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Leucemia linfoblástica aguda en adultos: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 6 de marzo de 2014

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Índice

Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda en adultos (LLA)

Clasificación celular de la LLA en adultos

Información sobre los estadios de la LLA en adultos

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Tratamiento para la LLA no tratada en adultos

Tratamiento de la LLA en adultos en remisión

Tratamiento de la LLA recidivante en adultos

Modificaciones a este sumario (03/06/2014)

Información sobre este sumario del PDQ

Obtenga más información del NCI

Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda en adultos (LLA)

La LLA (también llamada leucemia linfocítica aguda) es un tipo de leucemia muy fuerte que se caracteriza por la presencia de demasiados linfoblastos o linfocitos en la médula ósea y la sangre periférica. Se puede diseminar a los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado, el sistema nervioso central (SNC) y otros órganos. Sin tratamiento, la LLA evoluciona rápido.

Entre los signos y síntomas de LLA se encuentran los siguientes:

  • Debilidad o cansancio crónico.
  • Fiebre o sudoración nocturna.
  • Moretones o sangrar con facilidad (es decir, sangrado de las encías, parches morados en la piel o petequia [puntos planos bajo la piel]).
  • Disnea.
  • Pérdida de peso inesperada o anorexia.
  • Dolor de huesos o articulaciones.
  • Ganglios linfáticos inflamados, especialmente en el cuello, las axilas, o la ingle, por lo general, no dolorosos.
  • Inflamación o incomodidad en el abdomen.
  • Infecciones frecuentes.

La LLA se presenta tanto en niños como en adultos. Es el tipo de cáncer más común en los niños y el tratamiento produce una buena probabilidad de curación. Para los adultos, el pronóstico no es tan optimista. Este sumario se refiere a la LLA en los adultos. (Para mayor información sobre la LLA en los niños, consultar el sumario del PDQ sobre Leucemia linfoblástica aguda infantil).

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por LLA en los Estados Unidos en 2014:[1]

  • Casos nuevos: 6.020.
    • Niños (edad 0–14 años) casos: 2.670 (26% de los cánceres comunes en los niños).
    • Adolescentes (edad 15–19 años) casos: 410 (8% de los cánceres comunes en los adolescentes).
  • Defunciones: 1.440.
Anatomía

Se presume que la LLA surge de la transformación maligna de las células progenitoras B o T.[2] Se presenta con mayor frecuencia en los niños, pero se puede presentar a cualquier edad. La enfermedad se caracteriza por la acumulación de linfoblastos en la médula o en varios sitios extramedulares, con frecuencia acompañada de supresión de la hematopoyesis normal. Las células leucémicas linfoblásticas B y T expresan antígenos de superficie muy similares a la evolución de sus respectivos linajes. Típicamente, las LLA de células precursoras B expresan CD10, CD19 y CD34 en su superficie junto con la dioxinucleotidiltransferasa terminal (TdT) nuclear, mientras que la LLA de células precursoras T por lo general expresan CD2, CD3, CD7, CD34 y TdT.

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Evolución de una célula sanguínea; el dibujo muestra el proceso por el que pasa una célula madre sanguínea para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco. Una célula madre mieloide se convierte en un glóbulo rojo, una plaqueta, o un mieloblasto el cual luego se convierte en un granulocito (los tipos de granulocitos son eosinófilos, basófilos y neutrófilos). Una célula madre linfoide se convierte en un linfoblasto y luego en un linfocito B, un linfocito T o un linfocito citolítico natural.
Evolución de una célula sanguínea. Una célula madre sanguínea pasa por varias etapas para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco.
Genética molecular

Por muchos años se ha reconocido que algunos pacientes que presentan leucemia aguda pueden tener una anomalía citogenética que no se puede distinguir citogenéticamente del cromosoma Filadelfia (Ph1).[3] El Ph1 se presenta solo en 1 a 2% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), pero se presenta en cerca de 20% de los adultos y en un porcentaje pequeño de niños con LLA.[4] En la mayoría de los niños y en más de la mitad de los adultos con LLA positivos al Ph1, la anomalía molecular es diferente de la que se presenta en la leucemia mielógena crónica (LMC) positiva al Ph1.

Muchos pacientes con constancia molecular del gen de fusión bcr-abl, que caracteriza el Ph1, no exhiben un cromosoma anormal en el análisis citogenético. El bcr-abl se puede detectar solo por hibridación fluorescente in situ (HFIS) o reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa inversa (RCP-TI), debido a que muchos pacientes tienen una proteína de fusión diferente de la que se encuentra en la LMC (p190 vs. p210). Estos exámenes se deberán llevar a cabo cuando sea posible en pacientes con LLA, en especial, en aquellos con enfermedad de linaje de células B.

La LLA L3 está relacionada con una variedad de traslocaciones que comprometen la traslocación del protooncogén c-myc al locus del gen de inmunoglobulinas (t[2;8], t[8;12] y t[8;22]).

Diagnóstico

Los pacientes con LLA podrían presentar una variedad de trastornos hematológicos que oscilan de pancitopenia a hiperleucocitosis. Además de los antecedentes y exámenes físicos, los análisis iniciales deben incluir:

  • Recuento sanguíneo completo con diferencial.
  • Panel químico (que incluye ácido úrico, creatinina, nitrógenos sanguíneo y úrico, potasio, fosfato, calcio, bilirrubina y transaminasa hepática).
  • Fibrinógenos y pruebas de coagulación como tamiz para la coagulación intravascular diseminada.
  • Exámenes de detección cuidadosos en busca de pruebas de infección activa.

Con frecuencia, se lleva a cabo de forma rutinaria una biopsia de médula ósea y aspirados aun en las LLA de células T para determinar la extensión del compromiso medular. Las células malignas se deben enviar a un estudio citogenético convencional, ya que la detección del reordenamiento Ph1 t(9;22), myc (en la leucemia de Burkitt y el reordenamiento MLL), añaden información pronóstica importante. La citometría de flujo se debe llevar a cabo para caracterizar los antígenos que definen la expresión de linaje y permitir la determinación de los subtipos específicos de la LLA. Además, para la enfermedad de células B, las células malignas se deben analizar por medio de PCR-RT e HFIS como prueba del gen de fusión bcr-abl. Este último punto es de suma importancia, ya que un diagnóstico a tiempo de la LLA Ph1 cambiaría el enfoque terapéutico de manera significativa.

No es rara la confusión del diagnóstico con el de la leucemia mielocítica aguda (LMA), leucemia de células pilosas y el linfoma maligno. Es de suma importancia efectuar un diagnóstico adecuado debido a las diferencias en el pronóstico y el tratamiento entre la LLA y la LMA. El análisis inmunofenotípico es esencial porque las leucemias que no expresan mieloperoxidasa son las M0 LMA, M7 LMA y LLA.

