs 59 meses (P = 0,04) y una mejoría en el porcentaje de pacientes vivos a los 8 años (31 versus 19%, P = 0,04).[3][Grado de comprobación: 1iiA] Todos los ensayos mostraron que los análogos de las purinas tenían unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infecciones granulocitopénicas, infección por herpes, anemia hemolítica autoinmunitaria y trombocitopenia persistente.[41] El aumento en el riesgo de infección, puede persistir durante meses o años después del tratamiento con un análogo de las purinas.[40,42]

    A pesar de la carencia de pruebas empíricas, algunos investigadores recomiendan el uso profiláctico de trimetoprim con una sulfamida durante la terapia y luego por 6 a 12 meses, como una forma de prevenir la infección por Pneumocystis. De forma similar, otros investigadores emplean profilaxis (por ejemplo, aciclovir) contra los virus del herpes.[42] Los análogos de las purinas ocasionan menos caída del pelo o náuseas que la terapia combinada que incluye alquilantes y antraciclinas.[38]

  9. Bendamustina. La bendamustina es un fármaco citotóxico con propiedades bifuncionales de un alquilante y un análogo de las purinas.[43] En los pacientes con tratamiento previo o sin este, la bendamustina con el rituximab mostraron tasas de respuesta de alrededor de 70 a 90%.[9,10][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

    En una comparación aleatorizada con clorambucilo en 319 pacientes previamente tratados, la bendamustina mostró una mejor tasa de respuesta (68 vs. 31%, P < 0,0001) y SSA (21,6 meses contra 8 meses) con una mediana de seguimiento de 35 meses.[44][Grado de comprobación: 1iiDiii] El German CLL Study Group está comparando bendamustina más rituximab en oposición a FCR como tratamiento de primera línea en pacientes con LLC que requieren tratamiento.[9]

  10. Lenalidomida. La lenalidomida es un inmunomodulador oral con tasas de respuesta por encima de 50%, con rituximab o sin este, en pacientes con enfermedad con tratamiento previo o sin este.[45-50][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Con este fármaco, se recomiendan enfoques prolongados, de dosis bajas y atención para prevenir el síndrome de lisis tumoral.[45,51] En los pacientes de LLC, permanecen sin definir la terapia combinada y las toxicidades a largo plazo por el uso de la lenalidomida (como un aumento de la mielodisplasia, como se observa en los pacientes de mieloma).
  11. Quimioterapia combinada. La quimioterapia combinada se utilizó en un ensayo con 817 pacientes en el que se comparó FCR con FC; en el momento de una mediana de seguimiento de 38 meses, se observó una mejora en la SG a 3 años con la combinación de rituximab (87 vs. 83%, P < 0,01).[4][Grado de comprobación: 1iiA] FCR nunca se ha comparado con la conducta expectante de manera inicial en los pacientes asintomáticos o mínimamente afectados. La mejora en las tasas de respuesta de regímenes más intensos ha potenciado la depuración de ERM. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado no se logró comprobar que el criterio indirecto de valoración de la depuración de la ERM es un sustituto válido para la mejora de la supervivencia; en el estudio necesario, se incluirían aquellos pacientes que no logran depurar completamente la médula con el tratamiento de inducción y, luego, durante la recidiva se asignarían al azar a tratamientos alternativos ulteriores versus el mismo tratamiento; la SG se usaría como criterio de valoración primario.[1,2] Se observa una incidencia acumulada de 6 a 8% para mielodisplasia entre los 5 y 7 años en pacientes que recibieron fludarabina más ciclofosfamida, con rituximab o sin este.[52,53]

    Entre otros regímenes de quimioterapia combinada están los siguientes:

    • Fludarabina más ciclofosfamida más rituximab.[4,54-57]
    • Fludarabina más rituximab según se observa en los ensayos CLB-9712 y CLB-9011.[58]
    • Fludarabina más ciclofosfamida contra fludarabina más ciclofosfamida más rituximab.[4,59]
    • Pentostatina más ciclofosfamida más rituximab por ejemplo, según se observa en el ensayo MAYO-MC0183.[60,61]
    • Ofatumumab más fludarabina más ciclofosfamida.[62]
    • CVP: ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[63]
    • CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[64]
    • Fludarabina más ciclofosfamida versus fludarabina, por ejemplo, según se observa en el ensayo E2997 [NCT00003764] y el ensayo LRF-CLL4.[65,66]
    • Fludarabina más clorambucilo, por ejemplo, según se observa en el ensayo CLB-9011.[67]