El examen de los aspirados de médula ósea o de los especímenes de biopsia lo debe efectuar un oncólogo, un hematólogo, un hematopatólogo o patólogo general experto y capaz de interpretar especímenes convencionales y en especial, especímenes con tinciones.

Pronóstico y supervivencia

Entre los factores relacionados con los pronósticos en pacientes de LLA se encuentran los siguientes:

  • Edad: la edad, que es un factor significativo en la LLA infantil y en la LMA, también puede ser un factor pronóstico importante en la LLA en adultos. En un estudio, el pronóstico en general fue mejor en pacientes menores de 25 años; en otro estudio se encontró un mejor pronóstico para los pacientes menores de 35 años. Estos hallazgos pueden, en parte, estar relacionados con una mayor incidencia del Ph1 en pacientes de más edad con LLA, un subgrupo relacionado con un pronóstico precario.[5,6]

  • Compromiso del SNC: como en la LLA infantil, los pacientes adultos con LLA están en peligro de presentar complicaciones del sistema nervioso central (SNC) durante el curso de su enfermedad. Esto es especialmente cierto en aquellos pacientes con morfología L3 de (Burkitt).[7] Tanto el tratamiento como el pronóstico se ven afectados por esta complicación.

  • Morfología celular: los pacientes con una morfología L3 muestran mejores resultados, según consta en el estudio Cancer and Leukemia Group B (CLB-9251[NCT00002494]), que ya se completó, cuando se les maneja de acuerdo a algoritmos de tratamiento específicos.[8,9] Este estudio descubrió que la leucemia L3 se pueden curar con el uso de regímenes quimioterapéuticos intensivos de ciclos rápidos tipo linfoma.[8,10,11]

  • Anomalías cromosómicas: se han descrito anomalías cromosómicas como la aneuploidía y las traslocaciones que se pueden correlacionar con el pronóstico.[12] En particular, los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) positivos al cromosoma (Ph1) t(9;22) tienen un pronóstico precario y representan más de30% de los casos adultos. Las leucemias Bcr-abl reordenadas que no muestran el clásico Ph1 presentan un pronóstico precario similar al de la LLA Ph1 positiva. Los pacientes con LLA Ph1 positiva son difíciles de curar con quimioterapia, aunque ahora se informa con cierta frecuencia de supervivencias a largo plazo cuando dichos pacientes se tratan con quimioterapia combinada e inhibidores de la tirosina cinasa Bcr-abl.

    Otras dos anomalías cromosómicas con pronóstico precario son t(4;11), que se caracteriza por reordenamientos del gen MLL y que puede también reordenarse a pesar de una citogenética normal y t(9;22). Además del t(9;22) y t(4;11), se ha informado que los pacientes con eliminación del cromosoma 7 o trisomía 8 tienen menos probabilidades de supervivencia a 5 años cuando se les compara con pacientes que presentan cariotipo normal.[13] En un análisis multivariado, el cariotipo fue el factor pronóstico más importante de supervivencia sin enfermedad.[13][Grado de comprobación: 3iiDii]

Efectos tardíos del tratamiento de la LLA en adultos

Un seguimiento a largo plazo de 30 pacientes con LLA en remisión por al menos 10 años, ha mostrado 10 casos de cánceres secundarios. De 31 mujeres con supervivencia prolongada con LLA o leucemia mieloide aguda menores de 40 años, 26 continuaron su período de menstruación normal después de terminar el tratamiento. Entre los 36 hijos de estas supervivientes que nacieron vivos, se presentaron dos problemas congénitos.[14]

Bibliografía
  1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2014. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2014. Available online. Last accessed March 26, 2014. 

  2. Pui CH, Jeha S: New therapeutic strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Drug Discov 6 (2): 149-65, 2007.  [PUBMED Abstract]

  3. Peterson LC, Bloomfield CD, Brunning RD: Blast crisis as an initial or terminal manifestation of chronic myeloid leukemia: a study of 28 patients. Am J Med 60(2): 209-220, 1976. 

  4. Secker-Walker LM, Cooke HM, Browett PJ, et al.: Variable Philadelphia breakpoints and potential lineage restriction of bcr rearrangement in acute lymphoblastic leukemia. Blood 72 (2): 784-91, 1988.  [PUBMED Abstract]

  5. Gaynor J, Chapman D, Little C, et al.: A cause-specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: the Memorial Hospital experience since 1969. J Clin Oncol 6 (6): 1014-30, 1988.  [PUBMED Abstract]

  6. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988.  [PUBMED Abstract]

  7. Kantarjian HM, Walters RS, Smith TL, et al.: Identification of risk groups for development of central nervous system leukemia in adults with acute lymphocytic leukemia. Blood 72 (5): 1784-9, 1988.  [PUBMED Abstract]

  8. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of cancer and leukemia group B study 9251. J Clin Oncol 19 (20): 4014-22, 2001.  [PUBMED Abstract]

  9. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996.  [PUBMED Abstract]

  10. Fenaux P, Lai JL, Miaux O, et al.: Burkitt cell acute leukaemia (L3 ALL) in adults: a report of 18 cases. Br J Haematol 71 (3): 371-6, 1989.  [PUBMED Abstract]

  11. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of the BFM group. Blood 80 (10): 2471-8, 1992.  [PUBMED Abstract]

  12. Chromosomal abnormalities and their clinical significance in acute lymphoblastic leukemia. Third International Workshop on Chromosomes in Leukemia. Cancer Res 43 (2): 868-73, 1983.  [PUBMED Abstract]

  13. Wetzler M, Dodge RK, Mrózek K, et al.: Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the cancer and leukemia Group B experience. Blood 93 (11): 3983-93, 1999.  [PUBMED Abstract]

  14. Micallef IN, Rohatiner AZ, Carter M, et al.: Long-term outcome of patients surviving for more than ten years following treatment for acute leukaemia. Br J Haematol 113 (2): 443-5, 2001.  [PUBMED Abstract]

Clasificación celular de la LLA en adultos

Las siguientes características celulares leucémicas son importantes:

  • Características morfológicas.
  • Características citogenéticas.
  • Superficie inmunitaria celular y marcadores bioquímicos.
  • Citoquímica.

En adultos, la morfología L1 de la clasificación French-American-British (FAB) (linfoblastos de aspecto más maduro) está presente en menos del 50% de los pacientes y predomina la histología L2 (más inmaduros y polimorfos).[1] La LLA L3 (Burkitt) es mucho menos común que los otros dos subtipos FAB. Se caracteriza por blastocitos con vacuolizaciones citoplásmicas y expresión de la inmunoglobulina de superficie, y con frecuencia, la médula ósea presenta una apariencia que se describe como "cielo estrellado" lo que se debe a la presencia de muchas células apoptósicas. La LLA L3 se relaciona con una variedad de traslocaciones que compromete las traslocaciones del protooncogén c-myc con el locus genético de inmunoglobulina t(2;8), t(8;12),y t(8;22).

Algunos pacientes que presentan leucemia aguda pueden tener una anomalía citogenética que no se puede distinguir morfológicamente del cromosoma Filadelfia (Ph1).[2] El Ph1 se presenta solo en 1 a 2% de los pacientes con leucemia mielocítica aguda, pero se presenta en cerca del 20% de los adultos y en un porcentaje pequeño de niños con LLA.[3] En la mayoría de los niños y en más de la mitad de los adultos con LLA positivos al Ph1 , la anomalía molecular es diferente de la que se presenta en la leucemia mielógena crónica (LMC) positiva al Ph1.

Muchos pacientes que presentan constancia molecular del gen de fusión bcr-abl, que caracteriza al Ph1, no muestran anomalías cromosómicas por citogenética. El gen de fusión bcr-abl se puede detectar solo por electroforesis en gel en un campo de pulsos, o por reacción en cadena de polimerasa con transcriptasa inversa para la fusión del gen bcr-abl, debido a que muchos pacientes tienen una proteína de fusión diferente de la que se encuentra en la LMC (p190 contra p210).

Por medio del uso de heteroantisueros y anticuerpos monoclonales, las células de LLA se pueden dividir en diferentes subtipos (ver Cuadro 1).[1,4-6]

Cuadro 1. Frecuencia de los subtipos de LLA celulares
Subtipo celular Frecuencia aproximada 
Linaje de células B tempranas80%
Células T10–15%
Células B con inmunoglobulinas de superficie<5%

Cerca del 95% de todos los tipos de LLA (excepto Burkitt, que generalmente tiene una morfología L3 según la clasificación FAB) tienen una expresión elevada de dioxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). Esta elevación es extremadamente útil en el diagnóstico; si las concentraciones de la enzima no están elevadas, entonces se puede sospechar que el diagnóstico será de LLA. Sin embargo, 20% de los casos de LMA pueden expresar TdT; por lo tanto, su utilidad como un marcador de linaje es limitada. Debido a que las leucemias de Burkitt se tratan de acuerdo a diferentes algoritmos de tratamiento, es importante identificar estos casos prospectivamente de forma específica por su morfología L3, ausencia de TdT y la expresión de la inmunoglobulina superficial, ya que los pacientes con leucemias de Burkitt por lo general tendrán una de las tres traslocaciones cromosómicas siguientes:

  • t(8;14).
  • t(2;8).
  • t(8;22).
Bibliografía
  1. Brearley RL, Johnson SA, Lister TA: Acute lymphoblastic leukaemia in adults: clinicopathological correlations with the French-American-British (FAB) co-operative group classification. Eur J Cancer 15 (6): 909-14, 1979.  [PUBMED Abstract]

  2. Peterson LC, Bloomfield CD, Brunning RD: Blast crisis as an initial or terminal manifestation of chronic myeloid leukemia: a study of 28 patients. Am J Med 60(2): 209-220, 1976. 

  3. Secker-Walker LM, Cooke HM, Browett PJ, et al.: Variable Philadelphia breakpoints and potential lineage restriction of bcr rearrangement in acute lymphoblastic leukemia. Blood 72 (2): 784-91, 1988.  [PUBMED Abstract]

  4. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988.  [PUBMED Abstract]

  5. Sobol RE, Royston I, LeBien TW, et al.: Adult acute lymphoblastic leukemia phenotypes defined by monoclonal antibodies. Blood 65 (3): 730-5, 1985.  [PUBMED Abstract]

  6. Foon KA, Billing RJ, Terasaki PI, et al.: Immunologic classification of acute lymphoblastic leukemia. Implications for normal lymphoid differentiation. Blood 56 (6): 1120-6, 1980.  [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios de la LLA en adultos

No hay un sistema de clasificación específico para esta enfermedad. La enfermedad se clasifica como no tratada, en remisión o recidivante.

LLA no tratada en adultos

En un paciente recién diagnosticado sin tratamiento previo, la LLA no tratada en adultos se define de la manera siguiente:

  • Recuento y diferencial anormal de leucocitos.
  • Recuentos anómalos de hematocrito/hemoglobina y plaquetas.
  • Médula ósea anormal con más de 5% de blastocitos.
  • Signos y síntomas de la enfermedad.
LLA en adultos en remisión

Un paciente que ha recibido tratamiento de inducción a remisión de LLA está en remisión si se cumplen los siguientes criterios:

  • La médula ósea es normocelular con 5% de blastocitos o menos.
  • No hay signos o síntomas de la enfermedad.
  • No hay signos o síntomas de leucemia en el sistema nervioso central u otra infiltración extramedular.
  • Todos los valores siguientes de laboratorio están dentro de los límites normales:
    • Recuento y diferencial de leucocitos.
    • Concentración de hematocrito o hemoglobina.
    • Recuento plaquetario.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El tratamiento exitoso de la LLA consiste en controlar la médula ósea y la enfermedad sistémica, así como el tratamiento (o prevención) de enfermedad en los sitios santuarios, en particular, el sistema nervioso central (SNC).[1,2] La piedra angular de esta estrategia es la quimioterapia combinada administrada sistemáticamente con tratamiento preventivo al SNC. La profilaxis del SNC se logra con quimioterapia (intratecal o dosis elevada sistémica) y, en algunos casos, radioterapia craneal.

El tratamiento se divide en las siguientes tres fases:

  • Inducción a remisión.
  • Profilaxis del SNC.
  • Posremisión (también se llama continuación de la remisión o mantenimiento).

El lapso de tratamiento para la LLA varía entre 1,5 y 3 años en el esfuerzo de erradicar la población de células leucémicas. Los adultos más jóvenes con LLA podrían resultar idóneos para participar en ciertos ensayos clínicos para la LLA infantil. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda infantil).

Lo más deseable, es la participación en un ensayo clínico a fin de asegurar un tratamiento adecuado para el paciente y obtener la mayor cantidad de información del tratamiento de esta enfermedad, que si bien responde muy bien a los tratamientos, es por lo general mortal.