    En un metanálisis de 10 ensayos en el que se comparó la quimioterapia combinada (antes de que el rituximab estuviese disponible) con clorambucilo solo, no se observó ninguna diferencia en la SG a 5 años.[13][Grado de comprobación: 1iiA]

  12. Radioterapia dirigida al campo comprometido. Las dosis relativamente bajas de radioterapia afectarán una respuesta excelente durante meses o años. Algunas veces la radioterapia dirigida a una zona ganglionar o el bazo dará como resultado un efecto fuera del campo irradiado (es decir, la reducción de los tumores de ganglios linfáticos en sitios no tratados).
  13. Alemtuzumab. El alemtuzumab, el anticuerpo monoclonal dirigido al CD52, muestra actividad en el entorno de la enfermedad resistente a la quimioterapia en los pacientes de riesgo alto sin tratamiento, con eliminaciones en 17p o mutación en p53.[68-70] Para el alemtuzumab, como fármaco único, se prefiere la ruta de administración subcutánea en lugar de la intravenosa, debido a que la eficacia es similar y los efectos adversos son menores, lo que incluye menos reacciones alérgicas graves lo cual se mostró en algunos estudios no aleatorizados.[70-74]

    En un régimen combinado, el alemtuzumab subcutáneo más la fludarabina (con ciclofosfamida o sin esta) o alemtuzumab intravenoso más fármacos alquilantes, ha resultado en un exceso de toxicidades infecciosas y muertes, sin mostrar mejoría compensatoria en cuanto a eficacia en tres ensayos de fase ll y en un ensayo aleatorizado.[75-77][Grado de comprobación: 3iiiDiv]; [78][Grado de comprobación: 1iiDiii]

    En un estudio prospectivo aleatorizado, 335 pacientes con tratamiento previo recibieron alemtuzumab intravenoso más fludarabina versus fludarabina sola. Durante una mediana de seguimiento de 30 meses, la combinación de fludarabina más alemtuzumab intravenoso tuvo un una mejor SSA con una mediana de 23,7 meses versus 16,5 meses (CRI, 0,61; IC de 95%, 0,47–0,80; P = 0,0003); y una SG mejor, con una mediana no alcanzada versus 52,9 meses (CRI, 0,65; IC 95%, 0,45–0,94; P = 0,021).[79][Grado de comprobación: 1iiA] Se ha visto una inmunodepresión profunda y prolongada, que demanda vigilancia de una reactivación del citomegalovirus y profilaxis para las infecciones por Pneumocystis y virus de herpes.[80,81] La profilaxis antibiótica incluye el trimetoprim y sulfametoxazol, el itraconazol, y el aciclovir (o ganciclovir) para la citomegaloviremia asintomática.

  14. Trasplantes de médula ósea y células madre periféricas. Los trasplantes de médula ósea y de células madre periféricas están bajo evaluación clínica.[82-88] En un ensayo aleatorizado prospectivo, a 241 pacientes sin tratamiento previo, menores de 66 años y con enfermedad en estadio avanzado, se les administró tratamiento de inducción con un régimen a base de CHOP seguido de fludarabina.[89] Los pacientes que respondieron completamente (105 pacientes) se asignaron al azar a someterse a un trasplante autógeno de células madre (TACM) u observación, mientras que los otros 136 pacientes se asignaron al azar a recibir reinducción de dexametasona, Aracytin (citarabina) en dosis altas y cisplatino, seguida de TACM o fludarabina más ciclofosfamida. Si bien la SSC a 3 años favoreció el uso de TACM en aquellos con respuesta completa, no hubo diferencia en la SG en ninguna de las comparaciones aleatorizadas.[89][Grado de comprobación: 1iiDi]

    Los pacientes con factores pronósticos adversos, tienen muchas probabilidades de morir por LLC. Estos pacientes son aptos para participar en ensayos clínicos que emplean altas dosis de quimioterapia e inmunoterapia con trasplante mieloablativo y no mieloablativo de células madres periféricas autógenas.[82-87,90-97] Aunque la mayoría de los pacientes que logran una remisión completa luego de un TACM eventualmente presentan recaídas,[88] la meseta de supervivencia del apoyo alogénico con células madre indica un efecto adicional de injerto contra leucemia.[97] En una serie (NCT00281983) de 90 pacientes con LLC recidivante o resistente al tratamiento que se sometieron a TACM, se informó una tasa de SG a 6 años de 58% y una tasa de SSC a 6 años de 38%, que incluyó a aquellos pacientes con los peores factores pronósticos (como la mutación en el gen TP53).[98][Grado de comprobación: 3iiiD]