Cuadro 2. Opciones de tratamiento estándar para la LLA en adultos
Estado de la enfermedad  Opciones de tratamiento estándar 
SNC = sistema nervioso central.
LLA no tratadaTratamiento de inducción a remisión
Tratamiento profiláctico del SNC
LLA en remisiónTratamiento posremisión
Tratamiento profiláctico del SNC
LLA recidivanteQuimioterapia de reinducción
Tratamiento con radioterapia paliativa
Dasatinib

Bibliografía
  1. Clarkson BD, Gee T, Arlin ZA, et al.: Current status of treatment of acute leukemia in adults: an overview of the Memorial experience and review of literature. Crit Rev Oncol Hematol 4 (3): 221-48, 1986.  [PUBMED Abstract]

  2. Hoelzer D, Gale RP: Acute lymphoblastic leukemia in adults: recent progress, future directions. Semin Hematol 24 (1): 27-39, 1987.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento para la LLA no tratada en adultos



Opciones de tratamiento estándar para la LLA no tratada en adultos

Entre las opciones de tratamiento para la LLA no tratada en adultos se incluyen los siguientes:

  1. Tratamiento de inducción a remisión, que incluye lo siguiente:
    • Quimioterapia combinada.
    • Mesilato de imatinib (para pacientes con el cromosoma Filadelfia positivo al [Ph1] LLA).
    • Mesilato de imatinib junto con quimioterapia combinada (para pacientes con LLA positiva al Ph1).
    • Cuidados médicos de apoyo.
  2. Tratamiento profiláctico del sistema nervioso central (SNC) que incluye lo siguiente:
    • Radioterapia craneal más metotrexato intratecal (IT).
    • Metotrexato sistémico de dosis elevada y metotrexato IT sin radioterapia craneal.
    • Quimioterapia IT sola.
Tratamiento de inducción a remisión

Se puede esperar que de 70 a 80% de los adultos con LLA alcancen un estado de remisión completo (RC) después del tratamiento de inducción apropiado que consiste por lo general de un régimen que incluye una combinación de vincristina, prednisona y antraciclinas con asparaginasa o sin esta, lo que produce una tasa de RC de hasta 80%. En pacientes con LLA positiva al Ph1, la tasa de remisión es por lo general superior a 90% cuando los regímenes de inducción estándar se combinan con los inhibidores de la tirosina cinasa Bcr-abl. En el estudio más grande publicado hasta la fecha con pacientes de LLA positivos al Ph1, la supervivencia general (SG) en 1.913 pacientes adultos de LLA fue de 39% a 5 años.[1]

Se puede esperar que los pacientes que sufren una recaída después de la remisión mueran en el trascurso de 1 año, aun cuando se logre una segunda RC. Si se dispone de donantes adecuados y si el paciente es menor de 55 años, se puede considerar el trasplante de médula ósea para el manejo de esta enfermedad.[2] Los centros de trasplantes que realizan cinco o menos trasplantes al año, por lo general tienen resultados más precarios que los centros grandes.[3] Las trasfusiones con productos sanguíneos de un posible donante se deben evitar en lo posible, si se considera realizar un trasplante alogénico.[4-10]

Quimioterapia combinada

La mayoría de los regímenes actuales de inducción para pacientes con LLA en adultos incluye prednisona, vincristina y una antraciclina. Algunos regímenes, como aquellos que se usan en el estudio del Cancer and Leukemia Group (CALGB) (CLB-8811), también añaden otros fármacos, tales como asparaginasa o ciclofosfamida. Los regímenes de inducción con fármacos múltiples producen tasas de respuesta completa que van de 60 a 90%.[1,4,5,11,12]

Mesilato de imatinib

Por lo general, el mesilato de imatinib se incorpora en el plan terapéutico en pacientes con LLA positiva al Ph1. El mesilato de imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa del BCR-ABL disponible de forma oral, ha mostrado tener actividad clínica como fármaco único contra esta enfermedad.[13,14][Grado de comprobación: 3iiiDiv El imatinib, por lo general, se incorpora en regímenes quimioterapéuticos en pacientes más jóvenes. Se han publicado varios estudios de un solo grupo en los que las tasas de RC y supervivencia son comparables a los controles tradicionales.

Datos probatorios (Mesilato de imatinib):

Varios estudios indican que añadir imatinib a los regímenes de inducción con quimioterapia convencional combinada da como resultado tasas de respuestas completas, tasas de supervivencia sin complicaciones y tasas de SG más altas que en los controles tradicionales.[15-17] Al presente, no se puede llegar a ninguna conclusión a partir de estos estudios, con relación a qué dosis o programa de imatinib resulta óptima.

  1. En un estudio de imatinib combinado con quimioterapia que realizó el Northern Italy Leukemia Group, los pacientes de LLA recién diagnosticados, sin tratamiento previo, positivos al Ph1 se trataron con un régimen de inducción que contenía idarrubicina, vincristina, prednisona y L-asparaginasa.[18] Luego de obtener una cohorte inicial, el estudio se modificó para incluir el imatinib (600 mg por día entre los días 15 y 21).
    • La intención fue proceder con un trasplante alogénico con todos aquellos pacientes que lograron la remisión, siempre y cuando se pudiera identificar un donante ALH compatible. Los pacientes carentes de un donante recibían un trasplante autógeno. Luego de concluir la quimioterapia y el trasplante, todos los pacientes debían recibir imatinib como mantenimiento mientras pudieran tolerarlo. Luego de que se obtuviera la participación de 20 pacientes en el grupo de imatinib, se tuvo que omitir la L-asparaginasa del régimen en ambos grupos debido a su toxicidad.

    • Los resultados en la primera cohorte de 35 pacientes (sin imatinib) se compararon con aquellos de la cohorte subsiguiente de 59 pacientes (tratados con imatinib). En los pacientes tratados con imatinib, la probabilidad de SG a 5 años fue de 38% (mediana de 3,1 años) en comparación con 23% en el grupo sin imatinib (mediana de 1,1 años; P = 0,009).[18][Grado de comprobación: 3iii]

    • Las deficiencias de este estudio no aleatorizado fueron el tamaño reducido de la muestra (94 pacientes en total) y el cambio en el régimen de tratamiento (omisión de la L-asparaginasa) a mitad del estudio. Sin embargo, los resultados indican que la inclusión de imatinib en un régimen quimioterapéutico relativamente estándar para pacientes adultos recién diagnosticados con LLA positiva al Ph1 podría proveer una ventaja significativa en cuanto a la supervivencia.

  2. En otro estudio, 10 pacientes con LLA positiva al Ph1 y 10 pacientes de leucemia mielógena crónica con crisis de blastos linfoidea fueron tratados con dosis de imatinib que oscilaban entre 300 mg a 1.000 mg por día presentaron respuestas medulares. Las respuestas fueron de corta duración, y la mayoría de los pacientes recayeron en una mediana de 58 días después de empezar el tratamiento.

  3. En otro estudio, 48 pacientes con LLA positiva al Ph1 se trataron con 400 a 800 mg de imatinib por día.[14] La tasa de RC fue de 60%, donde 9 de cada 48 pacientes (19%) obtuvieron una remisión completa. Las respuestas, de nuevo, fueron de corta duración con una mediana de duración de 2,2 meses.

En cada uno de estos estudios, entre los efectos secundarios comunes se encuentran las náuseas y las anomalías en las enzimas del hígado, en las que se necesitó interrumpir o reducir la dosis de imatinib.[13,14] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Náuseas y vómitos). Un trasplante alogénico posterior no parece verse afectado de forma adversa con la adición de imatinib al régimen de tratamiento).

El imatinib se incorpora por lo general al tratamiento de los pacientes con LLA positiva al Ph1. Si hay un donante adecuado disponible, se deberá considerar el trasplante alogénico de médula ósea porque las remisiones son generalmente cortas con los ensayos clínicos convencionales de quimioterapia para la LLA.

Cuidados médicos de apoyo

Ya que la mielodepresión es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento quimioterapéutico, los pacientes se deberán vigilar de cerca durante el tratamiento de inducción para la remisión. Deberá haber instalaciones disponibles para apoyo hematológico, así como para el tratamiento de complicaciones infecciosas.

Los cuidados médicos de apoyo durante el tratamiento de inducción a remisión deberán incluir de forma rutinaria transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas cuando resulte apropiado.[19,20]

Datos probatorios (Cuidados médicos de apoyo):

  1. Hay estudios aleatorizados que han mostrado resultados similares en pacientes que recibieron transfusiones profilácticas de plaquetas con concentración de 10.000/ en vez de 20.000/mm3.[21]

  2. La incidencia de aloinmunización de plaquetas fue similar entre los grupos asignados al azar a recibir uno de lo siguiente de donantes aleatorizados.[22]
    • Concentrados de plaquetas congregadas.
    • Concentrados de plaquetas congregadas filtradas.
    • Concentrados de plaquetas de un conjunto que ha sido irradiado con rayos ultravioleta B.
    • Plaquetas filtradas obtenidas por aféresis.

El tratamiento empírico antimicrobiano de amplio espectro es una necesidad absoluta para pacientes febriles que son profundamente neutropénicos.[23,24] Las instrucciones cuidadosas de higiene personal, cuidado dental y reconocimiento de signos precoces de infección son apropiadas en todos los pacientes. Las instalaciones completas de aislamiento, incluso aire filtrado, comida estéril, y esterilización de la flora intestinal no se indican rutinariamente, pero pueden beneficiar a los pacientes de trasplante.[25,26]

Una ablación rápida de médula ósea con regeneración consecuente temprana de médula ósea disminuye la morbilidad y la mortalidad. Las transfusiones de leucocitos pueden ser beneficiosas en algunos pacientes con médula aplásica e infecciones serias que no responden a antibióticos.[27] Los antibióticos orales profilácticos pueden ser apropiados en pacientes en los que se espera una granulocitopenia prolongada y profunda (<100/mm3 por 2 semanas), aunque se necesitan más estudios.[28] En tales pacientes, los cultivos de vigilancia en serie pueden ser útiles para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes.

Según se indica en el estudio CALGB (CLB-9111), el uso de factores de crecimiento mieloides durante el tratamiento de inducción a remisión parece disminuir el tiempo para la reconstitución hematopoyética.[29,30]

Tratamiento profiláctico del SNC

La institución temprana de profilaxis del SNC es de suma importancia para lograr control de la enfermedad santuario.

Consideraciones especiales para la LLA de células B y células T en adultos

Hay dos subtipos adicionales de LLA en adultos que requieren consideración especial. La LLA de células B (que expresa inmunoglobulina de superficie y anomalías citogenéticas tales como t(8;14), t(2;8) y t(8;22)), por lo general no se cura con los regímenes típicos para la LLA. Los regímenes de intensidad alta, dinámicos y de corta duración, como los que se usaron previamente en el CLB-9251(NCT00002494), que son similares a los que se usan en el linfoma no Hodgkin de multiplicación rápida, han mostrado tasas de respuesta elevadas y tasas de curación (75% de RC; 40% de supervivencia sin fracaso).[31-33] De manera semejante, la LLA de células T, como el linfoma linfoblástico, ha mostrado tasas elevadas de curación cuando se trata con regímenes que contienen ciclofosfamida.[4]

Siempre que sea posible, los pacientes con LLA de células B o células T deben participar en ensayos clínicos diseñados para mejorar los resultados en estos subconjuntos. (Para mayor información, consultar las secciones Linfoma de Burkitt/linfoma difuso de células pequeñas no hendidas y el Linfoma linfoblástico en el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated adult acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al.: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 111 (4): 1827-33, 2008.  [PUBMED Abstract]

  2. Bortin MM, Horowitz MM, Gale RP, et al.: Changing trends in allogeneic bone marrow transplantation for leukemia in the 1980s. JAMA 268 (5): 607-12, 1992.  [PUBMED Abstract]

  3. Horowitz MM, Przepiorka D, Champlin RE, et al.: Should HLA-identical sibling bone marrow transplants for leukemia be restricted to large centers? Blood 79 (10): 2771-4, 1992.  [PUBMED Abstract]

  4. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al.: A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood 85 (8): 2025-37, 1995.  [PUBMED Abstract]

  5. Linker CA, Levitt LJ, O'Donnell M, et al.: Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: a follow-up report. Blood 78 (11): 2814-22, 1991.  [PUBMED Abstract]

  6. Barrett AJ, Horowitz MM, Gale RP, et al.: Marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia: factors affecting relapse and survival. Blood 74 (2): 862-71, 1989.  [PUBMED Abstract]

  7. Dinsmore R, Kirkpatrick D, Flomenberg N, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 62 (2): 381-8, 1983.  [PUBMED Abstract]

  8. Jacobs AD, Gale RP: Recent advances in the biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. N Engl J Med 311 (19): 1219-31, 1984.  [PUBMED Abstract]

  9. Doney K, Buckner CD, Kopecky KJ, et al.: Marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia in first marrow remission. Bone Marrow Transplant 2 (4): 355-63, 1987.  [PUBMED Abstract]

  10. Vernant JP, Marit G, Maraninchi D, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. J Clin Oncol 6 (2): 227-31, 1988.  [PUBMED Abstract]

  11. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988.  [PUBMED Abstract]

  12. Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al.: Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer 101 (12): 2788-801, 2004.  [PUBMED Abstract]

  13. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 344 (14): 1038-42, 2001.  [PUBMED Abstract]

  14. Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, et al.: A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood 100 (6): 1965-71, 2002.  [PUBMED Abstract]

  15. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al.: Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 103 (12): 4396-407, 2004.  [PUBMED Abstract]

  16. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al.: High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol 24 (3): 460-6, 2006.  [PUBMED Abstract]

  17. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al.: Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood 108 (5): 1469-77, 2006.  [PUBMED Abstract]

  18. Bassan R, Rossi G, Pogliani EM, et al.: Chemotherapy-phased imatinib pulses improve long-term outcome of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Northern Italy Leukemia Group protocol 09/00. J Clin Oncol 28 (22): 3644-52, 2010.  [PUBMED Abstract]

  19. Slichter SJ: Controversies in platelet transfusion therapy. Annu Rev Med 31: 509-40, 1980.  [PUBMED Abstract]

  20. Murphy MF, Metcalfe P, Thomas H, et al.: Use of leucocyte-poor blood components and HLA-matched-platelet donors to prevent HLA alloimmunization. Br J Haematol 62 (3): 529-34, 1986.  [PUBMED Abstract]

  21. Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, et al.: The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto. N Engl J Med 337 (26): 1870-5, 1997.  [PUBMED Abstract]