  15. Células T autógenas dirigidas a objetivos específicos de antígenos. Se modificaron células T autógenas mediante un vector lentiviral a fin de incorporar especificidad del receptor por el antígeno de células B CD19 y, luego, se administraron mediante infusión en un paciente previamente tratado.[99] La respuesta sorprendente observada de 6 meses de duración ha dado lugar a ensayos más grandes con este concepto[99][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En ensayos clínicos en curso, se prueba el concepto de células T dirigidas a objetivos de antígenos específicos con receptores de antígenos híbridos genotecnológicos (llamados CAR).[100].

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I chronic lymphocytic leukemia, stage II chronic lymphocytic leukemia, stage III chronic lymphocytic leukemia y stage IV chronic lymphocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  76. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al.: Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (8): 2085-93, 2011. [PUBMED Abstract]
  77. Lepretre S, Aurran T, Mahé B, et al.: Excess mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial. Blood 119 (22): 5104-10, 2012. [PUBMED Abstract]
  78. Geisler CH, van T' Veer MB, Jurlander J, et al.: Frontline low-dose alemtuzumab with fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival in high-risk CLL. Blood 123 (21): 3255-62, 2014. [PUBMED Abstract]
  79. Elter T, Gercheva-Kyuchukova L, Pylylpenko H, et al.: Fludarabine plus alemtuzumab versus fludarabine alone in patients with previously treated chronic lymphocytic leukaemia: a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 12 (13): 1204-13, 2011. [PUBMED Abstract]
  80. Elter T, Vehreschild JJ, Gribben J, et al.: Management of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Ann Hematol 88 (2): 121-32, 2009. [PUBMED Abstract]
  81. Byrd JC, Peterson BL, Rai KR, et al.: Fludarabine followed by alemtuzumab consolidation for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: final report of Cancer and Leukemia Group B study 19901. Leuk Lymphoma 50 (10): 1589-96, 2009. [PUBMED Abstract]
  82. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002. [PUBMED Abstract]
  83. Schetelig J, Thiede C, Bornhauser M, et al.: Evidence of a graft-versus-leukemia effect in chronic lymphocytic leukemia after reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin Oncol 21 (14): 2747-53, 2003. [PUBMED Abstract]
  84. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004. [PUBMED Abstract]
  85. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  86. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002. [PUBMED Abstract]
  87. Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al.: Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research. J Clin Oncol 23 (24): 5788-94, 2005. [PUBMED Abstract]
  88. Dreger P, Döhner H, McClanahan F, et al.: Early autologous stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of the German CLL Study Group CLL3 trial. Blood 119 (21): 4851-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  89. Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, et al.: Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized, controlled trial from the SFGM-TC and GFLLC. Blood 117 (23): 6109-19, 2011. [PUBMED Abstract]
  90. Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM, et al.: Hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (16): 3819-29, 2005. [PUBMED Abstract]
  91. Toze CL, Dalal CB, Nevill TJ, et al.: Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukaemia: outcome in a 20-year cohort. Br J Haematol 158 (2): 174-85, 2012. [PUBMED Abstract]
  92. Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, et al.: Results of the MRC pilot study show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia is safe and achieves a high percentage of molecular responses. Blood 105 (1): 397-404, 2005. [PUBMED Abstract]
  93. Khouri IF, Saliba RM, Admirand J, et al.: Graft-versus-leukaemia effect after non-myeloablative haematopoietic transplantation can overcome the unfavourable expression of ZAP-70 in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 137 (4): 355-63, 2007. [PUBMED Abstract]
  94. Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM, et al.: Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 26 (30): 4912-20, 2008. [PUBMED Abstract]
  95. Schetelig J, van Biezen A, Brand R, et al.: Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: a retrospective European Group for Blood and Marrow Transplantation analysis. J Clin Oncol 26 (31): 5094-100, 2008. [PUBMED Abstract]
  96. Malhotra P, Hogan WJ, Litzow MR, et al.: Long-term outcome of allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: analysis after a minimum follow-up of 5 years. Leuk Lymphoma 49 (9): 1724-30, 2008. [PUBMED Abstract]
  97. Dreger P, Döhner H, Ritgen M, et al.: Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 116 (14): 2438-47, 2010. [PUBMED Abstract]
  98. Dreger P, Schnaiter A, Zenz T, et al.: TP53, SF3B1, and NOTCH1 mutations and outcome of allotransplantation for chronic lymphocytic leukemia: six-year follow-up of the GCLLSG CLL3X trial. Blood 121 (16): 3284-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  99. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al.: Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 365 (8): 725-33, 2011. [PUBMED Abstract]
  100. Maus MV, Grupp SA, Porter DL, et al.: Antibody-modified T cells: CARs take the front seat for hematologic malignancies. Blood 123 (17): 2625-35, 2014. [PUBMED Abstract]