  22. Leukocyte reduction and ultraviolet B irradiation of platelets to prevent alloimmunization and refractoriness to platelet transfusions. The Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group. N Engl J Med 337 (26): 1861-9, 1997.  [PUBMED Abstract]

  23. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al.: From the Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. J Infect Dis 161 (3): 381-96, 1990.  [PUBMED Abstract]

  24. Rubin M, Hathorn JW, Pizzo PA: Controversies in the management of febrile neutropenic cancer patients. Cancer Invest 6 (2): 167-84, 1988.  [PUBMED Abstract]

  25. Armstrong D: Symposium on infectious complications of neoplastic disease (Part II). Protected environments are discomforting and expensive and do not offer meaningful protection. Am J Med 76 (4): 685-9, 1984.  [PUBMED Abstract]

  26. Sherertz RJ, Belani A, Kramer BS, et al.: Impact of air filtration on nosocomial Aspergillus infections. Unique risk of bone marrow transplant recipients. Am J Med 83 (4): 709-18, 1987.  [PUBMED Abstract]

  27. Schiffer CA: Granulocyte transfusions: an overlooked therapeutic modality. Transfus Med Rev 4 (1): 2-7, 1990.  [PUBMED Abstract]

  28. Wade JC, Schimpff SC, Hargadon MT, et al.: A comparison of trimethoprim-sulfamethoxazole plus nystatin with gentamicin plus nystatin in the prevention of infections in acute leukemia. N Engl J Med 304 (18): 1057-62, 1981.  [PUBMED Abstract]

  29. Scherrer R, Geissler K, Kyrle PA, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) as an adjunct to induction chemotherapy of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Ann Hematol 66 (6): 283-9, 1993.  [PUBMED Abstract]

  30. Larson RA, Dodge RK, Linker CA, et al.: A randomized controlled trial of filgrastim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study 9111. Blood 92 (5): 1556-64, 1998.  [PUBMED Abstract]

  31. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996.  [PUBMED Abstract]

  32. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of cancer and leukemia group B study 9251. J Clin Oncol 19 (20): 4014-22, 2001.  [PUBMED Abstract]

  33. Thomas DA, Cortes J, O'Brien S, et al.: Hyper-CVAD program in Burkitt's-type adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 17 (8): 2461-70, 1999.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la LLA en adultos en remisión



Opciones de tratamiento estándar

Entre las opciones de tratamiento estándar para la LLA en adultos en remisión se encuentran las siguientes:

  1. Tratamiento posremisión que incluye lo siguiente:
    • Quimioterapia.
    • Tratamiento en curso con un inhibidor de la tirosina cinasa Bcr-abl como el imatinib, el nilotinib o el dasatinib.
    • Trasplante de médula ósea (TMO) autógeno o alogénico.
  2. Tratamiento profiláctico al Sistema nervioso central (SNC) como los siguientes:
    • Radioterapia craneal más metotrexato intratecal (IT).
    • Metotrexato sistémico de dosis elevada y metotrexato IT sin radioterapia craneal.
    • Quimioterapia IT sola.
Tratamiento de posremisión

Los enfoques actuales para el tratamiento posremisión para la LLA en adultos incluyen quimioterapia breve relativamente intensiva, seguida de cualquiera de los siguientes procedimientos:

  • Tratamiento a largo plazo con dosis más bajas (terapia de mantenimiento).
  • Trasplante alogénico de células madre.

Debido a que el tratamiento óptimo posremisión para pacientes con LLA aún no está claro, se deberá considerar la participación en ensayos clínicos. (Para mayor información sobre el linfoma de células B [Burkitt], consultar dicha sección en el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Datos probatorios (Quimioterapia):

  1. Varios ensayos, incluso estudios del Cancer and Leukemia Group B (CLB-8811) y el European Cooperative Oncology Group (ECOG-2993), que ya se completó, de quimioterapia intensiva posremisión para LLA en adultos confirmaron una tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo de aproximadamente 40%.[1-7]
    • En dos series, [4,5] se encontraron particularmente buenos pronósticos para pacientes de LLA con linaje de células T, con tasas de SSE de 50 a 70% para pacientes que reciben tratamiento posremisión.

    • Estas series representan una mejoría significativa en las tasas de SSE en comparación con estrategias quimioterapéuticas anteriores menos intensivas.

  2. Por el contrario, se mostraron tasas de curación precarias en pacientes con LLA positiva al cromosoma Filadelfia (Ph1), LLA con linaje de células B con un fenotipo L3 (positivo con inmunoglobulina de superficie), y LLA con linaje de células B caracterizada por t(4;11).

La administración de los programas de dosis intensivas más nuevos puede ser difícil y se debe efectuar por médicos expertos en estos regímenes en centros equipados para tratar posibles complicaciones. Los estudios en los que se eliminó la quimioterapia de continuación o de mantenimiento, tuvieron resultados inferiores a aquellos con duraciones prolongadas de tratamiento.[8,9] El imatinib se ha incorporado en los regímenes de mantenimiento de pacientes con LLA positiva al Ph1.[10-12]

Datos probatorios (TMO Alogénico y autógeno):

El TMO alogénico da como resultado la incidencia más baja de recaída leucémica, aunque se compare con el trasplante de médula ósea de un gemelo idéntico (TMO singénico). Este resultado ha conducido al concepto de un efecto inmunológico de injerto contra leucemia, similar a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). La mejoría en cuanto a la SSE en pacientes que se someten a TMO alogénico como terapia primaria posremisión se ve afectada en parte, por el aumento de la morbilidad y la mortalidad de EICH, enfermedad venooclusiva del hígado y la neumonitis intersticial.[13]

  1. Los resultados de una serie de estudios retrospectivos y prospectivos publicados entre 1987 y 1994 indican que el TMO alogénico o TMO autógeno como tratamientos de posremisión no ofrecen ventaja en cuanto a la supervivencia sobre la quimioterapia intensiva, salvo quizás en pacientes con LLA de riesgo alto positiva al Ph1.[14-17] Esto se confirmó en el estudio ECOG-2993.[7]
    • El uso de TMO alogénico como tratamiento primario de posremisión está limitado tanto por la necesidad de un donante fraterno compatible mediante ALH como el aumento en la mortalidad a causa del TMO alogénico en pacientes en su quinta o sexta década.

    • La mortalidad por TMO alogénico con el apareamiento con donante fraterno en estos estudios osciló entre 20 a 40%.

  2. Al hacer un seguimiento de los resultados de estos estudios anteriores, el International ALL Trial (ECOG-2993) se lanzó con la intención de examinar la función del trasplante como tratamiento posremisión para la LLA más que nada e inscribió pacientes desde 1993 a 2006.[7] Los pacientes con LLA negativa al Ph1 entre las edades de 15 a 59 años, recibieron tratamiento de inducción multifarmacológico idéntico que semejaban regímenes publicados previamente.[1-3] Los pacientes en remisión se catalogaron luego como idóneos para la tipificación ALH; los pacientes con una compatibilidad total de un donante fraterno se sometieron a TMO alogénico como consolidación. Aquellos pacientes que no tenían donantes se asignaron al azar para recibir TMO autógeno o quimioterapia de mantenimiento. La medición del resultado primario fue la supervivencia general (SG), con la supervivencia sin complicaciones, tasa de recidiva y la mortalidad sin recaída como criterios de valoración secundarios. Se inscribieron un total de 1,929 pacientes, que se estratificaron de acuerdo a la edad, el recuento de glóbulos blancos y el tiempo que tardó en aparecer la recidiva. Los pacientes de riesgo alto se definieron como aquellos con un recuento alto de glóbulos blancos en el momento de la presentación, o aquellos mayores de 35 años.
    1. Noventa por ciento de los pacientes en este estudio alcanzaron la remisión luego del tratamiento de inducción. De estos pacientes, se encontró que 443 tenían un hermano con ALH idéntico, 310 de los cuales se sometieron a TMO alogénico. De los 456 en remisión idóneos para el trasplante pero que carecían de donante, 227 recibieron quimioterapia sola, mientras que 229 se sometieron a un TMO autógeno.

    2. En un análisis de donantes y no donantes, los pacientes de LLA con riesgo estándar con hermanos de idéntico ALH, tuvieron una SG a 5 años de 53%, en comparación con 45% en los pacientes que carecían de donante (P = 0,01).

    3. En un análisis de subgrupo, la ventaja de los pacientes con donantes siguió siendo significativa en pacientes con LLA de riesgo estándar (SG = 62 vs. 52%; P = 0,02).
      • En los pacientes con enfermedad de riesgo alto (mayores de 35 años o con un conteo alto de glóbulos blancos), la diferencia en cuanto a SG fue de 41 comparado con 35% (donante vs. no donante), pero no fue significativa (P = 0,2).

      • Las tasas de recaída fueron significativamente menores (P < 0,00005) tanto para los pacientes estándar como los de riesgo alto con donante compatible ALH.

    4. En contraste al TMO alogénico, el TMO autógeno fue menos eficaz que el tratamiento de mantenimiento como tratamiento de posremisión (SG a 5 años = 46% para quimioterapia vs. 37% para TMO autógeno; P = 0,03).

    5. Los resultados de este ensayo parecen confirmar la existencia del efecto injerto contra leucemia para los adultos con LLA positiva al Ph1 y apoya el uso del TMO alogénico de donante fraterno como tratamiento de consolidación que proporciona la mayor probabilidad de supervivencia a largo plazo para la LLA en adultos de riesgo estándar en su primera remisión.[7][Grado de comprobación: 2A]

    6. Los resultados también indicaron que ante la ausencia de donante fraterno, se prefiere la quimioterapia de mantenimiento al TMO autógeno como tratamiento de remisión.[7][Grado de comprobación: 2A]

El uso de donantes compatibles no relacionados para un TMO alogénico se encuentra en evaluación, pero debido a la alta morbilidad y mortalidad, este se reserva para los pacientes en segunda remisión o más. Las dosis administradas de irradiación total al cuerpo, está relacionada con la incidencia de EICH crónica y aguda, y podría ser un indicador independiente que predice una supervivencia sin leucemia.[18][Grado de comprobación: 3iiB]

Grado de comprobación (LLA de células B):

Regímenes intensivos con base en la ciclofosfamida similares a los que se usan en el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido han mostrado una mejoría en los resultados del estado prolongado sin enfermedad para pacientes con LLA de células B (morfología L3, inmunoglobulina positiva de superficie).[19]

  1. Retrospectivamente, al revisar tres ensayos secuenciales de grupos cooperativos de Alemania, un grupo de investigadores encontró:[19]
    • Una mejoría marcada en la supervivencia, de 0 sobrevivientes en un estudio de 1981 que usó tratamiento pediátrico estándar y duró 2,5 años, a una tasa de supervivencia de 50% en dos ensayos posteriores que usaron quimioterapia alternada rápidamente como para el linfoma y que se terminaron en 6 meses.
Tratamiento profiláctico del SNC

La institución temprana de la profilaxis del SNC es de suma importancia para lograr el control de la enfermedad santuario. Algunos autores han indicado que hay un subgrupo de pacientes con riesgo bajo de recaída del SNC, para quienes es posible que la profilaxis del SNC no sea necesaria. Sin embargo, este concepto no ha sido probado prospectivamente.[20]

La profilaxis intensiva del SNC continúa siendo un elemento importante del tratamiento.[19] Este informe, que requiere de confirmación en el ámbito de grupo cooperativo, es alentador para pacientes con LLA L3. Los pacientes con inmunoglobulina de superficie pero con morfología L1 o L2 no se beneficiaron con este régimen. En forma semejante, los pacientes con morfología L3 e inmunofenotipo pero con características citogenéticas inusitadas no se curaron con este enfoque. Un recuento de leucocitos de menos de 50.000 por microlitro predijo una mejor supervivencia sin leucemia en análisis de una variable.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult acute lymphoblastic leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Gaynor J, Chapman D, Little C, et al.: A cause-specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: the Memorial Hospital experience since 1969. J Clin Oncol 6 (6): 1014-30, 1988.  [PUBMED Abstract]

  2. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988.  [PUBMED Abstract]

  3. Linker CA, Levitt LJ, O'Donnell M, et al.: Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: a follow-up report. Blood 78 (11): 2814-22, 1991.  [PUBMED Abstract]

  4. Zhang MJ, Hoelzer D, Horowitz MM, et al.: Long-term follow-up of adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission treated with chemotherapy or bone marrow transplantation. The Acute Lymphoblastic Leukemia Working Committee. Ann Intern Med 123 (6): 428-31, 1995.  [PUBMED Abstract]

  5. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al.: A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood 85 (8): 2025-37, 1995.  [PUBMED Abstract]

  6. Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al.: Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer 101 (12): 2788-801, 2004.  [PUBMED Abstract]

  7. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al.: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 111 (4): 1827-33, 2008.  [PUBMED Abstract]

  8. Cuttner J, Mick R, Budman DR, et al.: Phase III trial of brief intensive treatment of adult acute lymphocytic leukemia comparing daunorubicin and mitoxantrone: a CALGB Study. Leukemia 5 (5): 425-31, 1991.  [PUBMED Abstract]

  9. Dekker AW, van't Veer MB, Sizoo W, et al.: Intensive postremission chemotherapy without maintenance therapy in adults with acute lymphoblastic leukemia. Dutch Hemato-Oncology Research Group. J Clin Oncol 15 (2): 476-82, 1997.  [PUBMED Abstract]

  10. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al.: Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 103 (12): 4396-407, 2004.  [PUBMED Abstract]

  11. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al.: High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol 24 (3): 460-6, 2006.  [PUBMED Abstract]