Leucemia linfocítica crónica recidivante o resistente al tratamiento

En un ensayo de fase II con 300 pacientes, se consideró como factor de pronóstico precario la duración menor de 3 años de la primera remisión después de tratamiento con rituximab y quimioterapia combinada.[1] Por lo general, el tratamiento fue eficaz cuando se repitió el mismo régimen en aquellos pacientes con una primera remisión de más de 3 años.[1]

Los ensayos clínicos son adecuados y deben considerarse siempre y cuando sea posible.[2] En estudios pequeños, se ha informado que la lenalidomida [3-5] y el flavopiridol han dado tasas de respuesta de más de 40%.[6,7][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La adición del oligonucleótido Bcl-2 no codificante oblimersen a la fludarabina/ciclofosfamida mejoró las tasas de respuesta completa en un estudio aleatorizado con 241 pacientes con enfermedad recidivante.[8][Grado de comprobación: 1iiDiv] El trasplante de médula ósea y de células madre periféricas se encuentra en evaluación clínica.[9-15]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés refractory chronic lymphocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Tam CS, O'Brien S, Plunkett W, et al.: Long-term results of first salvage treatment in CLL patients treated initially with FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab). Blood 124 (20): 3059-64, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Byrd JC, Rai KR, Sausville EA, et al.: Old and new therapies in chronic lymphocytic leukemia: now is the time for a reassessment of therapeutic goals. Semin Oncol 25 (1): 65-74, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et al.: Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol 24 (34): 5343-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  4. Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ, et al.: Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 111 (11): 5291-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. Andritsos LA, Johnson AJ, Lozanski G, et al.: Higher doses of lenalidomide are associated with unacceptable toxicity including life-threatening tumor flare in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 26 (15): 2519-25, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Byrd JC, Lin TS, Dalton JT, et al.: Flavopiridol administered using a pharmacologically derived schedule is associated with marked clinical efficacy in refractory, genetically high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 109 (2): 399-404, 2007. [PUBMED Abstract]
  7. Lin TS, Ruppert AS, Johnson AJ, et al.: Phase II study of flavopiridol in relapsed chronic lymphocytic leukemia demonstrating high response rates in genetically high-risk disease. J Clin Oncol 27 (35): 6012-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  8. O'Brien S, Moore JO, Boyd TE, et al.: 5-year survival in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia in a randomized, phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide with or without oblimersen. J Clin Oncol 27 (31): 5208-12, 2009. [PUBMED Abstract]
  9. Dreger P, Brand R, Milligan D, et al.: Reduced-intensity conditioning lowers treatment-related mortality of allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: a population-matched analysis. Leukemia 19 (6): 1029-33, 2005. [PUBMED Abstract]
  10. Schetelig J, Thiede C, Bornhauser M, et al.: Evidence of a graft-versus-leukemia effect in chronic lymphocytic leukemia after reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin Oncol 21 (14): 2747-53, 2003. [PUBMED Abstract]
  11. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004. [PUBMED Abstract]
  12. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  13. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002. [PUBMED Abstract]
  14. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002. [PUBMED Abstract]
  15. Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al.: Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research. J Clin Oncol 23 (24): 5788-94, 2005. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (02/05/2016)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre la leucemia linfocítica crónica

Se actualizaron las estadísticas con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones para 2016 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).

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  • discutirse en una reunión,
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Los revisores principales del sumario sobre Leucemia linfocítica crónica son:

  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)
  • Mikkael A. Sekeres, MD, MS (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)

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El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Leucemia linfocítica crónica. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-llc-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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  • Actualización: 5 de febrero de 2016

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