  12. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al.: Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood 108 (5): 1469-77, 2006.  [PUBMED Abstract]

  13. Finiewicz KJ, Larson RA: Dose-intensive therapy for adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 26 (1): 6-20, 1999.  [PUBMED Abstract]

  14. Horowitz MM, Messerer D, Hoelzer D, et al.: Chemotherapy compared with bone marrow transplantation for adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission. Ann Intern Med 115 (1): 13-8, 1991.  [PUBMED Abstract]

  15. Sebban C, Lepage E, Vernant JP, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in adult acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: a comparative study. French Group of Therapy of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 12 (12): 2580-7, 1994.  [PUBMED Abstract]

  16. Forman SJ, O'Donnell MR, Nademanee AP, et al.: Bone marrow transplantation for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 70 (2): 587-8, 1987.  [PUBMED Abstract]

  17. Fière D, Lepage E, Sebban C, et al.: Adult acute lymphoblastic leukemia: a multicentric randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. The French Group on Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 11 (10): 1990-2001, 1993.  [PUBMED Abstract]

  18. Corvò R, Paoli G, Barra S, et al.: Total body irradiation correlates with chronic graft versus host disease and affects prognosis of patients with acute lymphoblastic leukemia receiving an HLA identical allogeneic bone marrow transplant. Int J Radiat Oncol Biol Phys 43 (3): 497-503, 1999.  [PUBMED Abstract]

  19. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996.  [PUBMED Abstract]

  20. Kantarjian HM, Walters RS, Smith TL, et al.: Identification of risk groups for development of central nervous system leukemia in adults with acute lymphocytic leukemia. Blood 72 (5): 1784-9, 1988.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la LLA recidivante en adultos



Opciones de tratamiento estándar para la LLA recidivante en adultos

Entre las opciones de tratamiento estándar para la LLA recurrente en adultos se encuentran las siguientes:

  1. Quimioterapia de reinducción seguida de trasplante de médula ósea alogénico (TMO alogénico).
  2. Tratamiento con radioterapia paliativa (para pacientes con recidiva sintomática).
  3. Dasatinib (para pacientes con LLA positiva al cromosoma Filadelfia [Ph1]).
Quimioterapia de reinducción

Los pacientes con LLA que presentan recidiva después de la quimioterapia y el tratamiento de mantenimiento son difíciles de curar mediante quimioterapia adicional sola. Estos pacientes se deben tomar en cuenta para la quimioterapia de reinducción seguida de TMO alogénico.

Tratamiento con radioterapia paliativa

Se podrían considerar dosis bajas de radioterapia paliativa entre los pacientes con recidiva sintomática ya sea dentro o fuera del sistema nervioso central.[1]

Dasatinib

Con frecuencia, los pacientes con LLA positiva al Ph1, estarán usando imatinib en el momento de la recaída y por tanto, tendrán enfermedad resistente al imatinib. El dasatinib, un novedoso inhibidor de la tirosina cinasa, eficaz contra diferentes mutantes del BCR/ABL resistentes al imatinib, se aprobó para utilizarse en los pacientes de LLA positivos al Ph1 que son resistentes o intolerantes del imatinib. Dicha aprobación se basó en una serie de ensayos con pacientes de leucemia mielógena crónica, uno de los que incluyó un número de pacientes con crisis de blastos linfoidea o LLA positiva al Ph1.

Datos probatorios (Dasatinib):

  1. En un estudio, diez pacientes se trataron con dasatinib con dosis escalonadas.[2] Siete de estos pacientes presentaron una respuesta hematológica completa (<5% de blastos medulares con conteos de sangre periférica normales), tres de los que tuvieron una respuesta citogenética completa.
    • Los efectos secundarios comunes consistieron en mielodepresión reversible (89%) y efusiones pleurales (21%).
    • Prácticamente todos estos pacientes tuvieron recaídas en un trascurso de seis meses a partir del tratamiento con dasatinib.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la LLA recidivante en adultos

Los pacientes para los que no hay disponibilidad de un donante ALH compatible, resultan excelentes para ingresar en ensayos clínicos que estudian lo siguiente:[3-9]

  1. Trasplante autógeno.
  2. Inmunomodulación.
  3. Fármacos quimioterapéuticos o biológicos modernos.
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent adult acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Gray JR, Wallner KE: Reversal of cranial nerve dysfunction with radiation therapy in adults with lymphoma and leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (2): 439-44, 1990.  [PUBMED Abstract]

  2. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 354 (24): 2531-41, 2006.  [PUBMED Abstract]

  3. Herzig RH, Bortin MM, Barrett AJ, et al.: Bone-marrow transplantation in high-risk acute lymphoblastic leukaemia in first and second remission. Lancet 1 (8536): 786-9, 1987.  [PUBMED Abstract]

  4. Thomas ED, Sanders JE, Flournoy N, et al.: Marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia: a long-term follow-up. Blood 62 (5): 1139-41, 1983.  [PUBMED Abstract]

  5. Barrett AJ, Horowitz MM, Gale RP, et al.: Marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia: factors affecting relapse and survival. Blood 74 (2): 862-71, 1989.  [PUBMED Abstract]

  6. Dinsmore R, Kirkpatrick D, Flomenberg N, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 62 (2): 381-8, 1983.  [PUBMED Abstract]

  7. Sallan SE, Niemeyer CM, Billett AL, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 7 (11): 1594-601, 1989.  [PUBMED Abstract]

  8. Paciucci PA, Keaveney C, Cuttner J, et al.: Mitoxantrone, vincristine, and prednisone in adults with relapsed or primarily refractory acute lymphocytic leukemia and terminal deoxynucleotidyl transferase positive blastic phase chronic myelocytic leukemia. Cancer Res 47 (19): 5234-7, 1987.  [PUBMED Abstract]

  9. Biggs JC, Horowitz MM, Gale RP, et al.: Bone marrow transplants may cure patients with acute leukemia never achieving remission with chemotherapy. Blood 80 (4): 1090-3, 1992.  [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (03/06/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda en adultos

Se actualizaron las estadísticas con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en 2014 (se citó la American Cancer Society como referencia 1).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ



Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Leucemia linfoblástica aguda en adultos son:

  • Steven D. Gore, MD (Johns Hopkins University)
  • Mark J. Levis, MD, PhD (Johns Hopkins University)
  • Mikkael A. Sekeres, MD, MS (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Leucemia linfoblástica aguda en adultos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-adultos/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

Obtenga más información del NCI

Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

Escríbanos

Para obtener información del NCI, sírvase escribir a la siguiente dirección:

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9609 Medical Center Dr.
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Bethesda, MD 20892-9760

Busque en el portal de Internet del NCI

El portal de Internet del NCI provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla de búsqueda en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados de una gama amplia de términos buscados incluirán una lista de las “Mejores Opciones,” páginas web que son escogidas de forma editorial que se asemejan bastante al término que usted busca.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).